Teva-Amiodarone : monographie de produit

Modifications majeures récentes apportées à la monographie

7 Mises en garde et précautions, Considérations péri-opératoires 2026-04

Table des matières

Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation du produit ne figurent pas aux présentes.

Modifications majeures récentes apportées à la monographie ............................................................ 2

Table des matières .............................................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé ................................................................ 4

1 Indications ....................................................................................................................................... 4 1.1 Enfants ................................................................................................................................................................. 4 1.2 Personnes âgées ................................................................................................................................................... 4 2 Contre-indications ............................................................................................................................ 5

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes .............................................................. 5

4 Posologie et administration.............................................................................................................. 6 4.1 Considérations posologiques ............................................................................................................................... 6 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ................................................................................................. 8 4.4 Administration...................................................................................................................................................... 9 4.5 Dose oubliée ......................................................................................................................................................... 9 5 Surdosage ........................................................................................................................................ 9

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................................. 11

7 Mises en garde et précautions ........................................................................................................ 11 7.1 Cas particuliers ................................................................................................................................................... 28 7.1.1 Grossesse ........................................................................................................................................................ 28 7.1.2 Allaitement ...................................................................................................................................................... 29 7.1.3 Enfants ............................................................................................................................................................ 29 7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................................................................. 29 8 Effets indésirables .......................................................................................................................... 30 8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................................................................... 30 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ................................................................................ 30 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ......................................................... 36 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit .................................................................. 36 9 Interactions médicamenteuses ....................................................................................................... 37 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ....................................................................................................... 37 9.3 Interactions médicament-comportement ......................................................................................................... 41 9.4 Interactions médicament-médicament .............................................................................................................. 41 9.5 Interactions médicament-aliments .................................................................................................................... 43 9.6 Interactions médicament-plantes médicinales .................................................................................................. 43 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ........................................................................................... 44 10 Pharmacologie clinique ................................................................................................................ 44 10.1 Mode d’action .................................................................................................................................................. 44 10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................................................................... 45 10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................................................................... 45 11 Conservation, stabilité et mise au rebut ....................................................................................... 49

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................................ 50

13 Renseignements pharmaceutiques ............................................................................................... 50

14 Essais cliniques ............................................................................................................................. 51 14.1 Essais cliniques, par indication ......................................................................................................................... 51 14.2 Études de biodisponibilité comparative ........................................................................................................... 53 15 Microbiologie ............................................................................................................................... 55

16 Toxicologie non clinique ............................................................................................................... 55

17 Monographie ayant servi de référence ......................................................................................... 81

Renseignements sur le médicament, à l’intention des patients .......................................................... 82

Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé

1 Indications

Compte tenu du risque d’effets indésirables mettant la vie en danger et les difficultés considérables inhérentes à l’administration orale de TEVA-AMIODARONE (chlorhydrate d’amiodarone), celui-ci est indiqué uniquement pour le traitement des arythmies ventriculaires suivantes confirmées, potentiellement mortelles et récurrentes, lorsqu’elles n’ont pas répondu à des doses adéquates documentées d’autres antiarythmiques disponibles, ou en cas d’intolérance à ces derniers :

• Tachycardie ventriculaire (TV) avec instabilité hémodynamique.
• Fibrillation ventriculaire (FV) récurrente.

Comme c’est le cas avec d’autres antiarythmiques, les essais cliniques contrôlés ne fournissent aucune preuve que les comprimés de chlorhydrate d’amiodarone influent favorablement sur la survie.

Étant donné que les arythmies traitées menacent le pronostic vital et compte tenu du risque d’interaction avec le traitement antérieur et d’une exacerbation de l’arythmie, le traitement par TEVA-AMIODARONE doit être amorcé en milieu hospitalier.

TEVA-AMIODARONE ne doit être utilisé que par des professionnels de la santé qui connaissent bien toutes les modalités thérapeutiques pour le traitement des arythmies ventriculaires récurrentes potentiellement mortelles et qui ont accès (directement ou en adressant le patient à un autre médecin) aux appareils de surveillance appropriés, dont la surveillance continue par ÉCG (en milieu hospitalier tout comme ambulatoire) et la technique électrophysiologique.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité des comprimés de chlorhydrate d’amiodarone chez les enfants n’ont pas été démontrées. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les études cliniques sur les comprimés de chlorhydrate d’amiodarone comprenaient trop peu de personnes de 65 ans ou plus pour qu’il soit possible d’évaluer si cette clientèle répond autrement que les plus jeunes. Selon d’autres comptes rendus cliniques, la réponse au traitement est la même chez les personnes âgées et les jeunes patients. En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

2 Contre-indications

TEVA-AMIODARONE (chlorhydrate d’amiodarone) est contre-indiqué chez :

• Les patients présentant une hypersensibilité connue à l’un des constituants de la forme orale du chlorhydrate d’amiodarone (comprimés), y compris l’iode, et en présence de choc cardiogénique.
• Grave dysfonctionnement sinusal causant une bradycardie, d’un bloc A-V du second ou du troisième degré, ou encore lorsque des épisodes de bradycardie ont causé une syncope (sauf lors de son administration conjointement avec un stimulateur cardiaque).

• Les patients présentant des signes d’hépatite (voir 7 Mises en garde et précautions,

  Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique), de dysthyroïdie (voir 7 Mises en garde et précautions, Dysthyroïdie), ou d’anomalies pulmonaires interstitielles (voir 7 Mises en garde et précautions, Toxicité pulmonaire).

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Mise en garde et précautions importantes

Aucun antiarythmique ne s’est avéré efficace pour diminuer l’incidence de mort subite chez les patients atteints d’arythmies ventriculaires asymptomatiques. La plupart des antiarythmiques peuvent provoquer des arythmies graves; certains ont été associés à une incidence accrue de mort subite. À la lumière des faits susmentionnés, les professionnels de la santé devraient peser avec soin les risques et les avantages d’un traitement antiarythmique pour tous les patients atteints d’arythmies ventriculaires.

En raison d’effets toxiques importants, TEVA-AMIODARONE ne doit être utilisé que pour le traitement des arythmies indiquées menaçant le pronostic vital.

Les comprimés de chlorhydrate d’amiodarone exerce plusieurs effets toxiques pouvant être mortels, dont les plus importants sont de nature pulmonaire (pneumopathie par hypersensibilité ou pneumonie interstitielle ou alvéolaire) et ont donné lieu à la manifestation clinique de la maladie à des taux aussi élevés que 10 à 17 % chez certaines séries de patients qui présentaient des arythmies ventriculaires et recevaient des doses d’environ 400 mg/jour, ainsi qu’à une anomalie asymptomatique de la capacité de diffusion chez un pourcentage beaucoup plus élevé de patients. La toxicité pulmonaire s’est révélée mortelle dans environ 10 % des cas. Les lésions hépatiques sont courantes avec le chlorhydrate d’amiodarone, mais elles sont habituellement légères et mises en évidence uniquement par des taux anormaux des enzymes hépatiques. Une hépatopathie manifeste peut toutefois survenir et a été mortelle dans quelques cas. Comme d’autres antiarythmiques, le chlorhydrate d’amiodarone peut exacerber les arythmies, par exemple en diminuant la tolérance à l’arythmie ou en rendant celle-ci plus difficile à corriger. Cela est survenu chez 2 à 5 % des patients dans diverses séries, tout comme de graves cas de bloc cardiaque ou de bradycardie sinusale.

Le plus souvent, tous ces événements peuvent être maîtrisés dans un milieu clinique adéquat. Bien que la fréquence de ce genre d’événements proarythmiques ne semble pas être plus élevée avec le chlorhydrate d’amiodarone qu’avec de nombreux autres agents utilisés dans cette population, les effets sont prolongés lorsqu’ils surviennent.

Même chez les patients où le risque de décès par arythmie est très élevé et chez qui la toxicité de l’amiodarone est un risque acceptable, le chlorhydrate d’amiodarone pose des problèmes de prise en charge majeurs, susceptibles d’être mortels dans une population à risque de mort subite. Il convient donc de faire tout son possible pour recourir d’abord à d’autres agents.

La complexité de l’administration efficace et sécuritaire du chlorhydrate d’amiodarone pose en soi un risque important aux patients. Ceux chez qui TEVA-AMIODARONE est indiqué doivent être hospitalisés pendant l’administration de la dose de charge et, en général, il faut attendre au moins une semaine, le plus souvent deux ou plus, avant d’observer une réponse. Comme l’absorption et l’élimination de l’amiodarone sont variables, il est difficile de choisir la dose d’entretien et il n’est pas rare de devoir réduire la dose ou mettre fin au traitement. Dans une étude rétrospective portant sur 192 patients atteints de tachyarythmies ventriculaires, 84 ont nécessité une diminution de la dose et 18, une interruption au moins temporaire à cause d’effets indésirables; en outre, plusieurs comptes rendus font état d’un taux d’abandon global de 15 % à 20 % en raison d’effets indésirables. On ne peut pas prédire le moment auquel une arythmie menaçant le pronostic vital et maîtrisée dans le passé se manifestera de nouveau après l’interruption du traitement ou l’ajustement posologique; cela pourrait prendre des semaines ou des mois. Il va de soi que le patient est exposé à un grand risque pendant cette période, et une hospitalisation prolongée pourrait s’imposer. Lorsqu’il faut interrompre TEVA-AMIODARONE, les tentatives pour le remplacer par d’autres antiarythmiques seront rendues difficiles par la modification graduelle, mais imprévisible, de la charge corporelle en chlorhydrate d’amiodarone. Un problème semblable se pose quand le chlorhydrate d’amiodarone est inefficace, une interaction avec un traitement subséquent quelconque restant toujours possible.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Voir 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et épreuves de laboratoire et Surveillance de l’efficacité.

Considérations générales :

EN RAISON DES PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES UNIQUES DE TEVA-AMIODARONE (CHLORHYDRATE D’AMIODARONE), DE SON SCHÉMA POSOLOGIQUE DIFFICILE ET DE LA GRAVITÉ DES EFFETS INDÉSIRABLES LORS D’UNE SURVEILLANCE INADÉQUATE DU PATIENT, LE TRAITEMENT PAR CE PRODUIT DOIT ÊTRE INSTITUÉ À L’HÔPITAL ET SUIVI DANS UN MILIEU QUI PERMETTE D’EXERCER UNE SURVEILLANCE CARDIAQUE ADÉQUATE, JUSQU’À CE QUE L’ARYTHMIE AIT ÉTÉ MAÎTRISÉE. LES SUJETS TRAITÉS PAR TEVA-AMIODARONE DOIVENT ÊTRE SUIVIS PAR UN CARDIOLOGUE OU PAR UN PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ AYANT UNE EXPÉRIENCE ÉQUIVALENTE EN CARDIOLOGIE, QUI DOIT EN OUTRE ÊTRE FAMILIER AVEC LE TRAITEMENT DES ARYTHMIES MENAÇANT LE PRONOSTIC VITAL, BIEN CONNAÎTRE LES RISQUES ET LES AVANTAGES DU TRAITEMENT PAR TEVA-AMIODARONE ET AVOIR ACCÈS AUX APPAREILS DE LABORATOIRE PERMETTANT LA SURVEILLANCE ADÉQUATE DE L’EFFICACITÉ ET DES EFFETS INDÉSIRABLES DU TRAITEMENT. LA POSOLOGIE DOIT ÊTRE INDIVIDUALISÉE ET ÉTABLIE EN FONCTION DE TOUT TRAITEMENT ANTIARYTHMIQUE CONCOMITANT.

Le schéma posologique du chlorhydrate d’amiodarone demeure quelque peu controversé, probablement, en partie, en raison de la faible absorption du produit, de sa demi-vie d’élimination particulièrement longue et de son volume de distribution considérable. De vastes réserves tissulaires de chlorhydrate d’amiodarone doivent être constituées avant que les effets de l’administration orale sur le cœur ne se manifestent. La grande variabilité interindividuelle de même que les différences quant à la posologie et aux méthodes d’évaluation ont compliqué la détermination du moment précis où apparaît l’effet antiarythmique initial et maximal chez un sujet particulier. Pour qu’un effet antiarythmique se manifeste sans devoir attendre plusieurs mois, il faut administrer des doses de charge. Un schéma posologique optimal et uniforme n’a pas été établi pour le chlorhydrate d’amiodarone. Compte tenu de l’effet des aliments sur l’absorption du chlorhydrate d’amiodarone, l’intervalle entre l’administration de TEVA-AMIODARONE et la prise des repas devrait toujours être le même (voir 10.3 Pharmacocinétique dans la section 10 Pharmacologie clinique). L’effet antiarythmique du chlorhydrate d’amiodarone après administration orale peut être noté dès le 3^e jour (72 heures) mais le plus souvent après 1 à 3 semaines.

Le chlorhydrate d’amiodarone étant éliminée lentement, ses effets antiarythmiques peuvent persister pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois après l’arrêt du traitement, mais la récurrence de l’arythmie est variable et imprévisible. En général, lorsque le médicament est de nouveau administré après récurrence de l’arythmie, celle-ci est maîtrisée plus rapidement qu’auparavant, probablement parce que les réserves tissulaires ne sont pas complètement épuisées au moment de la récurrence.

L’administration de TEVA-AMIODARONE en concomitance avec un autre traitement antiarythmique doit être réservée aux patients qui souffrent d’arythmies menaçant le pronostic vital et qui ne répondent pas à l’utilisation d’un agent unique, administré en doses adéquates (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Puisque le jus de pamplemousse inhibe la biotransformation du chlorhydrate d’amiodarone oral facilitée par l’isoenzyme CYP3A4 dans la muqueuse intestinale, ce qui entraîne des augmentations importantes des taux plasmatiques de chlorhydrate d’amiodarone, il ne faut donc pas boire de jus de pamplemousse pendant un traitement par TEVA-AMIODARONE (voir 9 Interactions médicamenteuses).

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Dose pour les adultes

Arythmies ventriculaires

Dose de charge : Des doses de charge de 800 à 1600 mg/jour doivent être administrées pendant 1 à 3 semaines (parfois plus longtemps), avant que la réponse thérapeutique ne soit obtenue. (En cas d’intolérance gastro-intestinale, on recommande d’administrer TEVA-AMIODARONE pendant les repas, en doses fractionnées jusqu’à concurrence de 1000 mg ou plus par jour [posologie quotidienne totale]). Lorsque les réactions indésirables deviennent excessives, il faut réduire la posologie.

Dose d’entretien : Une fois l’arythmie convenablement maîtrisée — ou en cas de réactions indésirables manifestes —, la dose de TEVA-AMIODARONE doit être réduite jusqu’à 600 à 800 mg/jour pendant 1 mois, après quoi le traitement sera poursuivi à la dose d’entretien, laquelle se situe généralement entre 200 et 400 mg/jour (parfois de 600 mg/jour).

TEVA-AMIODARONE peut être administré en une seule dose quotidienne ou, en cas d’intolérance gastro-intestinale grave, à raison de 2 prises/jour. Chez tout sujet, la posologie d’entretien en traitement prolongé doit être déterminée en fonction de l’effet antiarythmique évalué d’après les symptômes, les enregistrements Holter ou la stimulation électrique programmée, voire les deux à la fois, et la tolérance du sujet. Les dosages plasmatiques peuvent être utiles pour l’évaluation de l’absence de réponse thérapeutique ou d’une toxicité sévère inattendue.

Pour prévenir l’apparition d’effets indésirables, on doit utiliser la dose efficace la plus faible. Dans tous les cas, le professionnel de la santé doit se laisser guider par la gravité de l’arythmie du patient et sa réponse au traitement. Lorsqu’il est nécessaire d’ajuster la posologie, le sujet doit faire l’objet d’une surveillance assidue et prolongée, à cause de la demi-vie longue et variable du chlorhydrate d’amiodarone et la difficulté de prédire le temps requis pour atteindre un nouvel état d’équilibre. Les posologies suggérées sont les suivantes :

Tableau 1 – Dose recommandée et ajustement posologique

Personnes âgées

En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

4.4 Administration

TEVA-AMIODARONE peut être administré en une seule dose quotidienne ou, en cas d’intolérance gastro-intestinale grave, à raison de 2 prises/jour.

Les aliments augmentent la vitesse et le degré d’absorption du chlorhydrate d’amiodarone. Compte tenu donc de ces effets sur l’absorption du chlorhydrate d’amiodarone, l’administration de TEVA-AMIODARONE doit toujours avoir lieu de la même façon, c’est-à-dire pendant les repas ou non.

Si la dose quotidienne totale est de 1000 mg ou plus, on recommande, en cas d’intolérance gastro-intestinale, d’administrer TEVA-AMIODARONE pendant les repas, en doses fractionnées. Lorsque les réactions indésirables deviennent excessives, il faut réduire la posologie.

4.5 Dose oubliée

Si vous oubliez une dose de TEVA-AMIODARONE, vous n'avez pas besoin de la rattraper. Sautez la dose oubliée et continuez avec la dose suivante prévue. Ne prenez PAS deux doses pour compenser la dose oubliée.

5 Surdosage

On a signalé des cas de surdosage de chlorhydrate d’amiodarone, parfois mortels. Le surdosage peut donner lieu à une bradycardie grave et à des troubles de conduction avec apparition d’un rythme idioventriculaire, en particulier chez les patients âgés ou digitalisés.

Un rapport a été publié sur l’ingestion rapide d’une seule dose de 8 g de chlorhydrate d’amiodarone oral par une femme en bonne santé, âgée de 20 ans. Au premier examen, la patiente était consciente; les seules anomalies observées étaient une transpiration abondante et une légère tachycardie. Au cours de la deuxième et de la troisième journée, une légère bradycardie a été constatée; par la suite, l’intervalle QT et le rythme cardiaque sont revenus à la normale. Aucune réaction clinique indésirable n’a été notée durant les 3 mois suivants.

La LD₅₀ lors de l’administration orale aiguë de chlorhydrate d’amiodarone chez la souris et le rat est supérieure à 3000 mg/kg.

Amiodarone intraveineuse

On a signalé des cas de surdosage de chlorhydrate d’amiodarone, parfois mortels. Les effets d’un surdosage accidentel de chlorhydrate d’amiodarone intraveineux comprennent l’hypotension, le choc cardiogénique, la bradycardie, le bloc A-V et l’hépatotoxicité. On traite l’hypotension et le choc cardiogénique en diminuant la vitesse de perfusion ou à l’aide d’un traitement habituel : vasopresseurs, agents à action inotrope positive et expansion volumique.

La bradycardie et le bloc A-V peuvent nécessiter le recours temporaire à une stimulation électrique. Les concentrations d’enzymes hépatiques doivent faire l’objet d’une surveillance rigoureuse. Ni le chlorhydrate d’amiodarone ni la DEA ne sont dialysables.

Traitement du surdosage

En cas de surdosage, administrer un lavage gastrique ou provoquer des vomissements pour réduire l’absorption, et recourir aux mesures de soutien générales. Il faut aussi surveiller le rythme cardiaque et la tension artérielle, et si une bradycardie cliniquement significative se manifeste, il faudra recourir à un agoniste bêta-adrénergique ou à une stimulation cardiaque temporaire. L’hypotension accompagnée d’irrigation tissulaire insuffisante doit être traitée à l’aide de médicaments à action inotrope positive ou de vasopresseurs, ou les deux. Ni le chlorhydrate d’amiodarone ni son métabolite ne sont dialysables.

Pour prendre connaissance des renseignements les plus récents sur les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou contactez Santé Canada au numéro sans frais 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 2 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

TEVA-AMIODARONE se présente sous forme de comprimés ronds standard de couleur rose portant l’inscription « N | N » gravée d’un côté et « 200 », de l’autre. Chaque comprimé contient 200 mg de chlorhydrate d’amiodarone. Il est fourni en flacons de PEHD de 100 comprimés.

7 Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Mortalité

Les résultats de l’étude CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) sur la suppression des arythmies cardiaques chez des sujets ayant subi un infarctus du myocarde plus de six jours mais moins de deux ans auparavant et présentant des arythmies ventriculaires asymptomatiques ne menaçant pas le pronostic vital ont révélé une augmentation considérable de la mortalité et du taux d’arrêts cardiaques non mortels chez les sujets traités par l’encaïnide ou le flécaïnide (56/730) par rapport à ceux d’un groupe placebo apparié (22/725). L’étude CAST s’est poursuivie selon un protocole révisé où l’on s’est limité à l’administration de moricizine et d’un placebo. On a mis fin à l’étude plus tôt que prévu, ayant observé une tendance à l’augmentation de la mortalité chez les sujets traités par la moricizine.

L’application de ces résultats à d’autres populations ou à d’autres antiarythmiques est incertaine, mais il est prudent d’en tenir compte lors de la prescription d’un antiarythmique.

Les effets du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone ont été évalués dans deux essais multicentriques à répartition aléatoire et double insu contrôlés par placebo, menés auprès de 1202 (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrythmia Trial [CAMIAT]) et 1486 (European Myocardial Infarction Amiodarone Trial [EMIAT]) sujets ayant eu un IM, suivis pendant un maximum de 2 ans. Les sujets de l’essai CAMIAT répondaient aux critères d’arythmies ventriculaires, et ceux auxquels le chlorhydrate d’amiodarone a été assignée ont reçu des doses variant entre 200 à 400 mg/jour, ajustées selon leur poids et leur réponse au traitement. Les sujets de l’essai EMIAT avaient une fraction d’éjection < 40 %, et ceux auxquels le chlorhydrate d’amiodarone a été assignée en ont reçu des doses fixes de 200 mg/jour. Ces deux études avaient des schémas posologiques de charge qui s’étendaient sur plusieurs semaines. Les données sur la mortalité générale, après analyse selon l’intention de traiter, sont les suivantes :

Ces données cadrent avec les résultats d’une analyse d’un groupe de 13 études contrôlées de petite envergure menées chez des patients présentant une cardiopathie structurale (y compris l’infarctus du myocarde), d’après laquelle le taux de mortalité total n’a été réduit que de 13 % (risque relatif approché = 0,87 [IC95 % : 0,75 – 0,99]), d’après une méta-analyse classique selon le modèle à effets fixes.

Les patients souffrant d’arythmies potentiellement mortelles peuvent présenter des effets indésirables graves durant le traitement; ils doivent donc faire l’objet d’une surveillance adéquate. Le chlorhydrate d’amiodarone ne doit être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans le traitement des arythmies potentiellement mortelles, qui connaissent pleinement les risques et les avantages thérapeutiques du traitement au chlorhydrate d’amiodarone, et qui ont accès à des installations permettant une surveillance adéquate de l’efficacité et des effets indésirables du traitement (voir 1 Indications).

Phase de charge

Les fortes doses de chlorhydrate d’amiodarone oral utilisées dans la phase de charge sont parfois associées à des effets indésirables, tels que nausées et tremblements. Les nausées peuvent être atténuées si l’on fractionne la dose totale en deux ou trois prises quotidiennes avec les repas, ou si l’on réduit la dose totale quotidienne. Les tremblements peuvent aussi être maîtrisés par une diminution de la dose.

Pouvoir carcinogène et pouvoir mutagène

Le chlorhydrate d’amiodarone oral a entraîné une augmentation dose-dépendante statistiquement significative de la fréquence des tumeurs de la thyroïde (adénome et/ou carcinome folliculaires) chez le rat. La fréquence des tumeurs de la thyroïde était plus élevée chez les rats traités que chez les rats témoins, même à la plus faible dose, c.-à-d. 5 mg/kg/jour (environ 0,08 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*).

Les résultats des études sur le pouvoir mutagène du chlorhydrate d’amiodarone (test d’Ames, test du micronoyau et test d’induction lysogénique) ont été négatifs.

Une diminution de la fécondité a été observée à la dose de 90 mg/kg/j (environ 1,4 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*) dans une étude au cours de laquelle des rats et des rates ont reçu du chlorhydrate d’amiodarone par voie orale dès la 9e semaine avant l’accouplement.

Appareil cardiovasculaire

Effets pro-arythmiques/Allongement de l’intervalle QT

Le chlorhydrate d’amiodarone peut entraîner une aggravation de l’arythmie existante ou précipiter l’apparition d’une nouvelle arythmie. Le chlorhydrate d’amiodarone provoque l’allongement de l’intervalle QT. Cet effet proarythmique, se manifestant surtout par des torsades de pointes, a été associé à l’allongement de l’intervalle QTc à 500 ms ou plus. Les effets proarythmiques surviennent généralement en présence de facteurs pouvant contribuer à l’allongement de l’intervalle QT, comme des interactions médicamenteuses ou des troubles électrolytiques. Malgré l’allongement de l’intervalle QT qu’il entraîne, le chlorhydrate d’amiodarone est peu susceptible d’occasionner des torsades de pointes. Des effets proarythmiques ont été rapportés chez 2 à 5 % des patients recevant du chlorhydrate d’amiodarone par voie orale, surtout en présence de traitement antiarythmique concomitant. Il s’agissait notamment de : FV d’apparition nouvelle, TV incessante, résistance accrue à la cardioversion et TV polymorphe paroxystique associée à l’allongement de QT (torsades de pointes). Bien que l’allongement de l’intervalle Qtc soit fréquemment survenu chez les patients recevant du chlorhydrate d’amiodarone intraveineux, les torsades de pointes ou une FV d’apparition nouvelle ont été peu fréquentes (moins de 2 % chez l’ensemble des sujets traités par du chlorhydrate d’amiodarone intraveineux lors d’études cliniques contrôlées). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter tout allongement de l’intervalle Qtc durant le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone. L’association de chlorhydrate d’amiodarone et d’un autre antiarythmique qui allonge l’intervalle Qtc doit être réservée aux patients atteints d’arythmies ventriculaires qui menacent leur vie et qui ne répondent pas complètement à un agent seul.

La décision d’administrer le chlorhydrate d’amiodarone avec un autre médicament qui peut allonger l’intervalle Qtc doit reposer sur une évaluation approfondie des risques et des avantages possibles pour le patient.

Les fluoroquinolones, les macrolides et les azoles sont des agents connus pour causer une

* L’équivalent de 600 mg chez un patient de 50 kg (comparaison en fonction de la surface corporelle).

prolongation de l’intervalle QTc. Des comptes rendus font état de cas, avec ou sans torsades de pointes, chez des patients sous amiodarone ayant reçu des fluoroquinolones, des macrolides ou des antifongiques azolés en concomitance.

Chez les patients atteints de dysthyroïdie, il faut procéder à une évaluation rigoureuse des risques et avantages éventuels de l’administration d’amiodarone orale étant donné la possibilité d’une nouvelle arythmie ou de l’exacerbation de l’arythmie. Il y a un risque de décès chez les patients qui reçoivent du chlorhydrate d’amiodarone intraveineux.

Même chez les patients où le risque de décès par arythmie est très élevé et chez qui la toxicité du chlorhydrate d’amiodarone est un risque acceptable, cet agent pose des problèmes de prise en charge majeurs, susceptibles d’être mortels dans une population à risque de mort subite. Il convient donc de faire tout son possible pour recourir d’abord à d’autres agents.

La difficulté d’administrer le chlorhydrate d’amiodarone de façon sûre et efficace comporte un risque notable pour les patients. Ceux chez qui le chlorhydrate d’amiodarone est indiqué doivent être hospitalisés pendant l’administration de la dose de charge et, en général, il faut attendre au moins une semaine, le plus souvent deux ou plus, avant d’observer une réponse. Comme l’absorption et l’élimination de l’amiodarone sont variables, il est difficile de choisir la dose d’entretien et il n’est pas rare de devoir réduire la dose ou mettre fin au traitement. Dans une étude rétrospective portant sur 192 patients atteints de tachyarythmies ventriculaires, 84 ont nécessité une diminution de la dose et 18, une interruption au moins temporaire à cause d’effets indésirables; en outre, plusieurs comptes rendus font état d’un taux d’abandon global de 15 % à 20 % en raison d’effets indésirables. On ne peut pas prédire le moment auquel une arythmie menaçant le pronostic vital et maîtrisée dans le passé se manifestera de nouveau après l’interruption du traitement ou l’ajustement posologique; cela pourrait prendre des semaines ou des mois. Il va de soi que le patient est exposé à un grand risque pendant cette période, et une hospitalisation prolongée pourrait s’imposer. Quand il faut cesser le chlorhydrate d’amiodarone, la substitution d’un autre antiarythmique est compliquée du fait que la quantité de chlorhydrate d’amiodarone dans l’organisme évolue de façon graduelle, mais imprévisible. Un problème semblable se pose quand le chlorhydrate d’amiodarone est inefficace, une interaction avec un traitement subséquent quelconque restant toujours possible.

Bradycardie et bloc A-V

Une bradycardie symptomatique ou un arrêt sinusal avec suppression des foyers d’échappement survient chez environ 2 à 4 % des patients soumis à un traitement par le chlorhydrate d’amiodarone oral. Des cas de bradycardie ont été rapportés comme étant une réaction médicamenteuse indésirable chez 4,9 % des patients souffrant de TV/FV potentiellement mortelles, traités par le chlorhydrate d’amiodarone intraveineux dans le cadre d’études cliniques. Un bloc A-V a été signalé comme effet indésirable du médicament chez 1,4 % des patients recevant du chlorhydrate d’amiodarone intraveineux. L’incidence de bradycardie ou de bloc A-V n’a pas augmenté en fonction de la dose lors de ces études.

Une bradycardie symptomatique peut survenir chez les sujets recevant du chlorhydrate d’amiodarone oral. On peut dans ces cas envisager une réduction de la posologie ou l’arrêt du traitement et, éventuellement, la pose d’un stimulateur cardiaque. Étant donné l’importante accumulation corporelle de chlorhydrate d’amiodarone associée à l’administration prolongée et la longue demi-vie du médicament, les concentrations sériques s’abaissent graduellement après réduction de la posologie ou arrêt du traitement.

Bradycardie grave

Des cas graves et potentiellement mortels de bradycardie et de bloc cardiaque ont été observés lorsque le chlorhydrate d’amiodarone a été administré en concomitance avec le sofosbuvir employé seul ou en association avec un autre antiviral à action directe contre le virus de l’hépatite C, comme le daclatasvir, le siméprévir ou le lédipasvir. Par conséquent, l’administration de chlorhydrate d’amiodarone avec ces agents est déconseillée.

Si l’emploi concomitant de chlorhydrate d’amiodarone avec ces agents ne peut être évité, il est recommandé de surveiller étroitement le patient au moment d’entreprendre l’administration du sofosbuvir en monothérapie ou en association avec un autre antiviral à action directe. Les patients qui présentent un risque élevé de bradyarythmie doivent faire l’objet d’une surveillance continue pendant au moins 48 heures, dans un contexte clinique approprié, après l’amorce d’un traitement concomitant par le sofosbuvir.

Comme le chlorhydrate d’amiodarone a une longue demi-vie, les patients qui ont cessé de prendre cet agent au cours des derniers mois et qui commencent à prendre le sofosbuvir en monothérapie ou en association avec un autre antiviral à action directe doivent aussi faire l’objet d’une surveillance adéquate.

Les patients qui prennent ces médicaments contre l’hépatite C en association avec le chlorhydrate d’amiodarone, avec ou sans autres médicaments qui diminuent la fréquence cardiaque, doivent être informés des symptômes de bradycardie et de bloc cardiaque ainsi que de la nécessité de consulter un médecin sans tarder si ces symptômes se manifestent.

Amiodarone intraveineuse

Hypotension

L’hypotension est l’effet indésirable le plus fréquemment observé durant le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone intraveineux : elle est peu courante (< 1 %) avec l’emploi du chlorhydrate d’amiodarone oral. Lors d’études cliniques, l’hypotension est survenue comme réaction indésirable chez 288 (16 %) des 1836 sujets traités par le chlorhydrate d’amiodarone intraveineux. Une hypotension cliniquement significative a été observée le plus souvent au cours des premières heures de perfusion; elle n’était pas reliée à la dose mais apparemment à la vitesse de perfusion. Dans un groupe réunissant 814 sujets, l’hypotension a nécessité l’arrêt temporaire du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone intraveineux chez 3 % des sujets et l’arrêt définitif pour 2 % de ces 814 sujets. Dans certains cas, l’hypotension peut être réfractaire et aboutir au décès du patient.

Amiodarone orale

Troubles cardiaques

TEVA-AMIODARONE oral doit être utilisé avec prudence dans les cas d’insuffisance cardiaque latente ou manifeste, car cet état peut être aggravé par la prise du médicament. Dans ces cas, TEVA-AMIODARONE oral doit être administré conjointement avec un traitement approprié.

On peut envisager l’emploi de TEVA-AMIODARONE pour le traitement des patients atteints du syndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW), de flutter ou de fibrillation auriculaires, lorsque ces états sont compliqués par des tachyarythmies ventriculaires menaçant le pronostic vital. Dans de tels cas, on doit procéder avec prudence, étant donné que l’effet du chlorhydrate d’amiodarone oral ne semble pas toujours uniforme. Des études électrophysiologiques peuvent être utiles pour le choix des sujets pouvant répondre favorablement à du chlorhydrate d’amiodarone oral, surtout en présence du syndrome de Wolff-Parkinson-White.

Dispositifs cardiaques implantables

Chez les patients qui portent un défibrillateur ou un stimulateur cardiaque internes, l’administration prolongée d’antiarythmiques affecte les seuils de stimulation ou de défibrillation. On doit donc mesurer ces seuils au début et pendant le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone.

Système endocrinien et métabolisme

Thyréotoxicose

L’hyperthyroïdie provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone peut entraîner une thyréotoxicose; il existe aussi un risque de déclenchement ou d’aggravation d’une arythmie. Certains comptes rendus font état de décès associés à une thyréotoxicose provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone. La possibilité d’une hyperthyroïdie doit être envisagée dès que survient un nouveau signe d’arythmie (voir aussi 7 Mises en garde et précautions, Dysthyroïdie ci-dessous).

Dysfonction et anomalies thyroïdiennes

Le chlorhydrate d’amiodarone inhibe la conversion périphérique de la thyroxine (T₄) en triiodothyronine (T₃), aussi peut-il entraîner une augmentation de taux de thyroxine, une diminution des taux de T₃ et une augmentation des taux de T₃ inverse (rT₃) (forme inactive) chez les patients cliniquement euthyroïdiens. Il peut également être à l’origine d’une grande quantité d’iode inorganique dans l’organisme. Ainsi une hyperthyroïdie ou une hypothyroïdie peuvent-elles survenir pendant le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone oral, ou encore peu après.

Étant donné qu’il entraîne une libération d’iode inorganique, ou peut-être pour d’autres raisons, le chlorhydrate d’amiodarone peut provoquer aussi bien une hypothyroïdie qu’une hyperthyroïdie. Il faut donc vérifier la fonction thyroïdienne avant le traitement, puis la surveiller périodiquement par la suite, en particulier si le patient est âgé ou s’il a des antécédents de nodules thyroïdiens, de goitre ou de dysfonctionnement thyroïdien quelconque. Étant donné que le chlorhydrate d’amiodarone et ses métabolites sont éliminés lentement, il peut s’écouler plusieurs semaines, voire plusieurs mois avant que les taux d’iodure plasmatique ne redescendent, que la fonction thyroïdienne se rétablisse et que les résultats de l’exploration fonctionnelle thyroïdienne retournent à la normale.

Une hypothyroïdie a été signalée chez 2 % à 4 % des patients dans la plupart des études, mais dans quelques-unes d’entre elles, la fréquence s’est élevée à 8 % à 10 %. Cet état peut être identifié par l’observation de signes cliniques pertinents, en particulier par une augmentation des taux de TSH sérique. L’index de thyroxine libre peut être normal chez certains patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone qui présentent une hypothyroïdie. La meilleure façon de traiter cette hypothyroïdie consiste à réduire la dose de chlorhydrate d’amiodarone et/ou à administrer un supplément d’hormones thyroïdiennes. Le traitement utilisé doit toutefois être personnalisé et, dans certains cas, il peut être nécessaire d’interrompre définitivement l’administration des comprimés TEVA-AMIODARONE.

L’hyperthyroïdie s’observe chez environ 2 % des patients sous chlorhydrate d’amiodarone, mais cette fréquence peut être plus élevée chez les patients ayant des antécédents de carence alimentaire en iode. En général, l’hyperthyroïdie induite par le chlorhydrate d’amiodarone représente un risque plus élevé pour le patient que l’hypothyroïdie, car elle comporte un risque de nouvel épisode ou d’aggravation des arythmies susceptible d’entraîner le décès. Certains comptes rendus font état de décès associés à une thyréotoxicose provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone. En fait, IL FAUT CONSIDÉRER LA POSSIBILITÉ D’HYPERTHYROÏDIE DÈS L’APPARITION DE TOUT NOUVEAU SIGNE D’ARYTHMIE.

Son diagnostic repose sur les signes et symptômes cliniques pertinents, lesquels sont généralement accompagnés de taux anormalement élevés de T₃ sérique (dosage radio-immunologique), de taux encore plus élevés de T₄ sérique et de taux anormalement bas de TSH sérique (dosée au moyen d’une épreuve suffisamment sensible). L’absence de réponse de la TSH à la TRH permet de confirmer la présence d’hyperthyroïdie et peut être recherchée dans les cas équivoques. Étant donné que l’hyperthyroïdie induite par l’amiodarone peut s’accompagner de nouveaux épisodes d’arythmie, il y a lieu de procéder à un traitement médical énergique comprenant, si possible, une réduction de la dose de chlorhydrate d’amiodarone ou une interruption du traitement.

Il peut être nécessaire d’amorcer un traitement à l’aide d’un agent antithyroïdien, d’un bêtabloquant adrénergique et/ou d’administrer une corticothérapie temporaire. Compte tenu de la grande quantité d’hormones thyroïdiennes préformées stockées dans la glande, l’action des antithyroïdiens peut être particulièrement lente à se manifester en cas de thyréotoxicose induite par l’amiodarone. Certains comptes rendus font état de décès associés à une thyréotoxicose provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone. On possède très peu d’expérience sur la chirurgie thyroïdienne dans de tels cas, et cette forme de traitement pourrait induire une crise thyréotoxique.

L’hyperthyroïdie induite par le chlorhydrate d’amiodarone peut être suivie par une période d’hypothyroïdie passagère.

Des comptes rendus de pharmacovigilance font état de cancer et de nodules thyroïdiens chez des patients ayant reçu de l’amiodarone. Dans certains cas, une hyperthyroïdie était également présente.

Au cours d’une étude de carcinogénicité menée chez le rat, l’administration de doses d’amiodarone 5, 16 et 50 mg/kg/jour a entraîné des modifications dose-dépendantes et statistiquement significatives de la glande thyroïde. Ces modifications comprenaient des adénomes et des carcinomes folliculaires. On ignore la portée de ces effets sur l’administration à long terme de chlorhydrate d’amiodarone chez l’humain.

Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie congénitales

L’administration de TEVA-AMIODARONE (chlorhydrate d’amiodarone) durant la grossesse peut nuire au fœtus. Même s’il est rare que le chlorhydrate d’amiodarone soit utilisé durant la grossesse, un petit nombre de comptes rendus faisant état de goitre, d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie congénitaux associés à son administration orale ont été publiés. Toute patiente qui reçoit TEVA-AMIODARONE pendant la grossesse ou qui devient enceinte pendant le traitement doit être informée des risques pour le fœtus.

En règle générale, le chlorhydrate d’amiodarone ne doit être administré durant la grossesse que si les avantages potentiels pour la mère justifient les risques, inconnus, pour le fœtus.

L’administration de doses de chlorhydrate d’amiodarone de 25 mg/kg/jour (environ 0,4 et 0,9 fois, respectivement, la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*) à des rates et des lapines gravides n’a eu aucun effet indésirable chez les fœtus. Chez la lapine, l’administration de 75 mg/kg/jour (environ 2,7 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’être humain*) a provoqué un avortement chez plus de 90 % des animaux. Chez la rate, l’administration de doses de ≥ 50 mg/kg/jour a été associée à un léger déplacement des testicules et à une augmentation de la fréquence de cas d’ossification incomplète de certains os du crâne et des doigts; l’administration de doses de ≥ 100 mg/kg/jour a entraîné une réduction du poids corporel des fœtus, et l’administration de 200 mg/kg/jour a entraîné une incidence accrue de résorption fœtale. (Chez le rat, ces doses correspondent à environ 0,8, 1,6 et 3,2 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*). Des effets indésirables sur la croissance et la survie des fœtus ont également été observés chez une des deux souches de souris ayant reçu la dose de 5 mg/kg/jour (environ 0,04 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*).

Appareil digestif

Certains effets sur le tractus gastro-intestinal (p. ex. nausées, vomissements, constipation,

^* L’équivalent de 600 mg chez un patient de 50 kg (comparaison en fonction de la surface corporelle). arrière-goût) sont fréquents au début du traitement à fortes doses, mais il arrive qu’ils disparaissent avec une réduction de la posologie.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Hausse des enzymes hépatiques

Chez les patients qui souffrent d’arythmies menaçant le pronostic vital, le risque éventuel de lésions hépatiques doit être soupesé par rapport aux bienfaits thérapeutiques potentiels du chlorhydrate d’amiodarone. Toutefois, les patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone oral doivent faire l’objet d’une surveillance attentive, afin de déceler tout signe éventuel de lésion hépatique évolutive.

Une augmentation des taux d’enzymes hépatiques que sont l’alanine aminotransférase (ALT), l’aspartate aminotransférase (AST) et la gamma-glutamyl transférase (GGT) est fréquemment observée chez les patients présentant une TV/FV qui menace immédiatement le pronostic vital. La cause de l’augmentation de l’activité de l’AST peut parfois être difficile à interpréter, car les enzymes hépatiques peuvent également être élevées chez les patients qui souffrent d’insuffisance cardiaque congestive ou qui ont récemment subi un infarctus du myocarde ou plusieurs défibrillations électriques.

On doit songer à interrompre le traitement par TEVA-AMIODARONE si le taux d’enzymes hépatiques est plus de trois fois supérieur aux valeurs normales, ou s’il double chez un patient dont les taux initiaux sont déjà élevés.

L’emploi du chlorhydrate d’amiodarone oral est souvent associé à une augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques (AST/SGOT et ALT/SGPT). Le mécanisme par lequel cet effet hépatique se produit n’a pas été défini. Des cas de phospholipidose et de fibrose hépatiques évoquant l’hépatite ou la cirrhose alcooliques et accompagnés d’une légère augmentation des taux d’enzymes hépatiques ont été signalés avec l’emploi du chlorhydrate d’amiodarone oral. L’augmentation des enzymes hépatiques, en particulier si elle est associée à des symptômes et à des signes cliniques d’hépatite, ou à une hépatomégalie asymptomatique, peut indiquer le besoin d’une tomographie du foie et, s’il y a lieu, d’une biopsie hépatique avec examen au microscope électronique. Si le taux d’enzymes sériques augmente de façon marquée, ou si l’augmentation persiste, il faut envisager l’arrêt du traitement ou une diminution de la posologie du chlorhydrate d’amiodarone. L’insuffisance hépatique a rarement été cause de décès chez les patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone oral.

Lors des études cliniques, environ 54 % des patients recevant du chlorhydrate d’amiodarone intraveineux affichaient une élévation des taux d’enzymes hépatiques par rapport aux valeurs de départ, et cette augmentation était cliniquement significative chez 13 % d’entre eux. Chez 81 % des patients pour lesquels des données initiales et en cours de traitement étaient disponibles, les taux d’enzymes hépatiques élevés ont accusé une amélioration au cours du traitement ou n’ont pas changé par rapport aux valeurs de départ. Des anomalies des taux d’enzymes hépatiques ne constituent pas une contre-indication au traitement.

De rares cas de nécrose hépatocellulaire fatale ont été signalés à la suite du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone intraveineux. Deux sujets, l’un âgé de 28 ans et l’autre de 60, ont reçu une perfusion initiale de 1500 mg sur une période de 5 heures, vitesse bien plus élevée que celle recommandée. Dans les deux cas, les sujets ont présenté une insuffisance hépatorénale dans les 24 heures qui ont suivi le début du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone intraveineux, puis sont décédés le 14^e et le 4^e jour, respectivement. Étant donné que ces deux cas de nécrose hépatique étaient peut-être attribuables à la vitesse de perfusion, et que l’hypotension est liée à ce facteur, la vitesse initiale de perfusion doit faire l’objet d’une surveillance attentive et ne doit pas dépasser celle recommandée.

Surveillance et épreuves de laboratoire

TEVA-AMIODARONE ne doit être utilisé que par des médecins qui connaissent bien toutes les modalités thérapeutiques pour le traitement des arythmies ventriculaires récurrentes potentiellement mortelles et qui ont accès (directement ou en adressant le patient à un autre médecin) aux appareils de surveillance appropriés, dont la surveillance continue par ÉCG (en milieu hospitalier tout comme ambulatoire) et la technique électrophysiologique.

De plus, les facteurs suivants doivent être envisagés et surveillés chez les patients sous chlorhydrate amiodarone :

Perturbation électrolytiques

Étant donné que les antiarythmiques peuvent être inefficaces ou arythmogènes chez tout patient présentant une carence en potassium ou en magnésium, il y a lieu de corriger l’hypokaliémie ou l’hypomagnésiémie avant d’amorcer un traitement par les comprimés TEVA-AMIODARONE, car ces troubles peuvent accroître l’allongement de l’intervalle QTc et le risque de torsades de pointes. L’équilibre électrolytique et acido-basique doit faire l’objet d’une attention particulière chez les patients souffrant de diarrhée grave ou prolongée, de même que chez les patients prenant des diurétiques en concomitance. Il faut en outre faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante de TEVA-AMIODARONE et de médicaments susceptibles d’entraîner une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.

Dysthyroïdie

Il faut vérifier la fonction thyroïdienne avant le traitement, puis la surveiller périodiquement par la suite, en particulier si le patient est âgé ou s’il a des antécédents de nodules thyroïdiens, de goitre ou de dysfonctionnement thyroïdien quelconque. Étant donné que le chlorhydrate d’amiodarone et ses métabolites sont éliminés lentement, il peut s’écouler plusieurs semaines, voire plusieurs mois avant que les taux d’iodure plasmatique ne redescendent, que la fonction thyroïdienne se rétablisse et que les résultats de l’exploration fonctionnelle thyroïdienne retournent à la normale.

Hausse des enzymes hépatiques

Chez les patients qui souffrent d’arythmies menaçant le pronostic vital, le risque éventuel de lésions hépatiques doit être soupesé par rapport aux bienfaits thérapeutiques potentiels de TEVA-AMIODARONE. Toutefois, les patients traités par TEVA-AMIODARONE oral doivent faire l’objet d’une surveillance attentive, afin de déceler tout signe éventuel de lésion hépatique évolutive.

Allongement de l’intervalle QTc

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter tout allongement de l’intervalle Qtc durant le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone.

Chirurgie

On recommande de surveiller de près la FiO₂ ainsi que les paramètres de l’oxygénation des tissus (p. ex. SaO₂, PaO₂) chez les patients sous TEVA-AMIODARONE.

Personnes âgées

Il serait prudent, durant le traitement de longue durée par le chlorhydrate d’amiodarone oral, d’exercer une surveillance étroite des patients âgés.

Dysfonctionnement ventriculaire

Il serait prudent, durant le traitement de longue durée par le chlorhydrate d’amiodarone oral, d’exercer une surveillance étroite des patients présentant un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche.

Surveillance de l’efficacité

Outre qu’il soit difficile de prévoir si un agent antiarythmique quelconque sera efficace pour prévenir, à long terme, la tachycardie et la fibrillation ventriculaires récidivantes, il s’agit-là d’une question controversée. En effet, certains chercheurs hautement qualifiés recommandent l’évaluation de la réponse au moyen de la surveillance électronique ambulatoire ou de la stimulation électrique programmée avec divers schémas de stimulation, ou d’une combinaison des deux. À l’heure actuelle, plusieurs points concernant la meilleure façon d’évaluer l’efficacité ne font pas l’unanimité, mais il existe un consensus raisonnable sur certains aspects :

1. 1.

   Si un patient ayant des antécédents d’arrêt cardiaque ne présente pas d’arythmie instable sur le plan hémodynamique lors d’un enregistrement

   électrocardiographique effectué avant le traitement, l’évaluation de l’efficacité du chlorhydrate d’amiodarone nécessitera une certaine technique de stimulation, soit sous forme d’exercice physique soit sous forme de stimulation électrique programmée.

2. 2. Quant à savoir s’il faut également employer la stimulation chez les patients qui présentent spontanément une arythmie potentiellement mortelle, cette question n’est pas clarifiée, mais il y a lieu d’envisager la stimulation électrique programmée ou une autre forme de stimulation chez ce type de patients. Chez la fraction de patients chez qui l’administration de chlorhydrate d’amiodarone inhibe l’induction des arythmies par la stimulation électrique programmée (fraction qui, en raison peut-être de critères de stimulation différents, varie largement dans les diverses séries, allant de moins de 10 % à environ 40 %), le pronostic a été presque uniformément excellent, avec des taux de récidive très faibles (tachycardie ventriculaire ou mort subite). La question est moins claire lorsque les arythmies demeurent inductibles. En effet, si d’aucuns ont cru que l’absence d’inhibition par l’amiodarone ne laisse pas nécessairement présager un mauvais pronostic, plusieurs observateurs ont toutefois fait état d’un taux de récurrence plus élevé chez ces patients. Plusieurs critères ont été proposés afin d’identifier les patients chez lesquels les arythmies demeurent inductibles, mais qui devraient quand même bien se porter sous chlorhydrate d’amiodarone. Ces critères comprennent une induction plus difficile à réaliser (nécessité d’un plus grand nombre de stimuli ou de stimuli plus rapides), facteur, a-t-on signalé, prédictif d’un plus faible taux de récidive, et la capacité de tolérer la tachycardie ventriculaire déclenchée sans présenter de symptômes graves, observation que l’on a signalée comme étant en corrélation avec une meilleure survie, mais non avec des taux de récidive plus faibles. Bien que ces critères restent à confirmer et que d’autres études, en général, devront être faites, une induction plus facile ou une moins bonne tolérance envers l’arythmie induite devraient inciter à réviser le traitement.

Plusieurs prédicteurs de succès qui ne reposent pas sur la stimulation électrique programmée ont été proposés, dont l’élimination complète de toutes les tachycardies ventriculaires non soutenues lors de la surveillance ambulatoire et un taux très faible d’extrasystoles ventriculaires (moins d’une pour 1000 battements normaux).

Bien que ces questions ne soient pas encore résolues pour ce qui est du chlorhydrate d’amiodarone, le médecin qui prescrit TEVA-AMIODARONE devrait, comme dans le cas de tout autre agent, connaître intimement les techniques d’évaluation utilisées dans le traitement des arythmies menaçant le pronostic vital, et avoir accès à toutes, directement ou en adressant le patient à un autre médecin.

Il est difficile de se prononcer sur les taux d’efficacité du chlorhydrate d’amiodarone, car ceux-ci dépendent de l’arythmie particulière traitée, des critères de succès utilisés, de la cardiopathie sous-jacente, du nombre de médicaments essayés avant l’emploi du chlorhydrate d’amiodarone, de la durée du suivi, de la dose de chlorhydrate d’amiodarone, de l’administration d’antiarythmiques additionnels et de nombreux autres facteurs. Comme le chlorhydrate d’amiodarone a surtout été étudié chez des patients souffrant d’arythmies ventriculaires réfractaires potentiellement mortelles — situation dans laquelle le traitement doit être choisi en fonction de la réponse du patient et non de manière arbitraire —, il n’a pas été possible d’effectuer des études à répartition aléatoire afin de comparer cet agent avec d’autres ou avec un placebo.

Les comptes rendus du traitement de séries de patients ayant des antécédents d’arrêt cardiaque et suivis en moyenne pendant un an ou plus ont fait état de taux de mortalité (en raison d’une arythmie) très variables, allant de moins de 5 % à plus de 30 %, la plupart des séries présentant un taux entre 10 et 15 %. Si l’on tient compte uniquement des patients qui semblaient répondre suffisamment bien pour qu’on leur prescrive un traitement au long cours, les taux de récidive variaient entre 20 % et 40 % dans la plupart des séries ayant fait l’objet d’un suivi d’une durée moyenne d’un an ou plus.

Système nerveux

Troubles neurologiques

Dans de rares cas, l’administration continue de chlorhydrate d’amiodarone oral peut entraîner l’apparition d’une neuropathie périphérique qui se dissipe éventuellement à l’arrêt du traitement, bien que de manière lente et incomplète.

Ophtalmologie

Perte de la vue

Des cas de neuropathie ou de névrite optiques, entraînant généralement des troubles de la vue, ont été signalés chez des patients recevant du chlorhydrate d’amiodarone. Dans certains cas, le trouble de la vue a évolué vers une cécité permanente. Neuropathie ou névrite optiques peuvent se manifester à tout moment après le début du traitement. On n’a pas établi de relation de cause à effet avec le médicament. Un examen ophtalmologique doit être effectué aussi tôt que possible en cas de symptômes de troubles visuels, comme une modification de l’acuité visuelle ou une diminution de la vision périphérique. Par ailleurs, le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone doit être réévalué en cas de neuropathie ou de névrite optiques. Les risques et complications que comporte le traitement antiarythmique par le chlorhydrate d’amiodarone doivent être soupesés par rapport à ses avantages chez les patients présentant des arythmies menaçant le pronostic vital. On recommande d’effectuer des examens ophtalmologiques réguliers pendant le traitement par TEVA-AMIODARONE, lesquels doivent comprendre un examen du fond de l’œil et un examen par lampe à fente (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Anomalies ophtalmologiques).

Anomalies oculaires (Microdépôts cornéens)

Des microdépôts cornéens se forment chez la plupart des adultes traités par le chlorhydrate d’amiodarone. Ces dépôts ne sont habituellement visibles qu’à l’examen à la lampe à fente et entraînent parfois des symptômes particuliers, tels que la vue de halos ou une vue brouillée, qui surviennent chez jusqu’à 10 % des patients. Les dépôts cornéens sont réversibles en réduisant les doses ou en arrêtant le traitement. En l’absence de symptôme, la présence de microdépôts cornéens ne constitue pas un motif de réduction de la posologie ou d’interruption du traitement (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Anomalies ophtalmologiques).

Considération périopératoires

Chirurgie

Des cas de syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA) et de syndrome de faible débit cardiaque ont été signalés à la suite d’une chirurgie du cœur ou d’un autre type d’intervention chirurgicale chez des patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone oral. Chez certains patients présentant un syndrome de faible débit cardiaque secondaire à l’interruption de la circulation extracorporelle, on a dû avoir recours à la contre-pulsion diastolique par ballonnet intra-aortique. Dans le cas du SDRA, bien que les patients répondent habituellement bien au traitement respiratoire énergique, l’issue s’est avérée fatale dans de rares cas. Parmi les patients présentant un SDRA, certains ont été exposés à de fortes concentrations d’oxygène dans l’air inspiré; cela aurait pu jouer un rôle dans les complications respiratoires. Par conséquent, d’ici à ce qu’on en sache davantage à ce sujet, on recommande de surveiller de près la FiO₂ ainsi que les paramètres de l’oxygénation des tissus (p. ex. SaO₂, PaO₂) chez les patients sous TEVA-AMIODARONE. C’est avec circonspection qu’il faut envisager toute décision de procéder à une intervention chirurgicale chez les patients traités par TEVA-AMIODARONE et souffrant de dysfonction pulmonaire préopératoire. Toutefois, étant donné que le chlorhydrate d’amiodarone possède une très longue demi-vie, l’abandon du traitement avant une intervention chirurgicale requiert que cette dernière soit retardée de plusieurs semaines, soumettant ainsi le patient à un risque accru de dysrythmies graves. La survenue de SDRA a rarement été fatale dans ces situations.

Des cas d’hypotension, liée ou non à l’interruption de la circulation extracorporelle après une intervention à cœur ouvert, ont été signalés. Il se peut que les vaisseaux sanguins ne répondent pas adéquatement à l’administration d’agonistes adrénergiques. Un bloc cardiaque complet et une bradycardie résistant à l’atropine ont également été signalés chez des patients sevrés de la circulation extracorporelle.

Chirurgie réfractive de la cornée

Les patients doivent être avertis que, selon la plupart des fabricants d’appareils au laser utilisés en chirurgie réfractive pour remodeler la cornée, cette intervention est contre-indiquée chez les patients sous chlorhydrate d’amiodarone.

Anesthésiques volatils : On recommande une surveillance périopératoire attentive des patients sous chlorhydrate d’amiodarone qui doivent subir une anesthésie générale, car ceux-ci peuvent être plus sensibles aux effets dépressifs des anesthésiques halogénés volatils sur le myocarde ou la conduction.

Dysfonctionnement primaire du greffon (DPI) après une transplantation cardiaque Il existe des preuves à l'appui basées sur des études observationnelles liant l'utilisation par le receveur d'amiodarone avant une transplantation cardiaque avec un risque accru de dysfonctionnement primaire du greffon. La certitude des données probantes est faible en raison du manque de randomisation et de la nature rétrospective de ces études observationnelles, qui sont susceptibles de confusion et de biais. Le DPI est une complication potentiellement mortelle de la transplantation cardiaque qui se présente sous la forme d'un dysfonctionnement gauche, droit ou biventriculaire survenant dans les 24 premières heures suivant la greffe et pour lequel il n'y a pas de cause secondaire identifiable. Un DPI sévère peut être irréversible.

Pour les patients inscrits sur une liste d’attente pour une transplantation cardiaque, il convient d’envisager l’utilisation d’un autre médicament antiarythmique le plus tôt possible avant la transplantation.

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

Troubles de l’appareil génito-urinaire

Le chlorhydrate d’amiodarone oral a provoqué une épididymite chez certains patients. Rare et bénin, ce type d’épididymite est spontanément résolutif et ne requiert aucun traitement. Le professionnel de la santé doit cependant être conscient de sa possible survenue, afin d’éviter au patient des examens urologiques effractifs et une antibiothérapie inutiles.

Fonction respiratoire

Chlorhydrate d’amiodarone intraveineux et oral

Toxicité pulmonaire

Des comptes rendus de pharmacovigilance font état de lésions pulmonaires d’apparition rapide (c.-à-d. après quelques jours ou quelques semaines) chez des patients ayant été traités par du chlorhydrate d’amiodarone oral avoir reçu ou non un traitement intraveineux initial. Les manifestations suivantes ont été observées : infiltrats ou masses pulmonaires visibles à la radiographie, hémorragie alvéolaire pulmonaire, épanchement pleural, bronchospasme, respiration sifflante, fièvre, dyspnée, toux, hémoptysie et hypoxie. Certains cas ont évolué jusqu’à l’insuffisance respiratoire ou le décès, voire les deux.

L’une des complications les plus graves du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone oral est la toxicité pulmonaire, qui se manifeste sous forme de pneumopathie. Les symptômes cliniques sont notamment : la toux, une dyspnée évolutive accompagnée de trouble fonctionnel confirmé à la radiographie et à la scintigraphie au gallium, une perte de poids, de la faiblesse ainsi que des troubles pathologiques dont les données indiquent qu’ils cadrent avec une toxicité pulmonaire. La radiographie pulmonaire montre une atteinte interstitielle diffuse, fréquemment associée à un infiltrat alvéolaire à foyers disséminés, particulièrement dans les lobes supérieurs. Il est relativement difficile de prévoir chez quels patients cette réaction toxique risque de se produire (voir 2 Contre-indications). Les symptômes de toxicité pulmonaire apparaissent parfois subitement au début du traitement ou après un certain temps et, le cas échéant, rappellent ceux des infections virales ou bactériennes, ou de l’aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive. La relation entre la toxicité pulmonaire et la durée du traitement, la dose d’entretien ou la posologie totale, n’a pas été élucidée. La plupart des patients ont récupéré après ce traitement, mais un certain nombre de décès sont survenus. Par conséquent, on recommande d’effectuer une radiographie pulmonaire initiale ainsi que des épreuves de la fonction pulmonaire avant de commencer l’administration de chlorhydrate d’amiodarone, puis périodiquement par la suite. Une anamnèse, un examen physique et des radiographies pulmonaires doivent être effectués tous les 3 à 6 mois.

Comme en témoignent la pneumopathie par hypersensibilité (y compris la pneumonie à éosinophiles) ou la pneumopathie interstitielle ou alvéolaire — qui, chez les patients atteints d’arythmies ventriculaires recevant des doses d’environ 400 mg/jour touchent jusqu’à 10 % – 17 % des sujets —, la toxicité pulmonaire du chlorhydrate d’amiodarone semble résulter d’effets toxiques indirects ou directs. Cette toxicité pulmonaire est mortelle dans près de 10 % des cas.

D’après de récents comptes rendus, l’administration d’une dose de charge et de doses d’entretien plus faibles diminue la fréquence des cas de toxicité pulmonaire due au chlorhydrate d’amiodarone.

La pneumopathie par hypersensibilité se manifeste habituellement au début du traitement, et un nouveau traitement par le chlorhydrate d’amiodarone entraîne plus rapidement une récurrence plus grave. Le lavage bronchoalvéolaire est l’intervention de choix pour confirmer ce diagnostic, qui repose sur l’observation d’une lymphocytose à CD8+ (augmentation des lymphocytes T suppresseurs/cytotoxiques). En pareil cas, l’administration de chlorhydrate d’amiodarone doit être interrompue, et le patient doit recevoir une corticothérapie.

La pneumopathie interstitielle ou alvéolaire peut résulter de la libération de radicaux libres dérivés de l’oxygène et/ou d’une phospholipidose. À la biopsie pulmonaire, elle est caractérisée par la mise en évidence d’une atteinte alvéolaire diffuse, d’une pneumopathie interstitielle ou encore d’une fibrose. La phospholipidose (cellules spumeuses, macrophages spumeux), due à l’inhibition de la phospholipase, est présente dans la plupart des cas de toxicité pulmonaire induite par le chlorhydrate d’amiodarone, mais elle est aussi présente chez environ la moitié des patients traités par cet agent. Ces cellules doivent donc servir de marqueurs du traitement et non pas de signes de toxicité. Le diagnostic de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire induite par le chlorhydrate d’amiodarone impose au moins une réduction de la dose ou, de préférence, un arrêt du traitement pour déterminer si le processus est réversible, surtout si un autre traitement antiarythmique acceptable peut être administré. Quand ces mesures sont prises, on note habituellement une atténuation des symptômes en moins d’une semaine, l’amélioration clinique étant maximale au cours des 2 ou 3 premières semaines. D’habitude, les anomalies radiographiques régressent en 2 à 4 mois. Selon certains experts, l’administration de stéroïdes peut s’avérer utile. La prednisone à raison de 40 à 60 mg/jour ou d’autres stéroïdes à des doses équivalentes ont été administrés et retirés graduellement en plusieurs semaines, selon l’état du patient. Dans certains cas, la reprise du traitement avec une dose plus faible n’a pas causé de récidive.

Chez un patient recevant TEVA-AMIODARONE, tout nouveau symptôme respiratoire doit évoquer la possibilité d’une toxicité pulmonaire et faire reprendre l’anamnèse, l’examen physique, la radiographie pulmonaire et les épreuves de la fonction pulmonaire (avec mesure de la capacité de diffusion). Une baisse de la capacité de diffusion de 15 % est un indice très sensible mais peu spécifique de toxicité pulmonaire; lorsque cette baisse atteint près de 30 %, la sensibilité diminue, mais la spécificité augmente. Une scintigraphie au gallium peut aussi être utile au diagnostic.

La toxicité pulmonaire a entraîné le décès dans environ 10 % des cas. Si on soupçonne une toxicité pulmonaire iatrogène, il faut toutefois procéder avec prudence à l’abandon du traitement par TEVA-AMIODARONE chez des patients qui présentent des arythmies potentiellement mortelles, car une mort cardiaque subite est la cause de décès la plus courante chez ces patients. Avant de cesser l’administration de TEVA-AMIODARONE, il convient donc de faire tout son possible pour exclure les autres causes d’atteinte respiratoire possibles (p. ex. insuffisance cardiaque congestive avec une sonde de Swan-Ganz au besoin, infection respiratoire, embolie pulmonaire, cancer, etc.). De plus, un lavage bronchoalvéolaire et/ou une biopsie pulmonaire transbronchique ou à thorax ouvert peuvent être nécessaires pour confirmer le diagnostic, surtout quand aucune autre forme de thérapie acceptable n’est possible.

Quand un diagnostic de pneumopathie par hypersensibilité induite par le chlorhydrate d’amiodarone est posé, il faut interrompre l’administration du chlorhydrate d’amiodarone et prescrire une corticothérapie. En cas de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire, on doit mettre en route une corticothérapie et, de préférence, cesser l’administration de TEVA-AMIODARONE ou, du moins, en diminuer la posologie.

Il arrive que cette dernière régresse après une diminution de la posologie de chlorhydrate d’amiodarone et l’administration de stéroïdes. Dans certains cas, la reprise du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone avec une dose réduite n’a pas occasionné de récidive, mais dans d’autres cas (peut-être en raison d’une atteinte alvéolaire grave), les lésions pulmonaires étaient irréversibles.

Lors des études cliniques, seule une patiente sur plus de 1000 sujets traités par le chlorhydrate d’amiodarone i.v. a contracté une fibrose pulmonaire. Cet état a été diagnostiqué 3 mois après le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone i.v., période durant laquelle la patiente avait reçu le chlorhydrate d’amiodarone oral. Il faut cesser le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone i.v. chez tout patient présentant un diagnostic de fibrose pulmonaire.

Lors des études cliniques sur le chlorhydrate d’amiodarone i.v., un syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA) a été signalé chez 2 % des patients. Le SDRA est un trouble caractérisé par la présence d’infiltrats pulmonaires diffus bilatéraux s’accompagnant d’œdème pulmonaire et d’insuffisance respiratoire de degrés variables. Le tableau clinique et radiographique du SDRA peut aussi résulter d’une variété de lésions pulmonaires, notamment celles consécutives à un traumatisme, à un état de choc, à une réanimation cardio-respiratoire prolongée et à une pneumonie de déglutition, états que l’on a observés chez plusieurs patients participant à ces études cliniques. Il n’est pas possible de déterminer quel rôle a joué, le cas échéant, l’emploi de chlorhydrate d’amiodarone i.v. dans l’étiologie ou l’exacerbation de ce trouble pulmonaire chez ces patients.

Peau

Troubles dermatologiques/photosensibilité

Le chlorhydrate d’amiodarone oral entraîne une photosensibilité chez environ 10 % des patients. L’emploi d’un écran solaire ou le port de vêtements protecteurs sont des mesures utiles, le cas échéant. Une coloration bleu grisâtre de la peau exposée a été signalée au cours du traitement à long terme. La pigmentation revient à la normale à l’arrêt du traitement, mais ce processus s’échelonne sur plusieurs années. Ce phénomène, auquel sont davantage exposées les personnes au teint clair et celles qui s’exposent longtemps au soleil, peut être associé à la dose cumulative et à la durée du traitement.

Chlorhydrate d’amiodarone intraveineux et oral

Réactions bulleuses graves

Réactions cutanées pouvant menacer le pronostic vital ou s’avérer mortelles : Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ont été signalés (voir 8 Effets indésirables). En présence de signes ou de symptômes de l’une ou l’autre de ces réactions (p. ex., apparition progressive d’une éruption cutanée souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses), il faut cesser immédiatement le traitement par l’amiodarone.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Le chlorhydrate d’amiodarone s’est avéré avoir des effets toxiques sur l’embryon de certaines espèces animales. Dans trois comptes rendus d’observations différents chez la femme, il a été démontré que la substance mère et son métabolite, la DEA, traversent tous deux le placenta en quantités variant entre 10 % et 50 % des concentrations sériques maternelles.

Bien que l’emploi de chlorhydrate d’amiodarone durant la grossesse soit peu fréquent, des cas de goitre/d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie congénitaux ont été signalés dans un petit nombre de publications. En conséquence, le chlorhydrate d’amiodarone ne doit être administré durant la grossesse que si les avantages éventuels pour la mère justifient les risques pour le fœtus.

Non seulement l’amiodarone a-t-elle causé de rares cas d’hypothyroïdie/hyperthyroïdie et de goitre congénitaux (voir 7 Mises en garde et précautions, Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie congénitales), mais elle a également entraîné toute une gamme d’effets secondaires chez l’animal.

Dans une étude sur la reproduction, l’administration de 5, 10 ou 25 mg/kg/j de chlorhydrate d’amiodarone par voie intraveineuse (environ 0,1, 0,3 et 0,7 fois la dose maximale recommandée chez l’homme proportionnellement à la surface corporelle) à des lapines a entraîné le décès de mères dans tous les groupes, y compris dans le groupe témoin. Des manifestations embryotoxiques (diminution du nombre de petits nés à terme et augmentation du nombre de résorptions avec diminution concomitante du poids des petits) se sont produites aux doses de 10 mg/kg ou plus. Aucun signe d’embryotoxicité n’a été observé à la dose de 5 mg/kg et aucun signe de tératogénicité n’a été noté quelle que fût la dose.

Dans une étude de tératologie au cours de laquelle des rates ont reçu du chlorhydrate d’amiodarone à raison de 25, 50 ou 100 mg/kg/j par perfusion i.v. continue (soit environ 0,4, 0,7 et 1,4 fois la dose maximale recommandée chez l’homme proportionnellement à la surface corporelle), une toxicité chez la mère (manifestée par une diminution du gain pondéral et de la consommation de nourriture) et embryotoxicité (manifestée par une augmentation du nombre de résorptions, une diminution de la taille de la portée, du poids des petits et une ossification tardive du sternum et des métacarpiens) ont été observées à la dose de 100 mg/kg. L’amiodarone i.v. ne doit donc être utilisée durant la grossesse que si les avantages potentiels pour la mère surpassent les risques pour le fœtus.

Travail et accouchement

On ignore si l’emploi de chlorhydrate d’amiodarone durant le travail ou l’accouchement exerce des effets indésirables immédiats ou tardifs sur le fœtus. Les études précliniques chez les rongeurs n’ont mis en évidence aucun effet sur la durée de la gestation ou sur la parturition.

7.1.2 Allaitement

Le chlorhydrate d’amiodarone et son métabolite, la DEA, sont excrétés dans le lait humain, ce qui suggère que l’allaitement au sein pourrait exposer le nourrisson au risque d’ingérer une dose importante de ce médicament. La progéniture de rates allaitant auxquelles on avait administré du chlorhydrate d’amiodarone a démontré une viabilité réduite et une diminution du gain pondéral corporel. Le risque d’ingestion de chlorhydrate d’amiodarone par le nourrisson doit être évalué par rapport à l’avantage éventuel de la suppression des arythmies chez la mère. Il y a lieu de conseiller à la mère de cesser l’allaitement.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Les études cliniques sur les comprimés de chlorhydrate d’amiodarone comprenaient trop peu de personnes de 65 ans ou plus pour qu’il soit possible d’évaluer si cette clientèle répond autrement que les plus jeunes. Selon d’autres comptes rendus cliniques, la réponse au traitement est la même chez les personnes âgées et les jeunes patients. En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Étant donné que le chlorhydrate d’amiodarone se distribue abondamment dans les tissus de l’organisme et que son élimination requiert un délai considérable après l’arrêt d’un traitement au long cours, la relation entre les réactions indésirables, la dose et la durée du traitement n’a pas été complètement élucidée. Dans le cas de certaines réactions indésirables, comme la formation de microdépôts cornéens, le lien entre la dose et la durée du traitement a été établi et l’on s’est rendu compte que ces dépôts disparaissent lorsque l’on réduit la dose ou qu’on met fin au traitement. Toutefois, dans le cas d’autres réactions indésirables, comme l’alvéolite fibrosante ou la neuropathie périphérique, la relation entre la dose et l’effet n’a pas été établie, et on ignore si le processus est réversible. Certains effets sur le tractus gastro-intestinal (p. ex. nausées, vomissements, constipation, arrière-goût) et sur le SNC (p. ex. fatigue, céphalées, vertiges, cauchemars, insomnie) sont fréquents au début du traitement à fortes doses, mais il arrive qu’ils disparaissent avec une réduction de la posologie. La relation entre les effets indésirables et la durée du traitement et la posologie fait encore l’objet d’études.

Menaçant le pronostic vital, les effets secondaires les plus graves associés à l’emploi de chlorhydrate d’amiodarone sont la fibrose pulmonaire, l’aggravation des arythmies et l’hépatite cirrhotique. Affectant environ 75 % des patients prenant 400 mg de chlorhydrate d’amiodarone ou plus par jour, les réactions médicamenteuses indésirables associées à cet agent seraient, à en juger d’après les données publiées reflétant l’expérience nord-américaine du traitement de longue durée par le chlorhydrate d’amiodarone oral, très fréquentes, et auraient entraîné l’arrêt du traitement chez 7 % à 18 % des patients. Parmi les réactions indésirables ayant nécessité le plus souvent l’arrêt du traitement, on retrouve les manifestations suivantes : infiltrats ou fibrose pulmonaires, tachycardie ventriculaire paroxystique, insuffisance cardiaque et augmentation du taux d’enzymes hépatiques.

D’autres symptômes ont également nécessité une interruption du traitement, mais moins souvent. Ces symptômes comprennent les manifestations suivantes : troubles visuels, dermatite solaire, bleuissement de la peau, hyperthyroïdie et hypothyroïdie.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Veuillez vous reporter au tableau 3 (chlorhydrate d’amiodarone oral) et au tableau 4 (chlorhydrate d’amiodarone intraveineux) ci-dessous.

Effets indésirables observés fréquemment

Chlorhydrate d’amiodarone intraveineux

Lors d’études cliniques contrôlées et non contrôlées menées chez un total de 1 836 sujets, 14 % d’entre eux ont reçu du chlorhydrate d’amiodarone i.v. sur des périodes allant jusqu’à 1 semaine, 5 % jusqu’à 2 semaines, 2 % jusqu’à 3 semaines et 1 % pendant plus de 3 semaines, sans qu’il y ait eu augmentation de la fréquence de réactions indésirables graves. La durée moyenne du traitement était de 5,6 jours.

Dans l’ensemble, 9 % des patients ont interrompu le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone i.v. en raison de réactions indésirables, les plus courantes et les plus graves étant la tachycardie ventriculaire (2 %), l’hypotension (2 %), l’arrêt cardiaque (asystolie/arrêt cardiaque/dissociation électromécanique) (1 %) et le choc cardiogénique (1 %).

La fréquence des réactions indésirables suivantes est fondée sur une analyse multicentrique rétrospective de 241 patients ayant reçu diverses doses d’amiodarone pendant 2 à 1515 jours (durée moyenne : 441,3 jours).

Tableau 3 – Fréquence des réactions indésirables chez les patients recevant du chlorhydrate d’amiodarone oral

* D’après une étude rétrospective des données recueillies à la Mayo Clinic de 1981 à juin 1986, il y a eu jusqu’à 2 % de cas de neuropathie optique avec trouble de la vision et diminution de l’acuité visuelle.

Le tableau 4 Le énumère les réactions médicamenteuses indésirables les plus fréquentes (fréquence ≥ 1 %) durant le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone i.v., fréquences ayant été enregistrées dans le cadre d’études cliniques contrôlées et ouvertes menées chez 1836 sujets présentant une TV ou une FV avec instabilité hémodynamique.

Tableau 4 – Sommaire des réactions médicamenteuses indésirables chez des sujets recevant du chlorhydrate d’amiodarone i.v. lors d’études cliniques contrôlées et ouvertes (fréquence ≥ 1 %)

Anomalies ophtalmologiques : Des microdépôts cornéens sont visibles à l’examen avec lampe à fente chez presque tous les patients adultes ayant pris du chlorhydrate d’amiodarone pendant plus de 6 mois. Ces dépôts peuvent provoquer des symptômes, tels que des halos visuels ou une vue brouillée (voir 7 Mises en garde et précautions). Les autres anomalies associées au traitement par le chlorhydrate d’amiodarone comprennent les manifestations suivantes : photophobie, dégénérescence cornéenne, œdème papillaire, photosensibilité, gêne oculaire, xérophtalmie, scotomes, opacité cristallinienne, dégénérescence maculaire ainsi que neuropathie ou névrite optiques évoluant parfois vers la cécité permanente (voir 7 Mises en garde et précautions, Ophthalmologie).

Anomalies neurologiques : Ces problèmes courants, qui se produisent chez 20 % à 40 % des patients, comprennent les manifestations suivantes : ataxie, tremblements, fatigue, étourdissements, faiblesse, troubles du sommeil, céphalées, troubles cognitifs et perturbation de la vigilance, neuropathies motrices et sensorielles périphériques, faiblesse musculaire proximale, impuissance (voir Mises en garde et précautions, Système nerveux) et syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne. Des cas de polyneuropathie démyélinisante ont été signalés spontanément.

Anomalies pulmonaires : La fréquence de pneumopathies symptomatiques s’est élevée jusqu’à 10 % – 15 % dans certaines études, et la fréquence d’anomalies asymptomatiques de la capacité de diffusion pulmonaire, à plus du double de cette dernière. La toxicité pulmonaire a entraîné le décès dans environ 10 % des cas (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction respiratoire).

Anomalies cardiovasculaires : Dans la plupart des études, la fréquence d’exacerbation de l’arythmie (recrudescence de la fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire persistante, résistance accrue à la cardioversion et tachycardie ventriculaire polymorphe paroxystique (torsades de pointes)) a été de 2 % à 5 %. De plus, 2 % à 4 % des patients ont présenté une bradycardie symptomatique ou un arrêt sinusal avec suppression des foyers d’échappement. Une insuffisance cardiaque est survenue dans environ 3 % des cas. Un bloc auriculoventriculaire du deuxième degré et un bloc de branche gauche ont été observés chez moins de 1 % des patients. On a aussi signalé des cas de vascularite et d’œdème de Quincke, de même que des cas d’hypotension, associée ou non à l’interruption de la circulation extracorporelle après une chirurgie à cœur ouvert (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

Anomalies gastro-intestinales : Des troubles de cette nature sont survenus chez environ 25 % des patients. Ils comprennent : nausées, vomissements, constipation, anorexie, anomalies gustatives et olfactives, salivation anormale, dyspepsie, douleur abdominale et diarrhée (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil digestif).

Anomalies hépatiques : Une augmentation anormale des taux d’enzymes sériques associée à une insuffisance hépatique a été signalée chez environ 15 % des patients. Des cas d’hépatite cholestatique et de cirrhose ont été signalés, mais moins de 1 % des patients ont présenté une hépatite symptomatique (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique). La fréquence de rares lésions hépatiques graves, de résultats anormaux de l’exploration fonctionnelle hépatique, d’hépatite, d’hépatite cholestatique et de cirrhose n’a pas été déterminée. Une hépatopathie manifeste peut cependant survenir, affection qui s’est avérée mortelle dans certains cas.

Anomalies dermatologiques : Ces anomalies sont survenues chez environ 15 % des patients, la photosensibilité ayant été la plus fréquente des manifestations signalées (10 % des patients). On a noté une pigmentation bleu grisâtre chez 2 % à 3 % des patients. L’alopécie a été observée chez jusqu’à 4 % des patients. D’autres phénomènes associés au traitement par le chlorhydrate d’amiodarone ont également été signalés, mais chez moins de 1 % des patients. Il s’agissait entre autres des manifestations suivantes : éruptions cutanées non spécifiques, prurit, kératodermie acquise, hyperhidrose, onycholyse, psoriasis pustuleux généralisé, vascularite et polysérite, et érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (parfois mortelle) (voir 7 Mises en garde et précautions, Troubles dermatologiques/photosensibilité).

Anomalies thyroïdiennes : Une hypothyroïdie associée au traitement par le chlorhydrate d’amiodarone a été signalée chez 2 % à 4 % des patients dans la plupart des études, mais dans quelques-unes d’entre elles, la fréquence s’est élevée à 8 % – 10 %; l’hyperthyroïdie a été observée chez 1 % à 3 % des patients (voir 7 Mises en garde et précautions, Dysthyroïdie).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Cardiovasculaire : Hypotension, anomalies de la conduction cardiaque.

Dermatologique : Alopécie, onycholyse.

Neurologique : Acouphène.

Thyroïdien : Goitre.

Autre: Ecchymoses spontanées, épididymite.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées, dans des rapports de pharmacovigilance, chez des patients recevant du chlorhydrate d’amiodarone : hypotension (parfois mortelle), arrêt sinusal, réaction anaphylactique ou anaphylactoïde (y compris état de choc), angio-œdème, pneumonie à éosinophiles, hépatite, hépatite cholostatique, cirrhose, pancréatite, pancréatite aiguë, sécheresse buccale, constipation, dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, bronchospasme, troubles respiratoires pouvant être mortels (y compris détresse, insuffisance et arrêt respiratoires ainsi que syndrome de détresse respiratoire de l’adulte [SDRA]), pneumopathie organisée [anciennement bronchiolite oblitérante avec pneumonie en voie d’organisation] (pouvant être mortelle), fièvre, dyspnée, toux, hémoptysie, respiration sifflante, hypoxie, infiltrat ou masse pulmonaire, hémorragie alvéolaire pulmonaire, épanchement pleural, pleurésie, syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne, symptômes parkinsoniens tels l’akinésie et la bradykinésie (parfois réversibles après l’arrêt du traitement), syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIHAD), nodules et cancer de la thyroïde, eczéma, urticaire, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, réactions cutanées graves et parfois mortelles, dont la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de Stevens-Johnson, la dermatite bulleuse et la toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux, cancer de la peau, vascularite, prurit, anémie hémolytique, anémie aplastique, pancytopénie, neutropénie, thrombocytopénie, agranulocytose, granulome touchant notamment la moelle osseuse, myopathie, faiblesse musculaire, rhabdomyolyse, polyneuropathie démyélinisante, hallucination, état confusionnel, désorientation, délire, épididymite, perte d’appétit, parosmie, baisse de la libido et impuissance.

On a signalé que les femmes traitées par le chlorhydrate d’amiodarone sont davantage exposées au risque de torsades de pointes.

Des comptes rendus de pharmacovigilance font également état des réactions suivantes au point d’injection chez des patients ayant reçu de l’amiodarone aux posologies recommandées : douleur, érythème, œdème, modification de la pigmentation, thrombose veineuse, phlébite, thrombophlébite, cellulite, nécrose et escarre cutanée (voir 4 Posologie et administration).

Blessure, empoisonnement et complications procédurales : dysfonctionnement primaire du greffon après une transplantation cardiaque.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Anesthésiques volatils

On recommande une surveillance périopératoire attentive des patients sous chlorhydrate d’amiodarone qui doivent subir une anesthésie générale, car ceux-ci peuvent être plus sensibles aux effets dépressifs des anesthésiques halogénés volatils sur le myocarde ou la conduction.

Bêtabloquants

Le chlorhydrate d’amiodarone doit être utilisé avec prudence chez les patients qui reçoivent des bêtabloquants (p. ex. le propranolol, un inhibiteur du CYP3A4), en raison du risque de potentialisation de la bradycardie, d’arrêt sinusal ou de bloc AV. Au besoin, on peut continuer d’utiliser l’amiodarone après installation d’un stimulateur cardiaque chez les patients qui souffrent de bradycardie ou d’arrêt sinusal prononcés.

Bloqueurs des canaux calciques

Le chlorhydrate d’amiodarone doit être utilisé avec prudence chez les patients qui reçoivent des antagonistes du calcium (p. ex. le vérapamil, un substrat du CYP3A4, ou le diltiazem, un inhibiteur), en raison du risque de potentialisation de la bradycardie, d’arrêt sinusal ou de bloc AV. Au besoin, on peut continuer d’utiliser le chlorhydrate d’amiodarone après installation d’un stimulateur cardiaque chez les patients qui souffrent de bradycardie ou d’arrêt sinusal prononcés.

Anticoagulants

On observe presque toujours une potentialisation de la réponse aux anticoagulants de type coumarinique (substrats du CYP2C9 et du CYP3A4) chez les patients qui reçoivent du chlorhydrate d’amiodarone, ce qui peut se traduire par des hémorragies sérieuses ou mortelles. Étant donné que l’administration concomitante de warfarine et de chlorhydrate d’amiodarone augmente le temps de Quick de 100 % après 3 ou 4 jours, la dose de warfarine doit être réduite d’un tiers à une demie, et le temps de Quick doit être surveillé de près.

Le clopidogrel, un promédicament thiénopyridinique inactif, est biotransformé par le CYP3A4 hépatique en un métabolite actif. Une interaction potentielle a été signalée entre le clopidogrel et le chlorhydrate d’amiodarone, interaction en vertu de laquelle l’inhibition de l’agrégation plaquettaire pourrait être inefficace.

Antidépresseurs

Le trazodone, un antidépresseur, est métabolisée principalement par le CYP3A4. Une prolongation de l’intervalle QT et des torsades de pointes ont été signalées à la suite de l’administration concomitante de trazodone et de chlorhydrate d’amiodarone.

Médicaments affectant la conduction cardiaque

Des interactions hémodynamiques et électrophysiologiques ont été observées à la suite de l’administration concomitante d’amiodarone et de propranolol, diltiazem et vérapamil.

Médicaments entraînant une prolongation de l’intervalle QT

L’administration concomitante de chlorhydrate d’amiodarone et de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT doit reposer sur une évaluation approfondie des risques et des avantages potentiels pour chaque patient individuel, car une telle association peut accroître le risque de torsades de pointes. On doit en outre surveiller les patients qui reçoivent ce traitement combiné, afin de déceler tout allongement de l’intervalle QT.

Antiarythmiques

En règle générale, on ne doit utiliser le chlorhydrate d’amiodarone en concomitance avec d’autres antiarythmiques que chez les patients qui présentent des arythmies ventriculaires potentiellement mortelles et qui ne répondent pas complètement à l’administration d’un agent unique ou au chlorhydrate d’amiodarone. Au cours de la substitution de traitement, la dose de l’agent employé antérieurement doit être réduite de 30 % à 50 % plusieurs jours après le début du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone, c’est-à-dire au moment où l’on devrait commencer à constater une suppression des arythmies.

Une fois les effets du chlorhydrate d’amiodarone bien établis, on évaluera s’il est nécessaire de poursuivre l’administration de l’autre agent antiarythmique. À ce stade toutefois, on tentera généralement de l’interrompre, mais si on la poursuit, on veillera à surveiller de près les effets indésirables potentiels, en particulier les troubles de la conduction et l’exacerbation des tachyarythmies, toujours possibles pendant le traitement concomitant par le chlorhydrate d’amiodarone. Chez ceux qui prennent déjà du chlorhydrate d’amiodarone, la dose initiale de l’antiarythmique d’appoint doit être environ deux fois plus petite que la dose recommandée habituellement.

Interactions médicamenteuses par l’intermédiaire du système P₄₅₀

Le chlorhydrate d’amiodarone est métabolisé en deséthylamiodarone par le cytochrome P₄₅₀ (en particulier par l’isoenzyme CYP3A4 du système de cytochromes P₄₅₀) et par le CYP2C8. Le CYP3A4 se retrouve dans le foie et les intestins (voir 10 Pharmacologie clinique, 10.3 Pharmacocinétique). Le chlorhydrate d’amiodarone est à la fois substrat et inhibiteur du CYP3A4 et elle est un substrat de la glycoprotéine P. Par conséquent, cet agent peut interagir avec d’autres médicaments ou substances intéressés par le CYP3A4, substrats, inhibiteurs ou inducteurs, ainsi qu’avec des substrats de la glycoprotéine P. Certes, seulement quelques interactions médicamenteuses in vivo ont été signalées principalement avec la préparation orale, mais le risque d’autres interactions potentielles ne doit pas être négligé. Cette mise en garde est particulièrement importante dans le cas des médicaments très toxiques, comme les autres antiarythmiques. S’il faut utiliser de tels agents, la dose à administrer doit être réévaluée et, si cela s’avère approprié, les concentrations plasmatiques doivent être mesurées. Comme la demi-vie du chlorhydrate d’amiodarone est longue et variable, des interactions médicamenteuses peuvent se produire non seulement avec les médicaments administrés en concomitance, mais également avec des agents administrés après l’arrêt du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone.

Exemples de médicaments dont les concentrations sériques sont susceptibles d’augmenter en présence de chlorhydrate d’amiodarone

Le chlorhydrate d’amiodarone inhibe la glycoprotéine P et certaines enzymes du cytochrome P₄₅₀ (CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6). Cette inhibition peut entraîner une hausse inattendue des concentrations plasmatiques d’autres médicaments qui sont métabolisés par les mêmes isoenzymes ou qui sont des substrats de la glycoprotéine P et, par conséquent donner lieu à des effets toxiques. Comme le chlorhydrate d’amiodarone possède une longue demi-vie, ces interactions peuvent encore être observées plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Quelques-unes de ces interactions ont été signalées, par exemple avec les agents ci-dessous.

Inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase

L’administration concomitante d’inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase qui sont des substrats du CYP3A4 (simvastatine et atorvastatine comprises) et de chlorhydrate d’amiodarone a été associée à des cas de myopathie/rhabdomyolyse.

Immunodépresseurs

L’administration de chlorhydrate d’amiodarone en concomitance avec de la cyclosporine (un substrat du CYP3A4) a entraîné, a-t-on signalé, une augmentation persistante des concentrations plasmatiques de cyclosporine, donnant lieu à une hausse de la créatinine même après réduction de la dose de cyclosporine. On ne doit utiliser le chlorhydrate d’amiodarone en concomitance avec d’autres antiarythmiques que chez les patients qui présentent des arythmies ventriculaires potentiellement mortelles et qui ne répondent pas complètement à l’administration d’un agent unique ou au chlorhydrate d’amiodarone. Au cours de la substitution de traitement, la dose de l’agent employé antérieurement doit être réduite de 30 % à 50 % plusieurs jours après le début du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone, c’est-à-dire au moment où l’on devrait commencer à constater une suppression des arythmies. Une fois les effets du chlorhydrate d’amiodarone bien établis, on évaluera s’il est nécessaire de poursuivre l’administration de l’autre agent antiarythmique. À ce stade toutefois, on tentera généralement de l’interrompre, mais si on la poursuit, on veillera à surveiller de près les effets indésirables potentiels, en particulier les troubles de la conduction et l’exacerbation des tachyarythmies, toujours possibles pendant le traitement concomitant par le chlorhydrate d’amiodarone. Chez ceux qui prennent déjà du chlorhydrate d’amiodarone, la dose initiale de l’antiarythmique d’appoint doit être environ deux fois plus petite que la dose recommandée habituellement.

Antihypertenseurs

En raison du risque de potentialisation de la bradycardie, d’arrêt sinusal et de bloc AV, le chlorhydrate d’amiodarone doit être utilisé avec prudence chez les patients sous β-bloquants (p. ex. propranolol, un inhibiteur du CYP3A4) ou antagonistes du calcium (comme le vérapamil, un substrat du CYP3A4, ou le diltiazem, un inhibiteur du CYP3A4). Au besoin, on peut continuer l’administration de chlorhydrate d’amiodarone après la pose d’un stimulateur cardiaque dans les cas d’arrêt sinusal ou de bradycardie grave.

Anticoagulants

On observe presque toujours une potentialisation de la réponse aux anticoagulants de type coumarinique (substrats du CYP2C9 et du CYP3A4) chez les patients qui reçoivent du chlorhydrate d’amiodarone, ce qui peut se traduire par des hémorragies sérieuses ou mortelles. Étant donné que l’administration concomitante de chlorhydrate d’amiodarone et d’amiodarone augmente le temps de Quick de 100 % après 3 ou 4 jours, la dose de warfarine doit être réduite d’un tiers à une demie, et le temps de Quick doit être surveillé de près.

Le chlorhydrate d’amiodarone étant un substrat du CYP3A4 et du CYP2C8, les médicaments et substances qui inhibent ces isoenzymes peuvent diminuer le métabolisme du chlorhydrate d’amiodarone et en augmenter les concentrations sériques, d’où la possibilité d’effets toxiques. Quelques-unes de ces interactions ont été signalées, par exemple avec les agents ci-dessous.

Inhibiteurs de la protéase

Les inhibiteurs de la protéase inhibent le CYP3A4 à divers degrés. L’inhibition causée par l’indinavir par exemple, fait augmenter les concentrations sériques de chlorhydrate d’amiodarone. Il faut donc songer à surveiller les signes d’intoxication par le chlorhydrate d’amiodarone et à mesurer périodiquement les concentrations sériques de cet agent lors d’un traitement concomitant par un inhibiteur de la protéase.

Antagonistes des récepteurs H₁ de l’histamine

La loratadine, un antihistaminique non sédatif, est métabolisée principalement par le CYP3A4. Une prolongation de l’intervalle QT et des torsades de pointes ont été signalées par suite de l’administration concomitante de loratadine et de chlorhydrate d’amiodarone.

Antiviraux

L’administration concomitante de chlorhydrate d’amiodarone avec le sofosbuvir en monothérapie ou en association avec un autre antiviral à action directe contre le virus de l’hépatite C (comme le daclatasvir, le siméprévir ou le lédipasvir) n’est pas recommandée en raison du risque de bradycardie symptomatique grave. Le mécanisme à l’origine de ce ralentissement de la fréquence cardiaque n’est pas connu. Si l’administration concomitante avec ces agents ne peut être évitée, il est recommandé de surveiller la fonction cardiaque.

Autres médicaments

Le dextrométhorphane est un substrat du CYP2D6 et du CYP3A4. Le chlorhydrate d’amiodarone, quant à elle, inhibe le CYP2D6.

Substrats de la glycoprotéine P : L’amiodarone étant un inhibiteur de la glycoprotéine P, l’administration concomitante de cet agent avec des substrats de cette macromolécule risque d’entraîner une augmentation de l’exposition à ces substrats.

Certains médicaments, certaines substances accélèrent le métabolisme du chlorhydrate d’amiodarone en stimulant la synthèse du CYP3A4 (induction enzymatique). Pareille interaction peut entraîner une diminution des concentrations sériques de chlorhydrate d’amiodarone et donc, de l’efficacité de cet agent. Quelques-unes de ces interactions ont été signalées, par exemple avec les agents ci-dessous.

Antibiotiques

La rifampine est un puissant inducteur du CYP3A4. L’administration concomitante de rifampine et de chlorhydrate d’amiodarone oral entraîne une diminution des concentrations sériques de chlorhydrate d’amiodarone et de deséthylamiodarone.

Outre les interactions mentionnées ci-dessus, l’administration chronique (> 2 semaines) de chlorhydrate d’amiodarone oral entrave le métabolisme de la phénytoïne, du dextrométhorphane et du méthotrexate.

Agents susceptibles d’induire une hypokaliémie

L’emploi de laxatifs stimulants pouvant causer une hypokaliémie et donc augmenter le risque de torsades de pointes n’est pas recommandé durant un traitement par l’amiodarone. Il faut choisir d’autres types de laxatifs.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction de TEVA-AMIODARONE avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 5 – Sommaire des interactions médicamenteuses avec le chlorhydrate d’amiodarone – Médicaments dont les effets peuvent être intensifiés par le chlorhydrate d’amiodarone

Tableau 6 – Sommaire des interactions médicamenteuses avec l’amiodarone –Médicaments pouvant perturber les effets du chlorhydrate d’amiodarone

9.5 Interactions médicament-aliments

Jus de pamplemousse

Inhibiteur du CYP3A4, le jus de pamplemousse entrave le métabolisme du chlorhydrate d’amiodarone oral dans la muqueuse intestinale, ce qui se traduit par une importante augmentation des taux plasmatiques (augmentation de 84 % de la C_max et de 50 % de l’ASC). Par conséquent, les personnes qui prennent du chlorhydrate d’amiodarone par voie orale ne doivent pas boire de jus de pamplemousse, mise en garde dont il faudra se rappeler au moment de passer d’un traitement intraveineux à un traitement oral.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

Millepertuis

Le millepertuis commun (Hypericum perforatum) est un inducteur du CYP3A4. Or, comme le chlorhydrate d’amiodarone est un substrat du CYP3A4, il se peut que les patients sous chlorhydrate d’amiodarone voient leurs concentrations sériques d’amiodarone diminuer s’ils emploient ce produit.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Bien que le chlorhydrate d’amiodarone soit généralement considéré comme un antiarythmique de classe III, il possède des caractéristiques électrophysiologiques communes à l’ensemble des 4 catégories du classement de Vaughan Williams. Comme les agents de classe I, le chlorhydrate d’amiodarone inhibe les canaux sodiques à des fréquences de stimulation rapides et, comme ceux de classe II, elle exerce une activité sympatholytique. L’un de ses principaux effets, en administration prolongée, est d’accroître la durée du potentiel d’action cardiaque, effet typique des agents de classe III. L’effet chronotrope négatif du chlorhydrate d’amiodarone sur les tissus nodaux est similaire à celui des antiarythmiques de classe IV. Outre le blocage des canaux sodiques, le chlorhydrate d’amiodarone inhibe les canaux potassiques du myocarde, ce qui contribue à ralentir la conduction et à prolonger la période réfractaire (effet des agents de classe III). L’activité sympatholytique et le blocage des canaux calciques et potassiques sont responsables des effets dromotropes négatifs sur le nœud sinusal, du ralentissement de la conduction et de la prolongation de la période réfractaire du nœud auriculoventriculaire (AV).

En outre, l’activité vasodilatatrice du chlorhydrate d’amiodarone peut alléger le travail cardiaque, réduisant ainsi la consommation d’oxygène du myocarde.

Le tableau 7 présente une comparaison des effets électrophysiologiques du chlorhydrate d’amiodarone oral et du chlorhydrate d’amiodarone intraveineux.

Tableau 7 — Effets de l’amiodarone orale et de l’amiodarone intraveineuse sur les paramètres électrophysiologiques

↔ Aucun changement

Abréviations : DCS = durée du cycle sinusal; QRS = une mesure du temps de conduction intraventriculaire; QTc = QT corrigé, une mesure de la repolarisation; HA = His auriculaire, une mesure de temps de conduction intranodale; HV = His ventriculaire, une mesure du temps de conduction intranodale; PRE = période réfractaire effective; OD = oreillette droite; VD = ventricule droit; NA-V = nœud auriculoventriculaire.

Une prolongation de la période réfractaire effective du ventricule droit (PRE VD) et un allongement modeste du complexe QRS ont été observés avec l’administration intraveineuse de doses d’amiodarone plus élevées (> 10 mg/kg). Ces différences entre les modes d’administration oral et intraveineux suggèrent que les effets aigus du chlorhydrate d’amiodarone injectable agissent peut-être d’abord sur le nœud AV surtout, entraînant ainsi un retard de la conduction intranodale et une période réfractaire nodale de durée accrue en raison du blocage des canaux calciques (activité propre à la classe IV) et à l’activité β-adrénolytique (activité propre à la classe II).

10.2 Pharmacodynamie

On a signalé que le chlorhydrate d’amiodarone avait des effets inotropes négatifs et vasodilatateurs chez l’animal et chez l’homme. Aucun changement notable de la fraction d’éjection ventriculaire gauche moyenne (FEVG) n’a été observé chez les sujets présentant une FEVG diminuée, après qu’ils eurent été soumis à un traitement de longue durée par le chlorhydrate d’amiodarone oral à des doses variant entre 200 et 600 mg/jour. Les cas d’hypotension sont plutôt rares (< 1 %) au cours du traitement prolongé par le chlorhydrate d’amiodarone oral. Lors d’études cliniques chez des patients souffrant de fibrillation réfractaire (FV) ou de tachycardie ventriculaire avec instabilité hémodynamique, une hypotension est survenue chez 15,6 % des 1836 sujets traités par le chlorhydrate d’amiodarone i.v. Aucune corrélation n’a été observée entre les valeurs initiales de la fraction d’éjection et la survenue d’une hypotension cliniquement significative durant la perfusion de chlorhydrate d’amiodarone i.v.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le chlorhydrate d’amiodarone oral a une absorption lente et variable, le pic de concentration sérique étant atteint dans les 3 à 12 heures suivant l’administration. L’absorption peut s’étendre sur une période allant jusqu’à 15 heures après l’ingestion orale. Les variations interindividuelles sont étendues : la biodisponibilité orale moyenne est d’environ 50 % (gamme moyenne de 33 % à 65 %). Le métabolisme de premier passage dans la paroi intestinale et dans le foie semble être un facteur important, déterminant la biodisponibilité générale de la substance. La demi-vie terminale moyenne après l’administration à l’état d’équilibre est d’environ 50 jours et, dans une étude (n = 8), elle s’est avérée avoir une durée de 26 à 107 jours. Étant donné qu’il faut au moins 3 à 4 demi-vies pour que les concentrations s’approchent de l’état d’équilibre, il faut administrer des doses de charge dès le début du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone oral. En effet, en l’absence de doses de charge, il faudrait en moyenne 265 jours, soit entre 130 et 535 jours, pour que les concentrations plasmatiques atteignent l’état d’équilibre par suite de l’administration continue par voie orale. La demi-vie d’élimination plasmatique du métabolite, quant à elle, est d’environ 61 jours. Ces données reflètent probablement les deux phases de l’élimination : la phase initiale, au cours de laquelle l’agent est éliminé des tissus abondamment irrigués (demi-vie initiale de 2,5 à 10 jours), suivie de la phase terminale, processus extrêmement lent pendant lequel l’agent est éliminé des tissus peu irrigués, comme le tissu adipeux.

La nourriture augmente la vitesse et l’ampleur de l’absorption du chlorhydrate d’amiodarone. L’effet des aliments sur la biodisponibilité du chlorhydrate d’amiodarone a été évalué chez trente sujets en bonne santé qui ont reçu une dose unique de 600 mg immédiatement après avoir pris un repas ainsi qu’après être demeurés à jeun depuis la veille. Cette expérience a permis de constater qu’en présence d’aliments, l’ASC (aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps) et la C_max (concentration plasmatique de pointe) du chlorhydrate d’amiodarone sont multipliées par un facteur de 2,4 et 3,8 respectivement. En outre, la présence d’aliments accélère la vitesse d’absorption, comme en témoigne la diminution de 37 % du t_max (temps nécessaire à l’atteinte de la C_max).

Distribution

Le chlorhydrate d’amiodarone est une substance à volume de distribution apparent très élevé (environ 5000 L), avec une accumulation tissulaire importante, surtout dans les tissus adipeux et dans les organes abondamment irrigués, comme le foie, les poumons, la rate, le cœur et les reins. Un métabolite principal a été identifié, la déséthylamiodarone, mais son activité pharmacologique n’a pas encore été élucidée. Durant le traitement chronique, le rapport entre la concentration plasmatique du métabolite et celle de la molécule mère est d’environ 1.

Le chlorhydrate d’amiodarone présente des caractéristiques d’élimination complexes après son administration intraveineuse. Les concentrations sériques de pointe obtenues chez des sujets en bonne santé après perfusion d’une dose unique de 5 mg/kg pendant 15 minutes se situent entre 5 et 41 mg/L. Les concentrations de pointe obtenues après une perfusion d’appoint de 150 mg chez des patients présentant une FV ou une TV avec instabilité hémodynamique se situent entre 7 et 26 mg/L. En raison de l’élimination rapide de la substance, on observe une baisse des concentrations sériques, celles-ci chutant à 10 % des valeurs de pointe dans les 30 à 45 minutes qui suivent la fin de la perfusion. Lors d’essais cliniques, après des perfusions continues durant 48 heures (125, 500 ou 1 000 mg/jour) et des perfusions d’appoint de 150 mg (pour les arythmies récurrentes), on a observé des concentrations sériques moyennes de chlorhydrate d’amiodarone allant de 0,7 à 1,4 mg/L (n = 260).

Métabolisme

Le métabolisme hépatique et l’excrétion biliaire sont les principales voies d’élimination du chlorhydrate d’amiodarone. La déséthylamiodarone (DEA) est le principal métabolite actif du chlorhydrate d’amiodarone. À la dose d’entretien quotidienne habituelle de 400 mg de chlorhydrate d’amiodarone, le rapport moyen [DEA]_éq/[chlorhydrate d’amiodarone]_éq se situe entre 0,61 et 0,93. Dans le cas des patients recevant des doses de charge élevées de chlorhydrate d’amiodarone oral, le rapport [DEA]_{24 h}/[chlorhydrate d’amiodarone]_{24 h} va de 0,083 à 0,19. Avec des doses de charge intraveineuses élevées, le rapport [DEA]/[chlorhydrate d’amiodarone] s’établit à 0,041 après 24 heures. Bien qu’on ne dispose pas de données à l’heure actuelle sur l’activité de la DEA chez l’homme, des études menées chez l’animal ont montré qu’elle possède des propriétés électrophysiologiques et antiarythmiques notables. On pense que l’isoforme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ est la principale enzyme responsable du processus de N-déséthylation en DEA. Le fait que la disponibilité générale du chlorhydrate d’amiodarone varie d’un sujet à l’autre peut s’expliquer par la grande variabilité interindividuelle de l’activité du CYP3A4. La DEA étant très lipophile et ayant un très large volume de distribution apparent, les concentrations tissulaires de ce métabolite sont plus élevées que celles du chlorhydrate d’amiodarone à l’état d’équilibre, sauf dans le tissu adipeux. Les concentrations de DEA dans le myocarde sont d’environ 3 à 4,5 fois plus élevées que celles du chlorhydrate d’amiodarone durant le traitement de longue durée par le chlorhydrate d’amiodarone oral. Cependant, après l’administration aiguë par voie orale ou intraveineuse, les concentrations sériques et myocardiques moyennes de DEA sont plutôt faibles comparativement à celles du chlorhydrate d’amiodarone.

Élimination

Le chlorhydrate d’amiodarone est éliminé principalement par métabolisme hépatique et par excrétion biliaire. L’excrétion urinaire du chlorhydrate d’amiodarone ou de la DEA est négligeable. Ni le chlorhydrate d’amiodarone ni la DEA ne sont dialysables. L’une et l’autre substances traversent le placenta et se retrouvent dans le lait maternel.

Le tableau 8 résume les plages moyennes des paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate d’amiodarone qui ont été signalés dans le cadre d’études à doses uniques par voie intraveineuse (5 mg/kg durant 15 min) et par voie orale (400 ou 600 mg) chez des sujets en bonne santé et lors d’études in vitro (liaison protéinique). Le profil pharmacocinétique observé chez les hommes était similaire à celui observé chez les femmes.

Tableau 8 – Profil pharmaceutique du chlorhydrate d’amiodarone

Remarques : V_c et V_éq désignent le volume de distribution central et le volume de distribution à l’état d’équilibre observés lors des études i.v.; F_orale dénote la biodisponibilité générale du chlorhydrate d’amiodarone. « — » signifie « absence de données ». AMI = amiodarone. t_½ = demi-vie d’élimination terminale. La clairance et le volume de la déséthylamiodarone impliquent un facteur de biotransformation inconnu.

Aucun lien bien défini n’a été établi entre la concentration sérique du médicament et la réponse thérapeutique lors d’un traitement de longue durée par voie orale. Toutefois, des concentrations de chlorhydrate d’amiodarone à l’état d’équilibre de 1 à 2,5 mg/L se sont avérées efficaces, avec un minimum d’effets toxiques, lors du traitement prolongé par voie orale.

Populations et cas particuliers

• Enfants : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.
• Personnes âgées : Les études cliniques sur les comprimés de chlorhydrate d’amiodarone comprenaient trop peu de personnes de 65 ans ou plus pour qu’il soit possible d’évaluer si cette clientèle répond autrement que les plus jeunes.

Selon d’autres comptes rendus cliniques, la réponse au traitement est la même chez les personnes âgées et les jeunes patients. En règle générale, la dose employée chez les personnes âgées doit être choisie judicieusement — on commence habituellement par la borne inférieure de la fourchette posologique —, en tenant compte de la fréquence plus élevée de diminution des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque chez cette clientèle, ainsi que du nombre accru de maladies et de traitements concomitants.

• Sexe : Il n’existe pas de données concernant l’ajustement posologique avec la préparation orale. D’après les résultats d’un essai clinique portant sur l’administration intraveineuse d’une dose unique, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie en fonction du sexe. Les recommandations concernant l’ajustement posologique en fonction du sexe sont établies d’après les données relatives à l’administration intraveineuse, aussi est-il possible qu’elles ne s’appliquent pas à la préparation orale.
• Insuffisance hépatique : Il n’existe pas de données concernant l’ajustement posologique avec la préparation orale. D’après les résultats d’un essai clinique portant sur l’administration intraveineuse d’une dose unique, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, mais ces derniers doivent être surveillés de près. Les recommandations concernant l’ajustement posologique en présence d’insuffisance hépatique sont établies d’après les données relatives à l’administration intraveineuse, aussi est-il possible qu’elles ne s’appliquent pas à la préparation orale (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).
• Insuffisance rénale : Il n’existe pas de données concernant l’ajustement posologique avec la préparation orale. D’après les résultats d’un essai clinique portant sur l’administration intraveineuse d’une dose unique, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, de néphropathie au stade terminal ou chez les patients sous dialyse. Les recommandations concernant l’ajustement posologique chez ces patients sont établies d’après les données relatives à l’administration intraveineuse, aussi est-il possible qu’elles ne s’appliquent pas à la préparation orale.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Les comprimés TEVA-AMIODARONE doivent être conservés à une température ambiante contrôlée variant entre 15 et 30 °C. Garder les flacons fermés hermétiquement, à l’abri de la lumière.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse :

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : Chlorhydrate d’amiodarone

Dénomination systématique : Chlorhydrate de (2-butyl-3–benzofuranyl)[4-[2-(di-éthylamino)éthoxy]-3,5-diiodophényl]méthanone

Formule et masse moléculaires : C₂₅H₂₉I₂NO₃; 681,78

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline de couleur blanche à jaunâtre

Solubilité : Eau : 0,25 mg/mL à 25^oC Éthanol (96 %) : 30 mg/mL à 25^oC Éthanol (100 %) : 13 mg/mL à 25^oC Hexane : 0,0015 mg/mL à 25 ^oC Chlorure de méthylène : 294 mg/mL à 25 ^oC Méthanol : 114 mg/mL à 25 ^oC

Valeur du pKa : 6,56

Point de fusion : 159 à 163 ^oC

14 Essais cliniques

14.1 Essais cliniques, par indication

Chlorhydrate d’amiodarone intraveineux

Tableau 9 – Sommaire des essais cliniques

Une étude contrôlée par placebo effectuée sur le chlorhydrate d’amiodarone i.v. administré à des patients souffrant d’arythmies supraventriculaires et d’arythmies ventriculaires à 2 ou 3 battements consécutifs, ainsi qu’une étude pharmacocinétique/pharmacodynamique visant à évaluer l’administration rapide de doses de charge intraveineuses chez des patients présentant une TV/FV récurrente et réfractaire, ont montré que l’agent produit une activité antiarythmique à début rapide bien avant que la DEA n’atteigne des concentrations sanguines significatives; le chlorhydrate d’amiodarone a été administré par voie intraveineuse à raison d’environ 1500 mg/jour, selon des schémas perfusionnels à 2 et 3 paliers. Chez les sujets souffrant d’arythmies ventriculaires complexes, y compris une TV soutenue ou non soutenue, le traitement par l’amiodarone a réduit de 85 % les épisodes de TV.

L’efficacité du traitement aigu par le chlorhydrate d’amiodarone i.v. dans la suppression de FV récurrente ou de TV avec instabilité hémodynamique est corroborée par deux études dose-réponse randomisées avec des groupes parallèles portant chacune sur environ 300 sujets. Lors de ces études, les sujets ayant eu au moins deux épisodes de FV ou de TV avec instabilité hémodynamique au cours des dernières 24 heures ont été répartis aléatoirement dans deux groupes recevant devant recevoir environ 125 mg dans les premières 24 heures ou 8 fois plus, soit 1000 mg pendant la même période. Dans une étude, une dose moyenne d’environ 500 mg a été évaluée. Le schéma posologique comportait une perfusion initiale rapide de la dose de charge suivie d’une deuxième, plus lente, pendant 6 heures, et enfin la perfusion d’une dose d’entretien pendant 18 heures. La perfusion de la dose d’entretien a été maintenue jusqu’à 48 heures. Les patients du groupe recevant la dose de 125 mg ayant eu besoin de perfusions d’appoint additionnelles de 150 mg pour le traitement d’épisodes de TV/FV aiguës, l’écart entre les deux doses totales, qui devait être de huit ordres de grandeur, a rétréci à 1,8 et 2,6 ordres de grandeur dans l’une et l’autre étude respectivement.

Le principal paramètre défini prospectivement pour déterminer l’efficacité du traitement était la fréquence des épisodes de TV/FV par heure. Dans les deux études, la fréquence médiane était de 0,02 et de 0,07 épisode/heure respectivement chez les patients recevant la dose élevée et la dose faible, soit environ 0,5 versus 1,7 épisode/jour (p = 0,07, à test bilatéral dans les deux études). Dans une étude, l’intervalle jusqu’à l’apparition du premier épisode de TV/FV était sensiblement prolongé (environ 10 heures et 14 heures chez les patients recevant la dose faible et la dose élevée, respectivement). Dans les deux études, les patients du groupe recevant des doses élevées ont eu besoin de beaucoup moins de perfusions complémentaires. Il n’y a eu aucun effet sur le taux de mortalité lors de ces études; à la fin du traitement à double insu ou après 48 heures, les patients pouvaient accéder librement à tout traitement (y compris celui par le chlorhydrate d’amiodarone i.v.) jugé nécessaire.

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité à répartition aléatoire, à dose unique et avec double permutation comparant les comprimés TEVA-AMIODARONE à 200 mg (Teva Canada Limitée) et Cordarone® à 200 mg (Wyeth-Ayerst) a été menée auprès d’adultes de sexe masculin en bonne santé et à jeun. Sont présentées ci-dessous les données de biodisponibilité comparatives des 29 sujets inclus dans l’analyse statistique :

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ Comprimés TEVA-AMIODARONE (chlorhydrate d’amiodarone) (Teva Canada Limitée, Canada). ² Comprimés Cordarone® (chlorhydrate d’amiodarone), 200 mg (Wyeth-Ayerst). ³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

En raison de la longue demi-vie d’élimination de l’amiodarone, l’ASC_I et le t_1/2 n’ont pu être calculés avec précision à partir des données obtenues dans le cadre de cette étude.

Une étude de biodisponibilité à répartition aléatoire, à dose unique et avec double permutation comparant les comprimés TEVA-AMIODARONE à 200 mg (Teva Canada Limitée) et Cordarone® à 200 mg (Wyeth-Ayerst) a été menée auprès d’adultes de sexe masculin en bonne santé qui n’étaient pas à jeun. Sont présentées ci-dessous les données de biodisponibilité comparatives des 18 sujets inclus dans l’analyse statistique :

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

Cmax

(ng/mL)

967,9 1026 (35)

966,1 1025 (24)

¹ Comprimés TEVA-AMIODARONE (chlorhydrate d’amiodarone) (Teva Canada Limitée, Canada). ² Comprimés Cordarone® (chlorhydrate d’amiodarone), 200 mg (Wyeth-Ayerst). ³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

En raison de la longue demi-vie d’élimination de l’amiodarone, l’ASC_I et le t_1/2 n’ont pu être calculés avec précision à partir des données obtenues dans le cadre de cette étude.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë du chlorhydrate d’amiodarone a été étudiée chez la souris, le rat et le chien pour ce qui est de la voie orale, et chez le rat et le chien pour ce qui est de la voie intraveineuse. Des études sur la toxicité de doses orales multiples ont été effectuées chez la souris (20 mois), le rat (3 à 104 semaines), le chien (4 semaines à 9 mois) et le porc (3 ou 10 mois). La toxicité de doses intraveineuses multiples de chlorhydrate d’amiodarone a fait l’objet d’études chez le lapin (6 semaines), le chien (4 semaines) et le babouin (4 semaines).

Tableau 12 – Chlorhydrate d’amiodarone oral : Études sur la toxicité aiguë

* Race non mentionnée dans le compte rendu.

Tableau 13 – Chlorhydrate d’amiodarone intraveineux : Études sur la toxicité aiguë

* Sexe et race non précisés.

Toxicité à long terme/Pouvoir carcinogène

Tableau 14 – Chlorhydrate d’amiodarone intraveineux : Études sur la toxicité subchronique

Animal/

souche

Mode

d’administration

Posologie (mg/kg/jour)/

Durée

Observations

Lapin/

Dutch

i.v. 0,5 10 et 25/

6 semaines

Absence de mortalité liée au traitement. Diminution statistiquement significative de la numération érythrocytaire et de l’hémoglobine chez les mâles comme chez les femelles, dans tous les groupes posologiques. Une hausse significative du cholestérol total (143 % à 200 %) a été observée à toutes les doses. Hausse également significative des lipides totaux (168 %) chez les mâles ayant reçu 25 mg/kg. Dans le cas des femelles, les lipides totaux ont accusé une hausse significative à 5 mg/kg (127 %) et à 10 mg/kg (147 %), mais non à 25 mg/kg. Pour ce qui est des autres paramètres biochimiques sanguins, aucune différence n’a été observée entre les groupes de traitement et le groupe témoin. Des taches blanches ou des signes de cirrhose hépatique ont été observés lors de l’autopsie de plusieurs des animaux traités. L’examen au microscope a révélé la présence d’hépatocytes et de cellules de Kupffer à forte teneur en pigments (probablement des hémosidérines) chez plusieurs lapins témoins et lapins traités. Chez plusieurs animaux traités (2 lapins à la dose de 5 mg/kg, 2 autres à la dose de 10 mg/kg et un dernier à la dose de 25 mg/kg), une partie du parenchyme hépatique a dégénéré et a été remplacée par du tissu nécrotique entouré de tissu fibreux, lui donnant ainsi une apparence cirrhotique. Ces altérations histologiques n’ont cependant pas été considérées comme étant liées à l’administration du

médicament. En raison des modifications hématologiques et biochimiques, il n’a pas été possible d’établir de NTEL (niveau d’administration sans effet toxique). Chien/ Beagle

i.v. 0, 7,5, 15, 30 et

60/4 semaines

Des décès ont été observés à 60 mg/kg. Tous les groupes ont présenté des résultats défavorables à l’examen physique; toutefois, la sédation est le seul effet à être survenu exclusivement chez les groupes recevant 30 mg/kg ou plus. Une diminution du gain pondéral et de la consommation de nourriture a été observée à 30 et à 60 mg/kg. Des modifications

hématologiques (augmentation du fibrinogène et des monocytes, diminution de l’érythrocytémie, de l’hématocrite et de l’hémoglobinémie) et biochimiques (hausse du cholestérol [122 % à 216 %], des triglycérides, de l’alanine-aminotransférase, de la phosphatase alcaline, du potassium et du taux de T₄ et baisse des protéines et du rapport T₃/T₄) ont été observées dans tous les groupes posologiques, mais

principalement dans les groupes recevant ≥ 30 mg/kg.

Une modification des paramètres cardiaques (diminution de la fréquence cardiaque, allongement de l’espace PR et du

segment ST, augmentation de l’amplitude de l’onde T) a été observés à la dose de 60 mg/kg. Le poids du foie a augmenté dans tous les groupes de traitement, tandis qu’une diminution du poids des surrénales et de la prostate a été constatée à 60 mg/kg. Des modifications macroscopiques intéressant le foie, la bile, la muqueuse du côlon et le cortex rénal ont été observées dans tous les groupes de traitement.

Plusieurs des chiens traités présentaient des caillots et des excroissances au niveau de la valve tricuspide, et des lésions pulmonaires (congestion, crépitation, écoulement spumeux à la dissection) ont été observées chez trois des animaux décédés au cours de

dans les groupes recevant les doses de 25 et de 50 mg/kg.

Les variations du poids des organes observées comprenaient celui de la thyroïde, à toutes les doses. Une augmentation du poids du foie et des reins a été observée chez les animaux recevant la dose élevée, et on a constaté une diminution dose-dépendante du poids du thymus.

D’apparence cirrhotique, le foie des quatre babouins recevant la dose de 50 mg/kg présentaient un changement de couleur. Les trois animaux morts au cours de l’étude présentaient des lésions cardiaques : un thrombus adhérant à l’endocarde et aux valves du cœur droit a été observé chez deux d’entre eux, tandis que le troisième présentait un changement de couleur du myocarde et du magma nécrosé dans le muscle. Ces altérations sont probablement attribuables aux propriétés irritantes du chlorhydrate d’amiodarone par suite de l’injection répétée dans la veine céphalique ou saphène.

Induration, œdème, abcès et nécrose locales avec escarres ont été causés par le chlorhydrate d’amiodarone au point d’injection; l’ampleur de ces lésions était dose-dépendante. L’injection du seul excipient n’a causé qu’une induration locale partiellement réversible avec la rotation du point d’injection. L’examen au microscope a révélé une augmentation dose-dépendante de la fréquence et du degré de régression thymique à tous les niveaux posologiques, des modifications de la vésicule biliaire à la dose élevée ainsi qu’une rétention colloïdale dans la thyroïde des animaux de tous les groupes posologiques. Compte tenu de la mortalité, des effets sur la thyroïde et des lésions observées au point d’injection, il n’a pas été possible d’établir de NTEL (niveau

i.v. = intraveineux Tableau 15 – Chlorhydrate d’amiodarone oral : Études sur la toxicité chronique

* Le traitement a été suivi d’un sacrifice séquentiel de 7 animaux les jours 11, 18, 25, 67 et 121 de l’étude.

** Administration du médicament 5 jours/semaine.

*** Souche non mentionnée dans le compte rendu.

Tableau 16 – Chlorhydrate d’amiodarone oral : Études sur la toxicité chronique/Études sur le pouvoir carcinogène

Animal/

souche

Mode

d’administrat

ion

Posologie (mg/kg/jour)/

Durée

Observations

Souris/

BGC3F1

Oral (gavage) 0, 5, 16,

50/20 mois

Aucun effet attribuable au médicament n’a eu d’incidence sur le taux de mortalité. Les manifestations cliniques défavorables consistaient principalement en des traumatismes génito-urinaires consécutifs à une querelle entre mâles occupant la même cage en des néoplasmes palpables. Une légère augmentation du gain pondéral et de la consommation de nourriture a été observée chez les mâles traités, mais au cours des premiers mois seulement; cet effet n’était pas associé à la dose. Une augmentation dose-dépendante du poids de la thyroïde a été observée chez les animaux des deux sexes. Une hypertrophie thyroïdienne à été constatée à l’examen macroscopique. À l’examen histopathologique, une augmentation dose-dépendante de la fréquence et du degré d’hyperplasie de la thyroïde a été observée chez les animaux traités. Toutefois, les seules tumeurs thyroïdiennes diagnostiquées étaient des adénomes folliculaires chez un seul des animaux témoins et chez 4 animaux du groupe à dose élevée; ceux-ci se situaient dans la gamme des valeurs normales pour cette espèce à cet âge. Aucune autre altération associée au traitement, néoplasique ou non, n’a été observée. Les autres tumeurs diagnostiquées étaient de celles qui surviennent spontanément chez la souris. On n’a observé aucune augmentation de la fréquence de ces tumeurs ni de modification de leurs caractéristiques biologique chez les animaux traités par rapport aux témoins. En outre, les frottis des prélèvements sanguins effectués pendant l’autopsie n’ont révélé aucun effet associé au traitement.

Rat/ Oral (gavage) 0, 5, 16, 50/ Aucun effet sur la mortalité n’a été observé. Sprague-Dawley CD

104 semaines L’administration de 16 et 50 mg/kg par jour aux mâles et aux femelles a provoqué des effets mineurs, ceux-ci entre autres : salivation immédiate après l’administration de la dose, coloration du pelage/réduction du toilettage, dodelinement des avant-pieds, diminution de la consommation de nourriture, réduction du gain pondéral, diminution de la numération érythrocytaire et hausse de la phosphatase alcaline et du taux de cholestérol. Légère augmentation du poids du foie des mâles ayant reçu 50 mg/kg par jour.

Ont été observés à l’examen final une augmentation de la fréquence de foyers pâles dans les poumons de tous les mâles traités et des femelles ayant reçu 16 ou 50 mg/kg par jour, une augmentation de la fréquence d’hypertrophie de la thyroïde chez tous les mâles traités, une augmentation de la fréquence de masses dans le foie des mâles ayant reçu 50 mg/kg par jour, et une fréquence légèrement supérieure de masses dans le pancréas des mâles traités. Une légère augmentation du poids du foie et une augmentation marquée de celui de la thyroïde ont été observées chez les mâles ayant reçu 50 mg/kg par jour.

La fréquence d’altérations néoplasiques de la thyroïde (tumeurs folliculaires) a augmenté chez tous les groupes traités. Ces altérations étaient, dans l’ensemble, statistiquement significatives chez tous les groupes de mâles, mais seulement aux doses de ≥ 16 mg/kg par jour chez les femelles. Les modifications non néoplasiques comprenaient des altérations de la thyroïde à toutes les doses et des lésions pulmonaires chez tous les groupes de mâles traités ainsi que chez les femelles ayant reçu 16 ou 50 mg/kg par jour. Des altérations des ganglions lymphatiques ont été observées chez les mâles et les femelles ayant reçu 16 ou 50 mg/kg par jour, et des lésion générales et thymiques, chez les mâles ayant reçu 50 mg/kg par jour.

Tableau 17 – Chlorhydrate d’amiodarone oral : Études sur la toxicité chronique

Animal/

souche

Mode

d’administration

Posologie (mg/kg/jour)/

Durée

Observations

Chien/

Beagle

Oral (gavage) 0, 12,5, 25, 50,

100/12 mois, plus période de

récupération de 3 mois

Mortalité et signes cliniques défavorables (troubles de l’équilibre et de la locomotion, vomissements, diarrhée, tremblements) ont été observés aux doses ≥ 25 mg/kg par jour. L’ÉCG des animaux ayant reçu 50 ou 100 mg/kg par jour présentait des altérations. Une dyslipidose, caractérisée par la présence de cellules spumeuses a été observée dans les ganglions lymphatiques et les poumons aux doses ≥ 25 mg/kg par jour. Dans les poumons, ces lésions ont semblé être totalement réversibles 3 mois après l’interruption du traitement à 25 mg/kg par jour. La dyslipidose pourrait être associée à une augmentation du cholestérol total et des esters du cholestérol (sans modification du rapport entre les deux), accompagnée d’une augmentation modérée, mais variable, des triglycérides et des phospholipides. Un syndrome de malabsorption a été observé chez certains des animaux recevant 100 mg/kg par jour. Ce syndrome se caractérisait par de la diarrhée, des

vomissements, de l’anorexie, une perte de poids et une atrophie partielle ou subtotale des villosités du jéjunum, accompagnée de cellules spumeuses, observée à l’examen histologique.

Les modifications de la fonction thyroïdienne étaient caractérisées par une augmentation de la T₄ aux doses ≥ 25 mg/kg par jour, sans variation des taux de T₃ ou du poids de la glande. Aucune altération pathologique attribuable au traitement n’a été observée dans cet organe. L’augmentation de la T₄ s’est révélée réversible à la fin de la période de récupération. Quelques effets indésirables mineurs, comme une cholestase, et quelques modifications non spécifiques, telles que la régression ou la disparition du thymus, une

Toxicité pour la reproduction

Des études de toxicologie sur la reproduction ont été effectuées par administration orale aussi bien qu’intraveineuse. Le chlorhydrate d’amiodarone a été administré par gavage à des souris, des rats et des lapins, et par voie intraveineuse à des rats (perfusion continue) et à des lapins (injection par bolus). En outre, le pouvoir mutagène a été évalué dans les études sur la préparation orale.

Tableau 18 – Chlorhydrate d’amiodarone oral : Études des effets sur la reproduction

Rat/OFA Sprague-Dawley

Oral (gavage) Témoins

(excipient), 10, 30, 60 ou 90/ Mâles :

64 jours avant l’accouplemen t, puis pendant toute la durée de

l’accouplemen t

Femelles :

64 jours avant l’accouplemen t, puis pendant toute la durée de

l’accouplemen t, de la

gestation, et jusqu’au

21^e jour du post-partum (fin)

Aucun effet sur la survie de la génération F₀, ni sur les observations cliniques ou celles du post-partum n’a été observé. Les femelles ayant reçu 60 mg/kg ont accusé une légère diminution du gain pondéral corporel à partir de la 8^e semaine, et dans le cas de celles recevant 90 mg/kg, cette diminution a duré tout au long de la période d’accouplement et de gestation. Cette diminution peut avoir été la conséquence d’une réduction significative du poids et de la taille de la portée de ces groupes. Les mâles recevant la dose la plus élevée ont présenté une baisse minime du gain pondéral. La consommation de nourriture était comparable dans l’ensemble des groupes. Le traitement n’a pas eu d’effet sur la cyclicité de l’œstrus ni sur l’intervalle avant le coït. L’indice de fécondité a cependant accusé une baisse significative chez les animaux du groupe recevant 90 mg/kg.

Hormis qu’une femelle du groupe recevant 60 mg/kg soit morte subitement après avoir donné naissance à 9 fœtus vivants, le traitement n’a eu aucun effet nuisible sur la parturition. Au cours de l’allaitement, le gain pondéral moyen des femelles recevant la dose la plus élevée a considérablement diminué durant les 10 premiers jours, mais il était normal dans les autres groupes.

Aucune anomalie associée au médicament n’a été observée chez la descendance. La viabilité postnatale a été réduite dans le groupe sous 90 mg/kg. La croissance et le développement fonctionnel des rejetons étaient semblables dans tous les groupes, à l’exception de celui recevant 90 mg/kg, dans lequel le gain pondéral de la progéniture a accusé une forte diminution du 1^er au 10^e jour du post-partum, mais non par la suite.

Aucune anomalie associée au traitement n’a été observée à l’autopsie finale des adultes et des rejetons n’ayant pas été choisis pour la

avant

l’accouplemen t, puis durant l’accouplemen t et du 1^er au 19^e jour de la gestation

(femelles

seulement)

nourriture ou du cycle œstral. Le gain pondéral moyen des femelles recevant 90 mg/kg a accusé une légère baisse. Bien que sept décès soient survenus durant la période précédant l’accouplement, aucun n’a été considéré comme associé au traitement par l’amiodarone.

Bien que la différence ne fût pas significative, la période d’accouplement a eu tendance à être plus courte chez les groupes traités que chez le groupe témoin. Une augmentation significative du nombre d’accouplements stériles a été observée dans le groupe recevant 90 mg/kg.

La diminution du nombre de corps jaunes et d’implantations chez les mères du groupe recevant la dose la plus élevée peut expliquer en partie la baisse du taux de fécondité. Étant donné que les résorptions ont entraîné une perte totale de la portée chez une ou deux mères de chaque groupe de traitement, mais que cet effet ne s’est pas produit dans le groupe témoin, le pourcentage de résorptions fœtales était plus élevé dans les groupes de traitement que dans le groupe témoin. Déduction faite de ces pertes totales de portées, aucune augmentation significative du nombre de résorptions fœtales n’a été observée dans l’un ou l’autre des groupes de traitement.

Aucun effet tératogène n’a été observé. Le nombre de fœtus présentant une anomalie mineure (ossification incomplète dans la plupart des cas) était significativement plus élevé dans les groupes traités que dans le groupe témoin. Toutefois, ces anomalies mineures étaient surtout dues à un retard de croissance fœtale — phénomène réversible — et ne constituent pas un indice d’effet tératogène véritable. On en a donc conclu que l’amiodarone est dépourvu de potentiel tératogène chez le rat.

Rat/

Sprague-Dawley

Oral (gavage) 0 (témoins,

excipient), 10, 30 ou 90/Du

Aucun signe clinique de toxicité n’a été observé et aucun rat n’est décédé.

Une diminution du gain pondéral moyen a été

Tableau 19 – Études sur le pouvoir mutagène

Tableau 20 – Chlorhydrate d’amiodarone intraveineux : Études sur la toxicité pour la reproduction

Animal/

souche

Mode

d’administrat

ion

Posologie (mg/kg/jour)/

Durée

Observations

Rat/CD® BR i.v.

(Perfusion)

0 (soluté

physiologique ), 0

(alimentation d’entretien), 25, 50, 100/ Du 8^e au

16^e jour de la gestation

Observation d’une corrélation entre, d’une part, l’augmentation de la posologie et de la durée du traitement, et d’autre part, l’augmentation de la fréquence des anomalies physiques mineures reliée au mode d’injection et les anomalies observées à l’autopsie. Diminution du gain pondéral dans le groupe témoin sous alimentation d’entretien; par comparaison avec ceux de l’un ou de l’autre des groupes témoins, réduction dose-dépendante du gain pondéral des animaux recevant 50 ou 100 mg/kg. Par comparaison avec ceux des ceux groupes témoins, diminution de la consommation de nourriture chez les animaux du groupe recevant 100 mg/kg.

Augmentation des résorptions et diminution de la taille de la portée et du poids des fœtus à la dose de 100 mg/kg. Retard de l’ossification du sternum et des métacarpiens à 100 mg/kg; cet effet, réversible, a été associé à la réduction du poids corporel des fœtus à cette posologie. Le tissu thyroïdien fœtal paraissait normal dans tous les groupes.

Compte tenu de la réduction du gain pondéral et de la consommation de nourriture à la dose de 100 mg/kg, le NTEL maternel a été évalué à 50 mg/kg. Compte tenu des résorptions, de la réduction de la taille des portées vivantes et du poids des fœtus ainsi que de l’ossification tardive du sternum et des métacarpiens, le NTEL sur le développement a été établi à 50 mg/kg. Lapin/

Dutch

i.v. 0, 5, 10 et 25/

Du 8^e au

16^e jour de la gestation

Aucune modification associée au médicament n’a été observée au cours de l’étude relativement au comportement des mères ou à leurs poids. L’unique signe de toxicité maternelle observé consistait en une augmentation de la mortalité, statistiquement significative à la dose élevée. Le nombre de décès dans le groupe témoin et les groupes à doses faible,

i.v. = intraveineux 17 Monographie ayant servi de référence

1. 1. Cordarone (comprimé; 200 mg), Numéro de contrôle : 189723, monographie de produit, Pfizer Canada Inc., 2016-02-18.
2. 2. SANDOZ® AMIODARONE (comprimé; 200 mg), control 291660, monographie de produit, Sandoz Canada Inc., 2025-05-15.