Suprax (Sanofi-Aventis Canada) : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

SUPRAX (céfixime) est indiqué dans le traitement des infections suivantes, causées par des souches sensibles des microorganismes spécifiés :

Voies respiratoires supérieures :

Pharyngite et amygdalite causées par S. pyogenes.

Oreille moyenne :

Otite moyenne causée par S. pneumoniae, H. influenzae (souches productrices et non productrices de bêta-lactamase), M. catarrhalis, appelé anciennement B. catarrhalis (souches productrices et non productrices de bêta-lactamase) et S. pyogenes.

Sinus de la face :

Sinusite causée par S. pneumoniae, H. influenzae (souches productrices et non productrices de bêta-lactamase) et M. catarrhalis, appelé anciennement B. catarrhalis (souches productrices et non productrices de bêta-lactamase).

Voies respiratoires inférieures :

Bronchite aiguë causée par S. pneumoniae, M. catarrhalis, appelé anciennement B. catarrhalis

(souches productrices et non productrices de bêta-lactamase) et H. influenzae (souches productrices et non productrices de bêta-lactamase).

Voies urinaires :

Cystite et urétrite aiguës non compliquées causées par E. coli, P. mirabilis et le genre Klebsiella.

Gonorrhée non compliquée :

Gonorrhée non compliquée (cervicale, urétrale, ou les 2, et rectale) causée par Neisseria gonorrhoeae, y compris les souches productrices et non productrices de pénicillinase (bêta-lactamase).

Il faut effectuer les prélèvements qui s'imposent aux fins de cultures et d'antibiogrammes avant d'amorcer le traitement par SUPRAX, mais selon le cas, le traitement peut être instauré avant l'obtention des résultats d'antibiogrammes. Une fois les résultats obtenus, le traitement risque toutefois de devoir être adapté.

CONTRE-INDICATIONS

SUPRAX (céfixime) est contre-indiqué chez les patients souffrant d'allergies connues aux céphalosporines et aux pénicillines.

MISES EN GARDE

SUPRAX (céfixime) DOIT ÊTRE ADMINISTRÉ AVEC PRUDENCE AUX PATIENTS

SENSIBLES À LA PÉNICILLINE. CERTAINS PEUVENT ÊTRE SENSIBLES À LA

PÉNICILLINE ET NON AUX CÉPHALOSPORINES COMME SUPRAX, OU ÊTRE

SENSIBLES AUX 2. D'APRÈS LA DOCUMENTATION MÉDICALE, LES PATIENTS

SENSIBLES AUX CÉPHALOSPORINES RISQUENT FORT DE L'ÊTRE À LA

PÉNICILLINE.

Les antibiotiques, y compris SUPRAX (céfixime), doivent être administrés avec prudence à tout patient ayant manifesté certaines formes d'allergie, notamment aux médicaments.

Le traitement au moyen d'antibiotiques à large spectre, comme SUPRAX, perturbe la flore normale du côlon et peut favoriser la prolifération du genre bactérien Clostridium. Des études ont permis de démontrer qu'une toxine produite par Clostridium difficile est l'une des principales causes de la diarrhée associée aux antibiotiques. La colite pseudomembraneuse est associée à l'emploi d'antibiotiques à large spectre (y compris les macrolides, les pénicillines semi-synthétiques et les céphalosporines); il est par conséquent important d'envisager la possibilité d'un tel diagnostic chez les patients qui souffrent de diarrhée associée aux antibiotiques. Des symptômes de colite pseudomembraneuse peuvent se manifester pendant ou après une antibiothérapie. Ce type de colite peut varier en gravité, de bénigne à gravissime.

Les cas bénins de colite pseudomembraneuse répondent habituellement bien à la seule cessation du traitement. La prise en charge des cas modérés ou graves doit comprendre la sigmoïdoscopie, les épreuves bactériologiques appropriées, l'administration de liquides, d'électrolytes et de suppléments protéiques. Si la colite ne s'améliore pas une fois le médicament cessé, ou si les symptômes sont graves, l'administration de vancomycine par voie orale est à conseiller en présence de colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques causée par C. difficile. Il faut écarter les autres causes possibles de colite.

PRÉCAUTIONS

Précautions générales :

En cas de réaction allergique à SUPRAX (céfixime), il faut cesser l'administration de ce médicament et, si c’est nécessaire, traiter le patient à l'aide d'agents appropriés, tels qu'amines pressives, antihistaminiques ou corticostéroïdes.

Il faut tenir compte de la possibilité que certains organismes pathogènes deviennent résistants et prolifèrent, notamment lors de traitements au long cours. Le cas échéant, il faut surveiller le patient de près et, si une surinfection s'installe, appliquer les mesures qui s'imposent.

Les antibiotiques à large spectre comme SUPRAX doivent être prescrits avec circonspection aux patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale.

Il est recommandé d’administrer le produit 1 seule fois par jour en présence d'infection urinaire étant donné que, selon des études cliniques, l'administration biquotidienne du produit ne s'est pas révélée aussi efficace.

SUPRAX n'est pas recommandé pour traiter les infections causées par Staphylococcus aureus puisque cette souche de staphylocoque est résistante au céfixime.

Insuffisance rénale :

SUPRAX peut être administré aux insuffisants rénaux, quoiqu'il soit préférable d'en modifier la posologie chez les patients modérément ou gravement atteints (par ex., clairance de la créatinine

< 40 mL/min). (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Différences de biodisponibilité entre les comprimés et la suspension :

L'aire sous la courbe concentration/temps et la C_max associées à la suspension sont supérieures d'environ 26,4 % et 20,7 %, respectivement, à celles associées aux comprimés après administration de doses de 400 mg. Il faut tenir compte de cette absorption supérieure si l’on remplace la

suspension par les comprimés. Étant donné qu'ils ne sont pas bioéquivalents, les comprimés ne doivent pas être substitués à la suspension dans le traitement de l'otite moyenne puisque les données recueillies lors des études cliniques ne concernent que la suspension (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Interactions avec les médicaments et les épreuves de laboratoire :

Un résultat faussement positif peut être enregistré lors du dosage des corps cétoniques urinaires lorsque l'on procède à ces épreuves avec le nitroprussiate, mais non avec le nitroferricyanure.

L'administration de bêtalactamines peut générer une réaction faussement positive lors du dosage du glucose urinaire par Clinitest*, ou à l'aide d'une solution de Benedict ou de Fehling. Il est recommandé de doser le glucose au moyen de méthodes enzymatiques qui reposent sur la réaction de la glucose-oxydase (tel que Clinistix* ou Tes-tape**).

Un test de Coombs direct faussement positif a été signalé durant le traitement par céphalosporines. Il faut par conséquent se rappeler qu'un test de Coombs positif peut être attribuable au médicament.

Grossesse :

L'innocuité de SUPRAX dans le traitement des infections chez la femme enceinte n'a pas été établie.

Des études sur la reproduction ont porté sur des souris et des rates ayant reçu des doses de céfixime jusqu'à 400 fois plus fortes que la dose administrée chez l'humain et n'ont permis de déceler aucune infertilité ni aucune fœtotoxicité. Étant donné que les résultats des études de reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire quelle sera la réponse chez l'humain, le médicament ne doit

*Marque déposée de Ames Company, Division de Miles Laboratories Ltd. **Marque déposée de Eli Lilly Canada Inc.

être utilisé au cours de la grossesse que si les avantages escomptés de l'administration de SUPRAX l'emportent sur les risques éventuels pour le fœtus ou la mère.

Travail et accouchement :

Aucune étude n'a porté sur l'utilisation de SUPRAX pendant le travail et l'accouchement.

Allaitement :

On ne sait pas si le céfixime est excrété dans le lait maternel. Étant donné que plusieurs médicaments le sont, il faut exercer une certaine prudence lors de l'administration du céfixime à une femme qui allaite.

Usage chez les enfants :

L'innocuité et l'efficacité de SUPRAX chez les enfants de moins de 6 mois n'ont pas été démontrées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Cinq pour cent (5 %) des patients qui ont participé aux études cliniques ont dû interrompre le traitement à cause d’effets indésirables liés au médicament. Trente-six pour cent (36 %) des patients en pédiatrie ont connu au moins 1 effet indésirable (bénin 25 %, modéré 9 % et grave 2 %).

Quarante-sept pour cent (47 %) des patients adultes ont manifesté au moins 1 effet indésirable (bénin

24 %, modéré 19 % et grave 4 %). Lors des études cliniques sur le médicament en comprimé, les effets indésirables les plus fréquents étaient de nature gastro-intestinale; de tels effets ont été signalés chez 37 % de tous les patients adultes traités (bénin 21 %, modéré 13 %, grave 3 %). Lors des études cliniques sur SUPRAX (céfixime) menées auprès de patients adultes, les principaux effets indésirables observés ont été la diarrhée, 15 % (bénin 7,2 %, modéré 6,2 % et grave 1,5 %), la céphalée, 11 %, la modification des selles, 12 %, les nausées, 9 %, les douleurs abdominales, 5 %, et la dyspepsie, 3 %. La fréquence des principaux effets indésirables a été semblable, que le médicament soit administré 1 ou 2 fois par jour, sauf pour les céphalées, qui ont semblé légèrement plus fréquentes chez les adultes qui recevaient la posologie uniquotidienne (12,9 %) que chez ceux qui prenaient le médicament 2 fois par jour (8 %). À l'exception des éruptions cutanées en général

bénignes, et des vomissements, tous 2 observés chez 5 % des enfants traités, la fréquence des effets indésirables chez les patients en pédiatrie à qui on administrait le médicament en suspension a dans l'ensemble été comparable à la fréquence observée chez les patients adultes traités au moyen des comprimés.

En général, ces symptômes ont pu être traités et sont rentrés dans l'ordre une fois l'antibiothérapie par SUPRAX (céfixime) cessée.

Plusieurs patients ont présenté une diarrhée grave ou une colite pseudomembraneuse documentée et quelques-uns ont dû être hospitalisés.

Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été observés lors de l'utilisation de SUPRAX. Leurs fréquences ont été de moins de 1 pour 50 (inférieures à 2 %), à moins d'indication contraire.

Système nerveux central :

Céphalées (11 %) et étourdissements (3 %).

Appareil digestif :

Diarrhée (15 %), modification des selles (12 %), nausées (9 %), douleurs abdominales (5 %), dyspepsie (3 %), ballonnements (3 %) et vomissements (2 %).

La colite pseudomembraneuse n'a été observée que dans de rares cas.

Foie :

Augmentations transitoires des taux d’ASAT, d’ALAT et de phosphatase alcaline.

Appareil urinaire :

Augmentations transitoires des taux d'azote uréique du sang ou de créatinine.

Systèmes sanguin et lymphatique :

Thrombocytopénie, leucopénie et éosinophilie transitoires. L'allongement du temps de prothrombine n'a été observé que rarement.

Réactions d'hypersensibilité :

Éruptions cutanées, urticaire, fièvre d'origine médicamenteuse et prurit.

Autres :

Prurit génital, vaginite et candidose.

Dans le cadre d’études cliniques où SUPRAX a été administré en 1 seule dose de 400 mg pour le traitement de la gonorrhée non compliquée, des effets indésirables jugés associés au traitement par

SUPRAX ont été signalés chez 5,9 % des patients (21/358). Des effets secondaires gastro-intestinaux cliniquement bénins sont survenus chez 3,7 % des patients, des effets modérés ont été observés chez 0,9 % des patients et aucun effet indésirable n'a été qualifié de grave. Les taux d’effets indésirables ont été de 1 % pour la diarrhée et de 1 % également pour les selles liquides ou fréquentes. La fréquence de tous les autres effets indésirables signalés chez les adultes ayant pris part

à ces études a été inférieure à 1 %.

En plus des effets indésirables précédents observés chez les patients traités par SUPRAX, les réactions et anomalies aux épreuves de laboratoire suivantes ont été associées aux céphalosporines.

Des réactions allergiques ont été signalées, notamment l'anaphylaxie, le syndrome de Stevens-

Johnson, l'érythème polymorphe, l'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, la surinfection, la dysfonction rénale, la néphropathie toxique, la dysfonction hépatique, y compris la cholestase, l'anémie aplasique, l'anémie hémolytique et l'hémorragie. Des résultats anormaux ont été notés aux épreuves de laboratoire : test de Coombs positif, taux élevé de bilirubine, augmentation de la LDH, pancytopénie, neutropénie et agranulocytose.

Plusieurs céphalosporines ont été associées au déclenchement de convulsions, surtout chez les insuffisants rénaux lorsque les doses de ces médicaments n'avaient pas été diminuées (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ET SURDOSAGE). Il faut cesser le traitement si des convulsions surviennent par suite de l'administration de SUPRAX. Des anticonvulsivants peuvent

être administrés lorsque le tableau clinique le justifie.

SURDOSAGE :

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Le lavage gastrique peut être indiqué; il n'existe par ailleurs aucun antidote spécifique.

L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne permettent pas d’éliminer de la circulation d’importantes quantités de céfixime.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Adulte :

La dose recommandée de SUPRAX (céfixime) est de 400 mg administrés 1 fois par jour. Si c’est nécessaire, une dose de 200 mg peut être administrée deux fois par jour, sauf dans les cas d’infection urinaire où SUPRAX doit être administré une fois par jour.

Pour le traitement des infections gonorrhéiques, il est recommandé d'administrer 1 seule dose de 400 mg par voie orale.

Enfant :

La dose recommandée de SUPRAX est de 8 mg/kg/jour administrée en 1 seule fois. Si c’est nécessaire, une dose de 4 mg/kg peut être administrée 2 fois par jour, sauf dans les cas d'infection urinaire où SUPRAX doit être administré 1 fois par jour.

POSOLOGIE CHEZ L’ENFANT

POIDS

kg

DOSE/JOUR

mg

DOSE/JOUR

c. à thé de suspension

DOSE/JOUR mL

6

12,5

19

25

35

48

100

152

200

280

0,5

1,0

1,5

2,0

3,0

2,4

5,0

7,6

10,0

14,0

Chez les enfants de plus de 50 kg ou de plus de 12 ans, il faut administrer la dose adulte recommandée. L'efficacité et l'innocuité de SUPRAX n'ont pas été démontrées chez les nourrissons de moins de 6 mois.

L'otite moyenne doit être traitée à l'aide de la suspension. Selon des études cliniques, à des doses semblables, la suspension a entraîné des pics de concentrations sanguines plus élevés que les comprimés. Pour cette raison, il ne faut pas remplacer la suspension par les comprimés lors du traitement de l'otite moyenne (voir PRÉCAUTIONS).

Durée du traitement :

Lors des études cliniques, le traitement a duré de 10 à 14 jours. En pratique, la durée du traitement dépend de la réponse clinique et bactériologique du patient.

Dans le traitement des infections à Streptococcus pyogenes, la dose thérapeutique de SUPRAX doit

être administrée pendant au moins 10 jours.

Insuffisance rénale :

SUPRAX peut être administré en présence d'insuffisance rénale. Le schéma posologique normal peut être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est à 40 mL/min ou plus. Il faut administrer 75 % de la posologie quotidienne habituelle aux patients dont la clairance se situe entre

20 et 40 mL/min, et 50 % de la posologie quotidienne habituelle à ceux dont la clairance est inférieure à 20 mL/min.

Il existe très peu de données sur l'emploi de SUPRAX chez les enfants atteints d'insuffisance rénale.

REMARQUE : Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale ne permettent d’éliminer d’importantes quantités de céfixime de l'organisme.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Chimie :

Nom de commerce : SUPRAX

Dénomination commune internationale : céfixime

Dénomination chimique : acide 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylique [6R-[6a,

7ß(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ carboxyméthoxy)imino] acétyl]

amino] -3-éthenyl-8-oxo-,trihydrate.

Formule développée :

O

N

CH₂ 3 H₂O COOH

CH .

S

CH₂

CONH

COOH

O

N

C

N

S

H₂N

H H Formule moléculaire : C₁₆H₁₅N₅O₇S₂.3H₂O

Masse moléculaire : 507,49

Description : Le céfixime est une poudre de couleur blanche ou jaune pâle. Il est facilement soluble dans le méthanol, légèrement soluble dans l’acétone, très peu soluble dans l’eau et insoluble dans le chloroforme.

Le pH de la solution aqueuse saturée (concentration 0,4 à 0,5 mg/mL) est d'environ 3,0.

Composition

SUPRAX (céfixime) est offert en comprimés enrobés sécables, de 200 mg et de 400 mg, et en poudre pour suspension orale qui peut être reconstituée pour donner 100 mg/5 mL.

Ingrédients inactifs

Comprimés

Les comprimés de 200 mg et de 400 mg renferment du phosphate dibasique dihydrate, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'huile minérale légère, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline, de l'amidon prégélatinisé, du laurylsulfate de sodium et du dioxyde de titane.

Poudre pour suspension orale

La poudre pour suspension orale renferme un arôme artificiel de fraise, du benzoate de sodium, du sucrose et de la gomme de xanthane.

Reconstitution de la suspension orale

Taille du flacon Reconstitution

100 mL Mettre en suspension avec 69 mL d'eau.

Méthode: Tapoter le flacon à quelques reprises pour décompacter la poudre avant reconstitution. Ajouter 69 mL d'eau en 2 PORTIONS. Bien mélanger après chaque addition. Procure 20 mg/mL.

75 mL Mettre en suspension avec 52 mL d'eau.

Méthode: Tapoter le flacon à quelques reprises pour décompacter la poudre avant reconstitution. Ajouter 52 mL d'eau en 2 PORTIONS. Bien mélanger après chaque addition. Procure 20 mg/mL.

50 mL Mettre en suspension avec 33 mL d'eau.

Méthode: Tapoter le flacon à quelques reprises pour décompacter la poudre avant reconstitution. Ajouter 33 mL d'eau en 2 PORTIONS. Bien mélanger après chaque addition. Procure 20 mg/mL.

Après avoir été mélangée, la suspension peut être conservée 14 jours à la température ambiante ou au réfrigérateur sans perte significative de puissance. Garder le contenant hermétiquement fermé.

Bien agiter avant usage. Jeter toute portion inutilisée après 14 jours.

PRÉSENTATION

Comprimés

En flacons

Les comprimés SUPRAX de 200 mg sont des comprimés pelliculés blancs, rectangulaires, aux angles arrondis et aux bords biseautés, qui présentent un trait de division sur chaque face et portant l’inscription « SUPRAX » sur un côté et « LL » à gauche et « 200 » à la droite sur l’autre côté.

Les comprimés SUPRAX de 400 mg sont des comprimés pelliculés blancs, rectangulaires, aux angles arrondis et aux bords biseautés, qui présentent un trait de division sur chaque face et portant l’inscription « SUPRAX » sur un côté et « LL » à gauche et « 400 » à la droite sur l’autre côté.

En plaquettes alvéolées

SUPRAX (céfixime) dosé à 400 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés, blancs, oblongs, biconvexes, aux angles arrondis et plats, présentant un trait sécable sur les 2 faces et portant l’inscription EM 400 sur une face.

Les comprimés dosés à 200 mg sont offerts comme suit :

Flacons de 100.

Les comprimés dosés à 400 mg sont offerts comme suit :

• Flacons de 50;
• En plaquettes alvéolées de 7 comprimés;
• En plaquettes alvéolées de 2 x 5 comprimés.

Poudre pour suspension orale

SUPRAX (céfixime) pour suspension orale est une poudre granulée de couleur blanche ou crème et, fidèlement reconstitué, renferme 100 mg/5mL de céfixime.

La poudre pour suspension orale est offerte en flacons de 50 mL, de 75 mL et de 100 mL.

Conservation

Les comprimés et la poudre pour suspension orale doivent être conservés à une température ambiante contrôlée se situant entre 15 et 30 ^oC.

MICROBIOLOGIE

L'activité in vitro de SUPRAX (céfixime) contre divers organismes pathogènes gram-positifs et gram-négatifs est présentée au Tableau 1.

TABLEAU 1

ACTIVITÉ DU CÉFIXIME CONTRE LES ISOLATS BACTÉRIENS CLINIQUES

Organismes pathogènes Nombre

d'isolats

CMI₅₀^a

(mcg/mL)

CMI₉₀^a (mcg/mL)

GRAM-NÉGATIFS

Acinetobacter calcoaceticus

Moraxella catarrhalis

(appelé anciennement Branhamella catarrhalis) Campylobacter jejuni

Citrobacter amalonaticus

Citrobacter diversus

Citrobacter Freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Genre Enterobacter

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

H. influenzae, sensible à l'ampicilline

H. influenzae, résistant à l'ampicilline

H. influenzae, non producteur de bêta-lactamase H. influenzae, producteur de bêta-lactamase H. parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Genre Klebsiella

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria gonorrhoeae, non producteur de bêta- lactamase

Neisseria gonorrhoeae, producteur de bêta-lactamase Neisseria gonorrhoeae, résistant à la tétracycline Neisseria gonorrhoeae, chromosomiquement résistant Neisseria meningitis

434 108

10

56 154 766 644 63 1532 442 6190 751 2236 30 82 188 2

490 2760 128 741 325 325 195 99 173 19

9,07

0,14

1,60

0,32

0,12

2,01

0,85

0,40

2,48

3,27

0,19

0,04

0,03

0,08

0,05

0,03

0,05

0,04

0,06

0,08

0,74

0,15

0,008

0,008

0,008

0,015

0,06

19,41 0,40

1,60 1,54 0,16 57,40 38,30 25,70 48,40 20,00 0,71 0,13 0,12 0,08 0,05 0,06 0,05 0,06 0,10 0,34 17,00 0,15 0,015 0,03 0,015 0,06 0,06 ^a Moyenne géométrique de la CMI pour 50 % et 90 % des isolats. Abréviation : CMI, concentration minimale inhibitrice.

TABLEAU 1 (suite)

ACTIVITÉ DU CÉFIXIME CONTRE LES ISOLATS BACTÉRIENS CLINIQUES

Organismes pathogènes Nombre

d'isolats

CMI₅₀^a

(mcg/mL)

CMI₉₀^a (mcg/mL)

GRAM-NÉGATIFS

Pasteurella multocida Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Proteus, producteur d'indole Genre Proteus

Providencia rettgeri

Providencia stuartii

Genre Providencia

Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas cepacia Salmonella enteriditis Genre Salmonella

Serratia marcescens

Genre Shigella

Yersinia enterocolitica

GRAM-POSITIFS

Enterococcus faecalis Genre Enterococcus

Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae Streptococcus pyogenes Streptococcus Groupe B Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans

1

1983 658 118 4

346 241 15 2003 132 27 337 1552 327 62

161 988 1949 438 48 830 112 547 42

0,06

0,05

0,03

0,06

0,25

0,05

0,10

0,40

47,00

2,42

0,17

0,09

0,71

0,12

0,37

65,60

33,00

17,50

10,80

0,21

0,11

0,17

0,13

0,84

0,06 0,06 0,10 5,91 0,25 0,37 0,67 2,15 53,10 6,87 0,34 0,21 12,90 0,48 1,62

100,00 33,00 36,50 61,80 0,32 0,16 0,22 0,29 26,70 ^a Moyenne géométrique de CMI pour 50 % et 90 % des isolats. Abréviation : CMI, concentration minimale inhibitrice.

Les organismes pathogènes suivants sont résistants au céfixime :

• le genre Pseudomonas;
• certaines souches de streptocoques du groupe D (y compris les entérocoques);
• Listeria monocytogenes;
• la plupart des souches de staphylocoques (y compris les souches résistantes à la méthicilline);
• la plupart des souches d'Enterobacter;
• la plupart des souches de Bacteroides fragilis et de Clostridium.

ANTIBIOGRAMME :

Antibiogrammes : Techniques de diffusion :

Les méthodes quantitatives qui reposent sur la mesure des diamètres de zones donnent une idée de la sensibilité de l'organisme pathogène aux antibiotiques. Il a été recommandé d'employer cette technique avec des disques afin de vérifier la sensibilité au céfixime. L'interprétation des résultats se fonde sur la corrélation entre les diamètres obtenus sur le disque et la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour le céfixime.

Les rapports d'épreuves de laboratoire donnant les résultats d'antibiogrammes standard, sur disque simple (disque de céfixime de 5 mcg) doivent être interprétés selon les critères suivants :

Éventails de sensibilité recommandés: Diffusion par disque sur gélose

Organisme pathogène Résistant Intermédiaire Sensible

Neisseria gonorrhoeae^a - - > 31 mm Tous les autres organismes < 15 mm 16-18 mm > 19 mm

^a Sur base de gélose chocolat plus 1 % de cystéine en supplément.

Un résultat portant la mention « sensible » signifie que l'organisme pathogène est susceptible d'être inhibé par les taux sanguins généralement atteignables. La mention « intermédiaire » signifie que les concentrations inhibitrices de l’antibiotique peuvent être atteintes si des doses élevées sont utilisées ou si l'infection est restreinte aux tissus et aux liquides (par ex., urine) dans lesquels cet antibiotique atteint des taux élevés. La mention « résistant » indique que les concentrations atteignables de

l'antibiotique sont peu susceptibles d'inhiber l'organisme pathogène et qu'un autre traitement s'impose.

Les techniques standard reposent sur l'emploi des organismes témoins du laboratoire. Le disque de 5 mcg doit donner les diamètres de zone suivants :

Organise pathogène Diamètre de zone (mm)

E. coli ATCC 25922 23-27 N. gonorrhoeae ATCC 49226^a 37-45 ^a Sur base de gélose chocolat plus 1 % de cystéine en supplément.

Le disque qui regroupe différents éléments d'une même classe pour l'épreuve de sensibilité aux céphalosporines (disque de céphalothine) ne convient pas à cause des différences qui les distinguent du céfixime sur le plan du spectre d'action. Le disque de céfixime à 5 mcg doit être utilisé pour toutes les analyses d'isolats in vitro.

Techniques de dilution :

On peut utiliser les méthodes de dilution en bouillon de culture ou sur gélose pour mesurer la concentration minimale inhibitrice (CMI) et déterminer ainsi la sensibilité des isolats bactériens au céfixime. Les seuils de sensibilité recommandés sont les suivants :

Normes d'interprétation de la CMI (mcg/mL)

Organisme pathogène Résistant Intermédiaire Sensible

Neisseria gonorrhoeae^a - - < 0.25 Tous les autres organismes > 4 2 < 1

Tout comme les méthodes de diffusion standard, les techniques de dilution exigent l'emploi d'organismes témoins du laboratoire. La poudre de céfixime standard doit donner les éventails de

CMI suivants lors des épreuves normales effectuées sur les organismes pathogènes utilisés pour le contrôle de la qualité.

Organisme pathogène Éventail de CMI (mcg/mL)

E. coli ATCC 25922 0.25 - 1 S. aureus ATCC 29213 8 - 32 N. gonorrhoeae ATCC 49226^a 0.004 - 0.03

^a Sur base de gélose chocolat plus 1 % de cystéine en supplément.

PHARMACOLOGIE

Chez l’animal :

Distribution et accumulation tissulaires :

Chez le rat, la distribution du céfixime marqué au ¹⁴C (par ordre décroissant de quantités) a été constatée dans les reins, les poumons, le foie, le coeur, la rate et le cerveau, 1 heure après l'administration de 1 seule dose orale de céfixime et dans les reins, la vessie, le sang, le foie et les poumons, 5 minutes après l'administration de 1 seule dose intraveineuse. Chez le chien, une radioactivité tissulaire a été enregistrée dans la bile, le rein, le foie, les poumons, les testicules, le coeur et le cerveau après l'administration de doses intraveineuses simples ou multiples de céfixime marqué au ¹⁴C.

Après l'administration de plusieurs doses orales, l'accumulation de céfixime dans le sérum et l'urine de rats et de chiens adultes était négligeable. Les doses utilisées dans le cadre de ces études étaient de 100 et de 1 000 mg/kg/jour, administrées pendant 1 mois chez les rats et pouvaient atteindre

400 mg/kg/jour (100, 200 et 400 mg/kg/jour) pendant 53 semaines chez les chiens. Aucun autre signe d'accumulation sérique ou urinaire du médicament n'a été noté après 2 semaines d'administration intraveineuse (à raison de 320 et 1 000 mg/kg/jour) chez des chiens adultes.

Lors d'études menées auprès d'animaux, on a noté que la quantité de céfixime excrétée dans la bile représente plus de 10 % de la dose administrée.

Chez l’être humain :

Absorption :

Administré par voie orale, SUPRAX (céfixime) est absorbé à environ 40 % à 50 %.

Chez l'adulte, 1 seul comprimé de 200 mg de SUPRAX entraîne un pic sérique moyen d’environ 2 mcg/mL (éventail de 1 à 4 mcg/mL). Un seul comprimé de 400 mg produit une concentration moyenne d'environ 3,5 mcg/mL (éventail de 1,3 à 7,7 mcg/mL). Chez l'adulte, après l'administration de doses de 200 mg et de 400 mg, la suspension orale produit des concentrations moyennes de 2,8 mcg/mL (éventail de 1 à 4,5 mcg/mL) et de 4,4 mcg/mL (éventail de 1,9 à 7,7 mcg/mL), respectivement. Après l'administration de doses de 400 mg, l'aire sous la courbe concentration/temps générée par la suspension orale est d'environ 26,4 % plus grande que celle obtenue avec le comprimé. Il faut tenir compte de cette absorption supérieure si l'on remplace la suspension orale par les comprimés.

Les pics sériques sont atteints de 2 à 6 heures après l'administration orale de 1 seul comprimé de 200 mg ou de 400 mg, ou de 400 mg de suspension SUPRAX. Les pics sériques sont atteints de 2 à

5 heures après l'administration de 1 seule dose de 200 mg de suspension (voir Tableau 2).

TABLEAU 2

Taux sériques de céfixime chez l'adulte après administration

de comprimés (mcg/mL)

DOSE 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 12 h 24 h

100 mg* 0,3 0,8 1,0 0,7 0,4 0,2 0,02 200 mg 0,7 1,4 2,0 1,5 1,0 0,4 0,03 400 mg 1,2 2,5 3,5 2,7 1,7 0,6 0,04

* ½ comprimé de 200 mg

Taux sériques de céfixime chez l'adulte après administration

de la suspension orale (mcg/mL)

DOSE 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 12 h 24 h

100 mg 0,7 1,1 1,3 0,9 0,6 0,2 0,02 200 mg 1,2 2,1 2,8 2,0 1,3 0,5 0,07 400 mg 1,8 3,3 4,4 3,3 2,2 0,8 0,07

La demi-vie sérique du céfixime chez les sujets sains est indépendante de la forme posologique et, en moyenne, est de 3 à 4 heures, mais peut être de 9 heures chez certains volontaires normaux.

Métabolisme :

Rien n'indique le céfixime soit métabolisé in vivo.

Excrétion :

Le céfixime est excrété par des mécanismes rénaux et biliaires.

Dans l'urine, les taux de récupération de doses de céfixime de 200 mg et de 400 mg administrées par voie orale chez 12 hommes en bonne santé sont présentés au Tableau 3. Sur une période de 24 heures, environ 20% et 16 %, respectivement, des doses de 200 mg et de 400 mg de céfixime sont excrétés dans l'urine. Une proportion de 10 % ou plus a en outre été récupérée dans la bile.

TABLEAU 3

EXCRÉTION URINAIRE MOYENNE DU CÉFIXIME APRÈS L’ADMINISTRATION

DE DOSES DE 200 ET DE 400 MG À 12 HOMMES EN BONNE SANTÉ

Distribution et accumulation :

Le céfixime semble bien se distribuer. Aucune donnée concluante n'a toutefois été publiée sur les concentrations tissulaires liées aux comprimés et à la suspension.

Le degré de liaison aux protéines sériques est indépendant de la concentration, la fraction liée étant d'environ 65 %. Selon des études portant sur l'administration de doses multiples en comprimés de

200 mg ou de 400 mg chez des volontaires normaux, l'accumulation du médicament dans le sérum ou l'urine est faible, voire nulle, après 14 jours d'administration.

Il n'existe aucune donnée concluante sur les taux de céfixime observables dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).

Facteurs influant sur les propriétés pharmacocinétiques :

Facteurs rénaux :

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 20 et

40 mL/min), la demi-vie sérique moyenne du céfixime se prolonge pour atteindre 6,4 heures. Chez les grands insuffisants rénaux (clairance de la créatinine à 5 - 20 mL/min), la demi-vie atteint en moyenne 11,5 heures. Ni l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale ne permettent d’éliminer de la circulation d’importantes quantités du médicament.

Âge (enfants) :

La proportionnalité des doses de SUPRAX en suspension a fait l'objet d'une étude auprès de

42 patients en pédiatrie âgés de 6 mois et plus. Aux doses de 4, de 6 et de 8 mg/kg, après une période définie (3,5 heures), les concentrations sériques ont augmenté avec la dose, mais non de façon proportionnelle. La dose 8 mg/kg, en particulier, n'a pas produit de taux sériques 2 fois plus élevés que la dose de 4 mg/kg. Les concentrations sériques moyennes après l’administration de la dose de 4 mg/kg allaient de 2,2 à 2,6 mcg/mL. Les concentrations sériques, après l’administration des doses de

6 et de 8 mg/kg allaient de 2,5 à 4,8 mcg/mL (Tableau 4).

TABLEAU 4

VALEURS PHARMACOCINÉTIQUES MOYENNES POUR 42 PATIENTS EN PÉDIATRIE APRÈS ADMINISTRATION DE 1 SEULE DOSE DE SUPRAX

EN SUSPENSION

Âge (patients âgés) :

Le même schéma posologique de SUPRAX peut être utilisé pour tous les patients adultes, peu importe leur âge. Une étude pharmacocinétique comparative menée auprès de 12 hommes en bonne santé de plus de 64 ans et de 12 hommes de 18 à 35 ans a porté sur l’administration de 1 dose de

400 mg de SUPRAX 1 fois par jour pendant 5 jours. Des prélèvements de sang et d'urine ont été effectués à intervalles fréquents. Le Tableau 5 montre les profils concentration/temps sériques moyens du céfixime. La C_max et l'ASC ont été plus élevées chez les personnes âgées au jour 1 (4,77 mcg/mL et 41,0 mcg.h/mL) et au jour 5 (5,45 mcg/mL et 49,5 mcg.h/mL) de l'administration du médicament en comparaison avec les valeurs correspondantes chez les sujets jeunes au jour 1 (3,64 mcg/mL et 28,6 mcg.h/mL) et au jour 5 (4,53 mcg/mL et 34,9 mcg.h/mL).

Ces différences étaient statistiquement significatives, mais leur amplitude était trop faible pour avoir une portée clinique. Les valeurs de T_1/2 étaient semblables dans les 2 groupes.

TABLEAU 5

PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES MOYENS POUR LE CÉFIXIME

AU JOUR 5 CHEZ DES SUJETS JEUNES ET ÂGÉS AYANT REÇU

400 MG PAR JOUR PENDANT 5 JOURS

Abréviations : C_max = pic sérique

T_max = délai d'atteinte de la concentration sérique maximale ASC = aire sous la courbe concentration/temps

T_1/2 = demi-vie sérique

fe = récupération urinaire du céfixime exprimée sous forme de fraction de la dose administrée

Aliments (effet des aliments sur l'absorption) :

Les aliments ne semblent exercer aucun effet cliniquement significatif sur l'absorption du céfixime.

SUPRAX a été administré en 1 seule dose de 400 mg avec et sans aliments dans le cadre d'une étude avec permutation des groupes menée auprès de 20 hommes en bonne santé. Les C_max ont été de 4,22 et de 4,24 mcg/mL chez les sujets nourris et à jeun, respectivement. Les aliments ont ralenti l'atteinte de la C_max d'environ 1 heure (3,8 heures contre 4,8 heures). Cet effet n'a pas de portée clinique et représente probablement un léger retard de l'élimination gastrique dû à la présence d'aliments. La récupération urinaire n'a pas été affectée par la présence d'aliments : 18,4 % (sujets nourris) et

17,7 % (sujets à jeun) des doses ont été récupérées en 24 heures.

Interactions médicamenteuses :

Une étude à 4 volets avec permutation des groupes, menée auprès de 12 hommes en bonne santé a servi à mesurer les propriétés pharmacocinétiques de SUPRAX lorsqu'il était administré pendant, avant et après la prise d'antiacides renfermant de l'aluminium ou du magnésium. L'administration d'antiacides n'a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques du céfixime.

Une étude dans laquelle on abordait l'effet du céfixime sur la liaison aux protéines de sérum humain n'a permis d'observer aucune modification statistiquement significative de la fraction du céfixime non liée lors de l'ajout d'acétaminophène, d'héparine, de phénytoïne, d'ibuprofène, de furosémide ou de diazépam aux concentrations thérapeutiques maximum recommandées. Avec l'acide salicylique, on a noté une augmentation significative, soit de près du double (de 35 % à 66 %), de la fraction non liée. Lorsque les interactions ont été étudiéees chez le chien, il a été possible de confirmer que les produits à base d'AAS (acide acétylsalicylique) provoquent une augmentation de la fraction non liée du céfixime, ce qui entraîne une augmentation du volume de distribution et de la clairance du médicament. Toutefois, étant donné que le volume de distribution et la clairance augmentent au même degré, aucun effet n'a été noté sur la demi-vie d'élimination du céfixime.

Une étude randomisée, croisée, ouverte, menée auprès de 15 hommes en bonne santé, a permis de démontrer que l'administration concomitante d'AAS (650 mg) et de SUPRAX en comprimés de 400 mg ne produit aucun effet sur la liaison aux protéines, sur la demi-vie ni sur la clairance rénale de

SUPRAX. L'AAS a toutefois semblé diminuer l'absorption de SUPRAX, comme en fait foi une réduction de l'ordre de 28 % de la C_max et de 19 % de l'ASC.

TOXICOLOGIE

Toxicité des doses simples :

Après administration orale du médicament, les DL₅₀ ont été > 10 g/kg pour les souris (5-

10/sexe/groupe), chez les rats (5-10/sexe/groupe) et chez les lapins (5/sexe/groupe). Chez 13 chiens, la détermination de la dose létale a été limitée par le déclenchement de vomissements après l'administration d'une dose orale simple de 0,32 g/kg ou plus. Aucun décès n'a été signalé chez ces chiens. Après une injection intraveineuse, intrapéritonéale ou sous-cutanée du médicament, les valeurs de DL₅₀ ont été supérieures à 3, à 7 ou à 10 g/kg respectivement pour les souris (5-

10/sexe/groupe) et à 5, à 8 ou à 10 g/kg respectivement pour les rats (5-10/sexe/groupe). La dose intraveineuse tolérée chez les lapins (3M/groupe) a été de 0,32 g/kg. Chez un chien mâle, une dose intraveineuse totale de 5,5 g/kg administrée en perfusion n'a été associée à aucun décès. Les signes

de toxicité chez ce chien ont été une baisse de la tension artérielle et de la fréquence respiratoire, des vomissements et des anomalies électrocardiographiques.

Après administration orale du médicament à de jeunes animaux (10/sexe/groupe), les DL₅₀ ont été de 3 g/kg chez des souris de 4 jours, de 7 g/kg chez des rats de 4 jours et > 10 g/kg chez des rats de

20 et de 34 jours. Les doses orales de 3,2 g/kg chez des chiens de 2 semaines (2M/1F) et chez des chiens de 8 semaines (1M/2F) n'ont pas été létales; elles n'ont pas affecté le poids corporel et n'ont été associées à aucune anomalie macroscopique ou histopathologique à l'autopsie. Les jeunes chiens ont pu tolérer des doses plus fortes de céfixime que les chiens plus âgés sans présenter de vomissements, à cause de l'immaturité de leur centre du vomissement.

Toxicité après administration de doses multiples :

Des études sur la toxicité de doses multiples administrées par voie orale ont été menées sur des périodes allant de 4 semaines à 1 an chez des rats et chez des chiens. Les études menées auprès de rats ont porté sur des doses pouvant atteindre 3 200 mg/kg administrées 1 fois par jour (15-

20/sexe/groupe) ou jusqu'à 500 mg/kg administrés 2 fois par jour (12/sexe/groupe). Les études menées auprès de chiens (4-5/groupe) ont porté sur des doses pouvant atteindre 200 mg/kg administrées 2 fois par jour. De plus, on a effectué des études d'une durée de 2 semaines sur des rats

(10/sexe/groupe) et des chiens (2/sexe/groupe) en vue d'évaluer les effets de l'administration intraveineuse quotidienne de céfixime. On a également mené une étude d'une durée de 8 jours auprès de chiens (3/sexe/groupe) auxquels on a administré par voie intraveineuse des doses croissant de 80 à 2,500 mg/kg en vue d'évaluer le risque de néphrotoxicité associé au céfixime. Les résultats de ces études sont présentés plus loin.

Des selles molles, un oedème du caecum et une augmentation du poids de ce dernier ont été observés dans tous les groupes de rats étudiés. Il s'agit d'observations courantes chez les rats après l'administration d'antibiotiques. Une baisse du taux d'urobilinogène a été observée et jugée liée aux changements qui affectent la flore intestinale résultant d’une réduction de la production d'urobilinogène à partir de la bilirubine. La néphropathie chronique des rats vieillissants a été exacerbée après l'administration de fortes doses de céfixime (1 000 mg/kg/jour) pendant 53

semaines. Dans le cadre d'études menées auprès de chiens, les vomissements qui étaient associés au traitement ont été observés chez certains animaux qui recevaient le céfixime par voie orale; aucune autre observation liée à l'administration orale de céfixime n'a été notée. Lors d'une étude d'une durée de 8 jours sur l'administration de doses intraveineuses croissantes à des chiens, le céfixime ne s'est pas révélé létal à la dose cumulative de 7 295 mg/kg. Dans le cadre de cette étude, des vomissements et une néphrotoxicité (c'est-à-dire l'élévation de l'azote uréique du sang et de la créatinine sérique, la présence de protéines, de glucose et de corps cétoniques dans l'urine, une dégénérescence tubulaire et une nécrose rénale) ont été observés.

La toxicité du céfixime administré en doses multiples par voie orale 1 fois par jour pendant

5 semaines a également fait l'objet d'études chez de jeunes rats (15/sexe/groupe) et chiens

(3/sexe/groupe) à des doses pouvant atteindre 3 200 mg/kg et 400 mg/kg respectivement. De plus, la toxicité orale du céfixime a fait l'objet d'études chez de jeunes chiens (7/sexe/groupe) à des doses quotidiennes simples pouvant atteindre 180 mg/kg ou 60 mg/kg, administrées 2 fois par jour pendant

5 semaines. L'étude menée sur les rats a permis de mettre au jour certains effets sur le caecum, semblables à ceux qu'ont permis d'observer les études menées auprès d'animaux adultes. Un ramollissement des selles a été observé dans tous les groupes. Les résultats des études menées auprès des chiens n'ont révélé aucune toxicité liée au médicament aux doses pouvant atteindre

400 mg/kg/jour chez les sujets adultes et jusqu'à 180 mg/kg/jour chez les sujets jeunes.

Mutagénicité :

Le céfixime n'a pas manifesté de potentiel mutagène ou clastogène dans le cadre d'une batterie de tests de toxicologie génétique. Des concentrations du médicament de 0,001 à 1,0 mcg/plaque ont été utilisées pour des tests de mutagénicité microbienne, de 3 200 mcg/mL pour la mesure de la mutation ponctuelle chez les mammifères, de 1 à 2 500 mcg/mL pour un test de de synthèse non programmée d'ADN et de 6 000 à 10 000 mcg/mL pour un test de cytogénétique in vitro. Deux doses intrapéritonéales de 100 à 3 200 mg/kg ont été administrées à des souris dans le cadre d'un test in vivo du micronoyau.

Toxicité pour l'appareil reproducteur :

Des études sur la fertilité et le rendement reproducteur général, la tératologie, ainsi que des études périnatales et postnatales ont été menées auprès d'animaux. Dans l'étude sur la fertilité et le rendement reproducteur chez les rats, aucune différence n'a été décelée entre les animaux témoins et les animaux traités par le médicament sur le plan du comportement reproducteur, du taux gestationnel, des paramètres de la portée (déterminés à l'autopsie, au jour 13 de la gestation), de la durée de la gestation ou de la mise-bas, avec des doses orales pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour administrées aux mâles (pendant 68 jours avant l'accouplement et pendant la période de cohabitation) et aux femelles (pendant 14 jours avant l'accouplement et jusqu'au sevrage). Les résultats des études de tératologie chez les souris et les rats révèlent que le céfixime, à des doses pouvant atteindre 3 200 mg/kg/jour n'est pas tératogène. Dans le cadre de ces études sur des souris et des rats, le céfixime n'a affecté ni le développement postnatal, ni la capacité reproductive de la génération F1, ni le développement foetal de la génération F2. Dans le cadre d'études visant à évaluer le potentiel tératogène du céfixime chez le lapin, le médicament a été administré à des doses de 3,2, de 10 ou de 32 mg/kg chaque jour, des jours 6 à 18 de la gestation, et n'a pas provoqué d'effets tératogènes chez cette espèce. La réponse toxique (avortements ou décès de la mère)

associée de façon typique à l'administration d'antibiotiques chez cette espèce a été déclenchée à

• 10 mg/kg. Les résultats des études menées chez les rats pour évaluer l'effet du céfixime administré à des femelles durant la période périnatale et postnatale à des doses orales pouvant atteindre 3 200 mg/kg/jour révèlent que le céfixime n'affecte pas la durée de la gestation, la mise-bas, le développement, ni la viabilité des rejetons. De plus, ni la capacité reproductive de la génération F1, ni le développement de sa progéniture (F2) n'ont été affectés.

Antigénicité :

Les résultats de tests menés chez des souris, des rats, des lapins et des cobayes révèlent que le céfixime seul n'est doté d'aucun potentiel antigénique lorsqu'il est administré par voie orale et qu'il possède un léger potentiel antigénique lorsqu'il est administré par voie parentérale avec des adjuvants ou des protéines vectrices. Aucune réactivité croisée n'a été décelée entre le céfixime et plusieurs autres céphalosporines.

Carcinogenèse :

Aucune étude n'a porté sur le potentiel carcinogène chez l'animal au cours de la vie.

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