Tamsulosin CR (Pro Doc) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE DE PRODUIT .......................................................................................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ..................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ................................................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 4

4.1 Considérations posologiques ............................................................................................ 4

4.4 Administration .................................................................................................................... 5

4.5 Dose omise .......................................................................................................................... 5

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 5

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ....... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 6

7.1 Populations particulières................................................................................................. 10

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................................... 10

7.1.2 Femmes qui allaitent ....................................................................................................... 10

7.1.3 Enfants ............................................................................................................................... 10

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................................... 10

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 10

8.1 Aperçu des effets indésirables ....................................................................................... 10

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ....................................... 11

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ........................................... 14

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................................. 15

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................................ 15

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ..................................................... 20

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 21

10.1 Mode d’action ................................................................................................................... 21

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................................... 21

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................................... 22

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................................ 25

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES.................................................................. 26

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES................................................................... 26

14 ÉTUDES CLINIQUES .................................................................................................. 26

14.1 Essais cliniques par indication ........................................................................................ 26

14.2 Études de biodisponibilité comparée ............................................................................ 30

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 33

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 33

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .............................................................. 34

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT·E·S ............................................................... 35

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TAMSULOSIN CR (chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée) est indiqué pour :

• le traitement des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) associés à l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).

1.1 Enfants (<16 ans) :

TAMSULOSIN CR n’est pas indiqué chez l’enfant.

L’efficacité de la tamsulosine n’a pas été démontrée chez 161 patients âgés entre 2 et 16 ans présentant une vessie neuropathique (voir 7.1.3 Enfants).

D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de chlorhydrate de tamsulosine dans la population pédiatrique (enfants âgés entre 2 et 16 ans) n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (>65 ans) : Il a été démontré que le chlorhydrate de tamsulosine était un antagoniste des récepteurs alpha1-adrénergiques sûr et efficace lorsqu’il est administré à des doses thérapeutiques (0,4 mg une fois par jour) à des patients âgés de plus de 65 ans.

2 CONTRE-INDICATIONS

• TAMSULOSIN CR (chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à la tamsulosine ou à tout autre ingrédient de la préparation à liberation contrôlée d’TAMSULOSIN CR, y compris un oedème de Quincke d’origine médicamenteuse. Pour la liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie du produit.
• TAMSULOSIN CR ne devrait pas être administré aux patients recevant un traitement concomitant par inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., kétoconazole) (voir la section 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

TAMSULOSIN CR administré à raison de 0,4 mg une fois par jour est recommandé pour le traitement des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) associés à l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).

4.4 Administration

Les comprimés TAMSULOSIN CR devraient être pris à la même heure tous les jours, avec ou sans nourriture. Les comprimés TAMSULOSIN CR doivent être avalés en entier; le fait d’écraser ou de mâcher les comprimés peut perturber la libération contrôlée de l’ingrédient actif.

La prise d’TAMSULOSIN CR en association avec un repas à teneur élevée en gras augmente l’exposition à la tamsulosine (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Renseignements au patient (voir RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT)

Il faut prévenir les patients qu’ils ne doivent pas écraser ni mâcher les comprimés de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée. Ces comprimés ont été spécialement mis au point pour contrôler la libération de chlorhydrate de tamsulosine dans la circulation sanguine.

4.5 Dose omise

Si on oublie de prendre une dose d’TAMSULOSIN CR, on peut la prendre plus tard durant la même journée. Si le patient s’aperçoit le lendemain qu’il a oublié de prendre sa dose la journée précédente, il ne doit pas doubler la dose, mais reprendre l’horaire posologique régulier.

5 SURDOSAGE

Un surdosage par TAMSULOSIN CR peut entraîner des effets hypotenseurs graves. Des effets hypotenseurs graves ont été observés à différents niveaux de surdosage.

Dans l’éventualité où un surdosage TAMSULOSIN CR entraînerait des effets hypotenseurs (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), les mesures destinées à soutenir l’appareil cardiovasculaire sont de première importance. En maintenant le patient en position couchée, on peut rétablir sa tension artérielle et normaliser sa fréquence cardiaque. Si cette mesure est insuffisante, l’administration de liquides par voie intraveineuse devrait être envisagée. Si nécessaire, on peut administrer des vasopresseurs, mais il faut alors surveiller la fonction rénale de près et, au besoin, instaurer des mesures de soutien. Les résultats des épreuves de laboratoire indiquent que la tamsulosine se fixe aux protéines dans une proportion de 94 à 99 %; la dialyse risque donc de n’être d’aucune utilité.

Des mesures, telles que la provocation de vomissements, peuvent être prises pour limiter l’absorption. Si une grande quantité a été ingérée, un lavage gastrique peut être effectué, et du charbon activé et un laxatif osmotique, tel que le sulfate de sodium, peuvent être administrés.

Un surdosage aigu avec 5 mg de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée a été signalé. Une hypotension aiguë (tension artérielle systolique de 70 mmHg), des vomissements et de la diarrhée ont été observés et traités à l’aide d’une réhydratation, et le patient a reçu son congé de l’hôpital la même journée. Chez un patient, on a signalé un surdosage de 30 capsules de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg. Après avoir ingéré les capsules, le patient a manifesté une céphalée considérée comme grave qui était probablement liée au médicament; la céphalée a toutefois disparu le jour même.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Comprimés d’TAMSULOSIN CR de 0,4 mg : Chaque comprimé est d’un brun jaunâtre, rond, biconvexe, pelliculé, gravé « TA » sur « 0,4 » sur un côté mais pas d’inscription sur l’autre, contient 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine. Offert en flacons de PEHD de 100 et de 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 et 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Comme c’est le cas avec tous les antagonistes des récepteurs alpha₁-adrénergiques, une diminution de la tension artérielle peut survenir chez certaines personnes durant le traitement par TAMSULOSIN CR. Cet effet peut, dans de rares cas, entraîner une syncope. Dès les premiers signes d’hypotension orthostatique (étourdissements, faiblesse), le patient devrait s’asseoir ou s’allonger jusqu’à ce que les symptômes s’estompent.

Les patients qui commencent un traitement par TAMSULOSIN CR devraient éviter les situations où une syncope pourrait causer des blessures (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Généralités

TAMSULOSIN CR n’est pas indiqué pour le traitement de l’hypertension.

Cancer de la prostate

Le cancer de la prostate et l’HBP occasionnent beaucoup de symptômes similaires, et il est fréquent que ces deux maladies soient présentes simultanément. Il importe de bien évaluer l’état du patient afin d’éliminer la possibilité d’un cancer de la prostate.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n’y a pas d’études spécifiques menées sur le chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée et la capacité de conduire des véhicules ou de faire fonctionner des machines. On devrait cependant aviser les patients du risque possible d’étourdissement durant la prise de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée, et que les personnes qui doivent conduire, faire fonctionner des machines ou effectuer des tâches dangereuses devraient faire preuve de prudence.

Interactions médicament-médicament

• La tamsulosine est grandement métabolisée, principalement par le CYP3A4 et le CYP2D6. TAMSULOSIN CR ne devrait pas être utilisé en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., kétoconazole). De plus, TAMSULOSIN CR devrait être administré avec prudence en association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. ex., érythromycine), des inhibiteurs puissants (p. ex., paroxétine) ou modérés (p. ex., terbinafine) du CYP2D6 chez les patients connus pour être de faibles métaboliseurs du CYP2D6.
• TAMSULOSIN CR devrait être utilisé avec prudence en association avec la cimétidine.
• TAMSULOSIN CR ne devrait pas être utilisé en association avec d’autres agents alpha-bloquants adrénergiques.
• La prudence est de mise lorsque des agents alpha-bloquants adrénergiques, dont TAMSULOSIN CR, sont administrés en association avec des inhibiteurs de la PDE5. Les alpha-bloquants adrénergiques et les inhibiteurs de la PDE5 sont des vasodilatateurs pouvant abaisser la tension artérielle. L’utilisation concomitante de ces deux classes de médicaments pourrait entraîner une hypotension symptomatique.
• La prudence est de mise à l’administration concomitante de warfarine et d’TAMSULOSIN CR.

Voir 9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Hépatique/biliaire/pancréatique

Hépatique

Le traitement des patients présentant une atteinte hépatique grave doit être envisagé avec prudence car aucune étude n’a été menée auprès de cette population de patients. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en présence d’insuffisance hépatique.

Surveillance et tests de laboratoire

Aucune interaction entre le chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée et les épreuves de laboratoire n’est connue. Le traitement par chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée pendant une période maximale de 3 mois n’a eu aucun effet significatif sur le taux d’antigène prostatique spécifique (APS).

Ophtalmologique

Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire

Au cours d’une chirurgie de la cataracte et/ou du glaucome, une variante du syndrome de pupille étroite appelée syndrome de l’iris hypotonique peropératoire associé au traitement par alpha1-bloquant, y compris chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée, a été signalée durant la surveillance post-commercialisation. La plupart des rapports concernaient les patients recevant chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée, mais, dans certains cas, le traitement par chlorhydrate de tamsulosine avait été interrompu avant la chirurgie. Dans la plupart de ces cas, le traitement par chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée avait été interrompu avant la chirurgie (2 à 14 jours), mais des cas de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire ont été signalés chez des patients qui ne recevaient plus du chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée depuis plus longtemps. Cette variante du syndrome de pupille étroite est caractérisée par un iris flasque qui s’enroule en réaction aux courants d’irrigation peropératoires, un myosis peropératoire progressif malgré une dilatation préopératoire à l’aide de médicaments mydriatiques standard et un prolapsus potentiel de l’iris vers les incisions de phaco-émulsification. L’ophtalmologue du patient devrait être prêt à apporter des modifications à sa technique opératoire, telles que l’utilisation de rétracteurs d’iris à crochets, d’anneaux de dilatation de l’iris ou de substances visco-élastiques. Le syndrome de l’iris hypotonique peropératoire peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après la chirurgie. Le bienfait de l’interruption du traitement par alpha1-bloquant, y compris chlorhydrate de tamsulosine, avant une chirurgie de la cataracte et/ou du glaucome n’a pas été établi. Des cas de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire ont également été signalés chez des patients ayant cessé de prendre de la tamsulosine plus de 2 semaines avant une chirurgie. L’instauration d’un traitement par chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée chez des patients devant subir une chirurgie de la cataracte et/ou du glaucome n’est pas recommandée.

Hypotension orthostatique

Bien que la syncope soit le symptôme orthostatique le plus grave du traitement par antagonistes des récepteurs alpha1-adrénergiques, d’autres symptômes peuvent survenir (étourdissements et hypotension orthostatique). Lors d’une étude de phase III, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo, menée auprès de patients de sexe masculin recevant une dose uniquotidienne de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée à 0,4 mg (n=350) ou un placebo (n=356), on a surveillé la tension artérielle en position couchée et en position debout pendant la période de traitement de 12 semaines. On a observé une légère diminution, non significative sur le plan clinique, de la TA systolique/diastolique moyenne en position couchée et en position debout par rapport à la valeur de départ dans les deux groupes de traitement; la diminution de la TA par rapport à la valeur de départ dans le groupe chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée (<2 mmHg) était comparable à celle observée dans le groupe placebo (<1,5 mmHg). Il n’y avait aucun cas d’hypotension orthostatique ni de syncope dans les groupes de traitement.

Dans les cas où l’hypotension orthostatique peut être dangereuse en raison de la profession du patient, le traitement incite davantage à la prudence.

Advenant une chute de tension, le patient doit s’allonger. Si cette mesure est insuffisante, on peut injecter des liquides par voie intraveineuse afin d’augmenter la volémie ou administrer un vasopresseur. Une hypotension passagère ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement par chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée.

Rénal

La prudence est de mise chez les patients présentant une atteinte rénale grave (clairance de la créatinine <10 mL/min) étant donné que ce type de patients n’a pas fait l’objet d’études.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fonction sexuelle

Des troubles de l’éjaculation ont été observés durant des études cliniques de courte et de longue durée avec la tamsulosine (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Des cas de troubles de l’éjaculation, d’éjaculation rétrograde et d’éjaculation sèche ont été signalés durant la surveillance post-commercialisation.

Les patients devraient être informés du risque de priapisme associé au traitement par chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée et autres médicaments semblables. Bien que cette réaction soit extrêmement rare, une dysfonction érectile permanente (impuissance) pourrait survenir si cette affection n’est pas traitée immédiatement.

Sexe : Chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée n’est pas indiqué chez la femme. L’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique de la tamsulosine chez la femme n’ont pas été évaluées.

Sensibilité/résistance

Allergie aux sulfamides

Chez les patients présentant une allergie aux sulfamides, une réaction allergique aux capsules de chlorhydrate de tamsulosine n’a que rarement été signalée. Si un patient signale avoir déjà eu une allergie grave ou menaçant la vie aux sulfamides, l’administration de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée devrait se faire avec prudence.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée n’est pas indiqué chez la femme. Des études sur des rates et des lapines gravides à l’aide de doses quotidiennes de 300 et 50 mg/kg, respectivement (30 000 et 5 000 fois la dose prévue chez l’humain), n’ont révélé aucun signe de lésion sur le fœtus. Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation de la tamsulosine chez des femmes enceintes; par conséquent, le risque possible associé à l’utilisation de la tamsulosine durant la grossesse chez des humains est inconnu.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée n’est pas indiqué chez la femme.

7.1.3 Enfants

Chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée n’est pas indiqué chez l’enfant. Le chlorhydrate de tamsulosine a fait l’objet d’études auprès de 161 patients âgés entre 2 et 16 ans présentant une élévation de la pression de fuite du detrusor due à un trouble neurologique connu (p. ex., spina-bifida). L’efficacité de la tamsulosine dans cette population de patients n’a pas été démontrée. Les effets indésirables signalés le plus souvent (≥5 %) comprenaient une infection urinaire, des vomissements, une rhinopharyngite, une grippe, des maux de tête et une douleur abdominale.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (>65 ans) : Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée auprès de patients âgés recevant du chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée. Des études comparatives croisées sur l’exposition globale aux capsules de chlorhydrate de tamsulosine (ASC) et sa demi-vie ont permis de constater que l’élimination de la tamsulosine peut tarder un peu plus chez les hommes âgés que chez les volontaires jeunes et en bonne santé. Cependant, il a été démontré que les capsules de chlorhydrate de tamsulosine sont un antagoniste des récepteurs alpha1-adrénergiques sûr et efficace lorsqu’il est administré à des doses thérapeutiques à des patients âgés de plus de 65 ans.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants peuvent être associés au traitement par TAMSULOSIN CR (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) :

• Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire
• Hypotension orthostatique
• Priapisme

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les renseignements sur le profil d’innocuité de chlorhydrate de tamsulosine proviennent de deux essais cliniques de 3 mois contrôlés par placebo et menés auprès de 1 840 patients de sexe masculin. Sur ce nombre, 563 ont reçu chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg, 709 ont reçu les capsules de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg et 568 ont reçu le placebo. Les résultats semblent indiquer que chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée à 0,4 mg et les capsules de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg étaient très bien tolérés; en fait, le profil d’effets indésirables de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg avait tendance à être plus favorable que celui des capsules de chlorhydrate de tamsulosine.

Dans ces études, 3,6 % des patients ayant reçu chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée (0,4 mg) ont abandonné l’étude en raison d’effets indésirables, comparativement à 1,2 % des patients du groupe placebo. Les effets indésirables survenant pendant le traitement (EIPT) les plus fréquemment observés dans le groupe chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée à 0,4 mg étaient les étourdissements et les effets liés à l’éjaculation anormale, bien que l’incidence de ces deux effets ait été comparable au placebo.

L’impuissance et d’autres effets liés à la fonction sexuelle sont couramment observés avec d’autres alpha1-bloquants, mais dans les études de 3 mois portant sur chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée, les effets sur la fonction sexuelle et les troubles ou anomalies d’éjaculation étaient minimes, et aucun cas de priapisme n’a été signalé. La différence de l’incidence de troubles ou d’anomalies d’éjaculation entre chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée et le placebo n’était pas statistiquement significative. Aucun patient n’a abandonné le traitement par chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée à 0,4 mg en raison de troubles ou d’anomalies de l’éjaculation.

Tableau 2 : Effets indésirables survenant pendant le traitement chez ≥2 % des patients recevant soit de la tamsulosine ou un placebo durant une étude de 3 mois contrôlée par placebo et par traitement actif.

Nombre (%) de patients

Un patient peut présenter un effet indésirable plus d’une fois ou peut présenter plus d’un effet indésirable dans la même catégorie de système organique.

^* Post blocage banque de données : élimination d’un effet indésirable

^# Post blocage banque de données : addition d’un effet indésirable

Tableau 3 : Nombre (%) de patients présentant des EIPT couramment associés à des antagonistes des récepteurs alpha1-adrénergiques durant une étude de 3 mois contrôlée par placebo et par traitement actif.

Un patient peut présenter un effet indésirable plus d’une fois ou peut présenter plus d’un effet indésirable dans la même catégorie de système organique.

Aucun cas d’œdème de Quincke ou de priapisme n’a été signalé dans les études de phase 2 ou 3.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés durant le traitement par chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée selon les fréquences suivantes :

>1 % ET <10 % :

Troubles du système nerveux : étourdissements

Troubles mammaires et de l’appareil reproducteur : trouble de l’éjaculation, y compris l’éjaculation rétrograde et l’éjaculation sèche.

>0,1 % ET <1 % :

Troubles cardiaques : palpitations

Troubles gastro-intestinaux : constipation, diarrhée, nausées et vomissements

Troubles d’ordre général et réactions au site d’administration : asthénie

Troubles du système nerveux : céphalée

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : rhinite

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : éruption, prurit, urticaires

Troubles vasculaires : hypotension orthostatique

>0,01 % ET <0,1 % :

Troubles du système nerveux : syncope

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : œdème de Quincke

<0,01 % :

Troubles mammaires et de l’appareil reproducteur : priapisme

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson

Fréquence inconnue (ne pouvant pas être estimée d’après les données disponibles) :

Troubles visuels : vision trouble, problème visuel

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : érythème polymorphe, dermatite exfoliative, réaction de photosensibilité provoquée par la tamsulosine

Troubles gastro-intestinaux : sécheresse de la bouche

Troubles d’ordre général et réactions au site d’administration : gêne thoracique

Outre les effets indésirables susmentionnés, des cas de fibrillation auriculaire, d’arythmie, de tachycardie et de dyspnée ont été signalés avec l’utilisation de tamsulosine. Étant donné que ces rapports spontanés d’effets indésirables sont tirés de la pharmacovigilance internationale, la fréquence de ces effets et le rôle de la tamsulosine ne peuvent pas être déterminés de façon fiable.

Au cours d’une chirurgie de la cataracte et du glaucome, une variante du syndrome de pupille étroite appelée syndrome de l’iris hypotonique peropératoire associé au traitement par alpha1-bloquant, y compris chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée, a été signalée lors de la surveillance post-commercialisation (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Une étude ouverte de prolongation menée auprès de 609 patients de sexe masculin présentant des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) associés à une HBP a démontré l’efficacité soutenue, l’innocuité et la tolérabilité à long terme de la tamsulosine pendant 6 ans.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été menée spécifiquement avec les chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée et on suppose que le profil d’interaction sera semblable à celui observé avec les capsules de chlorhydrate de tamsulosine. Tout comme pour les capsules de chlorhydrate de tamsulosine, l’administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée et d’antagonistes des récepteurs alpha-adrénergiques devrait se faire avec prudence.

On n’a observé aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative lorsque les capsules chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg ou à 0,8 mg ont été administrées en association avec l’un des agents thérapeutiques suivants : nifédipine, aténolol, énalapril, digoxine, furosémide ou théophylline.

9.4 Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 ou CYP2D6

La tamsulosine est grandement métabolisée, principalement par le CYP3A4 et le CYP2D6.

Les effets d’une dose de 400 mg de kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) administrée une fois par jour pendant 5 jours sur le profil pharmacocinétique d’une capsule unique de tamsulosine à 0,4 mg ont été évalués auprès de 24 volontaires en santé (âgés de 23 à 47 ans). Le traitement concomitant par kétoconazole a entraîné une augmentation de la C_max et de l’ASC de la tamsulosine par un facteur de 2,2 et 2,8, respectivement. Les effets de l’administration concomitante d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 (p. ex., érythromycine) sur les paramètres pharmacocinétiques de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée n’ont pas été étudiés.

Les effets d’une dose de 20 mg de paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) administrée une fois par jour pendant 9 jours sur le profil pharmacocinétique d’une capsule unique de tamsulosine à 0,4 mg ont été évalués chez 24 volontaires en santé (âgés de 23 à 47 ans). Le traitement concomitant par paroxétine a entraîné une augmentation de la C_max et de l’ASC de la tamsulosine par un facteur de 1,3 et 1,6, respectivement. Une augmentation semblable est anticipée chez les faibles métaboliseurs du CYP2D6 comparativement aux grands métaboliseurs. Une fraction de la population (environ 7 % des personnes de race blanche et 2 % des Afro-Américains) sont de faibles métaboliseurs du CYP2D6. Étant donné que les faibles métaboliseurs du CYP2D6 ne peuvent être identifiés et qu’il existe un risque d’augmentation significative de l’exposition à la tamsulosine lorsque tamsulosine est administré en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 à des faibles métaboliseurs du CYP2D6, chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée ne doit pas être utilisé en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., kétoconazole). Chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée doit être administré avec prudence en association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4.

Les effets de l’administration concomitante de tamsulosine et d’inhibiteurs modérés du CYP2D6 (p. ex., terbinafine) sur le profil pharmacocinétique de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée n’ont pas été étudiés.

Les effets de l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 et de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée n’ont pas été étudiés. Toutefois, il existe un risque d’une augmentation significative de l’exposition à la tamsulosine lorsque chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération controlee est administré en association avec des inhibiteurs du CYP3A4 et des inhibiteurs du CYP2D6.

Nifédipine, aténolol et énalapril : Aucun ajustement posologique ne s’est révélé nécessaire lorsque chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée était administré en concomitance avec nifédipine, l’aténolol ou l’énalapril. Lors de trois études portant sur des sujets hypertendus (âgés de 47 à 79 ans) dont la tension artérielle était maîtrisée par des doses stables de nifédipine, d’aténolol ou d’énalapril depuis au moins trois mois, la prise des capsules de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg pendant sept jours, puis des capsules de chlorhydrate de tamsulosine à 0,8 mg pendant encore sept jours (n=8 par étude) n’a entraîné aucun effet cliniquement important sur la tension artérielle et la fréquence du pouls comparativement au placebo (n=4 par étude).

Warfarine : Aucune étude définitive sur les interactions médicamenteuses entre la tamsulosine et la warfarine n’a été menée. Les résultats d’études in vitro et in vivo limitées ne sont pas concluants. Par conséquent, la prudence est de mise à l’administration concomitante de warfarine et de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée.

Digoxine et théophylline : Aucun ajustement posologique ne s’est révélé nécessaire lorsque chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée était administré en concomitance avec la digoxine ou la théophylline. Lors de deux études portant sur des volontaires sains (n=10 par étude, âgés de 19 à 39 ans) qui ont reçu des capsules de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg/jour pendant deux jours, puis des capsules de chlorhydrate de tamsulosine à 0,8 mg/jour pendant cinq à huit jours, l’administration de doses uniques de digoxine à 0,5 mg ou de théophylline à 5 mg/kg par voie intraveineuse n’a aucunement modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ou de la théophylline.

Furosémide : Aucun ajustement posologique ne s’est révélé nécessaire lorsque chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée était administré en concomitance avec du furosémide. Les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les capsules de chlorhydrate de tamsulosine à 0,8 mg/jour (à l’état d’équilibre) et le furosémide

à 20 mg administré par voie intraveineuse (dose unique) ont été évaluées chez 10 volontaires sains (âgés entre 21 et 40 ans). Les capsules de chlorhydrate de tamsulosine n’ont exercé aucun effet sur le profil pharmacodynamique (excrétion des électrolytes) du furosémide. Bien que le furosémide ait occasionné une réduction de 11 à 12 % de la C_max et de l’ASC de la tamsulosine, ces effets ne devraient pas avoir de portée clinique et ne nécessitent aucun ajustement de la posologie de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée.

Cimétidine : On a évalué les effets de la cimétidine à la dose maximale recommandée (400 mg toutes les six heures pendant six jours) sur les paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique capsules de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg en capsule chez 10 volontaires sains (âgés de 21 à 38 ans). Le traitement par la cimétidine a entraîné une augmentation modérée de l’ASC de la tamsulosine (44 %) en raison d’une réduction significative (26 %) de la clairance de la tamsulosine. Par conséquent, chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée devraient être utilisés avec prudence en association avec la cimétidine.

Inhibiteurs de la PDE5

Les alpha-bloquants adrénergiques et les inhibiteurs de la PDE5 sont des vasodilatateurs pouvant abaisser la tension artérielle. L’utilisation concomitante de ces deux classes de médicaments pourrait entraîner une hypotension symptomatique. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’agents alpha-bloquants adrénergiques, dont de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée, et d’inhibiteurs de la PDE5 devrait se faire avec prudence.

Autres agents alpha-bloquants adrénergiques

Les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée et les autres alpha-bloquants adrénergiques n’ont pas été déterminées; toutefois, on doit s’attendre à des interactions entre tamsulosine et les autres agents alpha-bloquants adrénergiques.

Tableau 4 : Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction entre chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération controlee et les épreuves de laboratoire n’est connue. Le traitement par chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération controlee pendant une période maximale de 3 mois n’a eu aucun effet significatif sur le taux d’antigène prostatique spécifique (APS).

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Chlorhydrate de tamsulosine est un antagoniste des récepteurs alpha1-adrénergiques utilisé dans le traitement des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) associés à l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Cet agent démontre une sélectivité à la fois pour les récepteurs alpha_1A et alpha_1D plutôt que pour le sous-type de récepteurs alpha_1B-adrénergique. Ces trois sous-types de récepteurs alpha-adrénergiques sont distribués de façon distincte dans les tissus humains. Alors que près de 70 % des récepteurs alpha1 de la prostate humaine sont de sous-type alpha_1A, la vessie humaine contient surtout des récepteurs de sous-type alpha_1D alors que les vaisseaux sanguins comportent surtout des récepteurs de sous-type alpha_1B.

La stimulation et l’antagonisme de chaque sous-type de récepteurs entraînent un effet pharmacologique distinct.

Les symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) indiquant une obstruction bénigne de la prostate, que l’on appelait auparavant hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) symptomatique, sont très courants chez les hommes de plus de 50 ans; la prévalence augmente d’ailleurs avec l’âge. Les symptômes associés aux SBAU/HBP comportent deux composantes sous-jacentes : la composante statique et la composante dynamique. La composante statique est liée à une augmentation du volume de la prostate causée en partie par la prolifération de cellules musculaires lisses dans le stroma de la prostate. Cependant, il n’y a pas toujours de lien clair entre la gravité des symptômes d’HBP et le degré de l’obstruction urétrale et le volume de la prostate. La composante dynamique est associée à une augmentation du tonus musculaire lisse dans la prostate et le col de la vessie, laquelle entraîne la constriction de l’orifice de sortie de la vessie. La médiation du tonus musculaire lisse est assurée par la stimulation nerveuse sympathique des récepteurs alpha1-adrénergiques, lesquels se retrouvent en quantités abondantes dans la prostate, la capsule de la prostate, l’urètre prostatique et le col de la vessie. L’inhibition de ces récepteurs adrénergiques peut causer le relâchement des muscles lisses dans le col de la vessie et la prostate, ce qui entraîne l’amélioration de l’écoulement de l’urine et une diminution des symptômes de l’HBP.

Il semble également que l’inhibition des sous-types de récepteurs alpha1D dans la vessie humaine obstruée puisse réduire la suractivité du détrusor et soulager les symptômes de rétention.

TAMSULOSIN CR n’est pas destiné au traitement de l’hypertension.

10.2 Pharmacodynamie

TAMSULOSIN CR (chlorhydrate de tamsulosine) 0.4 mg est un comprimé à libération contrôlée visant à assurer la libération lente et constante de tamsulosine, laquelle est maintenue dans l’appareil gastro-intestinal complet, entraînant ainsi une exposition adéquate, avec peu de fluctuations, pendant 24 heures.

La pharmacocinétique de la tamsulosine a été évaluée chez des volontaires adultes sains avec des doses variant entre 0,4 mg et 1,6 mg.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption : Après la prise d’une dose orale unique de 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération controlee à jeun, la concentration plasmatique de la tamsulosine a graduellement augmenté et la C_max a été atteinte après un intervalle médian de 6 heures. À l’état d’équilibre, lequel est atteint après 4 jours de doses multiples, les concentrations plasmatiques de tamsulosine avaient atteint leur maximum après 4 à 6 heures à jeun et après avoir mangé. Les concentrations plasmatiques maximales sont passées d’environ 6 ng/mL après la première dose à 11 ng/mL à l’état d’équilibre. Une fois la C_max atteinte, les concentrations plasmatiques ont diminué, mais environ 16 à 24 heures après la dose, on a observé une légère augmentation ou un second plateau. À jeun, la biodisponibilité absolue de la tamsulosine avec les chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée a été estimée à 57 %.

Une étude menée à l’état d’équilibre avec chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée à 0,4 mg a démontré que le profil de la concentration plasmatique en fonction du temps chez les sujets ayant pris un repas était bio-équivalent à celui chez les sujets à jeun, ce qui indique une absence d’effet de la nourriture dans le cas d’un repas à faible teneur en gras (Tableau 5). Par suite de la prise d’une dose unique orale de 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée, l’ampleur de l’absorption augmente de 64 % et de 149 % (ASC et C_max, respectivement) à la consommation d’un repas à teneur élevée en gras comparativement à l’état de jeûne.

Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques moyens de la tamsulosine à l’état d’équilibre suivant l’administration de doses uniquotidiennes de 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine en comprimés à libération contrôlée chez des sujets à jeun et des sujets ayant pris un repas

Le comprimé de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée à 0,4 mg n’est pas bio-équivalent à la capsule de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg, puisque le rapport test/référence pour la C_max et l’ASC n’est pas dans les limites prédéfinies de 80 à 125 %. Le profil de concentration plasmatique en fonction du temps présenté à la Figure 1 illustre l’absence d’un pic prononcé de la C_max pour les comprimés de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée comparativement aux capsules, ce qui pourrait correspondre à un profil d’innocuité plus favorable.

FIGURE 1 : PROFILS MOYENS DE LA CONCENTRATION PLASMATIQUE DE LA TAMSULOSINE PAR RAPPORT AU TEMPS DE CHLORHYDRATE DE TAMSULOSINE EN COMPRIMÉS À LIBÉRATION CONTRÔLÉE À 0,4 MG ET DES CAPSULES DE TAMSULOSINE À 0,4 MG (N=12)

Distribution : Après l’administration par voie intraveineuse à dix hommes sains d’âge adulte, le volume de distribution apparent moyen à l’état d’équilibre de la tamsulosine se chiffrait à 16 litres, ce qui évoque une distribution dans les liquides extracellulaires de l’organisme. En outre, des études autoradiographiques du corps entier chez la souris, le rat et le chien indiquent que la tamsulosine est largement distribuée dans la plupart des tissus, notamment le rein, la prostate, le foie, la vésicule biliaire, le cœur, l’aorte et la graisse brune et, dans une moindre mesure, dans le cerveau, la moelle épinière et les testicules.

La tamsulosine se fixe en majeure partie aux protéines du plasma humain (de 94 à 99 %), surtout l’alpha-1 glycoprotéine acide (α1-GPA) chez l’humain, la fixation étant linéaire pour un large intervalle posologique (de 20 à 600 ng/mL). Des études in vitro bilatérales ont révélé que la fixation de la tamsulosine sur les protéines plasmatiques humaines n’est pas influencée par l’amitriptyline, le diclofénac, le glyburide, la simvastatine et son métabolite acide hydroxylé, la warfarine, le diazépam, le propranolol, le trichlorméthiazide ou la chlormadinone. De même, la tamsulosine n’a exercé aucun effet sur la fixation de ces médicaments.

Métabolisme : La tamsulosine est métabolisée en grande partie par les enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4 et CYP2D6) dans le foie; ses métabolites sont ensuite soumis à une importante réaction de conjugaison avec un glucuronide ou un sulfate. Lorsqu’on a administré une dose radiomarquée de tamsulosine à quatre volontaires sains, on en a récupéré 97 %, soit 76 % dans les urines (principale voie d’excrétion) et 21 % dans les fèces, sur une période de 168 heures. On a retrouvé moins de 10 % de la dose sous forme de composé inchangé (molécule mère) dans les urines.

Les métabolites de la tamsulosine ne contribuent pas de manière importante à l’activité antagoniste de la tamsulosine sur les récepteurs adrénergiques. De plus, on n’a pas observé de bioconversion énantiomère de la tamsulosine [isomère R(-)] à isomère S(+) lors des études chez la souris, le rat, le chien et l’humain.

L’incubation dans des microsomes hépatiques humains n’a révélé aucun signe d’interaction cliniquement importante entre la tamsulosine et les médicaments reconnus pour interagir avec des enzymes hépatiques ou être métabolisés par ceux-ci, notamment l’amitriptyline, le diclofénac, l’albutérol (bêta-agoniste), le glyburide (glibenclamide), le finastéride (inhibiteur de la 5 alpha-réductase pour le traitement de l’HBP) et la warfarine. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en présence d’insuffisance hépatique.

Élimination : La tamsulosine fait l’objet d’une clairance restrictive chez l’humain, la clairance systémique étant relativement faible (2,88 L/h). La tamsulosine se caractérise par une pharmacocinétique linéaire après l’administration d’une dose unique ou de doses multiples de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée, d’où une augmentation proportionnelle de la C_max et de l’ASC à des doses ascendantes. La clairance intrinsèque est indépendante de la fixation de la tamsulosine sur l’α1-GPA, mais elle diminue avec l’âge, ce qui entraîne une augmentation de 40 % de l’exposition globale (ASC) chez les sujets âgés de 55 à 75 ans comparativement aux sujets âgés de 20 à 32 ans.

Après l’administration par voie intraveineuse ou orale d’une préparation à libération immédiate, la demi-vie d’élimination de la tamsulosine dans le plasma se chiffre entre cinq et sept heures. Comme la préparation de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée se caractérise par une pharmacocinétique dépendante de la vitesse d’absorption, la demi-vie apparente de la tamsulosine passe à environ 12 à 15 heures chez les volontaires sains.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : Chlorhydrate de tamsulosine n’est pas indiqué chez l’enfant. L’efficacité de la tamsulosine n’a pas été démontrée chez les patients âgés entre 2 et 16 ans présentant une vessie neuropathique (voir 7.1.3 Enfants). La pharmacocinétique de la tamsulosine chez les enfants n’a pas été évaluée.
• Personnes âgées : Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée auprès de patients âgés recevant chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée. Des études comparatives croisées sur l’exposition globale aux capsules de chlorhydrate de tamsulosine (ASC) et sa demi-vie ont permis de constater que l’élimination de la tamsulosine peut tarder un peu plus chez les hommes âgés que chez les volontaires jeunes et en bonne santé.Cependant, il a été démontré que les capsules de chlorhydrate de tamsulosine sont un antagoniste des récepteurs alpha1-adrénergiques sûr et efficace lorsqu’il est administré à des doses thérapeutiques à des patients âgés de plus de 65 ans.
• Sexe : TAMSULOSIN CR n’est pas indiqué chez la femme. La pharmacocinétique de la tamsulosine chez la femme n’a pas été évaluée.
• Insuffisance hépatique : On a comparé les paramètres pharmacocinétiques de la tamsulosine chez des sujets qui présentaient un dysfonctionnement hépatique (n=8) et chez des sujets sains (n=8). Bien qu’on ait observé une modification de la concentration plasmatique totale de la tamsulosine résultant d’une altération de la liaison à l’α1-GPA, la concentration de la forme non liée (active) de tamsulosine n’a pas changé de façon significative alors que la clairance intrinsèque de la tamsulosine non liée a été modifiée de façon modérée (32 %). Cela dit, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de chlorhydrate de tamsulosine chez les patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique léger à modéré.
• Insuffisance rénale : On a comparé les paramètres pharmacocinétiques de la tamsulosine chez des sujets qui présentaient une atteinte rénale modérée (n=6) ou grave (n=6) et chez des sujets sains (n=6). Bien qu’on ait observé une modification de la concentration plasmatique totale de tamsulosine résultant d’une altération de la liaison à l’α1-GPA, la concentration de la forme non liée (active) de tamsulosine ainsi que la clairance intrinsèque sont restées plutôt constantes. Il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la posologie de chlorhydrate de tamsulosine chez les patients présentant une telle insuffisance rénale. Les patients atteints de maladie rénale en phase terminale (Cl_cr <10 mL/min) n’ont pas fait l’objet d’études.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à la température ambiante (15 °C à 30 °C).

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : chlorhydrate de tamsulosine

Nom chimique : monohydrate de (-)-(R)-5-[2-[[2-o-éthoxyphénoxy)éthyl]amino]propyl]-2-méthoxybenzènesulfonamide.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₀H₂₈N₂O₅S · HCl; 444,97 g/mol

Formule de structure :

O NH CH3 O O CH3 S NH2 CH3 OO . HCl

Propriétés physicochimiques :

Le chlorhydrate de tamsulosine est un solide de blanc à blanc cassé, légèrement soluble dans l’eau, très soluble dans l’acide formique et légèrement soluble dans l’éthanol anhydre.

pH : (5,34 (solution aqueuse à 1%)

pKa : 8,4 (amine secondaire); 10,2 (sulfamide)

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) associés à l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP)

Tableau 6 : Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques portant sur les symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) associés à l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP)

L’efficacité de chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée a été évaluée lors de deux études à répartition aléatoire, à double insu, contrôlées par placebo, d’une durée de 12 semaines et portant sur un total de 1 840 sujets de sexe masculin. Sur ce nombre, 563 ont reçu chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée à 0,4 mg, 709 ont reçu des capsules de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg et 568 ont reçu le placebo. Les principaux critères d’admissibilité dans les deux études étaient : patients de sexe masculin âgés de ≥45 ans et présentant des symptômes diagnostiqués comme étant des SBAU indicateurs d’HBP. Ces patients devaient avoir obtenu un résultat total à l’échelle I-PSS (International Prostate Symptom Score) de ≥13 au moment du recrutement à l’étude et après 2 semaines d’une période d’essai par placebo. Dans les deux études, la tamsulosine (ou le placebo) était administrée par voie orale à raison d’une dose uniquotidienne.

Le paramètre d’efficacité primaire pour les deux études était le changement entre le début de l’étude et le paramètre de fin d’étude du résultat total à l’I-PSS pour la série complète des analyses. L’I-PSS comporte une série de questions visant à évaluer la gravité des symptômes irritatifs et obstructifs, et les résultats peuvent varier entre 0 et 35. L’analyse d’efficacité secondaire incluait des changements par rapport à la valeur de départ des résultats aux sous-catégories de vidange et de rétention de l’I-PSS, des résultats en termes de qualité de vie selon l’I-PSS et de chaque catégorie de l’I-PSS.

Tableau 7 : Effet sur le résultat total à l’I-PSS dans les études de 3 mois

^a Aucun I-PSS de départ (visite 2) pour le patient 1 607 dans le groupe placebo, et l’I-PSS de la visite 1 pour ce patient n’a pas été inclus dans le calcul de la moyenne (ÉT) au début de l’étude.

FIGURE 2 : CHANGEMENT MOYEN PAR RAPPORT À LA VALEUR DE DÉPART DU RÉSULTAT TOTAL À L’I-PSS AU FIL DU TEMPS DANS L’ÉTUDE CONTRÔLÉE PAR PLACEBO

FIGURE 3 : CHANGEMENT MOYEN PAR RAPPORT À LA VALEUR DE DÉPART DU RÉSULTAT TOTAL À L’I-PSS AU FIL DU TEMPS DANS L’ÉTUDE CONTRÔLÉE PAR PLACEBO ET TRAITEMENT ACTIF

Dans les deux études, les comprimés de chlorhydrate de tamsulosine à libération contrôlée à 0,4 mg ont entraînés un début d’action rapide et une réduction à l’I-PSS après 2 à 4 semaines. Tel que démontré au Tableau 7 et aux Figures 2 et 3, on a observé une réduction statistiquement significative (p<0,001) à l’I-PSS par rapport au placebo dans les deux études, indiquant une réduction de la gravité des symptômes. Cette réduction est due à une amélioration statistiquement significative des sous-résultats relatifs aux symptômes irritants et obstructifs. Le comprimé de chlorhydrate de tamsulosine à libération contrôlée à 0,4 mg s’est avéré une dose efficace et a produit une réponse équivalente à celle observée avec les capsules de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg, ce qui confirme la posologie uniquotidienne de 0,4 mg recommandée.

14.2 Études de biodisponibilité comparée

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée de TAMSULOSIN CR 0,4 mg comprimés à libération contrôlée (Pro Doc Ltée.) et FLOMAX® CR 0,4 mg comprimés (Boehringer Ingelheim (Canada), Ltd.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé et à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité des 30 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée de TAMSULOSIN CR 0,4 mg comprimés à libération contrôlée (Pro Doc Ltée.) FLOMAX® 0,4 mg CR comprimés (Boehringer Ingelheim (Canada), Ltd.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé, dans des conditions non à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité des 18 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant:

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE DISPONIBILITÉ COMPARÉE

Une étude de biodisponibilité comparative croisée, randomisée, à deux voies, à doses multiples et à dose unique, de TAMSULOSIN CR 0,4 mg comprimés à libération contrôlée (Pro Doc Ltée.) et FLOMAX® CR 0,4 mg comprimés (Boehringer Ingelheim (Canada), Ltd.) a été menée chez des sujets adultes masculins en bonne santé et à jeun, à l'état d'équilibre. Les données de biodisponibilité comparatives des 33 sujets qui ont été incluses dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE

15 MICROBIOLOGIE

Voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE

Cancérogénicité :

Cancérogenèse, mutagenèse et effet sur la fertilité

Chez le rat, l’administration de doses atteignant 43 mg/kg/jour (mâles) et 52 mg/kg/jour (femelles) n’a pas entraîné d’augmentation de l’incidence des tumeurs, exception faite d’une augmentation modérée de la fréquence des fibroadénomes des glandes mammaires chez les rates qui recevaient ≥5,4 mg/kg (p<0,015). Les doses les plus élevées de tamsulosine évaluées lors de l’étude sur le potentiel cancérigène de la tamsulosine chez le rat ont entraîné une exposition générale (ASC) au médicament qui était trois fois plus élevée que chez l’humain à la dose thérapeutique maximale de 0,8 mg/jour.

Chez la souris, on a administré des doses atteignant 127 mg/kg/jour (mâles) et 158 mg/kg/jour (femelles). On n’a relevé aucun signe important de cancer chez les souris mâles. Chez les souris femelles qui ont reçu les deux doses les plus fortes, c’est-à-dire 45 et 158 mg/kg/jour, pendant deux ans, on a observé une augmentation statistiquement significative de l’incidence d’adénofibromes (p<0,0001) et d’adénocarcinomes (p<0,0075) des glandes mammaires. Les doses les plus fortes de tamsulosine évaluées lors de l’étude sur le potentiel cancérigène chez la souris ont entraîné une exposition générale (ASC) huit fois plus élevée que chez l’humain à la dose thérapeutique maximale de 0,8 mg/jour.

On considère que l’incidence accrue de tumeurs mammaires chez la rate et la souris femelle est secondaire à l’hyperprolactinémie causée par la tamsulosine. On ignore si le chlorhydrate de tamsulosine augmente la prolactine chez l’humain. On ignore également si l’augmentation de l’incidence des tumeurs endocrines résultant de l’effet sur la prolactine chez les rongeurs présente un intérêt chez l’humain.

La tamsulosine n’a été associée à aucun signe de potentiel mutagène in vitro lors du test de mutation inverse d’Ames, de la mise en évidence d’une mutation au locus de l’enzyme thymidine kinase sur des cellules de lymphome chez la souris et du test des aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes de hamsters chinois ou les lymphocytes humains. Au chapitre des épreuves in vivo, l’échange des chromatides sœurs et le test du micronoyau chez la souris n’ont révélé aucun effet mutagène.

Des études ont révélé une diminution significative de la fertilité chez les rats mâles qui recevaient une dose unique ou des doses multiples de 300 mg/kg/jour de tamsulosine (l’ASC est environ 50 fois plus importante chez le rat que chez l’humain à la dose de 0,8 mg/jour). On estime que le mécanisme à l’origine de la baisse de fertilité chez le rat mâle pourrait être la formation d’un bouchon vaginal causée par le composé, possiblement en raison d’une modification de la teneur du sperme ou d’un trouble de l’éjaculation. Les effets sur la fertilité étaient réversibles, une amélioration ayant été notée après trois jours chez les rats qui avaient reçu une dose unique et après quatre semaines chez les rats qui avaient reçu des doses multiples. Les effets sur la fertilité des mâles ont complètement disparu dans un délai de neuf semaines après l’interruption de l’administration de doses multiples. Des doses multiples de 10 et de 100 g/kg/jour de tamsulosine (1/5 et 16 fois l’exposition prévue [ASC] chez l’humain) n’ont pas altéré la fertilité des mâles de façon significative. Les effets de la tamsulosine sur la numération et la fonction des spermatozoïdes n’ont pas été évalués.

Des études chez la rate ont mis en évidence une diminution significative de la fertilité après l’administration d’une dose unique ou de doses multiples de 300 mg/kg/jour de l’isomère-R ou d’un mélange racémique de tamsulosine, respectivement. Chez la rate, la baisse de fertilité après l’administration de doses uniques a été considérée comme une altération de la fécondation. L’administration de doses multiples de 10 ou de 100 mg/kg/jour du mélange racémique n’a pas altéré la fertilité de façon significative chez la rate.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. Flomax® CR (Chlorhydrate de tamsulosine comprimés à libération contrôlée 0,4 mg), Numéro de contrôle :277510, Monographie de produit, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. (19 décembre 2023)