Taro-Testosterone Gel : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ....................... 2

TABLE DES MATIÈRES .................................................................................................................. 2

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ......................................... 4

1. 1.

   INDICATIONS ................................................................................................................... 4

   1.1 Pédiatrie ........................................................................................................................... 4

   1.2 Gériatrie ............................................................................................................................ 4

2. 2. CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................... 4
3. 3. ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ............................ 5
4. 4.

   POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................... 5

   4.1 Considérations posologiques ........................................................................................... 5

   4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ..................................................... 5

   4.4 Administration .................................................................................................................. 6

5. 5. SURDOSE ......................................................................................................................... 7
6. 6. FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........... 7
7. 7.

   MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 8

   7.1 Populations particulières ................................................................................................ 14

   7.1.1 Grossesse ............................................................................................................................ 14

   7.1.3 Enfants et adolecents ......................................................................................................... 14

   7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................................. 14

8. 8.

   EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................... 15

   8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................. 15

   8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................ 15

   8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........ 16

   8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives ................................................... 18

   8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ........................................ 18

9. 9.

   INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .............................................................................. 24

   9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................... 25

   9.5 Interactions médicament-aliment ....................................................................... 25

   9.6 Interactions médicament-plante médicinale ...................................................... 25

   9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ............................................. 25

10. 10.

    PHARMACOLOGIE CLINIQUE .......................................................................................... 25

    10.1 Mode d’action ...................................................................................................... 25

    10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................... 25

    10.3 Pharmacocinétique .............................................................................................. 25

11. 11. CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ............................................................. 28
12. 12. INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION DU PRODUIT ................................. 28

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................................ 29

1. 13. RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 29
2. 14.

   ÉTUDES CLINIQUES ........................................................................................................ 30

   14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude .............. 30

   14.2 Résultats de l’étude ............................................................................................. 31

   14.3 Études de biodisponibilité comparatives ............................................................. 33

3. 15. MICROBIOLOGIE ............................................................................................................ 34

15 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................ 34

1. 16. MONOGRAPHIE DE RÉFÉRENCE ..................................................................................... 37

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ..................................................... 38

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1. INDICATIONS

Taro-Testosterone Gel (testostérone) est indiqué :

• en traitement de remplacement de la testostérone chez les hommes adultes dans les cas de pathologies associées à un déficit ou à une absence de testostérone endogène (hypogonadisme).

Taro-Testosterone Gel ne doit pas être utilisé pour traiter des symptômes non spécifiques évocateurs d’hypogonadisme si le déficit en testostérone n’a pas été établi et si d’autres étiologies responsables de la survenue de ces symptômes n’ont pas été exclues. Le déficit en testostérone doit être clairement démontré par des signes cliniques et confirmé par des essais biochimiques (dans ses lignes directrices, la Société d’endocrinologie recommande deux tests séparés de préférence le matin) avant l’instauration d’un traitement de remplacement de la testostérone, y compris le traitement par Taro-Testosterone Gel. À cause de la variabilité des résultats des tests de laboratoire, tous les dosages de la testostérone doivent être effectués au même laboratoire.

1.1 Pédiatrie

Taro-Testosterone Gel n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans, car son innocuité et son efficacité n‘ont pas été établies chez cette population de patients (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Les données recueillies lors d’essais cliniques comparatifs appuyant l’utilisation de Taro-Testosterone Gel chez les personnes âgées sont limitées (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 14 ÉTUDES CLINIQUES).

2. CONTRE-INDICATIONS

• Taro-Testosterone Gel ne doit pas être utilisé chez les femmes.
• Les femmes enceintes et celles qui allaitent doivent éviter tout contact de peau à peau avec les sites d’application de Taro-Testosterone Gel chez l’homme. La testostérone peut nuire au fœtus. L’exposition à la testostérone pendant la grossesse a été associée à des anomalies fœtales (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque d’exposition secondaire à la testostérone et 7.1 Populations particulières). Si un site d’application de Taro-Testosterone Gel non lavé ou non couvert ou si un vêtement exposé au médicament vient en contact direct avec la peau d’une femme enceinte ou qui allaite, celle-ci doit immédiatement laver au savon et à l’eau la région générale de sa peau qui est entrée en contact avec le médicament.
• Taro-Testosterone Gel est contre-indiqué chez les patients qui ont des antécédents d’hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris la testostérone USP, laquelle est synthétisée chimiquement à partir du soya. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Les androgènes sont contre-indiqués chez les hommes aux prises avec un cancer connu ou soupçonné de la prostate ou du sein.

3.

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

4. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Taro-Testosterone Gel est un gel incolore (transparent ou légèrement opalescent) ayant une odeur d’alcool et contenant 1 % de testostérone. Taro-Testosterone Gel permet une libération transdermique continue de testostérone, qui est le principal androgène endogène circulant, pendant 24 heures après une seule application sur la peau propre, sèche et intacte des épaules, de la partie supérieure des bras et/ou de l’abdomen.

Une application quotidienne de 5 g, de 7,5 g ou de 10 g de Taro-Testosterone Gel fournit respectivement 50 mg, 75 mg ou 100 mg de testostérone par jour à la surface de la peau. Environ 10 % de la dose de testostérone appliquée est absorbée par une peau de perméabilité moyenne sur une période de 24 heures. Taro-Testosterone Gel procure des concentrations physiologiques de testostérone donnant lieu à des concentrations de testostérone circulante qui correspondent aux concentrations qui prévalent normalement (10,3 à 36,2 nmol/L ou 300 à 1 000 ng/dL) chez les hommes sains.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie initiale et usuelle recommandée pour Taro-Testosterone Gel est de 5 g (pour générer 50 mg de testostérone) (deux sachets de 25 mg ou un sachet de 50 mg) en application topique uniquotidienne le matin (de préférence à la même heure chaque jour) sur la peau sèche, propre et intacte des épaules, de la partie supérieure des bras et/ou de l’abdomen.

Comme certains patients peuvent retirer des bienfaits de doses plus élevées, il convient de mesurer les concentrations sériques de testostérone après l’instauration du traitement pour faciliter l’établissement de la posologie adéquate et à intervalles réguliers par la suite afin de s’assurer que la posologie est toujours appropriée. Si la réaction clinique voulue n’est pas obtenue ou si les concentrations sériques de testostérone sont inférieures à la limite inférieure de la normale (10,3 nmol/L ou 300 ng/dL), on peut augmenter la dose quotidienne de Taro-Testosterone Gel à 1 % en la faisant passer de 5 g à 7,5 g ou de 7,5 g à 10 g chez les hommes adultes, selon les directives du médecin. Si la concentration sérique de testostérone est supérieure aux valeurs normales, la dose

Mises en garde et précautions importantes

EXPOSITION SECONDAIRE À LA TESTOSTÉRONE

• La virilisation a été signalée chez des enfants ayant fait l’objet d’une exposition secondaire à la testostérone, y compris Taro-Testosterone Gel.
• Les enfants doivent éviter le contact avec la zone d’application non lavée ou non recouverte par des vêtements chez les hommes utilisant Taro-Testosterone Gel.
• Les professionnels de la santé doivent aviser les patients de se conformer de manière stricte au mode d’emploi.

(Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque d’exposition secondaire à la testostérone. Il faut se conformer de manière stricte aux précautions afin de minimiser le risque d’exposition secondaire à la testostérone par l’entremise de la peau traitée par Taro-Testosterone Gel.)

quotidienne de testostérone peut être réduite. Si la concentration sérique de testostérone est constamment supérieure aux valeurs normales avec une dose quotidienne de 50 mg de testostérone, il convient alors de cesser le traitement par Taro-Testosterone Gel à 1 %. De plus, les concentrations sériques de testostérone doivent être mesurées périodiquement.

Taro-Testosterone Gel est présenté en sachets unidoses de 2,5 g ou de 5,0 g de gel.

Pédiatrie (enfants < 18 ans) :

Taro-Testosterone Gel n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans, car son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies chez cette population de patients (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).

4.4 Administration

Si on a recours à un sachet unidose de Taro-Testosterone Gel, on doit presser dans la paume de la main la moitié (½) du contenu du sachet et l’appliquer immédiatement aux endroits choisis. Après avoir appliqué la première moitié du sachet, appliquer la deuxième moitié de la même manière. Les sites d’application doivent sécher pendant quelques minutes avant que le patient ne se vête. Il faut se laver soigneusement les mains au savon et à l’eau immédiatement après l’application de Taro-Testosterone Gel. Une fois que le gel est sec, couvrir le site d’application avec un vêtement propre (comme un T-shirt).

Il faut éviter de fumer ou de s’approcher d’une flamme jusqu’à ce que le gel ait séché, car les produits à base d’alcool comme Taro-Testosterone Gel sont inflammables.

Consignes particulières concernant l’administration du médicament :

Le médecin ou le professionnel des soins de santé doit informer les patients de ce qui suit :

• Taro-Testosterone Gel ne doit pas être appliqué au scrotum.
• Taro-Testosterone Gel doit être appliqué une fois par jour sur une peau sèche, propre, saine et intacte.
• Après l’application de ce médicament, les patients doivent attendre au moins une heure avant de prendre une douche ou un bain (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Risque d’exposition secondaire à la testostérone).

On peut éviter tout transfert de Taro-Testosterone Gel à une autre personne en couvrant d’une chemise à manches longues (en coton/polyester) le ou les site(s) d’application.

Risque d’exposition secondaire à la testostérone et mesures à prendre pour éviter toute exposition secondaire :

L’exposition secondaire à la testostérone chez les enfants et les femmes peut découler de l’utilisation de la testostérone par les hommes. Des cas d’exposition secondaire à la testostérone chez les enfants ont été signalés, les signes et les symptômes comprenant l’hypertrophie du pénis ou du clitoris, le développement prématuré de la pilosité pubienne, l’augmentation des érections et le comportement agressif (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Risque d’exposition secondaire à la testostérone).

• Les médecins doivent aviser les patients des signes et symptômes rapportés de l’exposition secondaire lesquels peuvent comprendre les suivants:

  • Chez les enfants : un développement sexuel imprévu, y compris l’hypertrophie du pénis ou du clitoris, le développement prématuré de la pilosité pubienne, l’augmentation des érections et le comportement agressif (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Risque d’exposition secondaire à la testostérone).

  • Chez les femmes : des changements quant à la distribution de la pilosité du corps,

    l’augmentation de l’acné ou d’autres effets de la testostérone.

• La possibilité d’exposition secondaire à la testostérone doit également être portée à l’attention d’un professionnel de la santé.
• On doit cesser d’utiliser la testostérone dans les plus brefs délais jusqu’à ce que la cause de la virilisation soit identifiée.

Il faut se conformer de manière stricte aux précautions suivantes afin de minimiser le risque d’exposition secondaire à la testostérone par l’entremise de la peau des hommes qui font l’usage de testostérone :

• Les enfants et les femmes doivent éviter tout contact avec la zone d’application de la testostérone non lavée ou non couverte d’un vêtement chez les hommes qui en font l’usage.

• Pour réduire au minimum le potentiel de transfert à d’autres personnes, les patients utilisant

  Taro-Testosterone Gel doivent appliquer le produit conformément au mode d’emploi et se conformer rigoureusement aux directives suivantes :

  • Se laver les mains au savon et à l’eau immédiatement après l’application du produit.
  • Couvrir le site d’application d’un vêtement après que le gel ait séché.
  • Avant d’avoir un contact physique direct avec une autre personne (adulte ou enfant), laver le site d’application avec du savon et de l’eau une fois que la période recommandée (au moins 1 heure) s’est écoulée, puis couvrir à nouveau le site avec un vêtement propre.

  • Si la peau d’une autre personne entre en contact direct avec la zone d’application de

    Taro-Testosterone Gel qui n’a pas été couverte et/ou lavée ou avec les chandails ou autres tissus non lavés (par exemple, serviettes et draps) de l’utilisateur de la testostérone, cette personne doit laver soigneusement toute la zone touchée de son corps avec de l’eau et du savon le plus rapidement possible. Des études montrent que les résidus de testostérone disparaissent de la surface de la peau lors d’un lavage à l’eau et au savon.

5. SURDOSE

Les symptômes d’un surdosage par la testostérone ne sont pas connus. Il n’existe aucun antidote spécifique. Le traitement du surdosage vise à soulager les symptômes et doit comporter des mesures de soutien.

Un cas de surdose aiguë d’énanthate de testostérone à la suite d’une injection a été signalé dans la littérature. Il s’agissait d’un cas d’accident vasculaire cérébral chez un patient présentant une concentration plasmatique élevée de testostérone de 11 400 ng/dL (395 nmol/L).

1. 6. FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

Taro-Testosterone Gel pour usage topique est un gel incolore transparent. Un gramme de gel contient 10 mg de testostérone.

Description

Taro-Testosterone Gel est présenté en sachets unidoses sous pellicule d’aluminium en boîtes de 30. Chaque sachet contient 2,5 g ou 5 g de gel, soit 25 mg ou 50 mg de testostérone respectivement.

Taro-Testosterone Gel est présenté comme suit :

7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Ce produit contient de l’alcool. La testostérone peut causer une sensation de brûlure sur une peau abîmée.

Pour favoriser l’administration transdermique, la testostérone contient de l’éthanol, qui est inflammable. Il faut veiller à éviter les sources de chaleur ou les flammes vives lorsque l’on administre le produit une première fois, jusqu’à ce que le gel ait séché sur la peau.

Risque d’exposition secondaire à la testostérone

L’exposition secondaire à la testostérone chez les enfants et les femmes peut découler de l’utilisation de la testostérone par les hommes. Des cas d’exposition secondaire entraînant une virilisation chez les enfants ont été signalés dans le contexte de la surveillance postcommercialisation. Les signes et les symptômes ont compris l’hypertrophie du pénis ou du clitoris, le développement prématuré de la pilosité pubienne, l’augmentation des érections et de la libido, le comportement agressif et l’âge osseux avancé. Dans la plupart des cas, ces signes et symptômes ont régressé en l’absence d’exposition à la testostérone. Dans quelques cas, cependant, les organes génitaux hypertrophiés ne sont pas retournés entièrement à la taille normale selon l’âge, et l’âge osseux est demeuré légèrement plus élevé que l’âge chronologique. Dans certains cas, le risque de transfert a été augmenté en raison du non-respect des précautions relatives à l’utilisation appropriée de la testostérone.

Les changements inappropriés de la taille des organes génitaux ou le développement prématuré de la pilosité pubienne ou de la libido, une puberté prématurée chez les enfants ou des changements quant à la distribution de la pilosité du corps, la mue de la voix, une augmentation considérable de l’acné, des irrégularités du cycle menstruel ou d’autres signes de virilisation chez les femmes adultes doivent être signalés à un médecin, et la possibilité d’exposition secondaire à la testostérone doit également

être portée à l’attention du médecin. On doit cesser d’utiliser la testostérone dans les plus brefs délais jusqu’à ce que la cause de la virilisation soit déterminée.

Pour réduire au minimum le risque d’exposition secondaire à la testostérone par l’entremise de peau traitée par Taro-Testosterone Gel, il est conseillé de se conformer de manière stricte aux précautions suivante :

• Les enfants et les femmes doivent éviter tout contact avec la zone d’application de la testostérone non lavée ou non couverte d’un vêtement chez les hommes qui en font l’usage. Il faut prendre des précautions supplémentaires lorsque l’on utilise ce produit et que l’on est en contact direct avec des enfants, car on ne peut exclure la transmission secondaire de la testostérone au travers des vêtements.
• Taro-Testosterone Gel doit être appliqué uniquement sur les épaules, le haut des bras et/ou l’abdomen (la zone d’application devrait se limiter à la région qui sera recouverte par le chandail à manches courtes du patient); le port d’une chemise pour couvrir le ou les sites d’application permet d’éviter tout transfert de Taro-Testosterone Gel de l’homme traité à la partenaire féminine.

• Les patients doivent se laver les mains à l’eau et au savon immédiatement après avoir appliqué

  Taro-Testosterone Gel.

• Les patients doivent couvrir d’un vêtement (une chemise, par exemple) la zone d’application une fois que le gel topique est sec. De plus, les patients doivent laver le site d’application avec du savon une fois que la période recommandée (au moins une heure) s’est écoulée, puis recouvrir d’un vêtement propre avant d’avoir un contact physique avec des enfants.
• Lorsqu’il prévoit un contact cutané direct avec la zone d’application du médicament, le patient doit au préalable laver soigneusement la zone d’application avec de l’eau et du savon pour enlever tout résidu de médicament.

• Si la peau d’une autre personne entre en contact direct avec la zone d’application de Taro-

  Testosterone Gel qui n’a pas été couverte et/ou lavée ou avec les chandails ou autres tissus non lavés (par exemple, serviettes et draps) de l’utilisateur de la testostérone, cette personne doit laver soigneusement toute la zone touchée de son corps avec de l’eau et du savon le plus rapidement possible. Des études montrent que les résidus de testostérone disparaissent de la surface de la peau lors d’un lavage à l’eau et au savon.

Généralités

Les androgènes doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des troubles cardiovasculaires (p. ex. insuffisance cardiaque congestive, cardiopathie ischémique), troubles rénaux ou maladie hépatique préexistants (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire).

Il existe très peu de données recueillies lors des essais cliniques sur l’emploi du gel de testostérone chez les hommes âgés (> 65 ans) appuyant l’efficacité et l’innocuité de l’utilisation prolongée de ce médicament. Les effets sur la prostate et sur les taux d’événements cardiovasculaires ainsi que les résultats importants sur la santé des patients demeurent inconnus.

Taro-Testosterone Gel ne doit pas être utilisé pour améliorer la composition corporelle, augmenter la masse osseuse et musculaire, augmenter la masse maigre de l’organisme ni réduire la masse grasse totale de l’organisme. L’efficacité et l’innocuité n’ont pas été établies. Des problèmes de santé graves et nuisibles à long terme peuvent survenir.

Il n’a pas été démontré que Taro-Testosterone Gel était sûr et efficace pour stimuler la performance

athlétique. En raison du risque potentiel d’effets indésirables graves sur la santé, ce médicament ne doit pas être utilisé à cette fin.

Si le déficit en testostérone n’a pas été établi, le traitement de remplacement de la testostérone ne doit pas être utilisé pour le traitement de la dysfonction sexuelle.

Le traitement de remplacement de la testostérone n’est pas un traitement contre la stérilité masculine.

Les patients qui souffrent d’épilepsie ou de migraines doivent utiliser ce médicament avec précaution.

Appareil cardiovasculaire

La testostérone peut accroître la tension artérielle et doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’hypertension.

Les androgènes, y compris Taro-Testosterone Gel, peuvent favoriser la rétention du sodium et de l’eau. Chez les patients souffrant d’une maladie cardiaque, hépatique ou rénale grave ou de cardiopathie ischémique, le traitement par la testostérone peut entraîner des complications graves caractérisées par l’œdème, avec ou sans insuffisance cardiaque congestive. En de tels cas, le traitement doit être cessé immédiatement. En plus de l’arrêt du médicament, un traitement diurétique peut s’imposer.

Un essai clinique de phase IV à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo a été mené chez des hommes atteints d’hypogonadisme et présentant des troubles cardiovasculaires préexistants ou à risque accru, pour évaluer l’innocuité du traitement de remplacement de la testostérone en ce qui concerne les risques cardiovasculaires pendant une durée moyenne de 22 mois. Cet essai a inclus un total de 5 246 hommes (groupe d’âge de 45 à 80 ans, presque la moitié des patients ayant plus de 65 ans) atteints d’hypogonadisme et présentant des troubles cardiovasculaires préexistants ou à risque accru. Les participants ont reçu soit de la testostérone transdermique (dose ajustée pour maintenir les niveaux entre 350 à 750 ng/dL), soit un placebo. Les résultats de cet essai ont indiqué que le traitement de remplacement de la testostérone n’a pas eu d’effet sur l’incidence d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez les patients d’âge moyen et les patients plus âgés atteints d’hypogonadisme et présentant des troubles cardiovasculaires préexistants ou à risque accru. Cependant, une incidence accrue d’arythmies non mortelles a été signalée. De plus, des cas de fibrillation auriculaire, d’insuffisance rénale aiguë et d’embolie pulmonaire ont été observés dans le groupe recevant un traitement de remplacement de la testostérone dans le cadre de cette étude de phase IV.

Les études postcommercialisation suggèrent un risque accru de manifestations cardiovasculaires graves, comme l’infarctus du myocarde, l’accident cérébrovasculaire et les événements thromboemboliques veineux, incluant la thrombose veineuse profonde et l’embolie pulmonaire, associé au traitement de remplacement de la testostérone. Avant d’entreprendre ce traitement, les facteurs de risque cardiovasculaires (p. ex., cardiopathie ischémique préexistante) et les antécédents d’événements cardiovasculaires (p. ex., infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire ou insuffisance cardiaque) doivent être évalués. Il faut surveiller étroitement les manifestations cardiovasculaires graves possibles pendant le traitement de remplacement de la testostérone. Si l’un de ces événements indésirables graves est soupçonné, il faut arrêter le traitement par Taro-Testosterone Gel, et instaurer une évaluation et une prise en charge appropriées.

Étant donné que des événements thromboemboliques ont été signalés après la mise en marché du médicament (p. ex., thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose oculaire) chez des

patients atteints de thrombophilie ou qui présentent des facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), la testostérone doit être utilisée avec prudence lorsque ces patients suivent un traitement à la testostérone. Des cas de TEV ont été signalés chez des patients atteints de thrombophilie même lorsqu’ils étaient sous traitement anticoagulant; il faut donc évaluer avec prudence le maintien d’un traitement à la testostérone après un premier événement thromboembolique. Si l’on maintient le traitement, il faut prendre des mesures supplémentaires pour atténuer les différents risques de TEV.

Appareil cutané

Il importe de consulter un médecin en cas de changement de la distribution pileuse corporelle, d’augmentation importante de l’acné ou d’autres signes de virilisation de la partenaire ou de toute autre personne (enfant compris) ayant eu un contact de peau à peau avec la zone d’application de Taro-Testosterone Gel.

Les réactions au site d’application associées à l’utilisation de la testostérone transdermique peuvent se caractériser par une irritation cutanée (y compris érythème, induration ou brûlure). Si le patient présente une réaction grave au site d’application, il faut réévaluer le traitement et l’arrêter, si nécessaire.

Appareil respiratoire

Le traitement des hommes hypogonadiques par la testostérone peut potentialiser une apnée du sommeil, particulièrement chez ceux qui ont des facteurs de risque tels que l’obésité ou des maladies pulmonaires chroniques.

Cancérogenèse et mutagenèse

Prostate

Les androgènes peuvent accélérer l’évolution du cancer de la prostate subclinique et de l’hyperplasie prostatique bénigne. Chez les hommes recevant un traitement de remplacement de la testostérone, il convient de surveiller étroitement et régulièrement l’état de la prostate conformément aux pratiques actuelles chez les hommes eugonadiques. Avant le début du traitement de remplacement de la testostérone, il importe de déterminer les patients à risque (ceux qui présentent des antécédents cliniques ou familiaux) et de faire subir à tous les patients un examen détaillé visant à détecter un cancer de la prostate préexistant.

Les patients âgés traités par des androgènes peuvent courir un risque accru d’hyperplasie prostatique ou de cancer de la prostate (voir 7.1.4 Personnes âgées).

Sein

Les patients traités sur une longue période avec des androgènes peuvent courir un risque accru de cancer du sein. Il convient donc de surveiller étroitement et régulièrement l’état des seins des hommes recevant un traitement de remplacement de la testostérone.

Hépatique

L’usage prolongé de fortes doses d’androgènes 17-alpha-alkylés administrés par voie orale (p. ex. la méthyltestostérone) a été associé à de graves effets hépatiques indésirables (péliose hépatique, néoplasmes hépatiques, hépatite cholestatique et ictère). La péliose hépatique peut être une complication mettant la vie du patient en danger et peut même être fatale. Le traitement de longue durée par l’énanthate de testostérone, qui a pour effet d’élever les taux sanguins sur des périodes prolongées, a occasionné de nombreux adénomes hépatiques. La testostérone n’est pas un agent connu pour produire ces effets indésirables.

Squelette

L’emploi concomitant d’androgènes peut exacerber une hypercalciurie/hypercalcémie chez les patients présentant des métastases osseuses. Il est donc recommandé de surveiller régulièrement les concentrations sériques de calcium chez ces patients.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets du traitement sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n’ont fait l’objet d’aucune étude.

Dépendance/tolérance

Taro-Testosterone Gel contient de la testostérone, substance contrôlée de l’annexe G selon la définition de la Loi sur les aliments et drogues.

Santé reproductive

Taro-Testosterone Gel ne doit pas être utilisé chez les femmes en raison du risque d’effets virilisants (voir les sections 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 7.1.1 Grossesse).

• Fertilité

Des cas d’affections des testicules, d’atrophie des testicules et d’oligospermie ont été observés pendant l’utilisation de Taro-Testosterone Gel (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Avec de grandes doses d’androgènes exogènes, dont la testostérone, la spermatogenèse peut être supprimée de manière réversible par inhibition rétroactive de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) pituitaire, ce qui pourrait mener à des effets indésirables sur les paramètres du sperme, y compris sur la numération des spermatozoïdes (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Des cas d’atrophie des testicules, d’hypofertilité et d’infertilité ont été rapportés chez des hommes ayant abusé des stéroïdes androgéniques anabolisants.

Il a été rapporté que l’administration de testostérone exogène peut causer la suppression de la spermatogenèse chez les rats, les chiens et les primates non humains, celle-ci étant réversible avec l’arrêt du traitement.

• Fonction sexuelle

Chez les patients traités pour un hypogonadisme, il peut fréquemment se développer une gynécomastie (signalée chez 1 à 3 % des patients durant les essais cliniques) qui, occasionnellement, persistera.

Le priapisme ou une stimulation sexuelle excessive peut se produire.

Une oligospermie peut survenir après une administration prolongée ou une dose excessive par rétro-inhibition de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) pituitaire (voir 10.2 Pharmacodynamie - Effets généraux des androgènes).

• Risque tératogène

Les femmes enceintes et celles qui allaitent doivent éviter tout contact de peau à peau avec les sites d’application de Taro-Testosterone Gel chez l’homme. La testostérone est tératogène et peut nuire au fœtus. L’exposition à la testostérone pendant la grossesse a été associée à des anomalies fœtales (voir la section 7.1.1 Grossesse).

Surveillance et examens de laboratoire

Il convient d’effectuer un suivi régulier (incluant la détermination des concentrations sériques de testostérone) afin de s’assurer que le patient répond adéquatement au traitement.

À l’heure actuelle, on n’est pas parvenu à un consensus concernant l’obtention de taux de testostérone spécifiques selon l’âge. Le taux sérique normal de testostérone pour les jeunes hommes eugonadiques est généralement compris entre 10,4 et 34,6 nmol/L (300 à 1 000 ng/dL). Toutefois, il convient de tenir compte du fait que les taux de testostérone (moyenne et éventail) physiologiquement déclinent avec l’âge. Les hommes ayant des taux inférieurs aux valeurs de laboratoire de référence et qui manifestent des symptômes sont des candidats à un traitement de remplacement de la testostérone et doivent être évalués en conséquence.

On recommande de réaliser systématiquement les épreuves de laboratoire suivantes pour s’assurer que tout effet défavorable soit décelé et pris en charge :

• Il faut vérifier périodiquement le taux d’hémoglobine et l’hématocrite afin de déceler toute polyglobulie;
• La fonction hépatique pour détecter toute hépatotoxicité associée à l’usage d’androgènes;
• Le dosage de l’antigène prostatique spécifique (APS), l’examen rectal digital, surtout si le patient présente peu à peu des difficultés à la miction ou un changement dans ses habitudes mictionnelles;
• Le bilan lipidique, le cholestérol total, le C-LDL, le C-HDL et les triglycérides;
• Les diabétiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et la dose d’insuline ou d’hypoglycémiant oral doit être adaptée en conséquence (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Un ajustement de la posologie ou l’arrêt du traitement pourrait être nécessaire jusqu’à ce que les valeurs reviennent à la normale.

Système endocrinien et métabolisme

Il a été démontré que les androgènes altéraient les résultats des tests de tolérance au glucose. Les diabétiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et la dose d’insuline ou d’hypoglycémiant oral doit être adaptée en conséquence (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Le traitement par des androgènes peut exacerber une hypercalciurie/hypercalcémie (provoquée par des tumeurs malignes). Les androgènes doivent être utilisés avec prudence chez les patients cancéreux à risque d’hypercalcémie (et d’hypercalciurie associée). Une surveillance régulière des concentrations sériques de calcium est recommandée chez les patients à risque d’hypercalciurie/hypercalcémie.

L’hypercalcémie peut survenir chez des patients immobilisés. Le cas échéant, il faudra mettre fin au traitement.

Système sanguin et lymphatique

Il faut vérifier périodiquement le taux d’hémoglobine et l’hématocrite des patients qui reçoivent un traitement prolongé par des androgènes afin de déceler toute polyglobulie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Surveillance et examens de laboratoire).

Les dérivés alkylés oraux de testostérone, par exemple, la méthandrosténolone, ont été signalés comme réduisant le besoin d’anticoagulant chez les patients qui prennent des anticoagulants par voie orale (p. ex. la warfarine). Les patients prenant des anticoagulants par voie orale exigent une étroite surveillance du rapport international normalisé (RIN) et du temps de prothrombine, particulièrement

lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par des androgènes (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Grossesse et allaitement :

Taro-Testosterone Gel ne doit pas être utilisé chez les femmes, en raison du manque d’évaluation et du risque d’effets virilisants (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Même si on ignore la quantité de testostérone transférée dans le lait maternel, Taro-Testosterone Gel est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent en raison du risque d’effets indésirables graves auquel pourrait être exposé le nourrisson (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les femmes enceintes et celles qui allaitent doivent éviter tout contact de peau à peau avec des sites d’application de Taro-Testosterone Gel chez l’homme. La testostérone est tératogène et peut nuire au fœtus. L’exposition à la testostérone pendant la grossesse a été associée à des anomalies fœtales.

Si un site d’application de Taro-Testosterone Gel non lavé ou non couvert d’un vêtement ou si un vêtement exposé au médicament vient en contact direct avec la peau d’une femme enceinte ou qui allaite, celle-ci doit immédiatement laver au savon et à l’eau la région générale de sa peau qui est entrée en contact avec le médicament (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants et adolescents

Taro-Testosterone Gel n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans, car son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies chez cette population de patients.

Un traitement par des androgènes doit être utilisé avec prudence chez les hommes atteints d’hypogonadisme causant un retard pubertaire. Les androgènes peuvent accélérer la maturation osseuse sans produire de gain compensateur de la croissance linéaire. Cet effet indésirable peut compromettre l’atteinte de la taille adulte. Plus l’enfant est jeune, plus grand est le risque de compromettre sa taille définitive. Il convient de surveiller étroitement l’effet des androgènes sur la maturation osseuse en évaluant régulièrement l’âge osseux des poignets et des mains.

7.1.4 Personnes âgées

Les données recueillies lors d’essais cliniques comparatifs appuyant l’utilisation de la testostérone chez les personnes âgées sont très limitées et il n’existe quasiment aucun essai clinique comparatif mené auprès de sujets âgés de 75 ans et plus.

Les patients âgés traités par des androgènes peuvent courir un risque accru d’hyperplasie prostatique, de cancer de la prostate et d’aggravation des signes et symptômes des voies urinaires inférieures.

Les patients âgés et les autres patients ayant des caractéristiques cliniques ou démographiques que l’on sait associées à un risque accru de cancer de la prostate doivent subir des examens visant à déceler la présence d’un cancer de la prostate, avant l’instauration du traitement de remplacement de la testostérone.

8.

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’hypertrophie de la prostate (11,9 %) a été l’effet indésirable le plus fréquemment observé à la posologie recommandée. Les effets indésirables les plus fréquemment observés incluaient également des changements dans les paramètres de laboratoires, y compris des élévations des taux de l’antigène prostatique spécifique (PSA), de l’aspartate aminotransférase, de l’alanine aminotransférase, de testostérone, d’hémoglobine ou de l’hématocrite, de cholestérol, du rapport cholestérol/LDL, des triglycérides, du cholestérol HDL ou de la créatinine sérique. Une surveillance régulière pendant le traitement est donc recommandée (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). L’anxiété a également été fréquemment signalée.

Les réactions au site d’application (érythème, acné, peau sèche) ont été observées en tant qu’effets indésirables. Si le patient présente une réaction grave au site d’application, il faut réévaluer le traitement et l’arrêter, si nécessaire (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Dans un essai clinique comparatif, on a traité par le gel de testostérone 154 patients pendant une période allant jusqu’à 6 mois (voir 14 ESSAIS CLINIQUES). Le tableau 1 présente les effets indésirables possiblement, probablement ou certainement liés à l’utilisation du gel de testostérone et signalés par ≥ 1 % des patients. Les quatre effets indésirables les plus fréquents sont : acné (1 à 8 %), résultats anormaux des examens de laboratoire* (3 à 6 %), réactions au(x) site(s) d’application (3 à 5 %) et troubles prostatiques** (3 à 5 %).

Tableau 1. Effets indésirables possiblement, probablement ou certainement liés à l’utilisation du gel de testostérone en essai clinique comparatif sur une période de 180 jours

Effets indésirables

* On a obtenu des résultats anormaux lors des analyses de laboratoire chez neuf patients, soit un ou plusieurs des incidents suivants : taux élevé d’hémoglobine ou d’hématocrite, hyperlipidémie, triglycérides élevés, hypokaliémie, baisse des HDL, élévation du glucose, élévation de la créatinine ou élévation de la bilirubine totale.

** On a constaté des troubles prostatiques, soit cinq patients qui ont eu un grossissement de la prostate, 1 patient, une hypertrophie bénigne de la prostate, et 1 patient, un APS (antigène prostatique spécifique) élevé.

*** Les troubles testiculaires sont survenus chez deux patients : un patient présentant une varicocèle gauche et l’autre patient une légère sensibilité du testicule gauche.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les manifestations indésirables qui suivent et possiblement liées à l’utilisation de gel de testostérone ont été observées chez moins de 1 % des patients : amnésie, anxiété, altération de la couleur des cheveux, étourdissements, sécheresse de la peau, hirsutisme, hostilité, altération de la fonction urinaire, paresthésie, troubles péniens, œdème périphérique, transpiration et vasodilatation.

Troubles endocriniens : Hirsutisme

Troubles généraux et liés à l’administration : Œdème périphérique

Troubles génito-urinaires : Altération de la fonction urinaire

Troubles du système nerveux : Étourdissements

Troubles psychiatriques : Anxiété, hostilité, amnésie

Troubles de l’appareil génital et affections mammaires : Troubles péniens

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés : Sécheresse de la peau, altération de la couleur des cheveux, transpiration, paresthésie

Troubles vasculaires: Vasodilatation

Dans cet essai clinique de gel de testostérone, on a signalé à l’occasion des réactions cutanées aux sites d’application du produit, mais aucun cas n’a été assez grave pour exiger un traitement ou l’arrêt du médicament. Chez six patients (4 %) de l’essai, on a observé des effets indésirables qui ont entraîné l’arrêt de gel de testostérone. Il faut mentionner : hémorragie cérébrale, convulsions (aucun de ces deux cas n’a été considéré comme lié à l’administration de gel de testostérone), dépression, tristesse, pertes de mémoire, augmentation de l’antigène prostatique spécifique et hypertension. Aucun des patients sous gel de testostérone n’a dû cesser le traitement à cause de réactions cutanées.

Dans une étude pharmacocinétique non comparative chez 10 patients, on a observé deux réactions indésirables associées à gel de testostérone, à savoir asthénie et dépression chez un patient et

augmentation de la libido et hyperkinésie chez l’autre. Dans d’autres études portant sur 17 patients, on a constaté un cas de chacun des symptômes suivants : acné, érythème au niveau du thorax et adénome prostatique bénin, associés à une formulation de testostérone à 2,5 % en application dermique.

Étude sur l’innocuité à long terme

Par ailleurs, cent-soixante-deux (162) patients ont reçu le gel de testostérone sur des périodes allant jusqu’à 3 ans dans le cadre d’une étude de suivi à long terme des patients qui avaient terminé l’essai clinique comparatif. Le tableau 2 résume les effets indésirables possiblement, probablement ou certainement liés à l’utilisation de gel de testostérone et signalés par 2 sujets ou plus dans au moins un groupe de traitement dans le cadre d’une utilisation prolongée de gel de testostérone.

Tableau 2 : Incidence d’effets indésirables possiblement, probablement ou certainement liés à l’utilisation de gel de testostérone dans la prolongation de l’essai clinique ouvert de 3 ans

* Des résultats anormaux des épreuves de laboratoire ont été notés chez quinze patients,

consistant en l’un ou plusieurs des événements suivants : élévations des taux d’AST, d’ALT, de testostérone, d’hémoglobine ou d’hématocrite, de cholestérol, du rapport cholestérol/LDL, des triglycérides, des HDL ou de la créatinine sérique.

** Les symptômes urinaires comprenaient nycturie, retard de la miction, incontinence

urinaire, rétention urinaire, miction impérieuse et jet urinaire faible.

*** Les troubles testiculaires touchaient trois patients, soit deux cas de testicules non palpables et un cas de légère sensibilité au niveau du testicule droit.

Deux patients ont rapporté de graves événements indésirables considérés possiblement reliés au traitement, soit une thrombose veineuse profonde (TVP) et un trouble prostatique ayant nécessité une résection transurétrale de la prostate (RTUP). Neuf patients ont abandonné le traitement pour cause d’effets indésirables considérés possiblement reliés au traitement par le gel de testostérone,

dont deux patients ayant accusé des réactions au(x) site(s) d’application, un cas d’insuffisance rénale et cinq cas de troubles prostatiques (y compris 4 cas d’augmentation du taux sérique d’APS et 1 cas d’augmentation de l’APS avec hypertrophie de la prostate). Tous les patients qui avaient dû abandonner le traitement en raison de l’augmentation de leur taux sérique d’APS s’en étaient retirés avant le jour 357.

Au cours de la période initiale de 6 mois de l’étude, la variation moyenne des taux d’APS a affiché une augmentation statistiquement significative de 0,26 ng/mL. Les taux sériques d’APS ont donc, par la suite, été mesurés tous les 6 mois. Bien qu’aucune augmentation statistiquement significative du taux moyen d’APS n’ait été notée du 6^e mois jusqu’à la fin du 36^e mois de traitement par gel de testostérone parmi l’ensemble du groupe de 162 patients inscrits dans cette prolongation d’étude à long terme, on a observé une augmentation du taux sérique d’APS chez environ 18 % des sujets. Dans la prolongation d’étude à long terme, la variation globale moyenne des valeurs sériques de l’APS par rapport au début de l’étude a été de 0,11 ng/mL pour le groupe entier.

Vingt-neuf (29) (18 %) patients ont répondu au critère du protocole en cours quant à l’augmentation de l’APS sérique, défini comme étant une valeur ≥ 2 fois la valeur de départ ou une valeur distincte absolue ≥ 6 ng/mL. Vingt-cinq de ces patients ont par ailleurs répondu à ce critère en vertu d’une valeur post-départ d’au moins deux fois la valeur de référence au départ. Dans la plupart de ces cas (22/25), la valeur sérique maximale atteinte de l’APS était ≤ 2 ng/mL. La première occurrence d’une augmentation préstipulée post-valeur de départ du taux d’APS sérique a été notée au 12^e mois de traitement, ou avant ce mois-là, chez la plupart des patients qui avaient répondu à ce critère (23 sur 29; 79 %).

Quatre patients ont répondu à ce critère défini par un taux sérique d’APS ≥ 6 ng/mL et, parmi ceux-ci, les valeurs sériques maximales du taux d’APS étaient de 6,2 ng/mL, de 6,6 ng/mL, de 6,7 ng/mL et de 10,7 ng/mL (chez les patients traités par gel de testostérone). Chez deux de ces patients sous traitement par gel de testostérone, la biopsie a révélé un cancer de la prostate. Dans le cas du premier patient, les taux d’APS étaient de 4,7 ng/mL et de 6,2 ng/mL respectivement au départ et au mois 6/dernier mois. Quant au deuxième patient, ses taux d’APS étaient de 4,2 ng/mL, de 5,2 ng/mL, de 5,8 ng/mL et de 6,6 ng/mL au départ, au mois 6, au mois 12 et au dernier mois respectivement.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Tableau 3 : Résultats des épreuves de laboratoire suscitant des inquiétudes cliniques observés au jour 90 ou à la dernière visite et non au départ

Seuls les patients ayant obtenu des résultats aux épreuves de laboratoire répondant pour la première fois aux critères d’inquiétude clinique au jour 90 ou à la dernière visite sont inclus dans ce tableau.

T = Testostérone, TB = Valeur de laboratoire très basse, TÉ = Valeur de laboratoire très élevée; LSN = Limite supérieure de la normale.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Exposition secondaire à la testostérone chez les enfants

Des cas d’exposition secondaire entraînant une virilisation chez les enfants ont été signalés dans le contexte de la surveillance postcommercialisation. Les signes et les symptômes de ces cas signalés ont compris l’hypertrophie du clitoris (avec intervention chirurgicale) ou du pénis, le développement prématuré de pilosité pubienne, l’augmentation des érections et de la libido, le comportement agressif et l’âge osseux avancé. Dans la plupart des cas ayant signalé un résultat, ces signes et symptômes ont régressé en l’absence d’exposition à la testostérone. Dans quelques cas, cependant, les organes génitaux hypertrophiés ne sont pas retournés entièrement à la taille normale selon l’âge, et l’âge osseux est demeuré légèrement plus élevé que l’âge chronologique. Dans certains cas, le contact

cutané direct avec la zone d’application d’un homme utilisant un testostérone a été signalé. Dans au moins un des cas, la personne l’ayant signalé a considéré la possibilité d’une exposition secondaire par l’entremise d’articles tels un chandail ou d’autres tissus (serviettes et draps) ayant été en contact avec l’utilisateur de la testostérone (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

En plus des effets indésirables signalés pendant les essais cliniques, il faut mentionner quelques réactions indésirables identifiées pendant l’utilisation de gel de testostérone suivant sa mise en marché. Étant donné que ces réactions ont été signalées volontairement parmi une population d’une taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer avec fiabilité leur fréquence, ni d’établir un rapport de cause à effet avec l’exposition au médicament :

Tableau 4: Réactions indésirables signalées depuis la commercialisation de gel de testostérone et réactions connues du traitement standard à la testostérone :

De plus, l’un des patients a mentionné une maladie sérique et un autre, avoir un hépatome et une polykystose rénale.

Le tableau 5 présente les réactions indésirables observées lors de l’utilisation après l’approbation de toutes les formulations de testostérone. Puisque les événements indésirables sont signalés à titre volontaire par un volume inconnu de patients, il n’est pas possible de confirmer leur fréquence de manière fiable ni d’établir un lien de causalité définitif avec l’exposition au médicament.

Les effets indésirables ont été classifiés selon leur fréquence en suivant la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100; < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1 000; < 1/100); rares (≥ 1/10 000; < 1/1 000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données accessibles).

Tableau 5. Tableau des réactions indésirables selon le rapport des fréquences de la testostérone spontanée cumulative totale

1. 1. Les données relatives au risque de cancer de la prostate tel qu’associé au traitement à la testostérone ne sont pas concluantes.
2. 2. Rétention de sodium, de chlorure, de potassium, de calcium, de phosphate inorganique et d’eau
3. 3. Peut se présenter et persister chez les patients traités pour l’hypogonadisme avec de la testostérone.

9. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Insuline :

Chez les patients diabétiques, les effets métaboliques des androgènes peuvent réduire le taux de glucose sanguin et, par conséquent, le besoin d’insuline. Chez les patients atteints de diabète, une réduction de la dose des médicaments antidiabétiques peut être nécessaire.

Propranolol :

Dans une étude pharmacocinétique publiée sur un produit de testostérone injectable, on mentionne que l’administration de cypionate de testostérone a entraîné une augmentation de la clairance du propranolol chez la majorité des hommes évalués. On ignore si cela pourrait s’appliquer à Taro-Testosterone Gel.

Corticostéroïdes :

L’administration simultanée de testostérone et d’hormone adrénocorticotrope (ACTH) ou de

corticostéroïdes peut favoriser la formation d’œdèmes; ainsi, il ne faut administrer ces médicaments qu’avec précaution, particulièrement chez les patients ayant une maladie cardiaque, rénale ou hépatique.

Anticoagulants :

Les androgènes peuvent accroître la sensibilité aux anticoagulants oraux. Par conséquent, il est recommandé de surveiller plus fréquemment le rapport international normalisé (RIN) et le temps de prothrombine chez les patients qui prennent des anticoagulants, particulièrement lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par des androgènes. La dose d’anticoagulant pourrait devoir être réduite afin de maintenir une hypoprothrombinémie thérapeutique satisfaisante.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Des rapports issus de la littérature médicale révèlent que certains produits à base d’herbes médicinales (p. ex. millepertuis) vendus sans ordonnance peuvent interférer avec le métabolisme stéroïdien et, par conséquent, réduire les concentrations plasmatiques de testostérone.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les androgènes peuvent réduire les concentrations de globuline fixant la thyroxine, entraînant une baisse des concentrations sériques totales de T₄ et une augmentation de la fixation de T₃ et T₄ sur une résine échangeuse d’ions. Les concentrations d’hormones thyroïdiennes libres demeurent par contre inchangées, et on n’a pas obtenu de preuves cliniques de dysfonction thyroïdienne.

10. PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Taro-Testosterone Gel (testostérone) contient 1 % de testostérone et permet une libération transdermique continue de testostérone, principal androgène endogène circulant.

10.2 Pharmacodynamie

Testostérone et hypogonadisme

Les androgènes endogènes, par exemple, la testostérone et la dihydrotestostérone (DHT), sont nécessaires à la croissance et au développement normaux des organes sexuels masculins et au maintien des caractéristiques sexuelles secondaires. Parmi ces effets, il faut mentionner la croissance et la maturation de la prostate, des vésicules séminales, du pénis et du scrotum; le développement de la pilosité masculine, par exemple, au visage, au pubis, à la poitrine et sous les aisselles; l’élargissement du larynx, l’épaississement des cordes vocales, des altérations de la musculature corporelle et de la distribution des graisses.

L’hypogonadisme masculin résulte d’une sécrétion insuffisante de testostérone et est caractérisé de faibles concentrations sériques de testostérone. Les signes/symptômes liés à l’hypogonadisme masculin comprennent la baisse de la libido avec ou sans dysfonction érectile, la fatigue et le manque d’énergie, des troubles de l’humeur et des symptômes de dépression, la régression de certains caractères sexuels secondaires, l’ostéoporose, la faiblesse, l’irritabilité et un amoindrissement de

l’entrain. Bien qu’aucun lien de cause à effet n’ait été établi, il existe des associations entre l’hypogonadisme et la dépression, l’ostéoporose, le syndrome métabolique, le diabète de type 2, les maladies vasculaires et la mortalité accrue chez les hommes. L’hypogonadisme est un facteur de risque d’ostéoporose chez les hommes.

Effets généraux des androgènes

Les médicaments de la catégorie des androgènes favorisent en outre la rétention de l’azote, du sodium, de l’eau, du potassium, du phosphore et entraînent une baisse de l’excrétion urinaire de calcium.

On a signalé que les androgènes augmentaient l’anabolisme des protéines et en réduisaient le catabolisme. Il n’y a amélioration du bilan azoté qu’en cas d’apport suffisant de calories et de protéines. Par ailleurs, les androgènes stimulent la production des globules rouges en favorisant la production d’érythropoïétine.

Les androgènes sont responsables de la poussée de croissance de l’adolescence et, ultimement, de la fin de la croissance linéaire suscitée par la fusion des centres de croissance épiphysaires. Chez l’enfant, les androgènes exogènes accélèrent les taux de croissance linéaire, mais peuvent entraîner une progression disproportionnée de la maturation osseuse. L’usage prolongé peut entraîner la fusion des centres de croissance épiphysaires et la fin du processus de croissance.

Lors de l’administration exogène d’androgènes, il peut y avoir inhibition de la libération de testostérone endogène par rétro-inhibition de l’hormone lutéinisante pituitaire (LH). À de fortes doses d’androgènes exogènes, il peut aussi y avoir suppression de la spermatogenèse par rétro-inhibition de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) pituitaire.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Taro-Testosterone Gel est une formulation sous excipient aqueux à base d’alcool séchant rapidement lorsqu’il est appliqué sur la peau. La peau sert de réservoir libérant de façon continue la testostérone dans la circulation systémique. Lors d’une étude portant sur la posologie de 10 g (procurant 100 mg de testostérone), tous les patients ont manifesté une augmentation de la testostérone sérique en moins de 30 minutes et huit des neuf patients présentaient une concentration sérique normale de testostérone dans les quatre heures suivant l’application initiale. L’absorption de la testostérone dans le sang se poursuit pour l’ensemble de l’intervalle posologique de 24 heures. Les concentrations sériques avoisinent la concentration à l’état d’équilibre à la fin de la première période de 24 heures et ont atteint l’état d’équilibre dès le deuxième ou le troisième jour d’utilisation.

Approximativement 10 % de la testostérone de la dose de Taro-Testosterone Gel appliquée est absorbée de façon transcutanée au cours des 24 heures, soit une biodisponibilité de 9 à 14 % environ de la testostérone de la formulation en gel. Près de 1 % de la testostérone absorbée est décelée dans la circulation systémique sous forme de dihydrotestostérone (DHT). En traitement continu, il n’y a aucune accumulation de testostérone ou de ses métabolites, par exemple l’œstradiol et la DHT.

Dans une monoapplication quotidienne de gel de testostérone, les tests de suivi à 30, 90 et 180 jours après l’instauration du traitement ont confirmé que les concentrations sériques de testostérone demeurent généralement dans la plage eugonadique. Des tendances analogues ont été observées chez les patients ayant fait l’objet d’un suivi sur une période allant jusqu’à trois ans. La figure 1 résume les profils pharmacocinétiques de 24 heures de la testostérone chez les hommes hypogonadiques (< 300 ng/dL) qui ont appliqué 5 g ou 10 g de gel de testostérone (fournissant 50 ou 100 mg de

testostérone, respectivement) pendant 30 jours. La concentration quotidienne moyenne (± écart type) de testostérone provenant le trentième jour de 10 g de gel de testostérone était de 27,5 (± 10,2) nmol/L et celle provenant de 5 g de testostérone était de 19,6 (± 9,1) nmol/L.

Figure 1. Concentrations moyennes à l’état d’équilibre de testostérone sérique (± écart type) le trentième jour chez les patients appliquant le gel de testostérone une fois par jour

Distribution :

La testostérone circulante est avant tout liée dans le sérum à la globuline fixatrice de l’hormone sexuelle (SHBG) et à l’albumine. La fraction de la testostérone liée à l’albumine se dissocie facilement de l’albumine et est présumée bioactive. La portion de la testostérone liée à la SHBG n’est pas considérée comme bioactive. Environ 40 % de la testostérone plasmatique est liée à la SHBG, 2 % demeure non liée (libre) et le reste est lié à l’albumine et à d’autres protéines. La quantité de SHBG sérique et la concentration totale de testostérone déterminent la distribution des androgènes bioactifs et non bioactifs.

Métabolisme :

La littérature médicale fait état d’une variation considérable de la demi-vie de la testostérone allant de dix à 100 minutes.

Lorsque le traitement par la testostérone est interrompu après l’atteinte de l’état d’équilibre, les concentrations sériques de testostérone demeurent dans l’éventail normal pendant encore 24 à 48 heures, mais elles reviennent aux valeurs préthérapeutiques le cinquième jour après la dernière application.

La testostérone est métabolisée en divers 17-cétostéroïdes par deux voies différentes. Les principaux métabolites actifs de la testostérone sont l’œstradiol et la dihydrotestostérone (DHT). La testostérone est métabolisée en DHT par la 5-alpha-réductase stéroïdienne située dans la peau, le foie et l’appareil génito-urinaire de l’homme. L’œstradiol est formé par un complexe d’enzyme aromatase dans le cerveau, la graisse et les testicules. La DHT se lie avec une plus grande affinité à la SHBG que la testostérone. Dans nombre de tissus, l’activité de la testostérone dépend de sa réduction en DHT, qui se lie aux protéines du récepteur cytosolique. Le complexe de récepteurs stéroïdiens est transporté vers le noyau où il instaure une transcription et des changements cellulaires liés à l’action des androgènes. Dans les tissus reproducteurs, la DHT est ensuite métabolisée en 3-α et 3-β androstanédiol.

Les concentrations de DHT ont augmenté parallèlement aux concentrations de testostérone pendant le traitement par la testostérone. Après 90 jours de traitement, les concentrations moyennes de DHT sont

demeurées généralement dans l’éventail normal chez les sujets traités par la testostérone.

Élimination

Environ 90 % d’une dose de testostérone administrée par voie intramusculaire est excrétée dans l’urine sous forme de conjugats d’acides glucuronique et sulfurique de la testostérone et de ses métabolites; environ 6 % d’une dose est excrétée dans les fèces, surtout sous forme non conjuguée. L’inactivation de la testostérone se produit surtout dans le foie.

Populations et états pathologiques particuliers

Chez les patients traités par le gel de testostérone, on n’a observé aucune différence de la concentration sérique moyenne quotidienne de testostérone à l’état d’équilibre, selon l’âge, la cause de l’hypogonadisme ou l’indice de masse corporelle. Puisque aucune étude officielle n’a été menée auprès de patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique, le gel de testostérone n’est pas recommandé chez les hommes ayant de graves troubles du foie ou des reins.

11. CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à température ambiante contrôlée (entre 15 °C et 30 °C).

12. INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Les sachets Taro-Testosterone Gel doivent être jetés dans les ordures ménagères, mais d’une façon sécuritaire, pour prévenir l’application ou l’ingestion accidentelle du gel par d’autres membres du foyer, notamment les femmes enceintes ou qui allaitent et les enfants.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13. RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Testostérone USP

Nom chimique : 17 β- hydroxyandrost-4-en-3-one

Androst-4-en-3-one, 17- hydroxy-, (17 β)-

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₉H₂₈O₂

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Poids moléculaire : 288,42 g/mol

Description : Poudre cristalline blanche à presque blanche

Solubilité : Soluble dans l’acétone, le dioxane et les huiles végétales

Dans l’eau : pratiquement insoluble

Dans l’alcool déshydraté : 1 dans 6 parties d’alcool déshydraté

Dans le chloroforme: 1 dans 2 parties de chloroforme

Dans l’éther: 1 dans 100 parties d’éther

Numéro de registre CAS : 58-22-0

Point de fusion : 153 °- 157 °C

14. ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Tableau 6 – Résumé des données démographiques des patients dans les essais cliniques sur l’hypogonadisme chez l’homme

Le gel de testostérone a été évalué dans un essai à répartition aléatoire, multicentrique, comparatif avec agent actif et à groupes parallèles de 180 jours chez 227 hommes hypogonadiques (âge: 18 à 68 ans). L’étude a été menée en deux phases. Pendant la période initiale de traitement (jours 1 à 90), 73 patients ont été choisis de façon aléatoire pour un traitement par le gel de testostérone à raison de 5 g par jour (pour conférer 50 mg de testostérone), 78 patients pour un traitement par le gel de

testostérone à raison de 10 g par jour (pour conférer 100 mg de testostérone), et 76 patients pour un traitement par un système transdermique (5 mg par jour) de testostérone non scrotale. L’étude a été menée à double insu en ce qui a trait à la posologie du gel de testostérone, mais en mode ouvert pour le témoin actif. Chez les patients répartis de façon aléatoire au départ pour recevoir le traitement par le gel de testostérone et dont les taux sériques de testostérone en mono-échantillons étaient supérieurs ou inférieurs à la plage normale le 60^e jour, la dose a été ajustée à 7,5 g par jour (pour conférer 75 mg de testostérone) le 91^e jour. Au cours de la période prolongée de traitement (jours 91 à 180), 51 patients ont continué à utiliser le gel de testostérone à raison de 5 g par jour, 52 patients ont continué à utiliser le gel de testostérone à raison de 10 g par jour, 52 patients ont poursuivi le système de testostérone transdermique non scrotal (5 mg par jour) et 40 patients ont utilisé quotidiennement 7,5 g de gel de testostérone. Une fois l’étude initiale terminée, 163 patients ont choisi de participer à une prolongation d’étude à long terme en mode ouvert et ainsi recevoir le traitement par le gel de testostérone pour une période supplémentaire de 3 ans. Les patients ayant participé à l’essai original et à la prolongation d’étude à long terme ont reçu le gel de testostérone pendant un maximum de 42 mois.

14.2 Résultats de l’étude

Les concentrations moyennes de pointe, résiduelles et moyennes de testostérone sérique dans la plage normale (10,3 - 36,2 nmol/L) ont été atteintes le premier jour de traitement aux posologies de 5 g et de 10 g. Chez les patients qui ont continué à utiliser 5 g et 10 g de gel de testostérone, ces concentrations moyennes de testostérone ont été maintenues dans la plage normale pendant les 180 jours de l’étude. La Figure 2 résume les profils pharmacocinétiques de 24 heures de la testostérone administrée sous forme de gel de testostérone pour 30, 90 et 180 jours. Les concentrations de testostérone ont été maintenues tant que les patients ont continué d’appliquer adéquatement le traitement par le gel de testostérone prescrit.

Figure 2. Concentration moyenne à l’état d’équilibre de testostérone chez les patients recevant une dose quotidienne de gel de testostérone

Le tableau 7 résume les concentrations moyennes de testostérone le 180^e jour du traitement pour les patients recevant 5 g, 7,5 g ou 10 g de gel de testostérone. La posologie de 7,5 g a donné lieu à des

concentrations moyennes intermédiaires par rapport à celles des posologies de 5 g et 10 g de gel de testostérone.

Tableau 7: Concentrations moyennes à l’état d’équilibre de testostérone sérique (± écart type) pendant le traitement (jour 180) nmol/L

Des 129 hommes hypogonadiques qui ont reçu un ajustement posologique approprié di gel de testostérone et pour lesquels on disposait de suffisamment de données pour l’analyse, 87 % ont atteint une concentration moyenne sérique de testostérone se situant dans la plage normale le 180^e jour du traitement.

Un essai ouvert, à répartition aléatoire, non comparatif avec placebo, à groupes parallèles et comparatif avec agent actif a montré que le gel de testostérone (5 g par jour et 10 g par jour) a entraîné une augmentation statistiquement significative des taux sanguins de testostérone qui se sont maintenus dans la plage eugonadique jusqu’aux jours 30, 90 et 180. Le traitement de 90 jours a été associé à une augmentation de la masse totale maigre de l’organisme et à une diminution de la masse corporelle totale de graisse. La teneur minérale des os de la hanche et de la colonne vertébrale a augmenté du jour 1 au jour 180, chez les patients utilisant quotidiennement 10 g de gel de testostérone. Ces changements se sont maintenus pendant les 180 jours du traitement et sur une période de 24 mois. Les patients traités pendant une période maximale de 24 mois avec 5 g, 7,5 g ou 10 g de gel de testostérone ont présenté une amélioration soutenue de la teneur minérale des os de la colonne vertébrale et de la hanche.

Les évaluations subjectives par les patients ayant répondu à un questionnaire non validé ont indiqué que le traitement par gel de testostérone (5 g par jour et 10 g par jour) pendant 90 jours était associé à une amélioration perçue de certains symptômes hypogonadiques (mesurée par la motivation sexuelle, l’activité sexuelle et le plaisir de l’activité sexuelle, l’érection du pénis, l’humeur et la fatigue) comparativement au score de départ.

Les concentrations de DHT ont augmenté parallèlement aux concentrations de testostérone qu’ont procurées les doses de gel de testostérone de 5 g par jour et de 10 g par jour, mais le ratio DHT/T est demeuré dans la plage normale, indiquant une meilleure disponibilité du principal androgène physiologiquement actif. Les concentrations sériques d’œstradiol (E₂) ont augmenté considérablement dans les 30 jours suivant le début du traitement à la dose de 5 g par jour ou de 10 g par jour de gel de testostérone et sont demeurées élevées pendant toute la période de traitement, mais sont restées dans la plage normale chez les hommes eugonadiques. Les concentrations sériques de SHBG ont diminué très légèrement (1 à 11 %) pendant le traitement le par gel de testostérone. On a observé des diminutions des concentrations moyennes de FSH et de LH chez tous les patients exposés au gel de testostérone, mais les réductions de la gonadotrophine étaient plus prononcées chez les hommes atteints d’hypogonadisme hypergonadotrophique. Les concentrations sériques de LH et de FSH ont chuté en fonction de la dose et du temps pendant le traitement par le gel de testostérone.

Le taux d’observance était de plus de 93 % et 96 % chez les sujets recevant 5 g par jour et 10 g par jour de gel de testostérone, respectivement, du jour 1 au jour 90, et est demeuré à ce niveau du jour 91 au jour 180.

Risque de phototoxicité :

Le risque de phototoxicité de gel de testostérone a été évalué lors d’une étude en double insu comportant l’application d’une dose unique du produit chez 27 sujets présentant un type de peau photosensible. La dose érythémateuse minimale (DÉM) de photosensibilité aux rayons ultraviolets a été déterminée chez chaque sujet. L’application sur 24 (+1) heures de deux timbres cutanés contenant les substances à l’essai (placebo en gel, testostérone ou témoin négatif) a été faite le 1^er jour sur des zones cutanées n’ayant jamais été exposées à ces substances. Le 2^e jour, chacun des sujets a été exposé à la lumière ultraviolette à raison de cinq périodes d’exposition, chacune de celles-ci étant prolongée de 25 % par rapport à la précédente. Les évaluations cutanées ont été faites les jours 2 à 5. L’exposition aux ultraviolets des sites d’application de la substance à l’essai et de la substance témoin n’a pas donné lieu à une inflammation accrue par rapport aux sites non exposés aux ultraviolets, ce qui indique l’absence d’un effet phototoxique.

Risque de transfert de testostérone à la partenaire :

Dans un essai clinique entre des hommes suivant un traitement par le gel de testostérone et leurs partenaires féminines non traitées, on a évalué le risque de transfert dermique de testostérone dans le cadre de l’utilisation du gel de testostérone. De 2 à 12 heures après l’application de gel du testostérone (10 g) chez les sujets masculins, les couples (N = 38 couples) faisaient une séance quotidienne de 15 minutes de contacts vigoureux de peau à peau afin que les partenaires féminines soient exposées au maximum aux sites d’application du gel de testostérone. Dans ces conditions d’étude, on a constaté chez toutes les partenaires féminines non protégées une concentration sérique de testostérone de deux fois supérieure à la valeur de base au jour 7, lorsque les femmes ont été exposées 2 heures et moins, 6 heures ou 12 heures après l’application par l’homme. Lorsque les sites d’application étaient couverts par une chemise, le transfert de testostérone de l’homme à la femme était nul.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de bioéquivalence croisée, à répartition aléatoire, à deux traitements, à deux périodes et à deux séquences, portant sur une dose unique de Taro-Testosterone Gel à 1 % (2 x sachet de 5 g) de Taro Pharmaceuticals Inc. et d’Androgel^® (gel de testostérone) à 1 % (2 x sachet de 5 g) des Laboratoires Abbott, Limitée, a été menée à jeun chez 76 sujets de sexe masculin atteints d’hypogonadisme. un résumé des données comparatives sur la biodisponibilité provenant des 72 sujets inclus dans l’analyse statistique est présenté dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ Testosterone Gel à 1 % (2 x sachet de 5 g) de Taro Pharmaceuticals Inc., Canada

² Androgel^® (gel de testostérone) à 1 % (2 x sachet de 5 g) des Laboratoires Abbott, Limitée a été acheté au Canada. ³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement

15. MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

On a administré de la testostérone à des lapins dans une étude de dix jours sur la toxicité dermique à l’aide d’une formulation en gel. À des doses plus fortes, on a observé une irritation cutanée; toutefois, on n’a observé aucune histopathologie des organes.

On a administré par voie intramusculaire du propionate de testostérone dans de l’huile de sésame à des chiens et à des chiennes (âgés d’environ deux ans) adultes (2 de chaque sexe) pendant six mois à la dose de 11 mg/kg. Les animaux ont reçu deux injections par semaine pendant six mois. Au cours des quatre premières semaines d’administration de la posologie, on a observé chez les chiens une augmentation du poids corporel, ainsi qu’une diminution du volume urinaire et de l’excrétion urinaire d’azote, de sodium, de potassium et de phosphore. De plus, l’urine contenait du glucose et des protéines. Tout au long de l’étude, le cholestérol et les phospholipides sériques ont diminué d’environ 60 % comparativement aux concentrations avant le dosage. À la nécropsie, on a observé des

changements au niveau des reins (épaississement de la capsule glomérulaire et dégénérescence des cellules épithéliales tubulaires).

Génotoxicité

Nous n’avons pas trouvé de rapport ou d’étude sur les effets de la testostérone dans des modèles in vitro ou in vivo, pour ce qui est du potentiel mutagène.

Cancérogénicité

La capacité de la testostérone de générer des tumeurs de la prostate a été analysée dans plusieurs études. Pollard et al. ont utilisé des rats mâles L-W, sujets au cancer de la prostate. Les animaux ont été traités au propionate de testostérone administré en dépôt sous-cutané dans un tube en silastique. La dose était de 50 mg de propionate de testostérone tous les deux mois; chaque groupe traité comportait 24 animaux. On a effectué un examen histopathologique de la prostate, des testicules, des reins, des poumons, des surrénales, du pancréas, de la thyroïde, du thymus et de la glande pituitaire.

Les concentrations sériques moyennes de testostérone étaient de 16,1 ng/mL et de 8,0 ng/mL à deux semaines et à deux mois après la mise en place de l’implant de testostérone respectivement, preuve que les animaux ont été exposés à la testostérone pendant toute la période de l’essai. Les animaux témoins avaient une concentration sérique moyenne de testostérone de 1,4 ng/mL. Après 14 mois de traitement, 24 % des rats traités à la testostérone avaient développé des adénocarcinomes prostatiques macroscopiques et 16 autres pour cent, des néoplasmes microscopiques in situ. Aucun des rats du groupe témoin n’avait de tumeur macroscopique, mais on a observé chez les animaux témoins des indices microscopiques de néoplasmes in situ. De plus, on n’a observé aucun indice d’adénocarcinome macroscopique ou microscopique chez les rats traités à la DHT.

Dans une autre étude, on a traité des rats castrés F344 au 3,2’-diméthyle-4-aminobiphényl (DMBA) afin d’induire des tumeurs de la prostate et administré ensuite du propionate de testostérone ou de la DHT par implant en tube silastique. Dans des groupes supplémentaires, on a coadministré de l’éthinylœstradiol. Les rats mâles (20 par groupe) âgés d’environ six semaines et pesant 120 g ont reçu du DMBA à raison de 50 mg/kg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines, pour un total de dix injections. Ensuite, les animaux ont été castrés. Après 40 semaines de traitement hormonal, les animaux ont été sacrifiés pour un examen macroscopique et histopathologique.

Aucun animal témoin n’avait de tumeur de la prostate ou des vésicules séminales. Les 18 animaux évalués ayant reçu de la testostérone avaient un total de 21 adénocarcinomes, dont un dans la partie ventrale de la prostate, trois dans la partie latérale de la prostate, un dans la partie dorsale de la prostate et neuf dans la partie antérieure de la prostate. On a observé huit adénocarcinomes des vésicules séminales. Mentionnons une augmentation statistiquement significative (p < 0,05) des tumeurs du foie (44 % dans le groupe traité comparativement à 10 % chez les animaux témoins). De plus, des tumeurs à l’intestin grêle et au gros intestin, aux poumons, à la glande préputiale et aux tissus sous-cutanés étaient présentes, mais sans augmentation significative par rapport aux tumeurs chez les animaux témoins. La combinaison testostérone-œstrogène a produit un effet de synergie sur l’incidence des tumeurs. Le traitement à la DHT n’a pas eu d’effet cancérogène, pas plus qu’on a noté d’effet synergique de la combinaison DHT-œstrogène.

Pour conclure, l’administration de testostérone à la suite d’un traitement par DMBA a généré des carcinomes invasifs dans la partie latérale et antérieure de la prostate et dans les vésicules séminales, tandis que chez les animaux sans supplément hormonal ou traités par DHT, aucune lésion proliférative n’a été remarquée. L’incidence de tumeurs du foie a également augmenté chez les rats traités à la

testostérone.

Dans d’autres études recensées dans la littérature médicale, on confirme les constatations selon lesquelles l’exposition à la testostérone entraîne une augmentation de diverses tumeurs. Ainsi, dans une étude chez des souris femelles, on a démontré que les animaux chez lesquels on avait déposé un implant de testostérone avaient plus de tumeurs utérines/cervicales, dont certaines avec métastases. D’autres études chez des rats Noble (Nb) ont montré que la testostérone, administrée en même temps que l’œstradiol, donnait lieu à une incidence de 100 % de cancers de la prostate chez ces animaux.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

On a administré par voie sous-cutanée du propionate de testostérone dans de l’huile de sésame à des souris DS gravides et à des rats Wistar (environ 13 par groupe). La dose a été administrée du 8^e au 12^e jour de gestation, à raison de 7,5, de 15 ou de 30 mcg/kg/jour pour les souris et de 6,5, de 125, de 250, de 500 ou de 1 000 mcg/kg/jour pour les rats. On n’a observé que peu d’effets sur la viabilité des fœtus chez les souris; par contre, chez les rats, le nombre de fœtus viables était réduit en fonction du dosage aux doses supérieures à 125 mcg/kg/jour. À 500 et 1 000 mcg/kg/jour, aucun fœtus n’a survécu. Chez les souris, les membres arrières semblaient les plus sensibles aux effets du propionate de testostérone. On a observé également des anomalies des arcs neuraux, des vertèbres cervicales et des côtes, avec des ossifications ralenties des sternèbres. Chez les fœtus de rats, on n’a observé aucun effet lié au mélange.

La mort des embryons de rats a été démontrée dans une étude de rates SD auxquelles on a administré 10 mg de testostérone, d’œstradiol ou de Dianabol (8 par groupe) en implants sous-cutanés, du 10^e jour de la gestation jusqu’à la mise bas ou au 27^e jour de gestation, au moment où tous les rats restants ont été sacrifiés. Tous les embryons s’étaient résorbés dans chaque femelle ayant reçu de la testostérone ou de l’œstradiol, preuve que la testostérone ou l’œstradiol, à ces concentrations, ne sont pas compatibles au maintien de fœtus viables.

Parce que la testostérone est une hormone endogène nécessaire à la formation des organes reproducteurs masculins, l’altération des concentrations de testostérone pendant le développement du fœtus et après la naissance entraîne des transformations morphologiques chez le fœtus et des transformations morphologiques et de comportement chez les animaux traités.

Pour préciser l’effet de l’administration de testostérone sur la fertilité, on a traité des rats adultes mâles (6 par groupe) à la testostérone en capsules par implant sous-cutané pendant 90 jours. Les implants ont été rapportés selon leur dimension, plutôt que la dose, et faisaient 0,5, 1, 2, 3, 4 et 8 cm de longueur. Chaque mâle a été apparié pour accouplement avec quatre femelles sur une période de deux semaines. Le poids des tissus accessoires sexuels a augmenté à la dose la plus forte, tandis que le poids des testicules a diminué aux trois doses les plus élevées, pour lesquelles on dénote également la plus forte diminution aux spermogrammes. C’est dans le groupe des implants de 4 cm qu’on a observé la plus forte diminution du spermogramme (15 % du groupe témoin). Toutefois, le traitement à la testostérone n’a eu que peu d’effets sur le comportement d’accouplement, tel qu’évalué par le nombre de pénétrations. Les femelles qui se sont accouplées avec des mâles traités à des doses de 3 à 4 cm portaient des traces de sperme, mais le nombre de gestations dans ce groupe était considérablement moindre. Les mères qui ont eu des portées n’étaient pas différentes par le nombre de fœtus, le poids fœtal, les pertes post-implantation ou les malformations, pas plus qu’il n’y avait de différence dans la répartition des sexes chez les nouveau-nés. Il semble qu’un spermogramme moins favorable peut quand même donner lieu à une gestation, mais que les rates porteuses de sperme ne devenaient pas nécessairement gravides. De plus, aucun effet de la testostérone n’a été observé chez les petits des femelles qui se sont accouplées avec des mâles traités.

On a étudié les effets de la testostérone chez les rejetons femelles de rates traitées pendant leur gestation. Les rates gravides ont reçu une seule injection de 5 mg de testostérone à raison d’une seule journée pendant leur gestation, soit entre les jours 16 et 22; les rejetons femelles de ces mères ont subi un examen morphologique et comportemental. La distance anogénitale à 25 jours après la naissance était considérablement supérieure quand la testostérone avait été administrée entre le 16^e et le 18^e jour de gestation. De plus, l’ouverture vaginale était considérablement retardée lorsque la testostérone avait été administrée entre le 16^e et le 20^e jour de gestation. La morphologie vaginale, notamment l’hypertrophie du clitoris, a été observée dans tous les groupes traités. Les rejetons des mères ayant reçu de la testostérone pendant les jours 18 à 22 de la gestation présentaient un comportement lordotique diminué.

1. 17. MONOGRAPHIE DE RÉFÉRENCE

ANDROGEL®, gel de testostérone à 1 %, Numéro de contrôle de la présentation : 289983, Monographie de produit, BGP Pharma ULC. 1^er août 2025.