Teva-Alendronate/Cholecalciferol : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas inscrites.

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE ................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .................................................................................................................. 4

1.1 Enfants .............................................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées ............................................................................................................... 5

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ........................................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ............................................................. 6

4.4 Administration .................................................................................................................. 6

4.5 Dose oubliée ..................................................................................................................... 7

5 SURDOSAGE ................................................................................................................... 7

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............ 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 9

7.1 Cas particuliers ............................................................................................................... 13

7.1.1 Grossesse .................................................................................................................... 13

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................. 14

7.1.3 Enfants ........................................................................................................................ 14

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................................... 14

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................... 14

8.1 Aperçu des effets indésirables ....................................................................................... 14

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ............................................ 14

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques .................... 20

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ........................................................................ 20

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit .............................. 21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................. 22

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................................... 22

9.4 Interactions médicament-médicament ......................................................................... 23

9.5 Interactions médicament-aliments ................................................................................ 24

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales .............................................................. 24

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ....................................................... 25

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................................... 25

10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 25

10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 25

10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................................... 27

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT .......................................................... 31

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................................... 32

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................... 32

14 ESSAIS CLINIQUES...................................................................................................... 33

14.1 Études cliniques par indication ................................................................................... 33

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ................................................................... 48

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................ 50

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 50

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ............................................................ 50

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS .............................. 54

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL (comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol) est indiqué pour :

• le traitement de l’ostéoporose postménopausique chez les femmes;
• le traitement de l’ostéoporose chez les hommes.

Dans le traitement de l’ostéoporose, le composant alendronate sodique de TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL accroît la masse osseuse et peut prévenir les fractures, y compris celles de la hanche et du rachis (fractures par tassement vertébral).

Le diagnostic d’ostéoporose peut être confirmé par la mesure de la masse osseuse (par exemple, masse osseuse inférieure d’au moins 2,0 écarts-types à la moyenne chez les femmes préménopausées) ou par la présence ou des antécédents de fractures ostéoporotiques.

Les patients atteints d’ostéoporose présentent un risque accru de carence en vitamine D, en particulier les personnes de plus de 70 ans, les personnes confinées à la maison et les patients souffrant d’une maladie chronique. Ces patients pourraient avoir besoin d’un supplément de vitamine D en plus de l’apport fourni par TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL (voir 4.4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Administration). Les sujets vivant en hautes latitudes (ce qui comprend la plus grande partie du Canada) pourraient aussi avoir besoin d’un supplément additionnel.

Un apport adéquat en calcium est également requis.

Les patients atteints de malabsorption peuvent présenter une absorption inadéquate de la vitamine D₃ et pourraient avoir besoin d’un supplément additionnel.

TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL ne doit pas être administré seul pour traiter la carence en vitamine D (généralement définie par des taux de 25-hydroxyvitamine < 22,5 nmol/L ou 9 ng/mL).

Limites d’utilisation importantes : La durée optimale du traitement n’a pas été déterminée. Il faut réévaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) :

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada. Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Dans les études cliniques, on n’a observé aucune différence liée à l’âge quant à l’efficacité et à l’innocuité des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

Les besoins quotidiens en vitamine D₃ peuvent être augmentés chez les personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL est contre-indiqué chez les patients qui présentent :

• une hypersensibilité connue à ce médicament, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• des anomalies œsophagiennes retardant la vidange de l’œsophage, telles une sténose ou une achalasie;
• une incapacité de rester debout ou assis, le dos droit, durant au moins 30 minutes;
• une hypocalcémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme);
• une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 0,58 mL/s [< 35 mL/min]; voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Les patients doivent prendre un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leur apport est insuffisant. Les professionnels de la santé devraient tenir compte de l’apport en vitamine D provenant des suppléments vitaminiques et des suppléments alimentaires. Les patients présentant un risque accru de carence en vitamine D (p. ex. les personnes de plus de 70 ans, les personnes confinées à la maison et les patients souffrant d’une maladie chronique) devraient recevoir TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL (70 mg/5 600 UI) et pourraient avoir besoin d’un supplément de vitamine D additionnel. Chez les patients de 50 ans et plus, la dose recommandée de vitamine D est d’au moins 800 UI par jour. Les sujets vivant sous de hautes latitudes (dont la plus grande partie du Canada) peuvent aussi avoir besoin d’un supplément additionnel (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme).
• La durée optimale du traitement de l’ostéoporose par des bisphosphonates n’a pas été établie. On doit réévaluer périodiquement chez chaque patient la nécessité de poursuivre le traitement en fonction des bienfaits et des risques potentiels de TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL.
• Bien qu’aucune étude n’ait évalué spécifiquement les effets que peut entraîner la substitution de TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL au traitement courant de patients souffrant d’ostéoporose, aucun effet néfaste connu ou théorique n'a été signalé chez les patients ayant reçu d'autres médicaments contre l'ostéoporose.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

La posologie recommandée est d’un comprimé TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL à 70 mg/2 800 UI ou d’un comprimé TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL à 70 mg/5 600 UI une fois par semaine. La posologie appropriée de TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL doit être établie par le professionnel de la santé en fonction des besoins du patient en vitamine D.

Personnes âgées (> 65 ans) : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir 1.2 Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans) : L’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 1 INDICATION, 1.1 Enfants).

Insuffisance rénale : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 0,58 et 1 mL/s [35 et 60 mL/min]). TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 0,58 mL/s [< 35 mL/min]) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4.4 Administration

TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL doit être pris uniquement avec de l’eau ordinaire au moins 30 minutes avant le premier repas, la première boisson ou le premier médicament de la journée. D’autres boissons (y compris l’eau minérale), les aliments solides et certains médicaments réduisent l’absorption de l’alendronate (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) Un délai de moins de 30 minutes entre la prise de TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL et l’ingestion de toute autre substance diminue l’effet du produit en en réduisant l’absorption par l’organisme.

Afin de faciliter le transit du comprimé vers l’estomac et de réduire le risque d’irritation de l’œsophage, le patient doit prendre TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL avec un grand verre d’eau (200 – 250 mL) et seulement après s’être levé, après quoi il doit demeurer en position verticale pendant au moins 30 minutes et jusqu’à ce qu’il ait pris son premier repas de la journée. TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL ne doit pas être pris au coucher ou avant le lever. Il faut informer les patients que la non-observance de ces recommandations peut augmenter le risque de troubles œsophagiens (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les comprimés TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL ne doivent pas être croqués, sucés, coupés ou écrasés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.5 Dose oubliée

S’il s’aperçoit qu’il a oublié de prendre sa dose de TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL, le patient doit la prendre le lendemain matin. Le patient ne doit pas prendre deux comprimés le même jour, mais plutôt reprendre son horaire habituel, soit un comprimé une fois par semaine, le jour de son choix.

5 SURDOSAGE

Alendronate sodique

Il n’existe pas d’informations spécifiques concernant le traitement du surdosage d’alendronate. Le surdosage oral peut produire une hypocalcémie, une hypophosphatémie ainsi que des effets indésirables touchant les voies digestives supérieures tels que maux d’estomac, brûlures d’estomac, œsophagite, gastrite ou ulcères. En pareil cas, donner du lait ou des antiacides, afin de fixer l’alendronate. Étant donné le risque d’irritation de l’œsophage, il est déconseillé de faire vomir le patient, qui du reste devrait demeurer en position verticale.

La dialyse n’est d’aucun secours en cas de surdosage.

Cholécalciférol

La vitamine D administrée durant de longues périodes à des adultes généralement en bonne santé à des doses inférieures à 10 000 UI par jour ne s’est pas révélée toxique. Dans une étude clinique menée chez des adultes en bonne santé, la vitamine D₃ administrée à une dose quotidienne de 4 000 UI pendant une période allant jusqu’à 5 mois n’a pas provoqué d’hypercalciurie ni d’hypercalcémie.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL (70 mg/2 800 UI) est offert sous forme de comprimés blancs à blanc cassé en forme de capsule, portant la marque « A70 » gravée d’un côté et la marque « 2800 » gravée de l’autre. Offert en plaquettes alvéolées de 4 comprimés.

TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL (70 mg/5 600 UI) est offert sous forme de comprimés blancs à blanc cassé en forme de capsule, portant la marque « A70 » gravée d’un côté et la marque « 5600 » gravée de l’autre. Offert en plaquettes alvéolées de 4 comprimés.

Les comprimés TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL ne contiennent pas de gluten.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Afin de faciliter le transit de TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL vers l’estomac et de réduire le risque d’irritation de l’œsophage, le patient doit prendre TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL avec un grand verre d’eau (200 – 250 mL), après quoi il doit demeurer en position verticale au moins 30 minutes et jusqu’à ce qu’il ait pris son premier repas de la journée. Les patients ne doivent pas sucer ni croquer les comprimés en raison de la possibilité d’une ulcération oropharyngée. Il faut préciser aux patients qu’ils ne doivent pas prendre TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL le soir au coucher, ni le matin avant le lever. Il faut informer les patients que la non-observance de ces recommandations peut augmenter le risque de troubles œsophagiens. Il faut avertir les patients qu’en présence de tout symptôme œsophagien (telles une difficulté à avaler ou une déglutition douloureuse, des douleurs rétrosternales, ou encore l’apparition ou l’aggravation de brûlures d’estomac), ils doivent interrompre immédiatement la prise de TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL et consulter leur médecin (voir 4.4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Administration).

L’ostéoporose peut avoir d’autres causes que le déficit œstrogénique, le vieillissement ou l’utilisation de glucocorticoïdes.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets sur la capacité à conduire un véhicule ou à faire fonctionner une machine n’ont pas été étudiés. Toutefois, certains effets secondaires qui ont été rapportés avec les comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (p. ex., étourdissements, vertiges, troubles visuels et douleurs intenses aux os, aux muscles ou aux articulations) peuvent affecter la capacité de certains patients à conduire un véhicule ou à faire fonctionner une machine. La réponse au traitement par TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL peut varier d’une personne à l’autre.

Système endocrinien et métabolisme

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant que ne commence le traitement par TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les autres troubles du métabolisme des minéraux (tels que la carence en vitamine D) doivent aussi être traités. Le calcium sérique et les symptômes d’hypocalcémie doivent être surveillés de près chez les patients qui prennent TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL et qui souffrent de tels troubles. En effet, de rare cas d’hypocalcémie symptomatique ont été signalés chez certains patients prédisposés ainsi que chez des patients qui ne l’étaient pas. On doit avertir le patient de signaler à son médecin tout symptôme d’hypocalcémie, comme la paresthésie ou des spasmes musculaires. En cas d’hypocalcémie durant le traitement par TEVA-

ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL, le médecin doit vérifier avec soin si le patient présente des facteurs de prédisposition.

Étant donné que l’alendronate produit une augmentation de la masse osseuse, il est possible que le patient présente une légère diminution asymptomatique des taux sériques de calcium et de phosphates.

TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL ne doit pas être administré seul pour traiter la carence en vitamine D (généralement définie par des taux de 25-hydroxyvitamine < 22,5 nmol/L ou 9 ng/mL).

Les patients atteints d’ostéoporose présentent un risque accru de carence en vitamine D, en particulier les personnes de plus de 70 ans, les personnes confinées à la maison et les patients souffrant d’une maladie chronique. Ces patients pourraient avoir besoin d’un supplément de vitamine D en plus de l’apport fourni par TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL (voir 4.4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Administration). Les sujets vivant en hautes latitudes (ce qui comprend la plus grande partie du Canada) pourraient aussi avoir besoin d’un supplément additionnel.

Les patients présentant un syndrome de malabsorption peuvent aussi avoir besoin de doses plus élevées d’un supplément de vitamine D. On devrait envisager le dosage de la 25-hydroxyvitamine D chez ces patients.

Les suppléments de vitamine D₃ peuvent aggraver une hypercalcémie ou une hypercalciurie, ou les deux à la fois, lorsqu’ils sont administrés à des patients atteints d’une maladie associée à une surproduction non maîtrisée de 1,25-dihydroxyvitamine D (p. ex., leucémie, lymphome, sarcoïdose). On doit surveiller les taux urinaire et sérique de calcium chez ces patients.

Appareil digestif

Comme les autres bisphosphonates, TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL peut causer une irritation locale de la muqueuse gastro-intestinale supérieure.

Des effets indésirables au niveau de l’œsophage, tels une œsophagite, des érosions et des ulcères œsophagiens, suivis, dans de rares cas, d’une sténose ou d’une perforation de l’œsophage, ont été signalés chez des patients qui ont reçu des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Dans certains cas, ces réactions étaient suffisamment graves pour entraîner l’hospitalisation. Le médecin doit donc être attentif à tout signe ou symptôme de réaction œsophagienne. Quant au patient, il faut l’informer d’interrompre le traitement par TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL immédiatement et d’appeler un médecin en cas de dysphagie, d’odynophagie, de douleur rétrosternale, ou encore d’aggravation ou d’apparition de brûlures d’estomac.

Il semble que les patients qui se couchent après avoir pris des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol risquent davantage de souffrir d’effets indésirables œsophagiens, tout comme ceux qui ne le prennent pas avec la quantité d’eau recommandée ou qui continuent de le prendre en dépit de symptômes évocateurs d’irritation de l’œsophage. Par conséquent, il est très important de donner tous les renseignements posologiques nécessaires au patient et de s’assurer qu’il les a bien compris (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Étant donné que TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL peut irriter la muqueuse gastro-intestinale supérieure, il faut être prudent lorsqu’on administre TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL à des patients qui présentent une affection évolutive telle que dysphagie, trouble de l’œsophage (y compris un œsophage de Barrett connu), gastrite, duodénite ou ulcère, afin de ne pas aggraver la maladie sous-jacente.

Bien que les études cliniques menées à grande échelle n’aient pas montré une augmentation des risques, de rares cas d’ulcères gastriques et duodénaux, dont certains ont été sévères et ont entraîné des complications, ont été rapportés avec l’alendronate, après la commercialisation du produit.

Appareil locomoteur

Fractures atypiques : Des fractures sous-trochantériennes, de l’extrémité supérieure de la diaphyse fémorale et d’autres os liées à des traumatismes de faible énergie ont été rapportées chez certains patients qui prenaient de l’alendronate depuis une longue période (dans la plupart des cas, les fractures sont survenues 18 mois à 10 ans après l’instauration du traitement). Dans certains cas, il s’agissait de fractures de fatigue (dont certaines ont été signalées comme des fractures par insuffisance) qui sont survenues en l’absence de traumatisme apparent ou qui ont été causées par une force externe légère. Certains patients avaient ressenti une douleur prodromique, souvent associée à des signes radiologiques de fracture de fatigue, dans la région atteinte durant les semaines ou les mois précédant la fracture complète. Dans environ le tiers des cas, les fractures étaient bilatérales; par conséquent, il faut examiner le fémur controlatéral des patients ayant subi une fracture de fatigue de la diaphyse fémorale. Il a en outre été signalé que ces fractures guérissaient mal. Les patients chez qui l’on soupçonne une fracture de fatigue devraient faire l’objet d’une évaluation qui inclura la recherche des causes et des facteurs de risque de fractures de fatigue (p. ex. carence en vitamine D, malabsorption, glucocorticothérapie, membre inférieur atteint d’arthrite ou présentant une fracture, antécédents de fracture de fatigue, exercices intensifs ou accrus, diabète, alcoolisme) et recevoir des soins orthopédiques appropriés. Il convient d’envisager l’arrêt du traitement au moyen de l’alendronate chez les patients victimes de fractures de fatigue, après une évaluation individuelle des bienfaits et des risques escomptés (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Douleur musculosquelettique : Les données de postcommercialisation rapportent des douleurs osseuses, articulaires ou musculaires, graves et même parfois invalidantes, chez les patients recevant des bisphosphonates approuvés pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose.

Cependant, ces effets ont été rares. TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL fait partie de cette catégorie de médicaments. Dans la plupart des cas, les sujets étaient des femmes ménopausées. Les symptômes sont apparus tantôt après un jour et d’autres fois plusieurs mois après le début du traitement. Dans la plupart des cas, ces symptômes se sont atténués à l’arrêt du traitement. Chez un sous-groupe de sujets, les symptômes ont réapparu à la reprise du traitement avec le même médicament ou un autre bisphosphonate (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Dans des études cliniques contrôlées par placebo menées sur des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol, le pourcentage de patients présentant ces symptômes était similaire dans le groupe ayant reçu les comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol et le groupe placebo.

Ostéonécrose : Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients qui recevaient des traitements comportant des bisphosphonates. La majorité des cas sont survenus à la suite de l’extraction d’une dent associée à un retard de guérison chez des patients cancéreux recevant des bisphosphonates par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients étaient sous chimiothérapie et recevaient également des corticostéroïdes. Certains cas ont aussi été signalés chez des patients recevant des bisphosphonates par voie orale pour le traitement de l’ostéoporose postménopausique ou d’une autre affection. La majorité des cas concernaient une intervention dentaire, comme l’extraction d’une dent. De nombreux patients présentaient des signes d’infection locale, y compris une ostéomyélite (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Par conséquent, le patient qui présente des facteurs de risque concomitants devrait subir un examen dentaire et recevoir des soins préventifs appropriés avant de prendre des bisphosphonates. Parmi les facteurs de risque connus d’ostéonécrose de la mâchoire figurent le cancer, l’administration d’un traitement concomitant (p. ex. chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse et traitement immunosuppressif), une mauvaise hygiène buccale, une affection concomitante (p. ex. maladie parodontale ou autre affection dentaire préexistante, anémie, coagulopathie, infection et diabète), le tabagisme et une grande consommation d’alcool.

La survenue d’une ostéonécrose de la mâchoire pendant le traitement commande l’administration d’une antibiothérapie et/ou une chirurgie buccale. En outre, il convient d’envisager l’arrêt du traitement par les bisphosphonates en soupesant, dans chaque cas, les risques et les bienfaits associés au traitement. Une chirurgie dentaire peut aggraver l’état du patient. Cependant, il n’existe aucune donnée probante démontrant que l’interruption du traitement par les bisphosphonates réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire chez les patients devant subir une intervention dentaire (p. ex. extraction d’une dent, insertion d’implants dentaires).

Une ostéonécrose du conduit auditif externe (cholestéatome) a été rapportée chez des patients qui recevaient des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol.

Le médecin traitant et/ou le dentiste qui effectuera la chirurgie dentaire doit user de son jugement clinique et établir un plan de traitement individuel (comprenant les bisphosphonates) en soupesant les risques et les bienfaits.

Les éléments qui suivent doivent être pris en compte dans l’évaluation du risque d’ostéonécrose de la mâchoire chez un patient :

• La puissance du produit médicinal qui inhibe la résorption osseuse (les agents très puissants sont associés à un risque plus élevé).
• La voie d’administration (l’administration parentérale est associée à un risque plus élevé).
• La dose cumulative du traitement agissant sur la résorption osseuse.
• Les affections concomitantes (p. ex. anémie, coagulopathies) et le tabagisme.
• La présence d’une maladie parodontale, d’une prothèse dentaire mal ajustée ou d’antécédents d’affection dentaire.

Fonction visuelle

Des troubles oculaires comprenant la conjonctivite, l’uvéite, l’épisclérite et la sclérite ont été signalés lors du traitement par l’alendronate. Les patients présentant d’autres troubles oculaires qu’une conjonctivite non compliquée doivent être adressés à un ophtalmologiste en vue d’une évaluation. En présence de symptômes oculaires inflammatoires, le traitement pourrait être interrompu (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Fonction rénale

TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 0,58 mL/s [< 35 mL/min]) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

• Fertilité

  L’effet des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Les données des études menées chez les animaux sont incluses dans la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes. L’emploi de comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol durant la grossesse n’a pas été évalué.

7.1.2 Allaitement

TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. On ignore si l’alendronate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Dans les études cliniques, on n’a observé aucune différence liée à l’âge quant à l’efficacité et à l’innocuité des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

Les besoins quotidiens en vitamine D₃ peuvent être augmentés chez les personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables reliés au médicament les plus fréquents comprennent les troubles gastro-intestinaux (douleur abdominale, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulences, ulcère œsophagien, dysphagie, régurgitation acide, mélæna, nausées et distension abdominale), les douleurs musculosquelettiques (os, muscles ou articulations) et les céphalées.

Il est important de suivre les directives posologiques recommandées (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif et 4.4 Administration.

Une ostéonécrose de la mâchoire et des fractures osseuses atypiques ont été observées après la commercialisation (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil locomoteur).

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Alendronate sodique

Traitement de l’ostéoporose

Femmes ménopausées :

Le profil global d’innocuité de l’alendronate sodique (10 mg/j) a été semblable à celui du placebo dans deux importantes études multicentriques à double insu presque identiques d’une durée de 3 ans avec témoin placebo menées aux États-Unis et à l’étranger auprès de 994 femmes ménopausées. Sur 196 patientes recevant l’alendronate sodique (10 mg/j), 4,1 % ont dû interrompre le traitement en raison d’effets cliniques indésirables. Parmi les 397 patientes recevant le placebo, 6,0 % ont dû faire de même.

Le tableau ci-après présente les effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patientes recevant de l’alendronate sodique (10 mg/j) ou un placebo et jugés par les chercheurs comme possiblement, probablement ou incontestablement associés au traitement.

Tableau 2 – Effets indésirables reliés au médicament* rapportés chez ≥ 1 % des patientes dans des études ayant porté sur le traitement de l’ostéoporose

* Considérés par les chercheurs comme possiblement, probablement ou incontestablement associés au traitement.

Un cas d’ulcère peptique légèrement hémorragique a été associé à l’alendronate sodique (10 mg/j) chez un sujet recevant de l’AAS en concomitance. Ce sujet, qui présentait des antécédents d’ulcère gastroduodénal et avait subi une gastrectomie, s’est rétabli une fois les deux traitements interrompus. L’étude ci-dessus, d’une durée de 3 ans, a été prolongée pendant 2 ans.

Au cours de cette période, le profil d’innocuité global de l’alendronate sodique (10 mg/j) a été semblable au profil observé dans l’étude contrôlée par placebo initiale de 3 ans. En outre, la proportion de patientes ayant dû interrompre le traitement par l’alendronate sodique (10 mg/j) en raison d’effets cliniques indésirables durant la prolongation était à peu près la même que durant les 3 premières années des études.

Dans une étude portant spécifiquement sur les fractures (Fracture Intervention Trial), 9,1 % des 3236 patientes ayant reçu 5 mg/j d’alendronate sodique pendant 2 ans et 10 mg/j pendant une ou 2 autres années ont dû interrompre le traitement en raison d’effets cliniques indésirables. Parmi les 3223 patientes ayant reçu le placebo, 10,1 % ont dû faire de même. Le taux d’interruption due à des effets indésirables intéressant les voies digestives supérieures était de 3,2 % avec l’alendronate sodique et de 2,7 % avec le placebo. Globalement, le profil d’effets indésirables observé dans cette étude cadrait avec celui observé dans les autres études sur l’alendronate sodique, administré à raison de 5 ou 10 mg/j.

Lors d’une étude multicentrique à double insu d’une durée de 1 an, le profil global d’innocuité et de tolérabilité de l’alendronate sodique administré à raison de 70 mg une fois par semaine a été semblable à celui de l’alendronate sodique administré à raison de 10 mg une fois par jour. Les effets indésirables considérés par les chercheurs comme possiblement, probablement ou incontestablement associés au traitement survenus chez ≥ 1 % des patientes dans l’un ou l’autre groupe de traitement sont présentés dans le tableau ci-après.

Tableau 3 – Effets indésirables reliés au médicament* rapportés chez ≥ 1 % des patientes dans des études ayant porté sur le traitement de l’ostéoporose

* Considérés par les chercheurs comme possiblement, probablement ou incontestablement associés au traitement.

Hommes :

Dans le cadre de deux études multicentriques à double insu et contrôlées par placebo, l’une d’une durée de 2 ans menée auprès de 146 hommes à qui on a administré 10 mg/j d’alendronate sodique, l’autre d’une durée de 1 an menée auprès de 109 hommes à qui on a administré 70 mg d’alendronate sodique une fois par semaine, le profil d’innocuité de l’alendronate sodique s’est révélé généralement comparable à celui observé chez les femmes ménopausées. Le taux d’abandon du traitement en raison d’effets cliniques indésirables a été de 2,7 % chez les hommes qui ont reçu l’alendronate sodique à raison de 10 mg/j vs 10,5 % chez ceux qui ont reçu le placebo, et de 6,4 % chez les hommes qui ont reçu la dose hebdomadaire de 70 mg d’alendronate sodique vs 8,6 % chez ceux qui ont reçu le placebo.

Autres études chez les hommes et les femmes :

Lors d’une étude de 10 semaines menée auprès d’hommes et de femmes (n = 277, âge moyen : 55 ans), on n’a noté aucune différence entre les patients ayant reçu l’alendronate sodique à raison de 70 mg par semaine et les patients ayant reçu un placebo en ce qui a trait au nombre de lésions du tractus gastro-intestinal supérieur observées par endoscopie.

Dans une autre étude d’une durée de 1 an menée chez des hommes et des femmes (n = 335, âge moyen : 50 ans), le profil global d’innocuité et de tolérabilité de l’alendronate sodique administré à raison de 70 mg une fois par semaine était semblable à celui du placebo; aucune différence n’a été observée entre les hommes et les femmes.

Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées :

L’innocuité de l’alendronate sodique (5 mg/j) chez les femmes ménopausées de 40 à 60 ans a été évaluée dans trois études à répartition aléatoire et à double insu avec témoins placebos dans le cadre desquelles plus de 1 400 patientes ont reçu de l’alendronate sodique pendant 2 ou 3 ans. Le profil d’innocuité global observé dans ces études était le même pour l’alendronate sodique (5 mg/j) que pour le placebo. Le taux d’interruption du traitement en raison d’effets cliniques indésirables était de 7,5 % parmi les 642 patientes recevant l’alendronate sodique et de 5,7 % parmi les 648 recevant le placebo. Le tableau ci-après présente les effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patientes recevant de l’alendronate sodique (5 mg/j) ou un placebo et jugés par les chercheurs comme possiblement, probablement ou incontestablement associés au traitement.

Tableau 4 – Effets indésirables reliés au médicament* rapportés chez ≥ 1 % des patientes dans des études ayant porté sur la prévention de l’ostéoporose

* Considérés par les chercheurs comme possiblement, probablement ou incontestablement associés au traitement.

Administration concomitante d’une hormonothérapie ou d’une œstrogénothérapie substitutives :

Dans deux études (l’une d’une durée de 1 an et l’autre de 2 ans) menées auprès de femmes atteintes d’ostéoporose postménopausique (n = 853 au total), le profil d’innocuité et de tolérabilité de l’alendronate sodique administré à raison de 10 mg 1 fois/j en association avec une œstrogénothérapie substitutive comprenant ou non un progestatif (n = 354) a été semblable à celui de chacun des traitements administré seul.

Traitement et prévention de l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes :

Le profil global d’innocuité et de tolérabilité de l’alendronate sodique (5 ou 10 mg/j) était semblable à celui du placebo dans deux études multicentriques contrôlées à double insu d’une durée de 1 an, menées chez des patientes prenant des glucocorticoïdes. Le tableau ci-après présente les effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patientes recevant de l’alendronate sodique (5 ou 10 mg/j) ou un placebo et jugés par les chercheurs comme possiblement, probablement ou incontestablement associés au traitement.

Tableau 5 – Effets indésirables reliés au médicament* rapportés chez ≥ 1 % des patients dans des études ayant porté sur la prévention et le traitement de l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes

* Considérés par les chercheurs comme possiblement, probablement ou incontestablement associés au traitement.

Le profil global d’innocuité et de tolérabilité observé chez les patientes ayant poursuivi le traitement pendant une année supplémentaire cadrait avec celui observé au cours de la première année.

Maladie osseuse de Paget :

Au cours d’études cliniques (maladie de Paget et ostéoporose), les effets indésirables rapportés par 175 patients traités par l’alendronate sodique à raison de 40 mg/j pendant 3 à 12 mois ont été semblables à ceux qui ont été signalés par les femmes ménopausées traitées par l’alendronate sodique à raison de 10 mg/j. Toutefois, la fréquence d’effets indésirables intéressant les voies digestives supérieures a été plus élevée chez les patients qui recevaient l’alendronate sodique à la dose de 40 mg/j (alendronate sodique : 17,7 %; placebo : 10,2 %). Des cas isolés d’œsophagite et de gastrite ont mené à l’arrêt du traitement.

De plus, des douleurs musculosquelettiques (aux os, aux muscles ou aux articulations) considérées par les chercheurs comme possiblement, probablement ou incontestablement associées au traitement, sont survenues chez environ 6 % des patients traités par l’alendronate sodique à raison de 40 mg/j et chez environ 1 % des patients recevant le placebo. Ces douleurs ont rarement entraîné l’arrêt du traitement, et ont aussi été signalées chez des patients pagétiques traités par d’autres bisphosphonates. La fréquence d’interruption du traitement en raison d’effets cliniques indésirables a été de 6,4 % chez les patients atteints de la maladie de Paget qui ont reçu l’alendronate sodique à la dose de 40 mg/j, et de 2,4 % chez les patients qui ont reçu le placebo.

Comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol

Dans une étude internationale de 15 semaines menée à double insu auprès de femmes ménopausées (n = 682) et d’hommes (n = 35) atteints d’ostéoporose, le profil d’innocuité des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI) a été semblable à celui de l’alendronate sodique administré à raison de 70 mg une fois par semaine. Dans l’étude de prolongation de 24 semaines menée à double insu auprès de 619 femmes et de 33 hommes, le profil d’innocuité des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI) administrés avec un supplément additionnel de 2 800 UI de vitamine D₃ a été semblable à celui des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI) administrés seuls.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Peau : éruptions cutanées et érythème.

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Une diminution légère, transitoire et asymptomatique du calcium sérique a été observée dans des études multicentriques contrôlées à double insu chez environ 18 % des patients ayant reçu l’alendronate sodique et chez environ 12 % des patients ayant reçu le placebo. Le même phénomène a été noté avec les phosphates sériques, les proportions observées étant cette fois de 10 % et 3 % respectivement. Par ailleurs, la fréquence des cas où les réductions des taux sériques se situaient à des valeurs < 8,0 mg/dL (2,0 mM) pour le calcium et à des valeurs ≤ 2,0 mg P¹/dL (0,65 mM) pour les phosphates a été similaire dans les deux groupes.

Dans une étude au su menée chez un petit échantillon de patients à qui le médicament a été administré à des doses plus élevées (80 mg/j), certains patients ont présenté une élévation des transaminases. De telles élévations n’ont toutefois pas été observées à la posologie de 40 mg/j. Aucune toxicité significative sur le plan clinique n’a été associée à ces résultats de laboratoire anormaux.

De rares cas de leucémie ont été rapportés à la suite d’un traitement au moyen d’autres bisphosphonates. Cependant, aucun lien de causalité n’a été établi entre cette maladie et le traitement ou l’affection sous-jacente du patient.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation de l’alendronate.

Organisme entier : réactions d’hypersensibilité, incluant de l’urticaire et de l’angiœdème; des symptômes transitoires de myalgie, de malaise, d’asthénie et de fièvre ont été signalés avec l’alendronate et sont généralement survenus au début du traitement; une hypocalcémie symptomatique a été signalée, aussi bien en présence qu’en l’absence de facteurs prédisposants connus; œdème périphérique.

Troubles dentaires : ostéonécrose localisée de la mâchoire, généralement associée à une infection locale (y compris une ostéomyélite) ou à l’extraction d’une dent, accompagnées d’un retard de guérison (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Appareil gastro-intestinal : œsophagite, érosions et ulcères œsophagiens, sténose ou perforation de l’œsophage et ulcération oropharyngée; ulcère gastriques ou duodénaux, certains graves et ayant entraîné des complications (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Appareil locomoteur : douleurs osseuses, articulaires ou musculaires, parfois sévères ou invalidantes; œdème articulaire, fractures de la diaphyse fémorale et d’autres os liées à des traumatismes de faible énergie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

1. 1. P : phosphore élémentaire

Système nerveux : étourdissements, vertige, dysgueusie.

Peau : éruptions cutanées (accompagnées parfois de photosensibilité), prurit, alopécie et réactions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse.

Organes sensoriels : uvéite, sclérite ou épisclérite; ostéonécrose du conduit auditif externe (cholestéatome).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude particulière sur les interactions médicamenteuses n’a été effectuée.

Les études menées chez les animaux révèlent que l’alendronate se concentre fortement dans les os et que les tissus mous n’en retiennent que très peu. Aucun métabolite n’a été détecté. Bien que le taux de liaison de l’alendronate aux protéines plasmatiques soit d’environ 78 % chez l’homme, les concentrations plasmatiques sont si faibles après l’administration de doses orales que seule une petite fraction des sites de liaison est occupée. Par conséquent, il y a très peu de risque que l’alendronate déplace les autres médicaments de leurs sites de liaison. L’alendronate n’est pas excrété par le système de transport des acides et des bases du rein chez le rat, c’est pourquoi il ne devrait pas perturber l’élimination des médicaments excrétés par ce système chez l’humain. En résumé, compte tenu de ses effets sur la liaison aux protéines, l’excrétion rénale et le métabolisme des autres agents, l’alendronate ne devrait pas présenter d’interaction avec les autres médicaments.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 6 – Interactions avec l’alendronate sodique

Légende : EC = essai clinique

L’emploi d’alendronate sodique avec quantité d’autres médicaments d’ordonnance courants n’a entraîné aucun effet clinique indésirable attribuable à une interaction médicamenteuse dans les études sur le traitement et la prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées, chez les hommes et chez les sujets recevant des glucocorticoïdes. Dans les études cliniques, les sujets recevant en concomitance des doses d’alendronate sodique supérieures à 10 mg/j et des produits contenant de l’aspirine ont présenté une incidence plus élevée d’effets secondaires intéressant les voies gastro-intestinales supérieures. Cet effet n’a pas été observé dans une étude au cours de laquelle les sujets ont reçu des doses d’alendronate sodique de 70 mg une fois par semaine.

TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL peut être administré aux patients qui prennent des AINS. Dans une étude clinique contrôlée d’une durée de 3 ans au cours de laquelle la plupart des 2027 patientes prenaient des AINS en concomitance avec 5 ou 10 mg d’alendronate sodique, l’incidence d’effets indésirables touchant les voies digestives supérieures observée chez les sujets traités était comparable à celle observée chez ceux recevant le placebo. Néanmoins, comme les AINS sont associés à une irritation des voies digestives, leur emploi en concomitance avec TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL commande une certaine prudence.

Interactions avec le cholécalciférol

Médicaments pouvant modifier l’absorption du cholécalciférol

L’olestra, les huiles minérales, l’orlistat et les résines fixatrices des acides biliaires (p. ex. la cholestyramine et le colestipol) peuvent nuire à l’absorption de la vitamine D.

Médicaments pouvant accroître le catabolisme du cholécalciférol

Les anticonvulsivants, la cimétidine et les dérivés thiazidiques peuvent accroître le catabolisme de la vitamine D.

9.5 Interactions médicament-aliments

Les aliments, de même que toute autre boisson que l’eau ordinaire, réduisent considérablement l’absorption et l’efficacité de l’alendronate. TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL doit donc être pris au moins une demi-heure avant le premier repas, la première boisson ou le premier médicament de la journée, avec de l’eau ordinaire seulement (voir 4.4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Administration).

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

Il se peut que les produits à base de plantes médicinales perturbent l’absorption de l’alendronate. TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL doit donc être pris au moins une demi-heure avant tout produit à base de plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucune interaction n’a été établie entre le médicament et les épreuves de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL contient de l’alendronate sodique, un bisphosphonate, et du cholécalciférol (vitamine D₃).

L’alendronate sodique est un bisphosphonate qui produit une inhibition spécifique et puissante de la résorption osseuse due aux ostéoclastes. Les bisphosphonates sont des analogues synthétiques du pyrophosphate qui se lient à l’hydroxyapatite dans les os.

Le cholécalciférol (vitamine D₃), un sécostérol, est le précurseur naturel de l’hormone régulatrice du calcium, le calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D₃).

10.2 Pharmacodynamie

Alendronate sodique

L’alendronate est un bisphosphonate qui se lie à l’hydroxyapatite des os et qui inhibe de manière spécifique l’activité des ostéoclastes, c’est-à-dire des cellules à l’origine de la résorption osseuse. L’alendronate réduit la résorption osseuse sans produire d’effet direct sur la formation, mais comme ce phénomène est couplé à la résorption durant le renouvellement osseux, la formation aussi s’en trouve réduite en fin de compte.

Ostéoporose postménopausique :

L’ostéoporose se caractérise par une diminution de la masse osseuse qui conduit à une augmentation du risque de fracture. Le diagnostic peut être confirmé par la découverte d’une faible masse osseuse, d’une fracture révélée par radiographie, d’antécédents de fracture ostéoporotique, d’une diminution de la taille ou d’une cyphose indiquant une fracture vertébrale. Cette maladie touche les hommes et les femmes, mais elle est plus fréquente chez les femmes après la ménopause, au moment où le renouvellement osseux s’intensifie et où la vitesse de résorption osseuse dépasse la vitesse de formation. Ces changements entraînent une perte osseuse graduelle et mènent à l’ostéoporose chez un nombre important de femmes de plus de 50 ans. Les conséquences courantes de l’ostéoporose sont les tassements vertébraux, ainsi que les fractures de la hanche et du poignet. Ainsi, chez les femmes de race blanche, le risque de fracture de la hanche est 50 fois plus élevé entre 50 et 90 ans, et le risque de fractures vertébrales, de 15 à 30 fois plus élevé. On estime qu’environ 40 % des femmes de 50 ans subiront au moins une fracture ostéoporotique du rachis, de la hanche ou du poignet au cours de leur vie. Les fractures de la hanche, plus particulièrement, sont associées à une morbidité, à une invalidité et à une mortalité importantes.

L’alendronate administré par voie orale à des femmes ménopausées à raison de 5, 20 ou 40 mg par jour durant 6 semaines a entraîné des variations biochimiques évoquant une inhibition de l’ostéorésorption proportionnelle à la dose, notamment une réduction du calcium urinaire et des marqueurs urinaires de la dégradation du collagène de l’os (tels la désoxypyridinoline et les N-télopeptides assurant les liaisons intermoléculaires du collagène de type I). Ces paramètres biochimiques sont généralement revenus aux valeurs initiales 3 semaines à peine après l’arrêt du traitement par l’alendronate et, après 7 mois, les valeurs ne différaient pas de celles observées chez les patientes recevant un placebo.

Le traitement à long terme de l’ostéoporose avec l’alendronate sodique, administré à la dose de 10 mg par jour pendant une période allant jusqu’à 5 ans, a réduit l’excrétion urinaire des marqueurs biologiques de l’ostéorésorption, soit la désoxypyridinoline et les N-télopeptides assurant les liaisons intermoléculaires du collagène de type I, d’environ 50 % et 70 %, respectivement, ramenant ainsi le taux de ces marqueurs à des valeurs semblables à celles qu’on observe chez des femmes en bonne santé avant la ménopause. De semblables diminutions ont été observées chez des patientes ayant reçu des doses de 5 mg/j d’alendronate sodique dans le cadre d’études portant sur la prévention de l’ostéoporose. Le ralentissement de la résorption osseuse évoqué par ces marqueurs était évident 1 mois à peine après le début du traitement par l’alendronate sodique et a atteint, après 3 à 6 mois, un plateau qui s’est maintenu pendant toute la durée du traitement. Dans les études sur le traitement de l’ostéoporose où l’alendronate sodique a été administré à la dose de 10 mg par jour, les taux des marqueurs de l’ostéoformation ont diminué, la réduction ayant été d’environ 50 % dans le cas de l’ostéocalcine et de la phosphatase alcaline de l’os et d’environ 25 % à 30 % dans le cas de la phosphatase alcaline sérique totale. Ces taux se sont stabilisés après 6 à 12 mois. Dans les études portant sur la prévention de l’ostéoporose, l’administration de 5 mg/j d’alendronate sodique a fait chuter l’ostéocalcine et la phosphatase alcaline sérique totale d’environ 40 % et 15 % respectivement. Des réductions similaires de la vitesse du renouvellement osseux ont été observées chez des femmes qui ont reçu l’alendronate sodique à raison de 70 mg une fois par semaine pour le traitement de l’ostéoporose postménopausique, dans le cadre d’une étude de 1 an. Ces données indiquent que la vitesse de renouvellement osseux a atteint un nouvel état d’équilibre, malgré l’accumulation graduelle de l’alendronate dans le tissu osseux.

L’inhibition de la résorption osseuse produite par l’alendronate sodique a pour conséquence une réduction asymptomatique des taux sériques de calcium et de phosphates. Dans des études de longue durée, les taux sériques de calcium et de phosphates ont diminué respectivement d’environ 2 % et de 4 à 6 %, par rapport aux valeurs initiales, dès le premier mois ayant suivi le début du traitement par l’alendronate sodique à la dose de 10 mg/j. Aucune diminution additionnelle du taux sérique de calcium n’a été observée pendant le traitement de 5 ans; cependant, le taux sérique de phosphore, entre la troisième et la cinquième année de l’étude, est revenu à des valeurs voisines des valeurs initiales. Des réductions semblables ont été observées avec l’administration de 5 mg/j d’alendronate sodique. Des réductions similaires ont été observées après 6 et 12 mois dans une étude de 1 an sur l’administration de l’alendronate sodique à raison de 70 mg une fois par semaine. La diminution des phosphates sériques refléterait non seulement l’effet positif de l’alendronate sodique sur le contenu minéral de l’os, mais également une diminution de la réabsorption rénale des phosphates.

Ostéoporose chez l’homme :

Bien que la prévalence de l’ostéoporose soit moins élevée chez l’homme que chez la femme ménopausée, il n’en demeure pas moins qu’un nombre considérable de fractures ostéoporotiques surviennent chez les hommes. La prévalence des déformations vertébrales, pour sa part, semble similaire chez l’homme et chez la femme. Chez l’homme atteint d’ostéoporose, l’administration quotidienne de 10 mg d’alendronate sodique pendant 2 ans a réduit d’environ 60 % le taux d’excrétion urinaire des N-télopeptides assurant les liaisons intermoléculaires du collagène de type I et d’environ 40 % la phosphatase alcaline de l’os. Des réductions similaires ont été observées chez les hommes atteints d’ostéoporose qui ont reçu l’alendronate sodique à la dose de 70 mg une fois par semaine dans le cadre d’une étude de 1 an.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 7 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’alendronate sodique mesurés dans une population normale

Absorption :

Alendronate sodique

Par rapport à une dose de référence intraveineuse, la biodisponibilité moyenne d’une dose orale d’alendronate de 5 à 70 mg administrée à jeun depuis la veille et 2 heures avant un petit déjeuner standard est de 0,64 % chez la femme. Chez l’homme, la biodisponibilité d’un comprimé oral de 10 mg est de 0,59 %.

Une étude visant à déterminer les effets d’un repas pris à divers moments sur la biodisponibilité de l’alendronate a été menée auprès de 49 femmes ménopausées. La biodisponibilité de l’alendronate a diminué d’environ 40 % lorsqu’une dose de 10 mg a été administrée soit une demi-heure ou une heure avant un déjeuner standard, comparativement aux valeurs observées lorsque le produit est administré 2 heures avant un repas. Dans les études sur le traitement et la prévention de l’ostéoporose, l’alendronate s’est révélé efficace à condition d’être administré au moins 30 minutes avant le petit déjeuner.

La biodisponibilité de l’alendronate est négligeable lorsque ce médicament est administré en même temps qu’un déjeuner standard ou dans les 2 heures suivant la prise d’un déjeuner standard. La prise de café ou de jus d’orange en même temps que l’alendronate diminue la biodisponibilité d’environ 60 %.

Chez les sujets en bonne santé, l’administration de prednisone par voie orale (20 mg 3 fois par jour pendant 5 jours) n’entraîne pas de variation cliniquement significative de la biodisponibilité de l’alendronate administré par voie orale (augmentation moyenne de 20 % à 44 %).

Cholécalciférol

Après l’administration des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI) après le jeûne de la nuit et 2 heures avant un déjeuner standard, l’aire moyenne sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps (ASC_{0-120 h}) pour la vitamine D₃ (non ajustée en fonction du taux de vitamine D₃ endogène) est de 296,4 ng. La concentration sérique maximale (C_max) moyenne de la vitamine D₃ est de 14,8 nmol/L ou 5,9 ng/mL et le délai médian avant l’obtention de la concentration sérique maximale (Tmax) est de 12 heures. Après l’administration des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/5 600 UI) après le jeûne de la nuit et 2 heures avant un déjeuner standard, l’aire moyenne sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps (ASC_{0-80 h}) pour la vitamine D₃ (non ajustée en fonction du taux de vitamine D₃ endogène) est de 490,2 ng. La concentration sérique maximale (C_max) moyenne de la vitamine D₃ a été de 30,5 nmol/L ou 12,2 ng/mL et le délai médian avant l’obtention de la concentration sérique maximale (T_max) est de 10,6 heures. La biodisponibilité de la vitamine D₃ des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI et 70 mg/5 600 UI) est semblable à celle d’une dose équivalente de vitamine D₃ administrée seule.

Distribution :

Alendronate sodique

Selon des études précliniques (menées chez des rats mâles), l’alendronate se retrouve temporairement dans les tissus mous à la suite de l’administration d’une dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse, mais il est ensuite rapidement redistribué dans les os ou excrété dans l’urine. Chez l’humain, le volume de distribution moyen à l’équilibre est d’au moins 28 L, en excluant les os. Les concentrations plasmatiques produites par l’administration de doses orales thérapeutiques sont trop faibles pour être mesurées (< 5 ng/mL). La liaison de l’alendronate aux protéines plasmatiques est d’environ 78 % chez l’humain.

Cholécalciférol

Après son absorption, la vitamine D₃, imbriquée dans les chylomicrons, passe dans le sang. La vitamine D₃ est rapidement distribuée, essentiellement dans le foie, où elle est métabolisée en 25-hydroxyvitamine D₃, principale forme sous laquelle elle est stockée. Une plus faible quantité est distribuée dans les tissus adipeux et musculaires, où elle est stockée sous forme de vitamine D₃, pour être ensuite libérée dans la circulation. La vitamine D₃ circulante est liée à la protéine fixatrice de la vitamine D.

Métabolisme :

Alendronate sodique

Aucune donnée n’indique que l’alendronate est métabolisé chez l’animal et chez l’humain.

Cholécalciférol

La vitamine D₃ est rapidement métabolisée par hydroxylation dans le foie en 25-hydroxyvitamine D₃. Elle est par la suite métabolisée par les reins en 1,25-dihydroxyvitamine D₃, la forme biologiquement active. Elle subit une autre hydroxylation avant son élimination. Un faible pourcentage de vitamine D₃ subit une glucuronidation avant son élimination.

Élimination :

Alendronate sodique

Moins de 72 heures après l’administration, environ 50 % de la radioactivité d’une dose unique i.v. d’alendronate marquée au ¹⁴C est excrétée dans l’urine; les fèces quant à elles sont peu radioactives, voire pas du tout. Après l’administration d’une dose unique de 10 mg par voie intraveineuse, la clairance rénale de l’alendronate est de 71 mL/min, et la clairance générale ne dépasse pas 200 mL/min. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heures suivant l’administration intraveineuse du médicament. La demi-vie terminale chez l’humain est évaluée à plus de 10 ans, signe probable de la libération d’alendronate à partir du squelette. Compte tenu de ce fait, on estime qu’à la suite d’un traitement de 10 ans par l’alendrodate sodique administré à raison de 10 mg par jour par voie orale, la quantité d’alendronate provenant quotidiennement du squelette correspondrait environ à 25 % de la quantité absorbée à partir du tractus gastro-intestinal.

Cholécalciférol

Lorsque la vitamine D₃ radioactive est administrée à des sujets en bonne santé, le taux d’excrétion urinaire moyen de la radioactivité après 48 heures est de 2,4 % et le taux d’excrétion fécale moyen de la radioactivité après 4 jours est de 4,9 %. Dans les deux cas, la radioactivité est excrétée presque exclusivement sous forme de métabolites du composé mère. La demi-vie moyenne de la vitamine D₃ dans le sérum est d’environ 24 heures après l’administration d’une dose orale de comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI).

Cas particuliers et états pathologiques

• Enfants : La pharmacocinétique de l’alendronate n’a pas été évaluée chez les personnes de moins de 18 ans. TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL n’est pas indiqué chez les enfants (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Enfants).

• Personnes âgées :

  Alendronate sodique

  La biodisponibilité et l’élimination (urinaire) de l’alendronate sont semblables chez les personnes âgées (≥ 65 ans) et les plus jeunes. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie dans ce groupe d’âge (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

  Cholécalciférol

  Les besoins quotidiens en vitamine D₃ peuvent être plus élevés chez les personnes âgées.

• Sexe : La biodisponibilité d’une dose administrée par voie intraveineuse et la proportion de cette dose excrétée dans l’urine ont été similaires chez l’homme et la femme.
• Origine ethnique : Aucune étude n’a été effectuée dans le but d’évaluer les différences entre les races en ce qui a trait à la pharmacocinétique du médicament.

• Insuffisance hépatique : Comme les données indiquent que l’alendronate n’est pas métabolisé ni excrété dans la bile, aucune étude n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez ces derniers.

  Il est possible que la vitamine D₃ ne soit pas adéquatement absorbée chez les patients qui souffrent de malabsorption en raison de la production inadéquate de bile.

• Insuffisance rénale : Selon les résultats d’études précliniques menées chez des rats, la quantité de médicament retrouvée dans le plasma, les reins, la rate et les tibias a augmenté progressivement chez les sujets atteints d’insuffisance rénale. Chez des témoins en bonne santé, la quantité de médicament qui n’est pas absorbée par le tissu osseux est rapidement excrétée dans l’urine. Il ne semble pas que la fixation de l’alendronate par les os atteigne un niveau de saturation chez les jeunes rats mâles, même après administration de doses cumulatives i.v. de 35 mg/kg pendant 3 semaines. Bien qu’il n’existe aucune donnée clinique sur l’élimination rénale de l’alendronate chez les patients présentant une insuffisance rénale, on peut s’attendre, d’après les résultats obtenus chez l’animal, à ce que l’élimination rénale du médicament soit diminuée chez ces patients. Par conséquent, il faut s’attendre à une certaine accumulation d’alendronate dans les os de ces patients.

  Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 0,58 et 1 mL/s [35 et 60 mL/min]). Les comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol sont contre-indiqués chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 0,58 mL/s [< 35 mL/min]) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à la température de 25 °C, les limites permises étant de 15 °C et 30 °C. Protéger de l’humidité et de la lumière. Conserver les comprimés dans la plaquette originale jusqu’au moment de leur utilisation.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Alendronate sodique

Dénomination commune : Alendronate sodique monohydraté

Dénomination systématique : Sel monosodique de l’acide (4-amino-1-hydroxybutylidène) bisphosphonique, monohydraté

Formule moléculaire : C₄H₁₂NNaO₇P₂.H₂O

Masse moléculaire : 289,1 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : L’alendronate se présente sous forme de poudre blanche, cristalline, non hygroscopique. Il est soluble dans l’eau, très légèrement soluble dans l’alcool et presque insoluble dans le chloroforme.

Cholécalciférol

Dénomination commune : Cholécalciférol

Dénomination systématique : (5Z,7E)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triène-3β-ol

Formule moléculaire : C₂₇H₄₄O

Masse moléculaire : 384,7 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le cholécalciférol se présente sous forme de poudre cristalline blanche à blanc cassé. Il est pratiquement insoluble dans l’eau, très soluble dans l’alcool et soluble dans l’huile.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Études sur les comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol

Traitement de l’ostéoporose chez l’homme et chez la femme ménopausée

Tableau 8 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur le traitement de l’ostéoporose chez l’homme et chez la femme ménopausée

FOV = alendronate (mg/semaine) / cholécalciférol (UI/semaine); FOS = alendronate (mg/semaine); PBO = placebo (mg/semaine)

Dans une étude de 15 semaines menée auprès de 717 femmes ménopausées et hommes dont l’âge moyen était de 67 ans, tous atteints d’ostéoporose (densité minérale osseuse [DMO] de la colonne lombaire d’au moins 2,5 écarts-types sous la moyenne avant la ménopause) ont été répartis au hasard pour recevoir une fois par semaine soit un comprimé renfermant 70 mg d’alendronate sodique et 2 800 UI de vitamine D₃, soit un comprimé renfermant 70 mg d’alendronate sodique sans supplément de vitamine D. Les patients qui présentaient une carence en vitamine D (25-hydroxyvitamine < 22,5 nmol/L ou 9 ng/mL) au départ ont été exclus de l’étude. Les patients traités avec les comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI) ont présenté une réduction moindre des taux sériques de calcium (−0,9 %) que les sujets ayant reçu 70 mg d’alendronate sodique seul (−1,4 %). De même, on a observé une hausse significativement moins élevée des taux d’hormone parathyroïdienne dans le groupe comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI) que dans le groupe alendronate sodique à 70 mg seul (respectivement 14 % et 24 %).

La meilleure méthode pour évaluer la concentration de vitamine D dans l’organisme consiste à mesurer le taux de 25-hydroxyvitamine D. Dans l’étude de 15 semaines mentionnée précédemment, les taux initiaux de 25-hydroxyvitamine D étaient de 55,5 nmol/L (22,2 ng/mL) dans le groupe comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol et de 55,3 nmol/L (22,1 ng/mL) dans le groupe alendronate sodique seul. Après 15 semaines de traitement, les taux moyens de 25-hydroxyvitamine D dans le groupe comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol et dans le groupe alendronate sodique seul étaient respectivement de 57,8 nmol/L (23,1 ng/mL) et de 46,0 nmol/L (18,4 ng/mL), soit une différence de 26 % en faveur du traitement d’association. Les taux finaux de 25-hydroxyvitamine D à la semaine 15 sont résumés dans le tableau ci-dessous. La proportion de patients présentant un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D < 37,5 nmol/L (15 ng/mL) était significativement moins élevée avec les comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI) qu’avec 70 mg d’alendronate sodique seul (11,5 % vs 31,9 %, p < 0,001).

Tableau 9 – Taux de 25-hydroxyvitamine D à la semaine 15 d’un traitement par les comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI) ou l’alendronate sodique (70 mg)*

* Les patients qui présentaient une carence en vitamine D (25-hydroxyvitamine < 22,5 nmol/L ou 9 ng/mL) au départ ont été exclus de l’étude.

Les patients qui ont terminé l’étude de 15 semaines mentionnée précédemment (n = 652) ont participé à une étude de prolongation de 24 semaines. Ils ont tous reçu les comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI) et ont par la suite été répartis au hasard pour recevoir un supplément de 2 800 UI de vitamine D₃ une fois par semaine (groupe 5 600 UI de vitamine D₃) ou le placebo correspondant (groupe 2 800 UI de vitamine D₃). À la fin des 24 semaines de prolongation du traitement (39 semaines après le début de l’étude initiale), les taux moyens de 25-hydroxyvitamine D étaient de 69,8 nmol/L (27,9 ng/mL) et de 64,0 nmol/L (25,6 ng/mL) dans les groupes ayant reçu 5 600 UI et 2 800 UI de vitamine D₃, respectivement. La variation moyenne des taux de 25-hydroxyvitamine D par rapport aux taux initiaux était supérieure dans le groupe ayant reçu 5 600 UI de vitamine D₃ (p < 0,001). Le pourcentage de patients qui présentaient une hypercalciurie à la semaine 39 n’était pas statistiquement différent entre les groupes thérapeutiques.

Les taux finaux de 25-hydroxyvitamine D à la semaine 39 sont résumés dans le tableau qui suit. La proportion de patients présentant un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D < 37,5 nmol/L (15 ng/mL) était moins élevée dans le groupe ayant reçu 5 600 UI de vitamine D₃ que dans celui ayant reçu 2 800 UI (3,1 % vs 5,6 %; p < 0,12), mais la différence n’était pas significative.

Tableau 10 – Taux de 25-hydroxyvitamine D à la semaine 39 d’un traitement par les comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol

* Les patients ont reçu de l’alendronate sodique (70 mg) ou des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI) durant l’étude initiale de 15 semaines, puis les comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI) et un supplément additionnel de 2 800 UI de vitamine D₃ durant la période de prolongation de 24 semaines.

** Les patients ont reçu de l’alendronate sodique (70 mg) ou des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI) durant l’étude initiale de 15 semaines, puis des comprimés d’alendronate sodique et de cholécalciférol (70 mg/2 800 UI) et un placebo de vitamine D₃ durant la période de prolongation de 24 semaines.

Autres études sur l’alendronate sodique

Traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées

Tableau 11 – Résumé des caractéristiques démographiques des patientes dans les essais cliniques sur le traitement de l’ostéoporose postménopausique

Cts = calcitonine de saumon intranasale 100 UI/j; FOS = alendronate (mg/j);

FOS 20/5 = alendronate à 20 mg pendant 2 ans, suivi par une dose de 5 mg pendant 1 an;

FOS 20/PBO, FOS 40/PBO = alendronate à 20 ou 40 mg pendant 1 an suivi par un placebo pendant 1 an; FOS 40/2,5 = alendronate à 40 mg pendant 3 mois suivi par une dose de 2,5 mg pendant 21 mois; f.p.s. = fois par semaine; HTS = hormonothérapie substitutive; PBO = placebo

* Après 2 ans de traitement, les patientes ont été suivies pendant une année supplémentaire sans traitement.

Effet sur la densité minérale osseuse

L’efficacité de l’alendronate sodique administré à raison de 10 mg une fois par jour à des femmes ménopausées de 44 à 84 ans souffrant d’ostéoporose (densité minérale osseuse [DMO] de la colonne lombaire inférieure d’au moins 2 écarts types à la DMO moyenne avant la ménopause) a été démontrée dans quatre études cliniques contrôlées à double insu d’une durée de 2 ou 3 ans. Deux d’entre elles, l’une menée aux États-Unis auprès de 478 patientes et l’autre, dans 15 pays (internationale) auprès de 516 patientes, étaient des études multicentriques d’envergure, d’une durée de 3 ans, dont les plans expérimentaux étaient presque identiques. Le graphique ci-après montre l’augmentation moyenne de la DMO de la colonne lombaire, du col du fémur et du trochanter 3 ans après le début de chaque étude chez les patientes ayant reçu 10 mg/j d’alendronate sodique (comparativement aux patientes ayant reçu le placebo).

Études sur le traitement de l’ostéoporose chez la femme ménopausée

Augmentation de la DMO

après 3 ans avec l’alendronate sodique à 10 mg/j

Dans les études combinées, la DMO de la colonne lombaire, du col du fémur et du trochanter des patientes ayant reçu le placebo a accusé une diminution significative de 0,65 % à 1,16 % après 3 ans. Par contre, des augmentations très importantes par rapport aux valeurs initiales et aux valeurs notées avec le placebo ont été obtenues pour chacun des sites de mesure et dans chacune des études chez les patientes qui avaient reçu l’alendronate sodique à raison de 10 mg par jour. La DMO du squelette entier a aussi augmenté de façon marquée dans les deux études, ce qui laisse penser que les augmentations de la masse osseuse du rachis et de la hanche n’ont pas eu lieu au détriment d’autres régions du squelette. L’augmentation de la DMO était perceptible à peine 3 mois après le début du traitement et s’est poursuivie pendant les 3 ans de l’étude (les résultats concernant la colonne lombaire sont présentés dans la figure qui suit). Durant la période de prolongation de 2 ans de ces études, le traitement avec l’alendronate sodique à raison de 10 mg par jour a entraîné des augmentations soutenues de la DMO de la colonne lombaire et du trochanter (augmentations additionnelles absolues de 0,94 % à la colonne lombaire et de 0,88 % au trochanter entre la troisième et la cinquième année). La DMO du col fémoral, de l’avant-bras et du corps entier n’a pas diminué. Ces données montrent que l’alendronate sodique renverse le cours de l’ostéoporose. Par ailleurs, l’efficacité de l’alendronate sodique n’a pas été influencée par l’âge, la race, la vitesse initiale de renouvellement osseux, l’état de la fonction rénale et l’utilisation concomitante de divers médicaments couramment prescrits.

Études sur le traitement de l’ostéoporose chez la femme ménopausée

Effet de l’administration de 10 mg/j d’alendronate sodique en fonction du temps, par rapport au placebo

Pourcentage de variation de la DMO de la colonne lombaire

Dans une étude distincte, l’administration d’alendronate sodique à raison de 10 mg/j durant 2 ans a provoqué des augmentations hautement significatives de la DMO du rachis, du col fémoral, du trochanter et du squelette entier comparativement au placebo ou à la calcitonine de saumon administrée par voie intranasale à raison de 100 UI/j.

L’équivalence thérapeutique entre l’alendronate sodique administré à raison de 70 mg une fois par semaine (n = 519) et le même agent administré à raison de 10 mg une fois par jour (n = 370) a été prouvée dans une étude multicentrique à double insu d’une durée de 1 an menée auprès de femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose. Après 1 an, l’augmentation moyenne de la DMO de la colonne lombaire (par rapport aux valeurs initiales) était de 5,1 % (4,8 %, 5,4 %; IC à 95 %) chez les femmes ayant reçu la posologie de 70 mg/sem et de 5,4 % (5,0 %, 5,8 %; IC à 95 %) chez les femmes ayant reçu la posologie de 10 mg/j. Les hausses de la DMO observées aux autres régions du squelette ont été semblables dans les deux groupes thérapeutiques. Or, dans les autres études sur l’alendronate sodique, des variations de la DMO de cet ordre ont été associées à une baisse de l’incidence des fractures (voir ci-après).

Effets de l’arrêt du traitement

Les effets de l’arrêt du traitement par l’alendronate sodique à raison de 10 mg/j ont été évalués chez des patientes atteintes d’ostéoporose postménopausique qui avaient reçu ce médicament durant 1 an ou 2. Après l’arrêt du traitement, les marqueurs du renouvellement osseux sont progressivement revenus à leurs valeurs initiales et la DMO a cessé d’augmenter, mais on n’a pas observé d’accélération de la perte osseuse. Ces données indiquent qu’il faut suivre le traitement par l’alendronate sodique de façon continue pour obtenir une augmentation graduelle de la masse osseuse.

Effet du traitement sur l’incidence des fractures

On a effectué une analyse des données comprenant les résultats de l’étude américaine et ceux de l’étude internationale afin de comparer les effets de l’alendronate sodique (tous les groupes thérapeutiques : 5 ou 10 mg durant 3 ans, ou 20 mg durant 2 ans, suivis de 5 mg durant 1 an) sur l’incidence des fractures vertébrales à ceux du placebo.

On a ainsi observé une diminution statistiquement significative (48 %) de la proportion de sujets ayant subi une ou plusieurs fractures vertébrales parmi les patientes ayant reçu l’alendronate sodique par rapport aux patientes ayant reçu le placebo (3,2 % contre 6,2 %). La réduction est encore plus élevée si l’on considère le nombre total de fractures vertébrales (4,2 contre 11,3 par 100 sujets). En outre, parmi les patientes victimes de fractures vertébrales, celles qui avaient reçu l’alendronate sodique ont moins raccourci que celles qui avaient reçu le placebo (5,9 mm contre 23,3 mm), le nombre et la gravité des lésions étant moins élevés dans le cas des premiers.

En outre, une analyse des données groupées (comprenant un éventail de doses ≥ 2,5 mg) de cinq études contrôlées par placebo (alendronate sodique : n = 1012, placebo, n = 590) d’une durée de 2 ou 3 ans (y compris les études américaine et internationale mentionnées ci-dessus) a permis d’observer une diminution significative de 29 % de l’incidence de fractures non vertébrales (alendronate : 9,0 % vs placebo : 12,6 %). Comme dans le cas des fractures vertébrales, ces résultats montrent que les effets de l’alendronate sodique cadrent bien avec l’augmentation de la masse osseuse des autres parties du squelette.

L’étude FIT (Fracture Intervention Trial), menée chez des femmes ménopausées, comprenait deux volets : une étude de 3 ans menée chez des patientes présentant au moins une fracture par tassement vertébral au départ et une étude de quatre ans menée chez des patientes présentant une faible masse osseuse, mais pas de fracture vertébrale au départ.

FIT : Volet de 3 ans (patientes présentant au moins une fracture vertébrale au départ)

Comme l’indique le tableau ci-après, cette étude à double insu menée auprès de 2027 patientes réparties aléatoirement dans deux groupes thérapeutiques (alendronate : n = 1022, placebo : n = 1005) montre que l’administration d’alendronate sodique produit une réduction statistiquement significative sur le plan clinique de l’incidence des fractures après 3 ans.

Tableau 12 – Effets de l’alendronate sodique sur l’incidence de fractures dans le volet de 3 ans de l’étude FIT (patientes présentant au moins une fracture vertébrale au départ)

† Nombre de fractures vertébrales évaluables : alendronate sodique, n = 984; placebo n = 966.

* p < 0,05

** p < 0,01

*** p < 0,001

De plus, le traitement par l’alendronate sodique a considérablement diminué la fréquence d’hospitalisation parmi ces patientes (25,0 % vs 30,7 %).

Les deux figures qui suivent montrent l’incidence cumulative des fractures du poignet ou de la hanche au cours du volet d’une durée de 3 ans de l’étude FIT. Dans les deux figures, l’incidence cumulative de ces types de fractures a été plus faible dans le groupe traité par l’alendronate sodique que dans le groupe placebo, et ce, pendant toute la durée de l’étude. L’alendronate sodique a réduit de 51 % l’incidence des fractures de la hanche, et de 48 % l’incidence des fractures du poignet. En outre, les données groupées d’études menées antérieurement sur le traitement de l’ostéoporose ont montré des réductions similaires de l’incidence des fractures de la hanche et du poignet.

Incidence cumulative de fractures de la hanche et du poignet

dans le volet de 3 ans de l’étude FIT

(patientes présentant au moins une fracture vertébrale au départ)

Fracture Intervention Trial (FIT) : Volet de quatre ans (patientes présentant une faible masse osseuse, mais pas de fracture vertébrale au départ)

Cette étude à double insu menée auprès de 4432 patientes réparties aléatoirement en deux groupes thérapeutiques (alendronate sodique : n = 2214, placebo : n = 2218) constitue une démonstration supplémentaire de la réduction de l’incidence de fractures attribuable à l’alendronate sodique. Au départ, cette étude ne devait comprendre que des femmes atteintes d’ostéoporose (DMO du col du fémur inférieure d’au moins 2 écarts-types à la DMO moyenne de jeunes femmes adultes). Cependant, après révision des valeurs de la DMO du col fémoral en fonction des valeurs de référence, on a constaté que 31 % des patientes ne répondaient pas à ce critère d’admission. L’étude a donc été menée chez des femmes atteintes d’ostéoporose et chez des femmes qui ne l’étaient pas. Le tableau ci-après présente les résultats obtenus chez les patientes atteintes d’ostéoporose.

Tableau 13 – Effet de l’alendronate sodique sur l’incidence de fractures chez des patients atteintes d’ostéoporose^† dans le volet de 4 ans de l’étude FIT (patientes ne présentant pas de fracture vertébrale au départ)

† DMO du col fémoral au départ inférieure d’au moins 2 É.-T. à la moyenne observée chez les femmes jeunes.

†† Nombre de fractures vertébrales évaluables : alendronate sodique, n = 1426; placebo,

n = 1428

††† Non significatif

** p = 0,01

*** p < 0,001

Chez toutes les patientes (y compris celles qui n’étaient pas atteintes d’ostéoporose), la réduction de l’incidence des fractures a été de : ≥ 1 fracture douloureuse, 14 % (p = 0,072); ≥ 1 fracture vertébrale, 44 % (p = 0,001); ≥ 1 fracture vertébrale douloureuse, 34 % (p = 0,178); fracture de la hanche, 21 % (p = 0,44). L’incidence de fractures du poignet était de 3,7 % dans le groupe alendronate sodique et de 3,2 % dans le groupe placebo (différence non significative).

Données groupées des deux volets de l’étude FIT

Les résultats des deux volets (3 et 4 ans) de l’étude FIT quant à la réduction de l’incidence des fractures sont présentés ci-dessous.

Tableau 14 – Effets de de l’alendronate sodique sur l’incidence de fractures dans les volets de 3 et de 4 ans de l’étude FIT

† Comprend toutes les patientes admises à l’étude de 3 ans et toutes les patientes atteintes d’ostéoporose (DMO du col fémoral au départ inférieure d’au moins 2 É.-T. à la moyenne observée chez les femmes jeunes) qui ont participé à l’étude de 4 ans.

†† Nombre de fractures vertébrales évaluables : patientes atteintes d’ostéoporose : n = 4804; nombre total de patientes : n = 6084.

††† Une réduction significative de l’incidence des fractures du poignet a été observée dans l’étude de 3 ans (patientes présentant une fracture vertébrale au départ), mais pas dans l’étude de 4 ans (patientes n’ayant pas de fracture vertébrale au départ).

‡ Non significatif

‡‡ p = 0,059

* p < 0,05

** p < 0,01

*** p < 0,001

Concordance des résultats sur l’incidence des fractures

Les réductions de l’incidence des fractures vertébrales (alendronate sodique vs placebo) obtenues dans les deux volets (3 et 4 ans) de l’étude FIT concordent avec celles qu’ont mises en évidence les données groupées des études américaine et internationale ayant porté sur le traitement de l’ostéoporose (voir plus haut), dans lesquelles 80 % des patientes ne présentaient pas de fracture vertébrale au départ. Durant ces études, le traitement avec l’alendronate sodique a entraîné une réduction d’environ 50 % (47 % dans le volet de 3 ans de l’étude FIT [p < 0,001], 44 % dans le volet de 4 ans de l’étude FIT [p = 0,001] et 48 % dans les études américaine et internationale [p = 0,034]) de la proportion de patientes ayant subi au moins une nouvelle fracture vertébrale. En outre, dans les études américaine et internationale et dans le volet de 3 ans de l’étude FIT, l’alendronate sodique a entraîné une réduction d’environ 90 % de la proportion de patientes ayant présenté plusieurs nouvelles fractures vertébrales (au moins deux fractures; p < 0,001). La conclusion qui s’impose est donc que l’alendronate sodique réduit l’incidence de fractures vertébrales indépendamment de la présence ou de l’absence d’antécédents.

Dans l’ensemble, ces résultats mettent en relief l’efficacité constante de l’alendronate sodique pour réduire l’incidence des fractures, notamment les fractures de la hanche et du rachis qui sont associées à une plus grande morbidité.

Histologie osseuse

Une étude histologique de l’os menée auprès de 270 patientes ménopausées atteintes d’ostéoporose qui ont reçu des doses d’alendronate sodique variant de 1 à 20 mg/j durant 1 an,

2 ans ou 3 ans a mis en évidence une minéralisation et une architecture osseuses normales, en plus du ralentissement escompté du renouvellement osseux comparativement aux patientes du groupe placebo. Ces données, de pair avec l’histologie osseuse normale et la résistance accrue de l’os constatées chez des rats et des babouins traités avec l’alendronate durant une longue période, indiquent que le tissu osseux formé durant un traitement par l’alendronate sodique est normal.

Traitement de l’ostéoporose chez les hommes

Tableau 15 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur le traitement de l’ostéoporose chez l’homme

FOS = alendronate (mg/j); f.p.s. = fois par semaine; PBO = placebo

L’efficacité de l’alendronate sodique chez des hommes atteints d’ostéoporose a été démontrée dans le cadre de deux études cliniques.

Ainsi, dans le cadre d’une étude multicentrique de 2 ans menée à double insu auprès d’hommes de 31 à 87 ans (63 ans en moyenne) et contrôlée par placebo, 241 sujets ont reçu de l’alendronate sodique à raison de 10 mg une fois par jour. Après 2 ans, l’augmentation relative moyenne de la DMO des sujets ayant reçu la posologie de 10 mg/j, comparativement aux valeurs observées dans le groupe placebo, se détaillait comme suit : colonne lombaire, 5,3 %; col du fémur, 2,6 %; trochanter, 3,1 %; ensemble du squelette, 1,6 % (p ≤ 0,001 dans tous les cas). Conformément aux résultats obtenus dans des études plus vastes réalisées chez des femmes ménopausées, l’alendronate sodique à raison de 10 mg par jour a réduit l’incidence des nouvelles fractures vertébrales (évaluées par radiographie quantitative), comparativement au placebo (0,8 % et 7,1 %, respectivement; p = 0,017), et a également permis de diminuer l’ampleur de la réduction de la taille (−0,6 et –2,4 mm, respectivement; p = 0,022) chez ces hommes.

Dans le cadre d’une autre étude multicentrique d’une durée de 1 an menée à double insu auprès d’hommes de 38 à 91 ans (âge moyen : 66 ans) et contrôlée par placebo, 167 sujets ont reçu 70 mg d’alendronate sodique une fois par semaine). Après 1 an, l’augmentation relative moyenne de la DMO par rapport au placebo était notable aux sites suivants : colonne lombaire : 2,8 % (p ≤ 0,001); col du fémur : 1,9 % (p = 0,007) : trochanter : 2,0 % (p ≤ 0,001); ensemble du squelette : 1,2 % (p = 0,018). Ces hausses de la DMO ont été semblables à celles notées après 1 an dans l’étude portant sur le comprimé à 10 mg à prise quotidienne. Cette étude ne visait pas à déceler une différence sur le plan clinique quant à l’incidence des fractures entre les groupes alendronate et placebo. Cependant, dans d’autres études réalisées avec les comprimés d’alendronate à prise quotidienne ou à prise hebdomadaire, on a toujours observé une relation entre les hausses de la DMO (un paramètre de substitution) et les baisses de l’incidence des fractures (un paramètre clinique). On peut par conséquent présumer que cette relation s’applique également dans le cas des hommes qui reçoivent l’alendronate à raison d’une fois par semaine.

Dans ces deux études, l’alendronate sodique s’est révélé efficace, quels que soient l’âge, l’état de la fonction gonadique et la valeur initiale de la DMO (col fémoral et colonne lombaire).

Administration concomitante d’une hormonothérapie ou d’une œstrogénothérapie substitutives

Les effets sur la DMO que procurent l’alendronate sodique à raison de 10 mg une fois par jour et une œstrogénothérapie substitutive (œstrogènes conjugués à 0,625 mg/j), administrés seuls ou en association, ont été évalués dans le cadre d’une étude à double insu contrôlée par placebo, d’une durée de 2 ans, réalisée chez des femmes atteintes d’ostéoporose postménopausique qui avaient subi une hystérectomie (n = 425). Après 2 ans, l’augmentation de la DMO de la colonne lombaire, par rapport aux valeurs initiales, a été significativement plus importante dans le groupe qui recevait l’association médicamenteuse (8,3 %) que dans les groupes qui recevaient uniquement des œstrogènes ou de l’alendronate (6,0 % dans les deux cas).

Les effets sur la DMO que procure l’ajout de l’alendronate sodique (pendant au moins 1 an) à une hormonothérapie substitutive (œstrogènes avec ou sans progestatif) à doses fixes ont été évalués dans le cadre d’une étude à double insu, contrôlée par placebo, d’une durée de 1 an, réalisée chez des femmes atteintes d’ostéoporose postménopausique (n = 428). Ainsi, l’ajout de l’alendronate sodique à raison de 10 mg une fois par jour à une hormonothérapie substitutive a produit, après 1 an, une hausse significativement plus marquée de la DMO de la colonne lombaire (3,7 %), comparativement à l’hormonothérapie substitutive administrée seule (1,1 %).

Dans ces études, le traitement d’association a également entraîné une augmentation significative de la DMO de la hanche entière, du col fémoral et du trochanter, ou à tout le moins une tendance favorable, comparativement à l’hormonothérapie substitutive utilisée seule. Aucun effet significatif n’a toutefois été observé sur la DMO du squelette entier. Ces études n’avaient pas l’envergure requise pour déterminer si le traitement administré pouvait prévenir les fractures; en outre, aucune différence n’a été observée entre les divers groupes de traitement relativement à l’incidence de fractures.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude avec permutation double a été menée chez des hommes et des femmes en bonne santé et à jeun afin de comparer la vitesse et le degré d’absorption d’une dose unique des comprimés TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL à 70 mg/0,07 mg et des comprimés Fosavance® (alendronate/cholécalciférol) à 70 mg/0,07 mg (Merck Canada Inc., Canada).

Le tableau ci-après présente une comparaison des données de biodisponibilité sur l’acide alendronique obtenues chez les 105 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique.

Tableau 16 – Résumé des résultats des études de biodisponibilité comparatives (Teva-Alendronate/Cholecalciferol à 70 mg/0,07 mg vs Fosavance® à 70 mg/0,07 mg (comprimés d’alendronate et de cholécalciférol à 70 mg/0,07 mg) (Merck Canada Inc., Canada)

1. 1. Teva-Alendronate/Cholecalciferol, comprimés de 70 mg/0,07 mg fabriqués par Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
2. 2. Les comprimés Fosavance® à 70 mg/0,07 mg (Merck Canada inc., Canada) ont été achetés au Canada.
3. 3. Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Une étude avec permutation double a été menée chez des hommes et des femmes en bonne santé et à jeun afin de comparer la vitesse et le degré d’absorption d’une dose unique des comprimés TEVA-ALENDRONATE/CHOLECALCIFEROL à 70 mg/0,14 mg et des comprimés Fosavance® (alendronate/cholécalciférol) à 70 mg/0,14 mg (Merck Canada Inc., Canada).

Le tableau ci-après présente une comparaison des données de biodisponibilité sur l’acide alendronique obtenues chez les 116 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique.

Tableau 17 – Résumé des résultats des études de biodisponibilité comparatives (Teva-Alendronate/Cholecalciferol à 70 mg/0,14 mg vs Fosavance® à 70 mg/0,14 mg (comprimés d’alendronate et de cholécalciférol à 70 mg/0,14 mg) (Merck Canada Inc., Canada)

1. 1. Teva-Alendronate/Cholecalciferol, comprimés de 70 mg/0,14 mg fabriqués par Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
2. 2. Les comprimés Fosavance® à 70 mg/0,14 mg (Merck Canada inc., Canada) ont été achetés au Canada.
3. 3. Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Alendronate sodique

La DL₅₀ orale de l’alendronate mesurée chez des rats et des souris femelles a été de 552 mg/kg (3 256 mg/m²) et de 966 mg/kg (2 898 mg/m²), respectivement (l’équivalent de doses orales* de 27 600 et de 48 300 mg chez l’humain). Chez les mâles, ces valeurs ont été légèrement plus élevées, soit 626 mg/kg et 1 280 mg/kg, respectivement. Aucun décès n’a été observé chez des chiens ayant reçu des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg (4 000 mg/m²) (l’équivalent d’une dose orale* de 10 000 mg chez l’humain).

Cholécalciférol

Une létalité significative a été observée chez les souris qui ont reçu une dose orale unique élevée de calcitriol (4 mg/kg), le métabolite hormonal du cholécalciférol.

Toxicité chronique

Alendronate sodique

L’évaluation de la toxicité de l’alendronate dans une série d’études portant sur l’administration de doses multiples pendant une période allant jusqu’à 1 an chez des rats et jusqu’à 3 ans chez des chiens a mis en évidence le maintien d’os spongieux primaire dans les zones de formation endochondrale, une réduction soutenue de l’activité de la phosphatase alcaline et une réduction transitoire des concentrations sériques de calcium et de phosphore. Ces effets sont liés à l’activité pharmacologique escomptée de l’alendronate. La dose nécessaire pour provoquer une néphrotoxicité chez l’espèce la plus sensible à cet égard, soit le chien, correspondait à une dose* d’au moins 100 mg chez l’humain. Cet effet s’est aussi manifesté chez le rat à des doses plus élevées. Seuls les rongeurs ont présenté une intoxication gastro-intestinale, effet secondaire qui serait attribuable à l’action directe du médicament sur la muqueuse et qui n’a été noté qu’à des doses supérieures à 2,5 mg/kg/j.

Cholécalciférol

L’évaluation de la toxicité du cholécalciférol (vitamine D₃) dans une étude portant sur l’administration orale de doses multiples pendant 26 semaines chez des rats a mis en évidence une néphrocalcinose et un phéochromocytome dans la médullosurrénale. Ces phénomènes ont été observés à des doses égales ou supérieures à 5 000 UI/kg/j.

Carcinogenèse :

Alendronate sodique

Aucun indice de la présence d’effets cancérigènes n’a été observé lors d’une étude de 105 semaines menée chez des rats qui avaient reçu par voie orale des doses allant jusqu’à 3,75 mg/kg/j et lors d’une autre étude de 92 semaines menée chez des souris qui avaient reçu par voie orale des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/j.

On a observé une augmentation (p = 0,003) de la fréquence des adénomes de la glande de Harder (une glande rétroorbitaire inexistante chez l’humain) chez les souris femelles qui avaient reçu des doses élevées d’alendronate lors d’une étude de 92 semaines évaluant le pouvoir cancérigène du médicament aux doses de 1, 3 et 10 mg/kg/j (mâles) et de 1, 2 et 5 mg/kg/j (femelles). Ces doses représentent, d’après la surface corporelle exprimée en mg/m², 0,5 à 4 fois la dose de 10 mg chez l’humain.

On a observé une augmentation (p = 0,003) de la fréquence des adénomes des cellules parafolliculaires (thyroïde) chez les rats mâles qui avaient reçu des doses élevées d’alendronate lors d’une étude de 2 ans évaluant le pouvoir cancérigène du médicament à des doses de 1 et de 3,75 mg/kg. Ces doses représentent, d’après la surface corporelle, 1 à 3 fois la dose de 10 mg chez l’humain.

Cholécalciférol

Le pouvoir cancérigène du cholécalciférol n’a pas été étudié chez les rongeurs.

Génotoxicité

Alendronate sodique

L’alendronate n’a pas exercé de toxicité lors d’une épreuve de mutagenèse microbienne in vitro avec ou sans activation métabolique. De même, on n’a observé aucun effet mutagène lors des tests suivants : épreuve de mutagenèse in vitro sur des cellules de mammifères, épreuve par élution alcaline in vitro sur des hépatocytes de rats et recherche d’aberrations chromosomiques in vivo chez des souris ayant reçu des doses d’alendronate par voie intraveineuse pouvant atteindre 25 mg/kg/j (75 mg/m²). Toutefois, la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro sur des cellules d’ovaires de hamsters chinois mises en contact avec des concentrations d’alendronate ≥ 5 mM s’est révélée légèrement positive en présence de signes de cytotoxicité. Ces résultats sont toutefois sans conséquence chez l’humain puisque des concentrations similaires ne peuvent être atteintes in vivo aux doses thérapeutiques. En outre, les résultats nettement négatifs obtenus dans quatre des cinq études de génotoxicité, notamment les études les mieux corrélées au pouvoir cancérigène chez l’humain (la recherche d’aberrations chromosomiques in vivo et l’épreuve de mutagenèse microbienne), et les résultats négatifs obtenus dans les études de carcinogenèse menées chez des rats et des souris, permettent de conclure que l’alendronate ne présente pas de risque de génotoxicité ni d’effets cancérigènes chez l’humain.

Cholécalciférol

Le calcitriol, le métabolite hormonal du cholécalciférol, n’a pas exercé de toxicité lors d’une épreuve de mutagenèse microbienne avec ou sans activation métabolique ni lors du test du micronoyau effectué in vivo chez la souris.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement :

Alendronate sodique

L’alendronate n’a pas eu d’effet sur la fécondité ni sur le pouvoir de reproduction (des mâles et des femelles) chez des rats qui avaient reçu par voie orale des doses pouvant atteindre 5 mg/kg/j. Le seul effet lié à l’administration du médicament qui a été observé au cours de ces études a été la présence de troubles à la parturition, qui sont directement liés à l’hypocalcémie d’origine médicamenteuse. Cet effet peut être évité chez le rat par l’administration de suppléments calciques. Enfin, il a été établi que la dose sans effet est de 1,25 mg/kg/j.

Aucun effet défavorable n’a été mis en évidence au cours d’études sur la toxicité de l’alendronate pendant la phase de développement, et ce, à des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/j chez le rat et jusqu’à 35 mg/kg/j chez le lapin.

Cholécalciférol

L’ergocalciférol (vitamine D₂) administré à doses élevées (150 000 à 200 000 UI/kg/j) avant l’accouplement a entraîné une modification du cycle œstral et une inhibition de la grossesse chez les rates. On ne connaît pas les effets potentiels du cholécalciférol sur la fécondité chez le rat mâle.

On ne dispose d’aucune donnée sur le cholécalciférol (vitamine D₃). L’administration de doses élevées (≥ 10 000 UI tous les 2 jours) d’ergocalciférol (vitamine D₂) à des lapines gravides a entraîné une augmentation de la fréquence des sténoses aortiques fœtales, comparativement au groupe témoin. L’administration de la vitamine D₂ (40 000 UI/j) à des rates gravides a entraîné une mortalité néonatale, une diminution du poids fœtal et une altération de l’ostéogenèse des os longs après la naissance.

17 MONOGRAPHIES AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1. ^PrFOSAVANCE® (Comprimés, alendronate monosodique / cholécalciférol, 70 mg / 70 mcg [2 800 UI] et 70 mg / 140 mcg [5 600 UI]), numéro de contrôle de la présentation : 273858, Monographie, Organon Canada Inc., (3 août 2023).