Tepadina : monographie de produit

1 Indications

TEPADINA (Thiotépa pour solution injectable), est indiqué pour :

• en association avec d’autres produits de chimiothérapie dans le cadre d’un régime de consolidation de chimiothérapie à haute dose (CTHD), préalable à une greffe de cellules souches autologues (GCSA) pour des patients adultes atteints d’un lymphome du système nerveux central (SNC)

L’administration de TEPADINA doit être supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement de CTHD préalable à une GCS.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l’utilisation de TEPADINA à haute dose dans le cadre d’un régime de CTHD chez des patients gériatriques (> 65 ans) atteints d’un lymphome du SNC. Des précautions doivent être prises en ce qui concerne ces patients.

2 Contre-indications

TEPADINA est contre-indiqué :

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section sur les « Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement » de la monographie de produit.
• En cas de grossesse ou d’allaitement (voir la rubrique « Mises en garde et précaution »).
• Avec une utilisation concomitante de vaccins à base de virus et bactéries vivants ainsi que du vaccin contre la fièvre jaune (voir la rubrique « Mises en garde et précaution »).

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Mises en garde et précautions importantes

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

L’administration de TEPADINA doit être effectuée sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement des régimes de chimiothérapie à haute dose (CTHD) préalables à une greffe de cellules souches (GCS).

La posologie pour les patients obèses basée sur le poids corporel total peut donner lieu à une exposition au thioTEPA/TEPA supérieure à celle prévue. Il pourrait être envisagé d’utiliser le poids corporel ajusté aux fins du calcul de la surface corporelle. Les patients obèses doivent faire l’objet d’une étroite surveillance pour la détection de signes de toxicité.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose recommandée de TEPADINA dans le cadre de régimes de CTHD varie de 185 mg/m²/jour à 370 mg/m²/jour administrée par voie intraveineuse, en une ou deux perfusions quotidiennes, pendant 2 à 3 jours consécutifs avant une GCSA. Ne pas dépasser la dose cumulée maximale totale de 750 mg/m² pendant la durée du régime de CTHD.

Tableau 1 – Régimes de chimiothérapie à haute dose avec administration de TEPADINA utilisés chez des patients atteints d’un lymphome du SNC.

^a Perfusion de cellules sanguines souches autologues le jour 0 ; ^b Trois patients ont, en plus, reçu du Rituximab ; ^c Étude ADN013 post-commercialisation données ; TT : Tepadina ; Bu : Busulfan ; Cy : Cyclophosphamide ; BCNU : Carmustine ; VP-16 : Etoposide ; R : Rituximab ; Mel : Melphalan.

Les doses recommandées de TEPADINA ne sont à considérer qu’en tant que partie d’un régime de CTHD suivi d’une GCS.

Populations particulières :

• Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.
• Personnes âgées (> 65 ans) : Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l’utilisation de TEPADINA à haute dose dans le cadre d’un régime de CTHD chez des patients gériatriques atteints d’un lymphome du SNC. Des précautions doivent être prises en ce qui concerne ces patients.
• Insuffisance hépatique : La sécurité et l’efficacité de TEPADINA à haute dose n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique. TEPADINA est principalement métabolisé par le foie et le risque d’une exposition accrue pour des patients présentant une insuffisance hépatique est inconnu. Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients présentant une insuffisance hépatique qui devront faire l’objet d’une surveillance pour une détection des signes de toxicité.
• Insuffisance rénale : La sécurité et l’efficacité de TEPADINA à haute dose n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune étude pharmacocinétique dédiée n’a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale qui devront faire l’objet d’une surveillance pour une détection des signes de toxicité.
• Obésité : Il pourrait être envisagé d’utiliser un poids corporel ajusté aux fins du calcul de la SC. (voir la rubrique « Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers»)

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux :

Reconstitution des flacons

Reconstituer avec de l’eau stérile pour préparations injectables comme suit :

Tableau 2 – Reconstitution

TEPADINA doit être reconstitué avec eau stérile pour préparations injectables. En utilisant une seringue munie d’une aiguille, prélever aseptiquement de l’eau stérile pour préparations injectables (voir le tableau ci-dessus). Injecter le contenu de la seringue dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc.

Retirer la seringue et l’aiguille et mélanger manuellement par retournements répétés. N’utiliser que des solutions claires incolores, sans aucune particule en suspension. Des solutions reconstituées peuvent occasionnellement être opalescentes ; ces solutions peuvent tout de même être administrées.

Dilution dans la poche de perfusion

La solution reconstituée est hypotonique et doit être ensuite diluée avant administration dans 500 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables (1000 ml si la dose dépasse 500 mg) ou dans un volume approprié de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables afin d’obtenir une concentration finale de TEPADINA comprise entre 0,5 et 1 mg/ml.

Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec environ 5 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables. La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée d’un filtre intégré de 0,2 μm (filtre avec membrane en polyéthersulfone B. Braun).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Reconstitution.

Reconstitution dans la poche flexible multichambre

La poche ne doit être retirée de l'emballage en aluminium qu'immédiatement avant son utilisation.

TEPADINA 200 mg et 400 mg doit être reconstitué avec 200 ml et 400 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) pour préparations injectables respectivement. La solution reconstituée finale est obtenue en rompant la soudure pelable de la poche à compartiment double et en mélangeant les contenus des compartiments (poudre et solvant) jusqu’à dissolution complète de la poudre.

Après reconstitution avec le solvant, chaque ml de solution contient 1 mg de thiotépa.

N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension.

Ajustement des doses de la poche flexible multichambre en fonction de la posologie

Si nécessaire, l'ajustement de la dose de TEPADINA doit être effectué en fonction de l'application spécifique (Posologie recommandée et modification posologique).

Afin de garantir la dose à administrer, il peut être nécessaire de procéder à un ajustement en prélevant ou en ajoutant de la solution, de la façon suivante :

• Prélèvement (si la dose requise est inférieure à 200 mg ou 400 mg)

  prélever le volume approprié de solution reconstituée (1 mg/ml) à l’aide d’une seringue graduée en utilisant le port luer (étape 5 des instructions d’utilisation), ou installer une pompe à perfusion avec la quantité en ml de médicament à administrer ;

• Ajout (si la dose requise est supérieure à 200 mg ou 400 mg)

  transférer le volume approprié de solution reconstituée de flacons de TEPADINA 15 mg ou 100 mg (10 mg/ml) dans la poche flexible multichambre par le port luer dédié (étape 5 des instructions d’utilisation dans la notice).

Préparation de la poche flexible multichambre pour l'administration

Avant d'administrer le produit contenu dans la poche flexible multichambre au patient, reportez-vous au mode d'emploi des panneaux ci-dessous :

ADIENNE Instructions d’utilisation de la poche flexible multichambre
Figure A 1 - Encoches du suremballage	Figure B 2 – Port aveugle (ne JAMAIS utiliser ce port) 3 – Port luer 4 – Port twist-off 5 – Zone d’étiquetage 6 – Soudure pelable (rompre pour activer) 7 – Trou (pour suspendre la poche) 8 – Compartiment à solvant 9 – Compartiment à poudre TEPADINA 200 mg TEPADINA 400 mg

1 –RETIRER LE SUREMBALLAGE
a) Avant ouverture, placer la poche sur une surface propre et stable. b) Déchirer à partir de l’encoche du suremballage située près des ports (Figure A – point 1). c) Ouvrir en déchirant le long des petits côtés pour accéder à la poche intérieure comme sur la Figure C. Figure C	d) Retirer la poche souple à compartiment double de l’emballage extérieur en aluminium et la dérouler (Figure D). Figure D
2 – INSPECTER LA POCHE AVANT ACTIVATION	3 – ACTIVER LA POCHE
Placer la poche sur une surface propre et stable avec le texte tourné vers le haut et les ports pointant dans la direction opposée à vous, comme sur la Figure E. Vérifier qu’il n’existe aucune fuite de liquide ou de produit à partir des ports de connexion 2, 3, 4 et des compartiments 8, 9. Vérifier l’intégrité de la soudure pelable 6, en contrôlant l’absence de liquide dans le compartiment 9. Figure E TEPADINA 200 mg	Placer vos mains l’une sur l’autre, sur la partie basse du compartiment 8 (Figure F). Presser fermement afin d’appliquer une pression uniforme jusqu’à ce que la soudure pelable soit complètement actionnée (cela peut prendre jusqu’à 5 secondes de pression continue pour briser la soudure pelable 6). Figure F TEPADINA 200 mg

TEPADINA 400 mg	TEPADINA 400 mg

POCHE AVANT L’ACTIVATION	POCHE APRÈS L’ACTIVATION
Figure G	Figure H
NE PAS écraser ni presser fortement.	Figure I

4.4 Administration

Comme pour tous les produits médicamenteux administrés par voie parentérale, les adjuvants intraveineux doivent être inspectés visuellement pour en contrôler la clarté, l’absence de particules, de précipité, de changement de couleur et de fuite avant leur administration.

TEPADINA doit être administré par un professionnel de santé compétent, par perfusion intraveineuse d’une durée de 2 à 4 heures via un cathéter veineux central. La solution à perfuser doit être administrée en utilisant une ligne de perfusion équipée d’un filtre intégré de 0,2 µm.

TEPADINA est exclusivement à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

5 Surdose

Le principal effet toxique de TEPADINA est une myélosuppression profonde et une pancytopénie mais une toxicité cutanée, gastro-intestinale, hépatique, rénale, cardiaque, pulmonaire et du système nerveux central peut survenir (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »). Il n’y a pas d’antidote spécifique connu pour le surdosage de TEPADINA.

Le traitement du surdosage consisterait au traitement approprié de toute infection, myélosuppression ou autre toxicité simultanée, une surveillance étroite de l’état hématologique et l’instauration de mesures de soutien vigoureuses si elles sont médicalement indiquées afin de prendre en charge le patient au cours de la période de toxicité éventuelle.

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 3 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

TEPADINA 15 mg et 100 mg

Flacon en verre incolore de type I avec bouchon, contenant 15 mg ou 100 mg de thiotépa pour préparations injectables. Le bouchon ne contient pas de latex de caoutchouc naturel. Boîte de 1 flacon.

TEPADINA 200 mg et 400 mg

TEPADINA est fourni sous forme de poche à compartiment double, contenant 200 mg ou 400 mg de poudre dans un des compartiments et 200 ml ou 400 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection dans l’autre compartiment.

La poche est en copolymère en bloc polyoléfine/styrène et assemblée avec trois tubes fabriqués dans le même matériau polyoléfine/styrène, munis de différents systèmes d’obturation :

• port twist-off (polypropylène) ;
• connecteur sans aiguille composé d'un obturateur luer lock (silicone/polycarbonate) et d'un bouchon connecteur (polypropylène) ;
• port aveugle, utilisé uniquement pendant la fabrication (lyophilisation), en polypropylène, équipé d'un bouchon de lyophilisation en chlorobutyle et scellé par des opercules aluminium type flip-off.

Chaque poche est conditionnée dans un emballage en aluminium. Boîte de 1 poche.

Les ingrédients non médicinaux contenus dans le solvant sont le chlorure de sodium et l'eau pour les injections.

La poudre ne contient pas d'excipients.

7 Mises en garde et précautions

Veuillez consulter « Encadré sur les mises en garde et précautions importantes » de la section 3.

Généralités

Infections

Une augmentation de la sensibilité aux infections et aux sepsis a fréquemment été signalée. De graves infections (sepsis, choc septique, fièvre et frissons) peuvent survenir après une GCSA.

posologique/teneur/composition

Une utilisation prophylactique ou empirique d’agents anti-infectieux (antibactériens, antifongiques, antiviraux) doit être envisagée pour la prévention et la prise en charge d’infections pendant la période de neutropénie.

L’administration de vaccins vivants atténués (y compris de vaccins contre la fièvre jaune) doit être évitée tant que les effets immunosuppresseurs n’ont pas été corrigés (voir la rubrique « Contre-indications »).

L’utilisation concomitante de phénytoïne et de fosphénytoïne doit être évitée (voir la rubrique « Interactions médicamenteuses »).

Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec le cyclophosphamide, lorsque les deux médicaments figurent dans le même régime de chimiothérapie à haute dose (CTHD). TEPADINA doit être donné après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide (voir la rubrique « Interactions médicamenteuses »).

Pendant l’utilisation concomitante de thiotépa et d’inhibiteurs du cytochrome CYP2B6 ou CYP3A4, les patients doivent faire l’objet d’un suivi rigoureux des signes cliniques (voir la rubrique « Interactions médicamenteuses »).

L’évaluation de la sécurité de TEPADINA à haute dose dans le cadre d’un régime de chimiothérapie à haute dose (CTHD) est issue de la documentation publiée décrivant le traitement de patients, dont certains atteints de lymphome du SNC. Par voie de conséquence, les informations sur sa sécurité se limitent aux informations sélectionnées pour être incluses dans les rapports publiés. TEPADINA à haute dose étant administré en association avec d’autres agents de chimiothérapie, il n’est pas toujours possible d’attribuer, ni d’exclure, un lien de causalité avec certains effets indésirables. Les sections suivantes décrivent les effets indésirables rapportés avec l’utilisation de régimes de CTHD avec administration de TEPADINA.

Appareil cardiovasculaire

Des effets cardiaques indésirables, tels qu’une arythmie (notamment tachycardie et fibrillation auriculaire), une insuffisance cardiaque congestive, une cardiomyopathie et une myocardite, ont été rapportés. Parmi les troubles vasculaires observés, une hypertension, un lymphœdème et une embolie conviennent d’être mentionnés. Un anévrysme cérébral a également été signalé.

Les patients présentant un dysfonctionnement organique ont généralement été exclus des essais cliniques. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. Une cardiotoxicité grave, y compris des cas ayant connu une issue fatale, a été rapportée chez des patients présentant une fraction d’éjection réduite avant une greffe de cellules souches. La fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement chez les patients sous TEPADINA (voir la rubrique « Surveillance et examens de laboratoire »).

Appareil cutané

TEPADINA est excrété par la peau. La toxicité cutanée signalée avec l’utilisation de TEPADINA se manifeste notamment par des éruptions cutanées (surtout au niveau des aisselles, de l’aine et des coudes), un prurit, de l’urticaire, un psoriasis érythrodermique, une alopécie, des troubles de la pigmentation, le syndrome de Stevens-Johnson (y compris des cas ayant connu une issue fatale) ainsi qu’une nécrolyse épidermique toxique.

Appareil digestif

Une toxicité gastro-intestinale, y compris de graves nausées, vomissements et diarrhées, survient très fréquemment chez les patients traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA. Les autres manifestations gastro-intestinales signalées incluent : stomatite de grade 3, colites, pancréatite, typhlite, entérocolite chronique (notamment colite à Clostridium difficile), œsophagite, dyspepsie, douleurs abdominales, constipation, perforation gastro-intestinale et iléus.

Une mucosite de grade 3-4 survient chez la plupart des patients traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA. La prise en charge de la mucosite implique souvent une alimentation parentérale totale (voir la rubrique « Effets indésirables, Populations particulières / Enfants et adolescents »).

Appareil génito-urinaire

Des cas de cystite hémorragique, dysurie, oligurie, cystite et hématurie ont été signalés. L’administration de protecteurs vésicaux doit être envisagée. Les patients doivent être correctement hydratés afin de réduire les risques de toxicité génito-urinaire.

Appareil musculosquelettique

Des cas de dorsalgie, de myalgie et d’arthralgie ont été rapportés.

Appareil respiratoire

Une toxicité pulmonaire survient chez les patients traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA. Des cas de syndrome de pneumonie idiopathique, d’œdème pulmonaire, de toux et de pneumonite ont été rapportés. Une détresse respiratoire aigüe fatale a également été signalée.

Cancérogenèse et génotoxicité

Au cours des études pré-cliniques, TEPADINA s’est avéré mutagène et carcinogène. Une malignité secondaire liée au traitement, notamment un syndrome myélodysplastique et une leucémie aiguë non-lymphoblastique, a été rapportée avec l’utilisation de TEPADINA (voir la rubrique « Toxicologie non clinique »).

Conduite et utilisation de machines

Des cas de convulsion, d’hallucination, de délire, de vertige, de céphalée et de troubles de la vision ont été signalés chez des patients traités avec TEPADINA. Les patients souffrant de ces symptômes doivent faire preuve de prudence en cas de conduite ou d’utilisation de machines.

Dépendance, tolérance et risque d’abus

TEPADINA n’a pas été étudié pour son potentiel de dépendance, de tolérance et/ou d’abus, mais il peut exister un risque théorique d’occurrence d’un ou plusieurs de ces risques. Les professionnels de la santé doivent tenir compte des antécédents de consommation de médicaments du patient et effectuer un suivi approprié.

Fonction rénale

Des cas d’insuffisance rénale, d’augmentation des niveaux de créatinine et d’urée ont été signalés.

Fonction visuelle

Des cas de conjonctivite et de cataracte ont été observés chez des patients traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

TEPADINA est hépatotoxique. Une augmentation des transaminases, des phosphatases alcalines, des gamma-glutamyltransférases, de la bilirubine et de l’amylase a été signalée chez les patients sous TEPADINA. Des cas de maladie veino-occlusive hépatique, d’hépatomégalie, d’ictère et de pancréatite ont également été rapportés. Les patients qui ont reçu au préalable une radiothérapie, supérieure ou égale à trois cycles de chimiothérapie ou une GCS peuvent présenter un risque accru de maladie veino-occlusive hépatique (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).

Oreille/nez/gorge

Une ototoxicité (notamment une baisse de l’audition et des acouphènes) a été signalée chez les patients traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

Santé reproductive

• Fertilité
• Des études pré-cliniques de toxicité révèlent que TEPADINA interfère avec la spermatogenèse chez les souris mâles et la fonction ovarienne chez les souris femelles (voir la rubrique « Contre-indications, Toxicologie non clinique, Grossesse »).
• L’azoospermie et l’aménorrhée surviennent avec l’utilisation de TEPADINA et TEPADINA provoque couramment l’infertilité chez les patients et les patientes. Des stratégies de préservation de la fertilité doivent être abordées avec les patients et les patientes en âge de procréer.
• Fonction sexuelle

Une hémorragie vaginale et des symptômes de ménopause ont été signalés.

Surveillance et examens de laboratoire

Hématologique

Il est indispensable d’effectuer fréquemment des numérations sanguines complètes, notamment des formules leucocytaires et des numérations des plaquettes, pendant le traitement et jusqu’à la guérison. Il convient de recourir à la transfusion de plaquettes et de globules rouges, ainsi qu’à l’utilisation de facteurs de croissance tels que le G-CSF (Granulocyte-colony stimulating factor), si elles sont médicalement indiquées. Des numérations quotidiennes des globules blancs et des plaquettes sont recommandées pendant le traitement par TEPADINA et après la greffe pendant au moins 30 jours.

Chimie clinique

Il convient de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique (notamment des ALT, AST, phosphatases alcalines, de la bilirubine totale et des GGT) et de l’amylase à la suite d’une GCSA. Une surveillance étroite de la fonction hépatique doit être réalisée chez les patients présentant tout degré d’insuffisance hépatique.

Il convient de procéder à une évaluation périodique de la fonction rénale (créatinine et eGFR), des électrolytes (par exemple, sodium, potassium, phosphate), du magnésium et du calcium.

Une analyse d’urine doit être réalisée régulièrement pour évaluer l’hématurie.

Surveillance cardiaque

La fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement chez les patients sous TEPADINA.

Système endocrinien et métabolisme

Des cas d’anorexie, de perte de poids et de déshydratation ont été signalés chez des patients atteints d’un lymphome du SNC et traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA. Une hyponatrémie liée au syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) a été rapportée. Une diminution de l’appétit, une hyperglycémie et un panhypopituitarisme ont été signalés.

Système immunitaire

Des affections du système immunitaire dues aux effets myélosuppresseurs profonds de TEPADINA à haute dose surviennent chez les patients traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA. Les vaccins à virus vivant (y compris les vaccins contre la fièvre jaune) ne doivent pas être administrés à des patients immunodéprimés.

Une immunosuppression grave a provoqué des infections graves, parfois fatales (voir la rubrique « Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique »). Une utilisation prophylactique ou empirique d’anti-infectieux (antibactériens, antifongiques, antiviraux) doit être envisagée pour la prévention et la prise en charge d’infections pendant la période de neutropénie. Des infections latentes peuvent être réactivées. La réactivation du cytomégalovirus (CMV) s’est produite dans des régimes de CTHD avec administration de TEPADINA. Il est recommandé de procéder au suivi et au traitement préventif des patients ayant une sérologie positive au CMV. Des réactions aiguës et chroniques du greffon contre l’hôte ont été rapportées, y compris des cas ayant connu une issue fatale. Une hypersensibilité a été observée. Le syndrome de prise de greffe survient fréquemment.

Système nerveux et psychiatrique

TEPADINA est un agent alkylant lipophile qui traverse la barrière hémato-encéphalique et atteint des concentrations dans le liquide cérébrospinal équivalentes aux concentrations dans le plasma. Une neurotoxicité grave peut survenir chez des patients sous TEPADINA. Cette neurotoxicité peut être plus importante chez les patients ayant reçu au préalable une irradiation cérébrale ou craniospinale. Des cas de leuco-encéphalopathie, y compris des cas ayant connu une issue fatale, ont été observés. D’autres manifestations neuropsychiatriques liées à l’utilisation de TEPADINA incluent : trouble cognitif, baisse de la mémoire, état de confusion, délire ou modification de l’état mental, agitation, hallucination, nervosité, trouble extrapyramidal, convulsion, vertige, céphalée, vision trouble, encéphalopathie et paresthésie.

Système sanguin et lymphatique

La conséquence du traitement sous TEPADINA à haute dose est une myélosuppression profonde, apparaissant chez tous les patients. La durée moyenne de récupération des plaquettes signalée était de 8 à 18 jours et la durée moyenne de récupération des neutrophiles de 7,5 à 11 jours. Une thrombocytopénie persistante de grade 3-4 ainsi qu’une neutropénie fébrile sévère ont été rapportées. La thrombocytopénie réfractaire a été associée à une hémorragie fatale. Une microangiopathie thrombotique a également été signalée.

Il est indispensable d’effectuer fréquemment des numérations sanguines complètes, notamment des numérations différentielles des globules blancs et des numérations des plaquettes, pendant le traitement et jusqu’à la guérison. Des numérations quotidiennes des globules blancs et des plaquettes sont recommandées pendant le traitement sous TEPADINA et après la greffe pendant au moins 30 jours (voir la rubrique « Surveillance et examens de laboratoire »).

Hémorragie

Des cas d’épistaxis et d’hémorragie cérébrale (y compris des cas ayant connu une issue fatale) probablement consécutifs à une thrombocytopénie ont été rapportés.

Thrombose

Des cas d’embolie pulmonaire, y compris des cas ayant connu une issue fatale, ont été signalés.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

TEPADINA ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse (voir la rubrique « Contre-indications, Instructions particulières de manipulation du produit »). Il n'existe aucune étude fournissant des données sur l'utilisation de TEPADINA pendant la grossesse. En raison de son mode d’action, TEPADINA peut avoir des effets nocifs sur le fœtus, y compris une tératogénicité et une létalité fœtale (voir la rubrique « Toxicologie non clinique »). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Un test de grossesse confirmant un résultat négatif doit être réalisé avant de commencer le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent être averties d’éviter de tomber enceinte pendant le traitement sous TEPADINA. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement si la patiente ou la partenaire est en âge de procréer.

En cas de grossesse de la patiente pendant un traitement sous TEPADINA, cette dernière devra être informée des risques potentiels présentés pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

On ignore si TEPADINA est excrété dans le lait maternel. En raison de ses propriétés pharmacologiques et de sa toxicité potentielle pour les nouveaux-nés/nourrissons allaités, l’allaitement est donc contre-indiqué pendant le traitement par TEPADINA.

7.1.3 Enfants et adolescents

Pédiatrie (<18 ans) : Le lymphome du SNC ne survient généralement pas chez des patients pédiatriques. La sécurité et l’efficacité de TEPADINA à haute dose dans le cadre d’un régime de CTHD n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques atteints d’un lymphome du SNC.

Des cas de leuco-encéphalopathie ont été observés chez des adultes et des patients pédiatriques traités par TEPADINA et ayant des antécédents de chimiothérapies multiples, incluant notamment le méthotrexate et la radiothérapie. Certains cas ont connu une issue fatale.

Des cas d’hypertension artérielle pulmonaire ont été constatés faisant suite à un traitement sous TEPADINA chez des patients pédiatriques. Tous ces cas ont connu une issue fatale.

Des cas d’hypothyroïdisme, parésie, d’arrêt cardiaque, d’hémorragie pulmonaire, d’arrêt respiratoire et de retard de croissance ont été observés parmi les patients pédiatriques auxquels TEPADINA a été administré à haute dose.

Des cas d’inflammation des muqueuses ont été observés dans l’étude ADN013 avec une fréquence nettement plus élevée dans la population pédiatrique 68 % (15/22) que dans la population adulte 17 % (17/101).

7.1.4 Personnes âgées

Gériatrie (> 65 ans) : Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l’utilisation de TEPADINA à haute dose dans le cadre d’un régime de CTHD chez des patients gériatriques atteints d’un lymphome du SNC. Des précautions doivent être prises en ce qui concerne ces patients.

7.1.5 Insuffisance hépatique

Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients présentant une insuffisance hépatique. Il est recommandé de contrôler régulièrement les transaminases, les phosphatases alcalines et la bilirubine sériques pour une détection rapide des signes de toxicité.

7.1.6 Insuffisance rénale

Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale qui devront faire l’objet d’une surveillance pour une détection des signes de toxicité.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents signalés dans les études cliniques chez les patients atteints du lymphome du SNC et traités dans le cadre d’une chimiothérapie à haute dose (CTHD) avec administration de TEPADINA étaient les suivants : myélosuppression, infections, diarrhée, nausée, vomissements, stomatite, œdème, mucosite, neurotoxicité, éruptions cutanées et alopécie.

Les effets indésirables graves comprenaient : thrombocytopénie, neutropénie, pancytopénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie réfractaire, hémorragie, embolie pulmonaire, pneumonie, sepsis, leuco-encéphalopathie, microangiopathie, convulsions, symptômes extrapyramidaux, délire, mucosite, maladie veino-occlusive, réaction gastro-intestinale du greffon contre l’hôte, typhlite, pancréatite, cystite hémorragique, insuffisance rénale aiguë et syndrome de Stevens-Johnson.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Les effets indésirables se manifestant pendant le traitement signalés en relation avec l’utilisation de TEPADINA à haute dose dans le cadre d’un régime de chimiothérapie à haute dose (CTHD) préalable à une greffe de cellules souches autologues (GCSA) sont issus de la documentation publiée décrivant le traitement de patients atteints de lymphome du SNC. Par voie de conséquence, les informations sur la sécurité se limitent aux informations sélectionnées pour être incluses dans les rapports publiés. Les effets indésirables énumérés dans le tableau ci-après n’ont pas été regroupés ni répertoriés par classe de systèmes d’organes MedDRA en raison de différences significatives de signalement dans les publications.

Tableau 4 – Effets indésirables liés au traitement, rapportés chez des patients ayant reçu un diagnostic récent de LPSNC et traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

^a : Nombre de patients participant traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

N.R. : Non rapporté

Tableau 5 – Effets indésirables liés au traitement, rapportés chez des patients atteints de LPSNC réfractaires ou en rechute et traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

^a : Nombre de patients participant traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

^b : Études rétrospectives menées sur 79 patients, dont 47 issus de Soussain 2001 et Soussain 2008. Les données présentées ici ne se rapportent qu’aux 32 patients restants.

N.R. : Non rapporté

Tableau 6 – Effets indésirables liés au traitement, rapportés chez des patients atteints de LSSNC traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

^a : Nombre de patients participant traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

N.R. : Non rapporté

Tableau 7 – Effets indésirables liés au traitement, rapportés chez des patients ayant reçu un diagnostic récent de LPSNC, ou en rechute, et traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

^a : Nombre de patients participant traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

* : 1 patient atteint de LPSNC en rechute et 6 diagnostics récents de LPSNC.

Tableau 8 – Effets indésirables liés au traitement, rapportés chez des patients atteints de LPSNC et de LSSNC, traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

^a : Nombre de patients traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

^b : 7 patients atteints de LPSNC en rechute et 8 patients atteints de LSSNC en rechute.

^c : 18 patients atteints de LPSNC et 11 patients atteints de LSSNC.

^d : 16 patients atteints de LPSNC et 16 patients atteints de LSSNC.

N.R. : Non rapporté

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour un usage pédiatrique.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables du médicament observés après la commercialisation concernaient une population de taille incertaine et il n'a pas été possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec le médicament. Les données supplémentaires ont été recueillies au cours de l'étude post-approbation ADN013 « Une étude à long terme multicentrique, prospective et observationnelle suivant l’approbation de l’utilisation de TEPADINA® dans le cadre d’un régime de chimiothérapie à haute dose (CTHD) préalable à une greffe de cellules souches (GCS) hématopoïétiques chez des patients canadiens et américains » qui a fait participé 123 patients, dont 22 patients pédiatriques.

Les effets indésirable apparaissant sous traitement (EIAT) survenant après un traitement à dose élevée par TEPADINA sont répertoriés dans le tableau ci-dessous :

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le thiotépa semble être métabolisé via les cytochromes CYP2B6 et CYP3A4 in vitro pour former le tépa.

Le thiotépa est un inhibiteur majeur du CYP2B6 in vitro et peut donc potentiellement faire augmenter les concentrations plasmatiques de substances métabolisées via le CYP2B6. Le CYP2B6 catalyse la conversion métabolique du cyclophosphamide vers sa forme active, le 4-hydroxycyclophosphamide (4-OHCP).

Les résultats et les effets connexes sont examinés plus en détail dans le tableau 9 ci-dessou.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction de TEPADINA avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 9 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : T = Théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base d’herbe médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions avec les essais de laboratoire n’ont pas été établies.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le thiotépa est un agent cytotoxique polyfonctionnel lié du point de vue chimique et pharmacologique à la moutarde à l’azote. On pense que l’action radiomimétique du thiotépa s’exerce par libération de radicaux éthylène-imines, qui perturbent les liaisons de l’ADN, par exemple par alkylation de la guanine en N-7, rompant la liaison entre la base purique et le sucre et libérant de la guanine alkylée.

10.2 Pharmacodynamie

La principale action pharmacodynamique de TEPADINA consiste à endommager l’ADN et la structure cellulaire des cellules malignes. Lorsqu’il est utilisé dans la gamme posologique traditionnelle, la toxicité limitant la dose de thiotépa est la myélosuppression. Une greffe de cellules souches autologues (GCSA) permet l’utilisation de thiotépa à des doses supérieures à la posologie traditionnelle et, lorsqu’il est utilisé en association avec des agents cytotoxiques sans résistance croisée, le traitement doit produire une amélioration de la cytoréduction et idéalement l’éradication de la maladie. Les métabolites actifs du thiotépa ont des effets alkylants mais leur rôle clinique est méconnu.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le thiotépa doit être administré par voie intraveineuse. L’absorption du thiotépa dans le tractus gastro-intestinal est peu fiable : une instabilité en milieu acide empêche l’administration du thiotépa par voie orale.

Distribution

Le thiotépa est un composé hautement lipophile. Après une administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques du principe actif suivent un modèle à deux compartiments avec une phase de distribution rapide. Le volume de distribution du thiotépa est important et il a été rapporté qu’il varie entre 40,8 l/m² et 75 l/m². Le volume apparent de distribution du thiotépa semble indépendant de la dose administrée. La fraction non liée aux protéines présentes dans le plasma est de 70 à 90 % ; une liaison insignifiante du thiotépa à des gamma-globulines et une liaison minimale à l’albumine (10 à 30 %) ont été rapportées.

Après administration intraveineuse de thiotépa à des doses non-myéloablatives chez les enfants atteints de malignités réfractaires, l’exposition au médicament dans le liquide cérébrospinal (LCR) est pratiquement équivalente à celle du produit présent dans le plasma ; le rapport moyen entre les ASC dans le LCR et le plasma pour le thiotépa est de 0,92 et 0,99 pour le triéthylènephosphoramide (tépa), premier métabolite actif du thiotépa. Les concentrations du tépa dans le LCR et le plasma sont supérieures aux concentrations du composé parent.

Métabolisme

Le thiotépa est soumis à un métabolisme hépatique rapide et intense et des métabolites ont pu être détectés dans les urines 1 heure après la perfusion. Le thiotépa subit une désulfurisation oxydative via les familles d’isoenzymes des cytochromes P450, CYP2B et CYP3A pour former son métabolite principal et actif, le TEPA et également en association avec du glutathion pour former le thiotépa-mercapturate. La quantité totale excrétée de thiotépa et de ses métabolites identifiés représente 54 à 100 % de la totalité de l’activité alkylante, ce qui indique la présence d’autres métabolites alkylants.

Élimination

La clairance totale du thiotépa se situait entre 11,4 et 23,2 l/h/m². La demi-vie d’élimination du thiotépa variait de 1,4 à 3,7 heures, la demi-vie d’élimination du tépa variait de 4,9 à 17,6 heures. Les métabolites TEPA identifiés, le monochlorotépa et le thiotépa-mercapturate, sont tous excrétés dans l’urine. La récupération urinaire moyenne du thiotépa et de ses métabolites est de 0,5 % pour le médicament inchangé et le monochlorotépa et de 11 % pour le TEPA et le thiotépa-mercapturate. Le thiotépa a également été détecté dans la peau et la sueur des patients traités dans le cadre de régimes à haute dose mais le pourcentage d’excrétion cutanée de la dose totale administrée était inconnu.

Populations et états pathologiques particuliers

• Grossesse et allaitement : TEPADINA ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse (voir la rubrique « Contre-indications »). Il n'existe aucune étude fournissant des données sur l'utilisation de TEPADINA pendant la grossesse.

  On ignore si TEPADINA est excrété dans le lait maternel.

• Enfants et adolescents : TEPADINA n’est pas indiqué chez les patients pédiatriques car le lymphome du SNC ne survient généralement pas dans cette population.
• Personnes âgées : Le métabolisme et l’élimination du thiotépa n’ont pas été évalués chez des patients âgés.
• Insuffisance hépatique : Aucune étude pharmacocinétique dédiée n’a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa étant principalement métabolisé par le foie, l’exposition au thiotépa pourrait être accrue chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.
• Insuffisance rénale : Aucune étude pharmacocinétique dédiée n’a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale. L’excrétion urinaire est la principale voie d’élimination des métabolites alkylants du thiotépa. Une insuffisance rénale pourrait accroître l’exposition à ces métabolites.
• Obésité : Le profil pharmacocinétique de TEPADINA à haute dose n’a pas été établi chez des patients obèses. Une exposition accrue au thioTEPA/TEPA a été rapportée pour les patients obèses dont la posologie a été établie d’après la surface corporelle (SC) calculée en utilisant le poids corporel total. Il pourrait être envisagé d’utiliser un poids corporel ajusté aux fins du calcul de la SC.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

TEPADINA 15 mg et 100 mg

Flacon non ouvert

À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Après reconstitution

La durée de stabilité chimique et physique démontrée à l’utilisation pour le médicament reconstitué est de 8 heures entre 2 °C et 8 °C.

Après dilution

La durée de stabilité chimique et physique démontrée à l’utilisation pour le médicament dilué est de 24 heures entre 2 °C et 8 °C et de 4 heures lorsque stocké à 25 °C. TEPADINA est exclusivement à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Dans le cas contraire, l’utilisateur doit veiller aux durées et aux conditions de conservation en cours d’utilisation jusqu’au moment de son emploi ; normalement la conservation ne doit pas dépasser la durée mentionnée ci-dessus, une fois que le produit a été dilué dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

TEPADINA 200 mg et 400 mg

Poche inactivée

À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium.

Après activation de la poche et reconstitution

Il a été démontré que le produit reconstitué dans la poche activée présente une stabilité chimique et physique en cours d'utilisation jusqu’à 168 heures lorsqu'il est conservé au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C ou jusqu’à 56 heures lorsqu'il est conservé à température ambiante inférieure à 25°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après activation et reconstitution. En cas d’utilisation différée, l’utilisateur doit veiller aux durées et aux conditions de conservation en cours d’utilisation jusqu’au moment de son emploi ; normalement la conservation ne doit pas dépasser la durée mentionnée ci-dessus, une fois que le produit a été reconstitué dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Des procédures concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.

TEPADINA est cytotoxique, carcinogène, mutagène et tératogène. Les femmes enceintes ou allaitantes du personnel médical doivent être exclues des procédures de reconstitution et d’administration de TEPADINA. Des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation. Ne pas avaler, inhaler et éviter tout contact avec la peau et les yeux. Des réactions cutanées peuvent se produire en cas d’exposition accidentelle. Il est recommandé de porter des gants et des vêtements de protection pour éviter tout contact accidentel avec la peau. En cas de contact de TEPADINA avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et soigneusement la peau avec de l’eau et du savon ou rincer abondamment les muqueuses à l’eau et consulter un médecin.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Thiotépa

Nom chimique : N,N ́,N ́ ́-triéthylènethiophosphoramide

Aziridine,1,1’,1’’- phosphinothioylidynetris

Tris(1-aziridinyl) phosphine sulfide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₆H₁₂N₃PS, 189.23 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre blanche cristalline.

Instable en milieu acide.

Solubilité dans l’eau : 19 g/100 ml (25 °C)

Solubilité dans d’autres solvants : 1:2 dans l’éthanol ; 1:2 dans le chloroforme ; 1:~4 dans l’éther

Norme pharmaceutique : Monographie interne

14 Études cliniques

14.1 Lymphome du SNC

Les données cliniques en appui à l’utilisation de TEPADINA dans le cadre de régimes de chimiothérapie à haute dose (CTHD) préalables à une greffe de cellules souches autologues (GCSA) pour un traitement de consolidation de patients adultes atteints d’un lymphome du SNC sont issues de 18 essais cliniques ouverts publiés, dont 7 consistaient en des analyses rétrospectives. La plupart de ces études n’étaient pas comparatives ; 7 d’entre elles incluaient un groupe de référence composé de patients considérés comme inéligibles au CTHD préalable à une GCSA. Les patients ont reçu des doses comprises entre 185 mg/m²/jour et 370 mg/m²/jour en une ou deux perfusions quotidiennes administrées par voie intraveineuse pendant 2 à 3 jours consécutifs avant une GCSA, sans dépasser la dose maximale cumulée totale de 750 mg/m².

Un total de 303 patients adultes atteints d’un lymphome du SNC ont reçu un traitement de consolidation consistant en une CTHD avec administration de TEPADINA, préalable à une GCSA. Tous les patients étaient immunocompétents. Les lymphomes du SNC étaient principalement des types de lymphomes à cellules B, situés dans le parenchyme cérébral, les méninges, la moelle épinière et/ou l’œil/les yeux.

Tableau 10 – Résumé des données démographiques sur les patients qui concerne les essais cliniques réalisées chez des patients adultes atteints d’un lymphome du SNC, traités avec un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

^a Nombre des patients traités par CTHD avec administration de TEPADINA

* données sur tous les patients participant

n.s. = Non Spécifié ; KPS: indice de performance de Karnofsky ; ECOG PS: indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group.

Le taux de réponse était le principal critère d’efficacité pour évaluer le bénéfice des régimes de CTHD avec administration de TEPADINA chez les patients atteints d’un lymphome du SNC. Des analyses de survie ont été réalisées pour la plupart des études. La survie globale (OS), la survie sans progression (PFS) et la survie sans maladie (DFS) figurent aux Tableaux 11, 12, 13, 14 et 15a, si rapportées. En raison de différences de définition et de déclaration des critères d’efficacité entre les études, les résultats de l’étude n’ont pas été regroupés.

Tableau 11 – Résultats d’efficacité chez des patients ayant reçu un diagnostic récent de LPSNC, traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

^a Nombre de patients traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA, préalable à une GCSA ;

^b pourcentage calculé sur la totalité des patients ayant reçu le traitement par mobilisation (N=26)

TRG : taux de réponse globale ; CR : réponse complète ; PR : réponse partielle ; SD : maladie stable ; PD : maladie progressive ; SU : état inconnu ; DFS : survie sans maladie ; PFS : maladie sans progression ; OS : survie globale ; N.R. : non rapporté dans la publication.

Tableau 12 – Résultats d’efficacité chez des patients atteints de LPSNC, réfractaires ou en rechute, traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

^a Nombre de patients traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA, préalable à une GCSA.

CR : réponse complète, PR : réponse partielle, SD : maladie stable ; PD : maladie progressive ; SU : état inconnu ; DFS : survie sans maladie ; PFS : maladie sans progression ; OS : survie globale ; N.R. : non rapporté dans la publication.

Tableau 13 – Résultats d’efficacité chez des patients atteints de LSSNC, traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

^a Nombre de patients traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA, préalable à une GCSA.

^b pourcentage calculé sur la totalité des patients ayant achevé le traitement d’induction (N=27)

CR : réponse complète, PR : réponse partielle, SD : maladie stable ; PD : maladie progressive ; SU : état inconnu ; DFS : survie sans maladie ; PFS : maladie sans progression ; OS : survie globale ; N.R. : non rapporté dans la publication.

TTF : délai avant échec thérapeutique, mesuré à partir du début de l’étude (pour GCSA-HD à partir de la GCSA) jusqu’à la première progression, rechute ou la mort due au lymphome ou à la toxicité liée au traitement.

Tableau 14 – Résultats d’efficacité chez des patients atteints de LPSNC, en rechute, et traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

^a Nombre de patients traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA, préalable à une GCSA.

CR : réponse complète ; DFS : survie sans maladie ; PFS : maladie sans progression ; OS : survie globale.

Tableau 15a – Résultats d’efficacité chez des patients atteints de LPSNC et LSSNC, traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA.

^a Nombre de patients traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA, préalable à une GCSA.

^b 7 patients atteints de LPSNC en rechute et 8 patients atteints de LSSNC en rechute

^c 18 patients atteints de LPSNC et 11 patients atteints de LSSNC

^d 16 patients atteints de LPSNC et 16 patients atteints de LSSNC

CR : réponse complète, PR : réponse partielle, SD : maladie stable ; PD : maladie progressive ; SU : état inconnu ; DFS : survie sans maladie ; PFS : maladie sans progression ; OS : survie globale ; N.R. : non rapporté dans la publication.

Évidence supplémentaire à l'appui de l'utilisation de TEPADINA dans le cadre d'un régime de chimiothérapie à haute dose (CTHD), préalable à une greffe de cellules souches autologues (GCSA) pour le traitement de consolidation des patients adultes atteints d’un lymphome du SNC proviennent de l'étude ADN013.

Il s'agit d'une étude multicentrique, prospective, observationnelle basée sur un registre visant à recueillir des données à long terme sur la sécurité et l'efficacité de TEPADINA®. L'étude a inclus des patients américains et canadiens recevant TEPADINA® dans le cadre d’un régime de conditionnement préalable à une GCS, pour un lymphome du SNC primaire ou secondaire. L'étude a inclus 123 patients au total (101 patients adultes et 22 patients pédiatriques), dont 101 patients adultes atteints d'un lymphome du SNC (Canadiens et Américains) et 22 patients pédiatriques canadiens présentant une indication quelconque qui ont reçu TEPADINA® dans le cadre d’un régime de conditionnement (aucun atteint d’un lymphome du SNC).

La dose cumulée moyenne administrée était de 14,02 mg/kg (égal à 518,74 mg/m²) chez les adultes sur une durée médiane de 4 jours (de 1 jour à 8 jours) préalable à la greffe et de 19,7 mg/kg (égal à 492,5 mg/m²) chez les population pédiatriques sur une durée médiane de 4 jours (de 2 jours à 7 jours) préalable à la greffe. La dose cumulée moyenne dans la population globale était de 15,04 mg/kg.

Les résultats d'efficacité ont été fournis à 100 jours, 6 mois, 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans après la transplantation (Tableau 15b).

Tableau 15b – Résultats d’efficacité chez des patients atteints de LPSNC et LSSNC, traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA au cours l'étude ADN013

^aNombre de patients traités dans le cadre d’un régime de CTHD avec administration de TEPADINA, préalable à une GCSA ;

CR : réponse complète, PR : réponse partielle, SD : maladie stable ; PD : maladie progressive ; SU : état inconnu ; DFS : survie sans maladie ; PFS : maladie sans progression ; OS : survie globale ; N.R. : non rapporté dans la publication.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

)

Toxicologie générale : Aucune étude conventionnelle de toxicologie aiguë et en administration répétée n’a été réalisée. Comme on pouvait s’y attendre avec un agent alkylant basé sur la moutarde à l’azote, l’application de thioTEPA s’est avérée avoir d’importants effets indésirables mutagènes, tératogènes et génotoxiques. Le principal effet secondaire du thioTEPA est une myélosuppression chez toutes les espèces animales et l’être humain. Des saignements, des troubles de la coagulation et divers effets organotoxiques sur le SNC, le foie, la peau et, ce qui est encore plus important, la diminution de la fertilité ont été constatés dans les modèles pré-cliniques ainsi que dans une configuration clinique.

Génotoxicité : Le thiotépa s’est avéré génotoxique in vitro et in vivo.

Cancérogénicité : Le thiotépa s’est avéré carcinogène chez la souris et le rat.

Toxicité pour la reproduction et le développement : Il a été montré que le thiotépa diminue la fertilité et interfère avec la spermatogenèse chez les souris mâles et diminue la fonction ovarienne chez les souris femelles. Il était tératogène chez la souris et le rat et foetolétal chez le lapin. Ces effets ont été observés à des doses inférieures à celles utilisées chez l’homme.