Soulage-Diarrhée À Dissolution Rapide : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Soulage-diarrhée à dissolution rapide (chlorhydrate de lopéramide) est indiqué :

• en tant que traitement adjuvant à la réhydratation pour le traitement symptomatique de la diarrhée aiguë non spécifique;
• pour la diarrhée chronique associée aux maladies inflammatoires de l’intestin;
• pour réduire le volume des selles à la suite d’une iléostomie, d’une colostomie ou d’un autre type de résection intestinale.

Soulage-diarrhée à dissolution rapide ne constitue qu’un traitement symptomatique de la diarrhée. Si l’étiologie de la diarrhée est connue, on recommande d’administrer un traitement spécifique dans la mesure du possible (si toutefois un tel traitement est indiqué).

Dans la diarrhée aiguë, si une amélioration clinique n’est pas observée dans les 48 heures, il faut interrompre la prise de Soulage-diarrhée à dissolution rapide et consulter un médecin.

Gériatrie (> 65 ans) :

Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées.

Pédiatrie (2 à 12 ans) :

Le lopéramide ne doit être administré à des enfants que selon l’avis d’un médecin. Les comprimés Soulage-diarrhée à dissolution rapide ne sont pas recommandés pour les enfants de moins de 6 ans.

Enfants de moins de 2 ans :

L’utilisation de Soulage-diarrhée à dissolution rapide est contre-indiquée chez les enfants de moins de 2 ans.

Insuffisance rénale :

Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique :

Bien qu’on ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique relativement aux insuffisants hépatiques, Soulage-diarrhée à dissolution rapide devrait être utilisé avec prudence chez ces patients, en raison du métabolisme de premier passage réduit.

CONTRE-INDICATIONS

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des composants du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section Présentation, Composition et Conditionnement de la monographie du produit.
• Soulage-diarrhée à dissolution rapide est contre-indiqué lorsqu’il faut craindre tout risque de constipation.

• Soulage-diarrhée à dissolution rapide ne devrait pas être administré dans les cas suivants :

  • aux patients atteints de dysenterie aiguë avec présence de sang dans les selles et de fièvre importante;
  • aux patients atteints de colite ulcéreuse aiguë;
  • aux patients atteints d’une entérocolite bactérienne causée par une espèce bactérienne invasive telle que Salmonella, Shigella ou Campylobacter;
  • aux patients atteints de colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques à large spectre;
  • aux patients chez qui une inhibition du péristaltisme doit être évitée. Chez ces patients, les médicaments qui inhibent la motilité intestinale ou qui ralentissent le transit intestinal augmentent le risque de séquelles importantes telles que l’iléus, le mégacôlon et le mégacôlon toxique;
  • en présence d’une distension abdominale ou de tout autre symptôme incommodant, il faut alors interrompre promptement le traitement.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Étant donné que Soulage-diarrhée à dissolution rapide ne constitue qu’un traitement symptomatique, il faut traiter la cause de la diarrhée, dans la mesure du possible. La diarrhée expose à la déshydratation par perte de liquides et d’électrolytes. L’emploi de Soulage-diarrhée à dissolution rapide ne doit pas remplacer les mesures de remplacement hydrique et électrolytique.

Soulage-diarrhée à dissolution rapide doit être gardé hors de la portée des enfants. On ne doit

pas administrer les comprimés Soulage-diarrhée à dissolution rapide à des enfants de moins de 6 ans. En raison de la facilité particulière avec laquelle les comprimés Soulage-diarrhée à dissolution rapide peuvent être avalés, on doit faire preuve d’une grande prudence lorsqu’on range ce médicament.

En cas d’ingestion accidentelle de Soulage-diarrhée à dissolution rapide par des enfants, consulter la section SURDOSAGE.

L’utilisation de doses supérieures à celles recommandées pour le traitement de la diarrhée peut entraîner des anomalies du rythme cardiaque et des événements cardiaques graves entraînant la mort.

De la fatigue, des étourdissements ou de la somnolence peuvent se produire dans le contexte des syndromes diarrhéiques traités par Soulage-diarrhée à dissolution rapide. C’est pourquoi la précaution est de mise chez les personnes qui conduisent un véhicule ou prennent les commandes d’une machine.

L’abus et le mauvais usage de la lopéramide comme un substitut aux opiacés, ont été signalés chez des individus ayant une dépendance aux opiacés.

Pharmacodépendance

Aucun phénomène d’accoutumance à Soulage-diarrhée à dissolution rapide n’a été mis en évidence chez l’humain. Toutefois, des études portant sur des singes en état d’accoutumance à la morphine ont révélé que l’administration de doses de chlorhydrate de lopéramide supérieures aux doses usuelles chez l’être humain prévenait l’apparition des symptômes de sevrage aux opioïdes. Chez l’humain, par contre, l’épreuve pupillaire de provocation par la naloxone, dont un résultat positif indique la présence d’effets semblables à ceux des opiacés, effectuée après l’administration d’une dose unique élevée ou après un traitement de plus de deux ans par Soulage-diarrhée à dissolution rapide, s’est révélée négative.

Endocrine et métabolisme

Phénylcétonurie : L’aspartame est une source de phénylalanine. Chaque comprimé contient 1,15 mg d’aspartame, ce qui équivaut à 0,65mg de phénylalanine. Ceux-ci peuvent être nocifs si vous souffrez de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare provoquant l’accumulation de phénylalanine, que le corps n’arrive pas à éliminer correctement.

Dysfonction hépatique/biliaire/pancréatique

L’insuffisant hépatique doit faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler tout signe de toxicité au niveau du SNC, en raison de l’important effet de premier passage hépatique du lopéramide. Même en l’absence de données pharmacocinétiques sur les patients atteints d’insuffisance hépatique, le chlorhydrate de lopéramide doit être utilisé avec prudence chez ces patients en raison de la réduction du métabolisme de premier passage. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique car il risque d’entraîner un surdosage relatif causant une toxicité pour le SNC.

Système immunitaire

Chez les patients porteurs du VIH, le traitement de la diarrhée par Soulage-diarrhée à dissolution rapide doit être interrompu dès les premiers signes de distension abdominale. On a signalé des cas isolés de constipation opiniâtre associée à un risque accru de mégacôlon toxique chez des patients porteurs du VIH qui présentaient une colite infectieuse d’origine virale ou bactérienne et qui recevaient du chlorhydrate de lopéramide.

Système neurologique

L’administration de Soulage-diarrhée à dissolution rapide à de jeunes enfants ou en présence de perturbations de la barrière hémato-encéphalique (p. ex. méningite) doit se faire sous étroite surveillance, en raison de la grande variabilité des réponses au médicament dans ces cas. La déshydratation, en particulier chez les jeunes enfants, peut favoriser la variabilité des réactions à Soulage-diarrhée à dissolution rapide.

Reins

Étant donné que la plus grande partie du médicament est métabolisée et que les métabolites et le médicament intact sont excrétés dans les selles, il est inutile d’ajuster la posologie chez les insuffisants rénaux.

Populations particulières

Femmes enceintes : L’innocuité de Soulage-diarrhée à dissolution rapide au cours de la grossesse n’a pas été confirmée. Des études de reproduction menées sur des rates et des lapines gravides n’ont mis en évidence aucun trouble de la fertilité ni effet toxique sur le fœtus à des doses 30 fois supérieures à la dose thérapeutique chez l’humain. Par conséquent, le médecin ne devra recommander un traitement par Soulage-diarrhée à dissolution rapide que si les avantages thérapeutiques l’emportent sur les risques potentiels.

Bien qu’aucune donnée ne porte à croire que le chlorhydrate de lopéramide possède des propriétés tératogènes ou embryotoxiques, il faut soigneusement évaluer les bienfaits thérapeutiques en fonction des risques éventuels avant d’administrer Soulage-diarrhée à dissolution rapide à une femme enceinte, surtout pendant le premier trimestre de la grossesse.

Lors d’études cliniques, le degré d’exposition des femmes enceintes n’a pas été confirmé.

Femmes qui allaitent :

De petites quantités de lopéramide peuvent se retrouver dans le lait maternel. Par conséquent, Soulage-diarrhée à dissolution rapide n’est pas recommandé pendant l’allaitement.

Pédiatrie (< 12 ans) :

L’emploi de Soulage-diarrhée à dissolution rapide est déconseillé chez les enfants de moins de 12 ans, à moins d’avis contraire d’un médecin (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). L’administration de Soulage-diarrhée à dissolution rapide à de jeunes enfants doit se faire sous étroite surveillance, en raison de la grande variabilité des réponses au médicament dans ces cas. La déshydratation, en particulier chez les jeunes enfants, peut favoriser la variabilité des réactions à Soulage-diarrhée à dissolution rapide.

Chez les personnes souffrant de diarrhée, en particulier chez les enfants, il peut se produire une perte de liquides et d’électrolytes. Dans ce cas, l’administration d’un traitement visant à remplacer les liquides et les électrolytes constitue la mesure la plus importante. Soulage-diarrhée à dissolution rapide ne doit pas être administré à des enfants de moins de 6 ans sans ordonnance médicale et sans la supervision d’un médecin.

L’emploi des comprimés Soulage-diarrhée à dissolution rapide est déconseillé chez les enfants de moins de 6 ans.

L’emploi de Soulage-diarrhée à dissolution rapide est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans.

Gériatrie (> 65 ans) :

Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées.

EFFETS INDÉSIRABLES

En ce qui a trait à la fréquence des effets indésirables, nous avons adopté la norme établie par le Council for International Organizations of Medical Science (CIOMS). Voici les catégories de fréquence des effets indésirables définies par le CIOMS :

Très fréquents (> 1/10);

Fréquents (> 1/100, < 1/10);

Peu fréquents (> 1/1 000, < 1/100);

Rares (> 1/10 000, < 1/1 000);

Très rares (< 1/10 000); comprend notamment les cas isolés.

Aperçu des effets indésirables au médicament

Les effets indésirables observés chez les adultes au cours des essais cliniques sont difficiles à distinguer des symptômes associés au syndrome diarrhéique. Chez l’adulte, il s’agissait en règle générale d’effets mineurs et spontanément résolutifs, tels que douleur ou gêne abdominale, somnolence ou étourdissements, fatigue, sécheresse buccale, nausées et vomissements. Des réactions d’hypersensibilité, telles qu’une éruption cutanée ou une urticaire, ainsi que des cas extrêmement rares de choc anaphylactique ou d’éruption bulleuse, y compris une épidermolyse bulleuse toxique, ont également été signalés. Dans la majorité des cas, les patients prenaient aussi d’autres médicaments qui ont pu causer ces effets ou y contribuer. Des cas de constipation, maux de tête, douleur abdominal supérieure et (ou) de distension abdominale ont également été signalés. Dans de très rares cas, en particulier lorsque les consignes relatives au traitement n’avaient pas été respectées, on a signalé un iléus (incluant iléus paralytique).

De rares cas de rétention urinaire, anomalie de la coordination, diminution du niveau de conscience, hypertonie, perte de conscience, stupeur et myosis ont été signalés. Des effets similaires aux effets des opiacés (sur le SNC) ont été observés chez de jeunes enfants (âgés de moins de 3 ans). On n’a pas signalé d’effets indésirables suite à l’emploi prolongé de lopéramide.

Réactions indésirables au médicament lors des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont effectués dans des conditions très spécifiques, les taux des effets indésirables observés au cours de ces essais pourraient ne pas refléter ceux observés en pratique clinique et ne doivent pas être comparés aux taux signalés lors d’essais cliniques avec d’autres médicaments. Les données concernant les effets indésirables signalés au cours des essais cliniques sont utiles pour identifier les effets indésirables liés aux médicaments et leurs taux approximatifs.

Les chiffres présentés ci-dessous ne fournissent qu’une indication de la fréquence des effets indésirables observés pendant les essais cliniques, mais ne représentent pas nécessairement leur incidence ou leur fréquence, telles qu’elles pourraient être mesurées dans des études épidémiologiques.

1.) Effets indésirables fréquents chez des patients souffrant de diarrhée aiguë

Le tableau suivant présente les effets indésirables dont l’incidence dans les essais cliniques était égale ou supérieure à 1,0 % et qui ont été considérés comme faisant partie de la catégorie des effets indésirables « fréquents ». Ils ont été observés plus souvent chez les patients qui prenaient du chlorhydrate de lopéramide que chez ceux qui prenaient un placebo.

Tableau 1 : Effets indésirables (EI) fréquents (incidence d’au moins 1,0 % dans les essais cliniques) observés chez les patients souffrant de diarrhée aiguë

Les effets indésirables dont l’incidence était égale ou supérieure à 1,0 % et qui ont été signalés plus souvent chez les patients recevant le placebo que chez ceux recevant le chlorhydrate de lopéramide étaient : la sécheresse buccale, la flatulence, les crampes abdominales et les coliques.

2.) Effets indésirables fréquents chez les patients souffrant de diarrhée chronique

Le tableau suivant présente les effets indésirables « fréquents » dont l’incidence dans les essais cliniques était égale ou supérieure à 1,0 % et qui ont été signalés plus souvent chez les patients recevant du chlorhydrate de lopéramide que chez ceux recevant un placebo.

Tableau 2 : Effets indésirables fréquents (incidence d’au moins 1,0 % dans les essais cliniques)

observés chez les patients souffrant de diarrhée chronique

Les effets indésirables dont l’incidence était égale ou supérieure à 1,0 % et qui ont été signalés plus souvent chez les patients recevant un placebo que chez ceux recevant du chlorhydrate de lopéramide étaient : les nausées, les vomissements, les céphalées, le météorisme, les douleurs abdominales, les crampes abdominales et les coliques.

3.) Effets indésirables fréquents observés dans 76 études contrôlées ou non contrôlées chez des sujets souffrant de diarrhée aiguë ou chronique

Le tableau suivant présente les effets indésirables « fréquents » dont l’incidence dans l’ensemble des essais était égale ou supérieure à 1,0 % et qui ont été considérés comme faisant partie de la catégorie des effets indésirables fréquents.

Tableau 3 : Effets indésirables fréquents (incidence d’au moins 1,0 % dans les essais cliniques) observés chez les patients souffrant de diarrhée aiguë ou chronique

^a Ensemble des participants à toutes les études, y compris les études pour lesquelles on ignore si les effets indésirables sont survenus chez des sujets souffrant de diarrhée aiguë ou chronique.

Effets indésirables après la mise en marché

Les effets indésirables pour lesquels il pourrait exister une relation de cause à effet avec l’administration de Soulage-diarrhée à dissolution rapide et qui ont été signalés après la commercialisation du produit sont présentés ci-dessous. Étant donné que ces effets ont été signalés sur une base volontaire à partir d’une population d’effectif inconnu, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence ni d’établir une relation de cause à effet avec l’administration du médicament.

Troubles du système immunitaire

On a signalé des réactions allergiques et certains cas de réactions graves d’hypersensibilité, y compris le choc anaphylactique et des réactions anaphylactoïdes, avec l’emploi de chlorhydrate de lopéramide.

Troubles du système nerveux

Étourdissements, perte de connaissance et affaiblissement des facultés.

Troubles gastro-intestinaux

Douleur abdominale, iléus, distension abdominale, nausées, constipation, vomissements, mégacôlon y compris mégacôlon toxique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), flatulence et dyspepsie.

Troubles rénaux et urinaires

Rétention urinaire.

Troubles psychiatriques

Somnolence.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Les effets suivants ont été signalés chez des patients traités par le chlorhydrate de lopéramide : éruptions cutanées, urticaire et prurit, œdème angio-neurotique et éruptions bulleuses, y compris syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe et épidermolyse bulleuse toxique.

Parmi les effets indésirables signalés au cours des essais cliniques et de la phase postcommercialisation du lopéramide, un certain nombre correspondent à des symptômes du syndrome diarrhéique sous-jacent (douleurs et gêne abdominales, nausées, vomissements, sécheresse buccale, fatigue, somnolence, étourdissements, constipation et flatulence). Il est souvent difficile de distinguer ces symptômes des effets indésirables du médicament.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Des données non cliniques ont révélé que le lopéramide serait un substrat de la glycoprotéine P. L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 16 mg) avec de la quinidine ou du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de la glycoprotéine P, a entraîné une multiplication par deux ou trois des concentrations plasmatiques de lopéramide. On ignore toutefois quelle est l’importance clinique de cette interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P, lorsque le lopéramide est administré aux doses recommandées.

L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 4 mg) et d’itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P, a entraîné une augmentation du triple au quadruple des concentrations plasmatiques de lopéramide. Au cours de cette même étude, un inhibiteur du CYP2C8, le gemfibrozil, a augmenté d’environ deux fois les concentrations de lopéramide. L’association d’itraconazole et de gemfibrozil a entraîné une augmentation au quadruple des pics plasmatiques de lopéramide et une augmentation de 13 fois de l’exposition plasmatique totale. Ces augmentations n’ont pas été associées à des effets sur le système nerveux central (SNC) tel que mesuré par les tests psychomoteurs (par ex. la somnolence subjective et le test de substitution de codes).

L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 16 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P, a entraîné une augmentation au quintuple des concentrations plasmatiques de lopéramide. Cette augmentation n’a pas été associée à des effets pharmacodynamiques tels que mesurés par pupillométrie.

Un traitement concomitant par la desmopressine a entraîné une augmentation au triple des concentrations plasmatiques de desmopressine, probablement en raison de la réduction de la motilité gastrointestinale.

Il faut s’attendre à ce que les effets de Soulage-diarrhée à dissolution rapide soient potentialisés par les médicaments qui ont des propriétés pharmacologiques similaires et diminués par les médicaments qui accélèrent le transit gastro-intestinal.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction alimentaire n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes n’a été établie.

Effets au médicament sur les essais de laboratoire

Aucune interaction médicamenteuse n’a été établie en laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et modification posologique

Soulage-diarrhée à dissolution rapide est un comprimé à dissolution rapide qui peut être pris sans liquide. Le comprimé se désintègre en quelques secondes sur la surface de la langue et est ensuite avalé avec la salive.

ADULTES et ENFANTS DE 12 ANS et PLUS - Soulage-diarrhée à dissolution rapide

Diarrhée aiguë : La dose initiale de Soulage-diarrhée à dissolution rapide (chlorhydrate de lopéramide) est de 2 comprimés, suivis de 1 comprimé après chaque selle liquide. Les études cliniques indiquent que l’administration de la dose initiale suffit à maîtriser la diarrhée chez 50 % des patients. La dose totale quotidienne ne doit pas dépasser 8 comprimés.

Diarrhée chronique : La dose initiale recommandée de Soulage-diarrhée à dissolution rapide est de 4 mg ou 2 comprimés suivis de 2 mg (1 comprimé) après chaque selle trop liquide, jusqu’à ce que la diarrhée soit maîtrisée; par la suite, il faut réduire la posologie de Soulage-diarrhée à dissolution rapide en fonction des exigences individuelles. Lorsque la posologie quotidienne optimale a été établie, elle peut être administrée en une seule prise ou en doses fractionnées. La posologie quotidienne d’entretien employée dans les essais cliniques était de 4 à 8 mg.

La dose maximale pour la diarrhée chronique est de 8 comprimés par jour. Si aucune amélioration n’est observée après un traitement par 16 mg par jour pendant 10 jours, il est peu probable que les symptômes puissent être maîtrisés par l’administration de doses additionnelles.

ENFANTS (6 à 12 ans) - Soulage-diarrhée à dissolution rapide

L’emploi des comprimés Soulage-diarrhée à dissolution rapide ne convient pas aux enfants de moins de 6 ans.

Diarrhée aiguë ou chronique : Le lopéramide ne doit être administré à des enfants que sur l’avis d’un médecin. Dans le cas d’enfants âgés de moins de 12 ans, il convient habituellement de suivre les schémas suivants, relativement à la posologie initiale :

Schéma posologique recommandé lors de la première journée :

Après le premier jour de traitement, on recommande d'administrer Soulage-diarrhée à dissolution rapide à raison d’une dose de 1 mg par 10 kg de poids corporel uniquement à la suite d’une selle liquide, sans excéder la dose quotidienne maximale.

DURÉE DU TRAITEMENT

Soulage-diarrhée à dissolution rapide peut être administré pendant de longues périodes. Les épreuves sanguines et urinaires, les examens de la fonction hépatique et rénale, l’électro-encéphalogramme et les examens ophtalmologiques n’ont mis en évidence aucune anomalie notable après plusieurs années d’administration. Aucune tolérance à l’effet antidiarrhéique n’a été observée. Les épreuves pupillaires de provocation à la naloxone effectuées chez les sujets qui présentaient une diarrhée chronique et qui ont reçu Soulage-diarrhée à dissolution rapide par voie orale pendant de longues périodes n’ont mis en évidence aucun effet sur le SNC.

SURDOSAGE

Symptômes

En cas de surdosage (y compris le surdosage relatif dû à une insuffisance hépatique), la dépression du SNC (stupeur, troubles de la coordination, somnolence, myosis, hypertonie musculaire, dépression respiratoire), la rétention urinaire et un iléus peuvent apparaître. Les enfants peuvent être plus sensibles que les adultes aux effets sur le SNC.

Dans les essais cliniques réalisés sur le lopéramide, un adulte qui avait pris trois doses de 20 mg au cours d’une période de 24 heures a eu des nausées après la deuxième dose et a vomi après la troisième. Lors d’études conçues pour déterminer la survenue potentielle d’effets secondaires, l’ingestion volontaire d’une dose unique pouvant atteindre 60 mg de chlorhydrate de lopéramide par des sujets sains n’a entraîné aucun effet indésirable important.

L’allongement de l’intervalle QT et du complexe QRS et/ou des arythmies ventriculaires graves, y compris les torsades de pointe, ont été observés chez des individus qui ont intentionnellement ingéré des surdoses (rapportés à des doses de 40 mg à 792 mg par jour) de chlorhydrate de lopéramide (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Des cas mortels ont également été rapportés. L’abus, la mauvaise utilisation et/ou la prise de doses excessives (surdose) de lopéramide peuvent démasquer un syndrome de Brugada. Le syndrome de Brugada est un

trouble électrophysiologique cardiaque hérité qui cause une altération des courants ioniques transmembranaires impliqués dans le potentiel de l’action cardiaque. Les patients atteints de syndrome de Brugada n’ont généralement pas de maladie cardiaque structurelle, mais présentent un risque accru de syncope et de mort cardiaque.

Traitement

Des études cliniques ont démontré qu’une administration d’une suspension aqueuse de charbon activé aussitôt après l’ingestion du chlorhydrate de lopéramide peut diminuer jusqu’à neuf fois la quantité de médicament passant dans la circulation générale. Une suspension aqueuse de 100 g de charbon activé devrait être administré par voie orale dès que les liquides peuvent être conservés.

Dans le cas d’un surdosage, la surveillance de l’ECG pour l’allongement de l’intervalle QT doit être initiée.

Si des symptômes de surdosage du SNC se présentent, on peut administrer de la naloxone comme antidote. La durée d’action du lopéramide étant plus longue que celle de la naloxone (une à trois heures), il faudra peut-être administrer plusieurs doses de naloxone. Le patient devra donc être surveillé étroitement pendant au moins 48 heures afin de détecter la dépression possible du SNC.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La diarrhée se caractérise par un déséquilibre ou un trouble de l’une ou de plusieurs des fonctions de l’intestin, notamment la sécrétion, l’absorption et la motricité intestinale. L’activité de Soulage-diarrhée à dissolution rapide (chlorhydrate de lopéramide) a été observée sur chacune de ces fonctions et s’exerce par l’entremise des récepteurs cholinergiques, non cholinergiques, opiacés et non opiacés. Soulage-diarrhée à dissolution rapide réduit le transit colique (le volume et la fréquence), contribue à rendre aux selles leur aspect moulé, calme les crampes abdominales et ralentit l’incontinence fécale.

Pharmacodynamie

Le lopéramide se lie aux récepteurs des opiacés dans la paroi intestinale. Ce faisant, il inhibe la libération d’acétylcholine et de prostaglandines, diminuant donc le péristaltisme intestinal et allongeant le temps de transit intestinal. Le lopéramide augmente le tonus du sphincter anal, réduisant ainsi l’incontinence et le besoin impérieux d’aller à la selle.

En raison de son affinité élevée pour la paroi intestinale et de son important métabolisme de premier passage hépatique, le lopéramide n’atteint guère la circulation générale.

Pharmacocinétique

Absorption :

Le lopéramide est principalement absorbé dans l’intestin mais, en raison de son métabolisme de premier passage considérable, sa biodisponibilité systémique n’est que d’environ 0,3 %. Les

préparations de chlorhydrate de lopéramide sont bioéquivalentes sur le plan de la rapidité et du degré d’absorption du lopéramide.

Distribution :

Les études de distribution chez le rat ont mis en évidence une affinité élevée pour la paroi intestinale, avec une préférence pour la liaison aux récepteurs de la couche musculaire longitudinale. Le lopéramide se lie à 95 % aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine. Des données non cliniques ont démontré que le lopéramide était un substrat de la glycoprotéine-P.

Métabolisme :

L’élimination du lopéramide s’effectue essentiellement par le foie, où il est métabolisé, conjugué et éliminé principalement avec la bile. La N-déméthylation oxydative, est la principale voie métabolique du lopéramide et est médiée principalement par le CYP3A4 et le CYP2C8. En raison de cet effet de premier passage important, les concentrations de médicament inchangé demeurent très faibles.

Élimination :

L’élimination du lopéramide inchangé et de ses métabolites s’effectue essentiellement par les selles. La demi-vie du lopéramide chez l’humain est d’environ 11 heures (intervalle de variation : entre 9 et 14 heures).

Pédiatrie :

Aucune étude de pharmacocinétique n’a été effectuée chez les enfants.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Soulage-diarrhée à dissolution rapide devrait être conservé à température ambiante, entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de l’humidité et de la lumière.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Garder hors de la portée des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés Soulage-diarrhée à dissolution rapide :

Les comprimés Soulage-diarrhée à dissolution rapide sont de blanc à blanc cassé, ronds, lyophilisés et comportent un « T » gravé sur l’une de leurs faces.

Les ingrédients non médicinaux comprennent : aspartame, mannitol, saveur de menthe poivrée, polysorbate, pullulan, et bicarbonate de sodium.

Présentation : Plaquettes alvéolées de 10 comprimés. Elles sont fournies en boites contenant une (10 comprimés), 2 (20 comprimés), ou trois (30 comprimés) plaquettes alvéolées. Les comprimés Soulage-diarrhée à dissolution rapide ne doivent pas être extraits de l’alvéole en les poussant à travers la pellicule, car cela pourrait les endommager. Pour extraire les

comprimés de l’alvéole, tirez sur le coin de la pellicule en aluminium et la retirer complètement; poussez ensuite sur l’alvéole et retirez le comprimé.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate de lopéramide

Nom chimique : Chlorhydrate de 4-[4-(4-chlorophényl)-4-hydroxypipéridin-1- yl]-N,N-diméthyl-2,2-diphénylbutanamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C29H33ClN2O2• HCl, 513,51 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

• poudre amorphe ou microcristalline de couleur blanche à légèrement jaunâtre ;
• soluble dans le méthanol, le chloroforme et l’éthanol;
• légèrement soluble dans l’eau et l’éther;
• point de fusion se situant entre 215 ºC et 230 ºC.

ESSAIS CLINIQUES

Biodisponibilité comparative

Une étude comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée de biodisponibilité des comprimés Diarrhea Relief Fast Dissolve à 2 mg (Juno OTC Inc.) avec les comprimés Imodium® Quick Dissolve à 2 mg (McNeil Consumer Healthcare, Division de Johnson & Johnson Inc.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé, à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité des 65 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

SUMMARY TABLE OF THE COMPARATIVE BIOVAILABILITY DATA

¹ Comprimés à dissolution rapide pour soulagement de la diarrhée (chlorhydrate de lopéramide), 2 mg (Juno OTC Inc.) ² Comprimés à désintégration orale Imodium® Quick Dissolve (chlorhydrate de lopéramide), 2 mg (McNeil Consumer Healthcare, Division de Johnson & Johnson Inc.)

³ Exprimé sous forme de médiane (plage) uniquement

⁴ Exprimé en moyenne arithmétique (CV %) uniquement

Métabolisme et pharmacocinétique

Trois volontaires de sexe masculin ont reçu, par voie orale, 2,0 mg de ³H-lopéramide (activité spécifique de 64 mCi/mM) sous la forme de capsules de gélatine. Des échantillons témoins de sang, d’urine et de selles ont été obtenus avant l’administration. Le sang a été prélevé sur héparine après 1, 2, 4, 8, 24, 72 et 168 heures. Les urines ont été prélevées sur sept jours et les selles, sur huit jours. Le niveau de radioactivité de chaque échantillon a été mesuré et les fractions dues au lopéramide et à ses métabolites ainsi que la radioactivité volatile ont été déterminés par dilution isotopique inverse et lyophilisation. Le métabolisme du ³H-lopéramide chez l’humain semble similaire à son métabolisme chez le rat. La concentration plasmatique maximale de lopéramide est

apparue quatre heures après l’administration et était inférieure à 2 ng/ml, soit environ à 0,3 % de la dose administrée. Près de 1 % de la dose administrée a été excrété inchangé dans l’urine et 6 % ont été retrouvés sous forme de métabolites non volatils. Environ 40 % de la dose administrée ont été excrétés dans les selles, surtout au cours des quatre premiers jours; le médicament inchangé représentait 30 % de cette quantité.

Traitement de la diarrhée chronique

Onze études réalisées en Europe et aux États-Unis ont permis d’évaluer l’emploi du lopéramide pour le traitement symptomatique de la diarrhée chronique. Ces études ont porté sur 230 sujets des deux sexes (âgés de 20 à 76 ans) qui présentaient des antécédents confirmés de diarrhée chronique ou avaient subi des résections intestinales importantes.

Sept études ont été effectuées selon le protocole suivant : étude croisée à double insu de comparaison du lopéramide avec un agent témoin, qui pouvait être un placebo (trois études, 53 patients) ou un antidiarrhéique efficace, le diphénoxylate (quatre études, 58 patients), administré à une fois ou deux fois la teneur disponible dans le commerce. Les sujets ont été assignés de manière aléatoire à l’une des deux séquences thérapeutiques. Dans toutes les études ayant comparé le lopéramide au diphénoxylate, on a prévu une période initiale sans médicament ainsi qu’un intervalle sans médicament entre les séquences. L’efficacité du médicament a été évaluée d’après la fréquence et la consistance des selles, le volume des selles, le temps de transit mesuré par le test au carmin, le nombre de capsules ou la posologie quotidienne, ainsi que les préférences de l’investigateur et du patient.

Une étude à laquelle ont participé 15 patients a été conçue selon un protocole original. Après une période sans médicament, tous les patients ont été traités par le lopéramide; les sujets chez qui le traitement s’est révélé efficace ont ensuite participé à un essai à double insu visant à confirmer les effets observés au cours de la phase sans insu.

Trois études, qui ont porté sur un effectif de 104 sujets des deux sexes (âgés de 20 à 76 ans), ont été menées selon un protocole commun. Après une période initiale sans médicament, les sujets ont été traités par le lopéramide pendant un mois. Au terme de cet essai sans insu, les patients ont été répartis de manière aléatoire à un traitement à double insu avec le lopéramide ou un placebo. Lorsqu’une rechute était observée, l’insu était levé. Le lopéramide était alors prescrit aux sujets qui avaient reçu le placebo, et l’antidiarrhéique administré avant l’étude était de nouveau prescrit aux sujets qui avaient reçu le lopéramide. Chez les sujets n’ayant pas eu de rechute, l’insu a été levé après environ un mois de traitement à double insu. Les sujets chez qui le traitement par le lopéramide a été efficace ont continué de prendre leur médicament afin d’obtenir une maîtrise à long terme.

Dans ces études contrôlées, le lopéramide s’est révélé utile pour le soulagement des symptômes associés :

a. à la diarrhée chronique, de causes organiques et fonctionnelles diverses (p. ex. maladie de

Crohn, rectocolite hémorragique chronique, diarrhée post-radiothérapie, côlon irritable);

b. aux troubles du péristaltisme intestinal et du temps de transit chez les patients ayant eu une iléostomie, une colostomie ou une autre forme de résection intestinale.

Les études à long terme relatives à la diarrhée chronique ont porté sur 104 sujets des deux sexes,

évalués pendant des périodes maximales de 44 mois. Le lopéramide s’est révélé efficace dans le traitement prolongé de la diarrhée chronique, et l’amélioration qu’il a procurée s’est maintenue durant plusieurs années, sans augmentation de la dose.

Traitement de la diarrhée aiguë

Cinq études effectuées en Europe et aux États-Unis ont permis d’évaluer l’administration du lopéramide à une posologie flexible dans le traitement de la diarrhée aiguë. Au total, 554 patients ont été traités par le lopéramide dans ces études. L’efficacité du médicament a été évaluée sur la base de la fréquence et de la consistance des selles, la posologie et la récurrence des selles non moulées. Voici un aperçu des principaux résultats de ces études :

a. après une dose unique de 4 mg, le délai de récurrence des selles liquides ou non moulées était de 24 heures ou plus, ce qui indique le rétablissement du péristaltisme intestinal et du temps de transit normaux;

b. une dose unique de 4 mg a eu un effet rapide, régulier et de longue durée;

c. le nombre de selles a été réduit et leur consistance a été améliorée.

Dans ces études, le lopéramide, administré selon un schéma posologique flexible, a permis d’obtenir un soulagement des symptômes de la diarrhée aiguë.

Études cliniques de laboratoire

Dans certaines études, on a effectué des analyses hématologiques et de la biochimie sanguine, des analyses d’urines et des examens d’électrocardiographie, ainsi que des examens avec lampe à fente et d’ophtalmologie clinique. L’examen de la totalité des données de laboratoire obtenues chez ces patients traités par le lopéramide n’a montré aucun effet relié au médicament, que ce soit à court ou à long terme.

Évaluation du potentiel de pharmacodépendance

On a évalué la possibilité que le lopéramide exerce des effets opioïdes chez l’humain dans quatre études. Ces études ont révélé que l’administration unique d’une forte dose (16 mg) de lopéramide n’a pas produit de constriction pupillaire et que la naloxone, un antagoniste de la morphine, n’a eu aucun effet sur la taille de la pupille, même après un usage prolongé de lopéramide.

La dose optimale en fonction du temps a été évaluée dans trois études auxquelles ont participé des patients soumis à un traitement prolongé par le lopéramide. Ces études ont donné les résultats suivants :

a. chez les patients ayant reçu du lopéramide à la dose médiane de 2 mg administrée deux fois par jour pendant 12 mois, l’amélioration des symptômes s’est maintenue sans qu’une augmentation de la dose soit nécessaire;

b. chez les patients traités pendant une période maximale de 44 mois, la posologie quotidienne a pu être progressivement réduite;

c. chez les patients traités par 2 à 12 mg de lopéramide par jour pendant une période maximale de 38 mois, l’amélioration des symptômes a pu être maintenue sans qu’une augmentation de la dose soit nécessaire.

En outre, les études cliniques effectuées sur le lopéramide n’ont pas mis en évidence d’effets subjectivement plaisants chez l’humain ou chez l’animal. Ces effets subjectifs auxquels on peut s’attendre sont en rapport avec le contrôle de la diarrhée ou, dans le cas du surdosage, avec la constipation.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Données animales

Pharmacodynamie

La motilité intestinale résulte d’une stimulation biphasique, cholinergique et non cholinergique, des muscles intestinaux. Le médiateur cholinergique, l’acétylcholine (ACh) est responsable de la première phase du péristaltisme, tandis que les prostaglandines (PG) seraient les médiateurs de la seconde phase. On a montré que le lopéramide inhibe la libération d’ACh et de PG dans l’iléon isolé de cobaye et qu’il bloque directement l’action des PG sur les préparations musculaires lisses de rat. Le résultat final est une réduction du nombre de vagues péristaltiques, du volume de liquide propulsé par chaque vague et de la motilité intestinale dans son ensemble. Le lopéramide produit une inhibition soutenue de l’activité péristaltique dans l’iléon de cobaye in vitro à des doses aussi faibles que 0,005 mg/L. Les effets inhibiteurs sont dépendants de la dose et touchent à la fois l’activité des couches musculaires longitudinales et circulaires.

Aux doses inhibitrices de l’activité péristaltique, le lopéramide exerce un antagonisme sur les effets spasmogènes qui résultent de la stimulation de cette préparation par un courant électrique et par la nicotine. En outre, les contractions provoquées par l’angiotensine et la 5-hydroxytryptamine, la bradykinine et le chlorure de baryum ainsi que l’histamine dans la préparation d’iléon de cobaye sont inhibées par des doses de 0,14 mg/L ou plus.

Par ailleurs, le lopéramide est inactif contre la 5-hydroxytryptamine dans le fundus de rat, l’épinéphrine dans les préparations de rate de lapin, l’acétylcholine dans les préparations de duodénum de lapin et l’isoprotérénol dans les préparations de cæcum rectal de poulet à des doses de 10 mg/L ou moins. Un effet inotrope négatif modéré est observé sur le muscle papillaire de chat à 3 et à 10 mg/L, et un effet chronotrope négatif modéré est observé sur l’oreillette de cobaye à 0,16 mg/L. On pense que cet antagonisme est non spécifique.

Chez la souris, le lopéramide est un puissant bloqueur de la motilité gastro-intestinale aussi bien après l’administration sous-cutanée (DE₅₀ = 0,59 mg/kg) qu’après l’administration intrapéritonéale (DE₅₀ = 0,35 mg/kg). À des doses orales pouvant atteindre 40 mg/kg chez la souris et le rat, le lopéramide est dépourvu de toute activité pharmaceutique générale. L’administration de doses orales élevées ne modifie pas la fonction pulmonaire et les effets cardiovasculaires du lopéramide administré par voie intraveineuse sont principalement dus au véhicule utilisé.

Le lopéramide exerce également une action sur le sphincter anal en augmentant la pression basale maximale et la pression de contraction maximale, tout en diminuant la défécation impérieuse et l’incontinence.

Absorption et sécrétion

Diverses substances, telles que les endotoxines, les prostaglandines, les hormones et d’autres substances, peuvent modifier la perméabilité aux ions de la surface de la muqueuse intestinale, ce qui peut entraîner une diarrhée de type sécrétoire. À titre d’exemple, le polypeptide intestinal vasoactif, la prostaglandine E₂, la toxine du choléra et les entérotoxines thermostable et thermolabile de E. coli augmentent la concentration intracellulaire de nucléotides cycliques, phénomène qui déclenche l’ouverture des canaux à chlorure dans la muqueuse et une fuite de chlorure, de sodium et d’eau dans la lumière intestinale. Dans des préparations de tissu isolé dépourvu de motilité, on a montré que le lopéramide réduit les pertes de chlorure associées à la présence de prostaglandines, de la toxine du choléra, de la théophylline, de la 1,8-dihydroxyanthraquinone et de l’huile de ricin. Le lopéramide, administré par voie orale, bloque la diarrhée provoquée par l’huile de ricin chez le rat et possède une DE₅₀ de 0,15 mg/kg (une heure). L’action antidiarrhéique est rapide, régulière et de longue durée. On a également montré que le lopéramide diminue les sécrétions causées par l’entérotoxine de E. coli in vivo et in vitro. Cet effet résulte d’une augmentation de la sécrétion de chlorure dans le plasma et la séreuse, phénomène qui entraîne une diminution nette des pertes en chlorure ainsi que de sodium et d’eau à la surface de la muqueuse. Cet effet sur la sécrétion de chlorure peut être bloqué par la naloxone.

On pense que les substances telles que la sérotonine, l’acétylcholine et d’autres agonistes cholinergiques provoquent une diarrhée en augmentant les concentrations intracellulaires de calcium. Le calcium intracellulaire se combine avec la calmoduline pour activer l’adénylcyclase, ce qui provoque une augmentation de la concentration intracellulaire de nucléotides cycliques et donc une augmentation de la perméabilité au chlorure. Le lopéramide inhibe in vitro l’augmentation de la fonction enzymatique pour laquelle le calcium et la calmoduline servent d’intermédiaire, à des concentrations aussi faibles que 4 μM. Cette action semble distincte des propriétés de liaison aux récepteurs des opiacés que possède le lopéramide.

Innocuité

On a soumis le lopéramide à une série d’évaluations expérimentales approfondies afin de déterminer s’il possède des effets narcotiques centraux ou entraîne des stimulations subjectives associées. On a constaté une dissociation complète entre les effets gastro-intestinaux et les effets sur le SNC du médicament. L’activité antidiarrhéique du lopéramide est manifeste aux faibles doses administrées par voie orale ou parentérale; toutefois, les doses orales non toxiques ne sont pas analgésiques chez le rat et il est impossible de provoquer des effets comportementaux de type morphinique chez la souris, même avec l’administration sous-cutanée ou intrapéritonéale de doses toxiques. Contrairement au fentanyl, à la morphine, à la codéine et au diphénoxylate, le lopéramide, administré sur une longue période à des doses ayant atteint 300 fois la dose antidiarrhéique, n’a pas produit d’accoutumance chez la souris ni de symptômes de retrait associés aux narcotiques chez le rat, et aucune préférence envers le lopéramide n’a pu être mise en évidence. En outre, le lopéramide ne peut être substitué au fentanyl chez le rat présentant une accoutumance aux narcotiques. Ces observations ne pourraient pas s’expliquer par la différence initiale dans les qualités organoleptiques du lopéramide et du fentanyl. Enfin, les procédures d’apprentissage par discrimination fournissent la preuve la plus directe et la plus concluante de l’incapacité du lopéramide à provoquer une stimulation subjective spécifiquement associée avec l’action centrale produite par tous les narcotiques évalués.

Métabolisme et pharmacocinétique

Du lopéramide marqué au tritium a été administré par voie orale à huit groupes de cinq rats Wistar à jeun (250 ± 10 g), à une posologie de 1,25 mg/kg. Les urines et les selles ont été recueillies pendant un maximum de quatre jours. Les rats ont été sacrifiés à différents temps, entre une et 96 heures après l’administration du médicament, et une analyse du sang, des organes et des tissus a été effectuée. Chez un rat, une canule biliaire a été mise en place durant 48 heures. Le niveau de radioactivité de chaque échantillon a été mesuré et les fractions du lopéramide, de ses métabolites et de la radioactivité volatile ont été déterminées par dilution isotopique inverse et par lyophilisation. Seule une proportion de 5 % du médicament et de ses métabolites a été recueillie dans l’urine; la majorité de l’excrétion concernait les selles. Les taux plasmatiques ont été faibles à tous les temps. Les concentrations plasmatiques maximales de lopéramide inchangé n’ont pas dépassé 0,22 % de la dose administrée correspondant à environ 75 ng/ml de plasma. Le tractus gastro-intestinal contenait environ 85 % de lopéramide, une heure après l’administration. Les concentrations cérébrales étaient extrêmement faibles, ne dépassant jamais 22 ng/g de tissu cérébral ou 0,005 % de la dose administrée. L’existence d’une dérivation entérohépatique a été constatée, mais la pénétration du médicament dans la circulation générale était faible. La différence entre la radioactivité totale et la radioactivité non volatile a permis de constater que la plus grande partie de la radioactivité résiduelle dans les organes était attribuable à l’eau tritiée.

TOXICOLOGIE

Données précliniques sur l’innocuité Les études de toxicité effectuées sur le lopéramide administré pendant un maximum de 12 mois à des chiens et 18 mois à des rats n’ont mis en évidence aucun effet toxique, mis à part une certaine réduction du gain de poids corporel et de la consommation de nourriture à des doses ayant atteint 5 mg/kg/jour (soit 30 fois la dose maximale recommandée chez l’humain [DMRH]) et 40 mg/kg/jour (soit 240 fois la DMRH), respectivement. Dans ces études, les doses sans effet toxique étaient de 1,25 mg/kg/jour (huit fois la DMRH) et de 10 mg/kg/jour (60 fois la DMRH) chez le chien et le rat, respectivement. Les résultats d’études effectuées in vivo et in vitro montrent que le lopéramide n’est pas génotoxique. Aucun effet carcinogène n’a été constaté. Dans les études portant sur la reproduction, des doses très élevées de lopéramide (40 mg/kg/jour, soit 240 fois la DMRH) ont perturbé la fertilité et la survie des fœtus, en association avec une toxicité maternelle chez le rat. À doses plus faibles, il n’a eu aucun effet sur la santé des mères et des fœtus et n’a pas perturbé le développement périnatal et postnatal.

Des effets précliniques ont été observés seulement lors d’expositions qui dépassaient de loin l’exposition maximale chez l’humain; ces effets ont donc été considérés comme peu pertinents du point de vue clinique.

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë du lopéramide (mortalité à sept jours) a été évaluée chez plusieurs espèces et pour diverses voies d’administration. Les résultats ci-dessous ont été obtenus :

Tableau 4 : Toxicité aiguë du lopéramide chez plusieurs espèces

L’indice thérapeutique (DL50/DE50, test de l’huile de ricin à huit heures) pour le lopéramide administré par voie orale à des rats est de 1:125. À titre de comparaison, les indices thérapeutiques du diphénoxylate, de la morphine et de la codéine sont de 1:55, 1:13 et 1:5,5, respectivement. De même, la marge de sécurité est plus importante pour la voie orale que pour la voie intraveineuse.

Toxicité subaiguë

Rats

Des rats Wistar (10 mâles et 10 femelles par groupe de dose) ont reçu du lopéramide avec la nourriture, à raison de 40, 10 et 2,5 mg/100 g de nourriture, sept jours par semaine, pendant 15 semaines. Les animaux témoins n’ont reçu que de la nourriture. Aucun cas de mortalité reliée au médicament n’a été observé. Les paramètres de santé, de comportement et d’aspect étaient normaux dans tous les groupes, mais chez les animaux du groupe ayant reçu la dose de 40 mg/100 g, on a observé une distension abdominale au cours des quatre premières semaines. Aucun effet n’a été décelé sur l’hémogramme, l’analyse du sérum et des urines, mis à part une diminution de la créatinine chez les animaux traités. Le gain de poids et la consommation de nourriture étaient plus faibles dans le groupe à 40 mg/100 g. À cette dose de 40 mg/100 g, les changements mineurs sur le plan macroscopique et microscopique étaient probablement liés à la plus faible consommation de nourriture.

Toxicité chronique

Rats

Des rats Wistar (30 mâles et 30 femelles par groupe de dose) ont reçu du lopéramide avec la nourriture, à raison de 40, 10 et 2,5 mg/100 g de nourriture, sept jours sur sept, tandis que les animaux du groupe témoin n’ont reçu que la nourriture. Vingt animaux par groupe ont été sacrifiés à 6, 12 et 18 mois après le début de l’étude. Aucun cas de mortalité reliée au médicament n’a été observé. Les paramètres de santé, de comportement et d’aspect étaient normaux dans tous les groupes, pendant toute la durée de l’étude. Le gain de poids et la consommation de nourriture étaient plus faibles dans le groupe à 40 mg/100 g, surtout pendant les trois premiers mois. Pour ce qui est de l’étude de toxicité subaiguë, aucun effet n’a été constaté sur les hémogrammes et les analyses de sérum et d’urines, à l’exception d’une diminution de la créatinine dans les groupes ayant reçu 10 et 40 mg de lopéramide par 100 g de nourriture et d’une hyperémie reliée à la dose dans le système vasculaire de l’intestin et du mésentère, sans aucune autre modification reliée au médicament.

Chiens

Des chiens Beagle (trois mâles et trois femelles par groupe de dose) ont reçu du lopéramide en capsules de gélatine, à raison de 5,0, 1,25 et 0,31 mg/kg, six jours sur sept, pendant 12 mois. Des signes de dépression ont été relevés pendant la première semaine de l’étude aux doses de 1,25 et de 5 mg/kg. Le comportement et l’aspect des animaux étaient normaux pendant le reste de l’étude, mis à part des selles hémorragiques observées de temps en temps dans le groupe recevant du lopéramide à 5 mg/kg et des selles molles dans les groupes des doses 0,31 et 1,25 mg/kg, surtout au cours des six premières semaines d’administration du médicament. La tension artérielle, la fréquence cardiaque, l’électrocardiogramme, l’hémogramme, l’analyse du sérum et des urines étaient normaux pendant toute la durée de l’étude. Des examens pathologiques et histologiques sommaires n’ont mis en évidence aucune modification reliée au médicament.

Études sur la reproduction

Fertilité et performance générale de reproduction chez le rat

Des rats Wistar adultes (2 groupes par dose) ont reçu du lopéramide avec la nourriture, à raison de 40, 10 et 2,5 mg/100 g de nourriture, selon ce qui suit :

Le lopéramide est dépourvu d’effet sur la fertilité chez les mâles lorsqu’il est administré par voie orale pendant au moins 60 jours avant l’accouplement, aux doses de 40, 10 et 2,5 mg/100 g de nourriture, soit approximativement 40, 10 et 2,5 mg/kg. Aucune gestation n’a eu lieu chez les femelles ayant reçu le lopéramide à raison de 40 mg/100 g de nourriture pendant au moins 14 jours avant l’accouplement et pendant toute la durée de la gestation. Par conséquent, aucune donnée relative à la progéniture n’a pu être obtenue pour les animaux de ce groupe. Dans les autres groupes, on n’a constaté aucune différence dans les paramètres suivants : nombre d’implantations par mère, taille des portées, pourcentage de fœtus vivants ou morts ou de résorptions fœtales, distribution des fœtus vivants et morts et des résorptions fœtales entre les trompes de Fallope gauche et droite, poids corporel des petits en vie. On n’a par ailleurs relevé aucun signe de tératogénicité.

Études périnatales et post-natales chez le rat

Des rats Wistar femelles matures (20 animaux par groupe de dose) ont reçu du lopéramide avec la nourriture, à des doses de 40, 10 et 2,5 mg/100 g de nourriture, à partir du 16^e jour de gestation et jusqu’à trois semaines de lactation. Les animaux témoins n’ont reçu que de la nourriture. La consommation de nourriture et le gain de poids ont été perturbés chez les femelles ayant reçu la dose 40 mg de lopéramide pour 100 g de nourriture, ce qui s’est traduit par une diminution du gain de poids et du taux de survie chez les fœtus. Aucune différence n’a été relevée entre le groupe témoin et les groupes ayant reçu du lopéramide aux doses de 2,5, 10 et 40 mg/100 g de nourriture pour ce qui est du taux de gestation, la durée de la gestation, la taille des portées et le pourcentage des fœtus vivants et mort-nés. Aucune anomalie n’a été observée chez les petits.

Tableau 5 : Études périnatales et post-natales avec le lopéramide chez le rat

Tératologie

Rats

Des rats Wistar femelles gravides primipares (20 animaux par groupe de dose) ont reçu du lopéramide avec la nourriture aux doses de 40, 10 et 2,5 mg/100 g de nourriture entre le 6^e et le 15^e jour de gestation. Le 22^e jour de gestation, les fœtus ont été extraits par césarienne. Dans le groupe ayant reçu la dose de 40 mg/100 g de nourriture, seule 1 femelle sur 20 est devenue gravide, ce qui a permis de confirmer les résultats des études sur la fertilité chez le rat. On n’a observé aucune différence significative entre le groupe témoin et les groupes des doses 2,5 et 10 mg/100 g de nourriture pour les paramètres suivants : taux de gestation, nombre d’implantations par femelle, taille des portées, pourcentage de fœtus vivants ou morts ou de résorptions fœtales, distribution des fœtus vivants et morts et des résorptions fœtales entre les trompes de Fallope gauche et droite, ainsi que poids corporel des petits vivants. Aucune malformation macroscopique, viscérale ou squelettique n’a été observée.

Tableau 6 : Études de tératologie chez le rat

Lapins

Des lapines blanches néo-zélandaises primipares, fertilisées par insémination artificielle (15 à 20 animaux par groupe de dose), ont reçu du lopéramide par gavage, à des doses de 40, 20 et 5 mg/kg, à partir du 6^e jour et jusqu’au 18^e jour après l’insémination. Les animaux témoins ont reçu un volume équivalent de véhicule salin isotonique. Les animaux ont été sacrifiés au 28^e jour. Aucune différence n’a été observée dans le taux de gestation. Le taux de mortalité était plus élevé

dans le groupe de la dose 40 mg/kg, principalement pour cause d’entérite. Aucune différence n’a été constatée dans le taux de gestation entre les groupes traités et témoins. Des changements ont été observés dans le gain de poids moyen et la taille moyenne des portées des femelles traitées, et le poids moyen au moment de la mise bas était plus faible chez les petits nés des femelles du groupe ayant reçu du lopéramide à la dose 40 mg/kg. Il n’y a eu que peu ou pas de différence dans le pourcentage de fœtus vivants ou morts ou de résorptions fœtales. Aucune anomalie macroscopique viscérale ou squelettique n’a été observée, à l’exception d’un fœtus qui présentait une bifurcation des côtes dans le groupe témoin et d’un autre fœtus atteint de cyclopie dans le groupe à 40 mg/kg.

On ne pense pas que le cas observé de cyclopie était relié au médicament, étant donné que des cas de cyclopie et d’agnathie ont été recensés chez des fœtus témoins dans d’autres expériences menées avec la même souche de lapins néo-zélandais.

Tableau 7 : Études de tératologie chez le lapin

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    Monographie du produit IMODIUM Vit-Dissous^®, (Numéro de contrôle 225985,

    Date de révision : le 24 mai 2019) par Soins-santé grand public McNeil.