Chlorhydrate D'Amiodarone Pour Injection : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Aucun antiarythmique ne s’est avéré efficace pour diminuer l’incidence de mort subite chez les patients atteints d’arythmies ventriculaires asymptomatiques. La plupart des antiarythmiques peuvent provoquer des arythmies graves; certains ont été associés à une incidence accrue de mort subite. À la lumière des faits susmentionnés, les médecins devraient peser avec soin les risques et les avantages d’un traitement antiarythmique pour tous les patients atteints d’arythmies ventriculaires.

Puisque les arythmies traitées menacent le pronostic vital et vu le risque d’une interaction avec le traitement antérieur et d’une exacerbation de l’arythmie, le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone doit être amorcé en milieu hospitalier.

Chlorhydrate d’amiodarone pour injection ne doit être administré que par des médecins qui connaissent bien toutes les modalités thérapeutiques pour le traitement des arythmies ventriculaires récurrentes mettant la vie en danger et qui ont accès (directement ou en adressant le patient à un autre médecin) aux appareils de surveillance appropriés, dont la surveillance ECG continue (en milieu hospitalier tout comme ambulatoire) et la technique électrophysiologique.

Chlorhydrate d’amiodarone pour injection est indiqué pour amorcer le traitement de la tachycardie ventriculaire instable sur le plan hémodynamique et de la fibrillation ventriculaire fréquemment récurrentes, documentées et menaçant la vie chez les patients réfractaires a tout autre traitement. En outre, l’amiodarone intraveineuse peut être utilisée pour traiter les patients souffrant de TV/FV pour qui l’amiodarone orale est indiquée, mais qui ne peuvent pas prendre une médication orale (voir la monographie pour l’amiodarone orale). Pendant ou après le traitement à l’amiodarone intraveineuse, les patients peuvent être transfères au traitement à l’amiodarone orale.

Il y a lieu d’employer Chlorhydrate d’amiodarone pour injection dans le traitement aigu jusqu’à ce que les arythmies ventriculaires du patient soient stabilisées. Dans la plupart des cas, il sera nécessaire de poursuivre le traitement pendant 48 à 96 heures, mais l’administration intraveineuse de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection peut être étendue sur de plus longues périodes au besoin.

Personnes âgées (plus de 65 ans)

Les essais cliniques menés avec l’amiodarone n’ont pas porté sur un nombre suffisant de sujets de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. L’expérience clinique ne fait pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

Enfants (moins de 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de l’amiodarone chez l’enfant n’ayant pas été établies, son emploi chez ce dernier n’est pas recommandé.

CONTRE-INDICATIONS

Chlorhydrate d’amiodarone pour injection est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à l’un ou l’autre des constituants de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection, et en présence de choc cardiogénique, de dysfonctionnement sinusal sévère causant une bradycardie, d’un bloc A-V du second ou du troisième degré, ou encore lorsque des épisodes de bradycardie ont causé une syncope (sauf lors de son administration conjointement avec un stimulateur cardiaque).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

En raison d’effets toxiques importants, l’amiodarone ne doit être utilisé que pour le traitement des arythmies indiquées menaçant le pronostic vital.

L’amiodarone exerce plusieurs effets toxiques pouvant être mortels, dont les plus importants sont de nature pulmonaire (pneumopathie par hypersensibilité ou pneumonie interstitielle ou alvéolaire) et ont donné lieu à la manifestation clinique de la maladie à des taux aussi élevés que 10 à 17 % dans certaines séries de patients qui présentaient des arythmies ventriculaires et recevaient des doses d’environ 400 mg/jour, ainsi qu’à une anomalie asymptomatique de la capacité de diffusion chez un pourcentage beaucoup plus élevé de patients. La toxicité pulmonaire s’est révélée mortelle dans environ 10 % des cas. Les lésions hépatiques sont courantes avec l’amiodarone, mais habituellement légères et mises en évidence uniquement par des taux anormaux des enzymes hépatiques. Une hépatopathie manifeste peut toutefois survenir et a été mortelle dans quelques cas. Comme d’autres antiarythmiques, l’amiodarone peut exacerber les arythmies, p. ex. en diminuant la tolérance à l’arythmie ou en rendant celle-ci plus difficile à corriger. Cela est survenu chez 2 à 5 % des patients dans diverses séries, tout comme de graves cas de bloc cardiaque ou de bradycardie sinusale. Le plus souvent, tous ces événements peuvent être maîtrisés dans un milieu clinique adéquat. Bien que la fréquence de ce genre d’événements proarythmiques ne semble pas plus grande avec l’amiodarone qu’avec de nombreux autres agents utilisés chez cette population, les effets sont prolongés lorsqu’ils surviennent.

Même chez les patients où le risque de décès par arythmie est très élevé et chez qui la toxicité de l’amiodarone est un risque acceptable, l’amiodarone pose des problèmes de prise en charge majeurs, susceptibles d’être mortels dans une population à risque de mort subite. Il convient donc de faire tout son possible pour recourir d’abord à d’autres agents.

La complexité de l’administration efficace et sécuritaire de l’amiodarone pose en soi un risqué important aux patients. Ceux qui présentent les arythmies indiquées doivent être hospitalisés pendant l’administration de la dose de charge de l’amiodarone, et la réponse se fait en général attendre au moins une semaine, habituellement deux ou plus. Puisque l’absorption et l’élimination sont variables, le choix de la dose d’entretien est difficile, et il n’est pas inhabituel d’avoir à augmenter la posologie ou à interrompre le traitement. Dans une étude rétrospective portant sur 192 patients atteints de tachyarythmies ventriculaires, on a dû diminuer la dose chez 84 d’entre eux et interrompre au moins temporairement le traitement chez 18 autres en raison d’effets indésirables, et dans plusieurs séries on a signalé l’interruption du traitement pour ce motif dans 15 à 20 % des cas, en général. On ne peut pas prédire le moment auquel une arythmie menaçant le pronostic vital et maîtrisée dans le passé se manifestera de nouveau après l’interruption du traitement ou l’ajustement posologique; cela pourrait prendre des semaines ou des mois. Il va de soi que le patient est exposé à un grand risque pendant cette période, et une hospitalisation prolongée pourrait s’imposer. Lorsqu’il faut interrompre l’amiodarone, les tentatives pour le remplacer par d’autres antiarythmiques seront rendues difficiles par la modification graduelle, mais imprévisible, de la charge corporelle en amiodarone. Un problème semblable se pose lorsque l’amiodarone n’est pas efficace; il y a toujours un risque d’interaction avec le traitement suivant quel qu’il soit.

Généralités

Les patients souffrant d’arythmies potentiellement mortelles peuvent présenter des effets indésirables graves durant le traitement; ils doivent donc faire l’objet d’une surveillance adéquate. Chlorhydrate d’amiodarone pour injection ne doit être administré que par des médecins expérimentés dans le traitement des arythmies potentiellement mortelles, qui connaissent à fond les risques et les avantages thérapeutiques de l’amiodarone, et qui ont accès à des moyens permettant une surveillance adéquate de l’efficacité et des effets indésirables du traitement (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude n’a été menée sur le pouvoir cancérigène de l’amiodarone administrée par voie intraveineuse. Cependant, l’amiodarone oral a causé, chez le rat, une augmentation de l’incidence de tumeurs thyroïdiennes (adénome folliculaire ou carcinome, voire les deux à la fois) reliée à la dose et significative sur le plan statistique. L’incidence de tumeurs thyroïdiennes était plus grande chez les rats ayant reçu de l’amiodarone, même à la plus faible dose étudiée, c.-à-d. 5 mg/kg/jour (environ 0,08 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*) que l’incidence observée chez les animaux témoins.

Les études sur le pouvoir mutagène menées avec le chlorhydrate d’amiodarone (tests d’Ames, du micronoyau et de l’induction lysogénique) se sont révélées négatives.

Aucune étude de fertilité n’a été menée avec l’amiodarone par voie intraveineuse. Cependant, dans une étude ou le chlorhydrate d’amiodarone a été administre par voie orale a des rats mâles et femelles 9 semaines avant l’accouplement, on a observé une diminution de la fécondité a une dose de 90 mg/kg/jour (environ 1,4 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain^*).

Appareil cardiovasculaire

Effets proarythmiques/allongement de l’intervalle QT

L’amiodarone peut entraîner une aggravation de l’arythmie existante ou précipiter l’apparition d’une nouvelle arythmie. L’amiodarone provoque l’allongement de l’intervalle QT. Cette proarythmie, se manifestant surtout par des torsades de pointes, a été associée à l’allongement de l’intervalle QTc à 500 ms ou plus. Malgré l’allongement de l’intervalle QT qu’il entraîne, l’amiodarone est peu susceptible d’occasionner des torsades de pointes. Bien que l’allongement de l’intervalle QTc soit fréquemment survenu chez les patients recevant de l’amiodarone i.v., les torsades de pointes ou une FV d’apparition nouvelle ont été peu fréquentes (moins de 2 % chez l’ensemble des sujets traités par de l’amiodarone i.v. lors d’études cliniques contrôlées). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc durant le traitement par l’amiodarone. L’association d’amiodarone et d’un autre antiarythmique qui allonge l’intervalle QTc doit être réservée aux patients atteints d’arythmies ventriculaires qui menacent leur vie et qui ne répondent pas complètement à un agent seul.

La décision d’administrer l’amiodarone avec un autre médicament qui peut allonger l’intervalle QTc doit reposer sur une évaluation approfondie des risques et des avantages possibles pour le patient.

Les fluoroquinolones, les macrolides et les azoles sont reconnus pour allonger l’intervalle QTc. Des rapports ont fait état d’un allongement de l’intervalle QTc, avec ou sans torsades de pointe, lors de l’administration concomitante d’amiodarone et de fluoroquinolones, de macrolides ou d’azoles.

Chez les patients atteints de dysthyroïdie, il faut procéder à une évaluation rigoureuse des risques et avantages éventuels de l’administration du chlorhydrate d’amiodarone étant donne la

^* 600 mg chez un patient de 50 kg (dose comparée en fonction de la surface corporelle)

possibilité d’une nouvelle arythmie ou de l’exacerbation de l’arythmie. L’administration d’amiodarone IV peut être mortelle chez ces sujets.

Même chez les patients où le risque de décès par arythmie est très élevé et chez qui la toxicité de de l’amiodarone est un risque acceptable, cet agent pose des problèmes de prise en charge majeurs, susceptibles d’être mortels dans une population à risque de mort subite. Il convient donc de faire tout son possible pour recourir d’abord à d’autres agents.

La difficulté d’administrer l’amiodarone de façon sûre et efficace comporte un risque notable pour les patients. Ceux chez qui l’amiodarone est indiquée doivent être hospitalisés pendant l’administration de la dose de charge et, en général, il faut attendre au moins une semaine, le plus souvent deux ou plus, avant d’observer une réponse. Comme l’absorption et l’élimination de l’amiodarone sont variables, il est difficile de choisir la dose d’entretien et il n’est pas rare de devoir réduire la dose ou mettre fin au traitement. Dans une étude rétrospective portant sur 192 patients atteints de tachyarythmies ventriculaires, 84 ont nécessité une diminution de la dose et 18, une interruption au moins temporaire à cause d’effets indésirables, et plusieurs auteurs ont fait état d’un taux d’abandon global pour réactions indésirables de 15 à 20 %. Le délai de réapparition d’une arythmie potentiellement mortelle après l’arrêt du traitement ou un ajustement posologique est imprévisible et peut varier de quelques semaines à des mois. De toute évidence, le patient court de grands risques durant cette période et peut nécessiter une hospitalisation prolongée. Quand il faut cesser l’amiodarone, la substitution d’un autre antiarythmique est compliquée du fait que la quantité d’amiodarone dans l’organisme évolue de façon graduelle, mais imprévisible. Un problème semblable se pose quand l’amiodarone est inefficace, une interaction avec un traitement subséquent quelconque restant toujours possible.

Bradycardie et bloc A-V

Des cas de bradycardie ont été rapportés comme étant une réaction médicamenteuse indésirable chez 4,9 % des patients souffrant de TV/FV potentiellement mortelles, traités par l’amiodarone i.v. dans le cadre d’études cliniques. Un bloc A-V a été signalé comme effet indésirable du médicament chez 1,4 % des patients recevant de l’amiodarone i.v. L’incidence de bradycardie ou de bloc A-V n’a pas augmenté en fonction de la dose lors de ces études.

Pendant le traitement avec l’amiodarone par voie intraveineuse, la bradycardie doit être traitée soit par le ralentissement du débit de perfusion, soit par l’arrêt du traitement. Chez certains patients, la pose d’un stimulateur cardiaque est nécessaire. Malgré de telles mesures, la bradycardie a été progressive et mortelle chez 1 patient (< 1 %) pendant les essais cliniques contrôles. Les patients ayant une prédisposition connue à la bradycardie ou à un bloc AV doivent être traités avec l’amiodarone par voie intraveineuse là ou un stimulateur cardiaque temporaire est disponible.

Bradycardie sévère

Des cas sévères et potentiellement mortels de bradycardie et de bloc cardiaque ont été observés lorsque l’amiodarone a été administrée en concomitance avec le sofosbuvir employé seul ou en association avec un autre antiviral à action directe contre le virus de l’hépatite C, comme le daclatasvir, le siméprévir ou le lédipasvir. Par conséquent, l’administration concomitante de l’amiodarone avec ces agents est déconseillée.

Si l’emploi concomitant de l’amiodarone avec ces agents ne peut être évité, il est recommandé de surveiller étroitement le patient au moment d’entreprendre l’administration du sofosbuvir en monothérapie ou en association avec un autre antiviral à action directe. Les patients qui présentent un risque élevé de bradyarythmie doivent faire l’objet d’une surveillance continue pendant au moins 48 heures, dans un contexte clinique approprié, après l’amorce d’un traitement concomitant par le sofosbuvir.

Comme l’amiodarone a une longue demi-vie, les patients qui ont cessé de prendre cet agent au cours des derniers mois et qui commencent à prendre le sofosbuvir en monothérapie ou en association avec un autre antiviral à action directe doivent aussi faire l’objet d’une surveillance adéquate.

Les patients qui prennent ces médicaments contre l’hépatite C en association avec l’amiodarone, avec ou sans autres médicaments qui diminuent la fréquence cardiaque, doivent être informés des symptômes de bradycardie et de bloc cardiaque ainsi que de la nécessité de consulter un médecin sans tarder si ces symptômes se manifestent.

Hypotension

L’hypotension est l’effet indésirable le plus fréquemment observé durant le traitement par l’amiodarone i.v.; elle est peu fréquente (< 1 %) avec l’emploi du chlorhydrate d’amiodarone par voie orale. Lors d’études cliniques, l’hypotension est survenue comme réaction indésirable chez 288 (16 %) des 1 836 sujets traités par l’amiodarone i.v. Une hypotension cliniquement significative a été observée le plus souvent au cours des premières heures de perfusion; elle n’était pas reliée à la dose mais apparemment à la vitesse de perfusion. Dans un groupe réunissant 814 sujets, l’hypotension a nécessité l’arrêt temporaire du traitement par l’amiodarone i.v. chez 3 % des sujets et l’arrêt définitif chez 2 % de plus des sujets. Dans certains cas, l’hypotension peut être réfractaire et aboutir au décès du patient.

Dispositifs cardiaques implantables

Chez les patients porteurs de défibrillateurs ou de stimulateurs cardiaques internes, l’administration prolongée d’antiarythmiques affecte les seuils de stimulation ou de défibrillation. On doit donc mesurer ces seuils au début du traitement et pendant le traitement.

Système endocrinien et métabolisme

Hypo- ou hyperthyroïdie néonatale

L’administration d’amiodarone à une femme enceinte peut nuire au fœtus. Même si l’amiodarone est rarement utilisée dans la grossesse, un petit nombre de cas congénitaux de goitre, d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie associés à son administration orale ont été publiés. Si Chlorhydrate d’amiodarone pour injection est prescrit à une femme enceinte ou si une patiente devient enceinte durant son traitement par Chlorhydrate d’amiodarone pour injection, il faut la mettre au courant des risques possibles pour le fœtus.

En général, Chlorhydrate d’amiodarone pour injection ne devrait être prescrit à une femme enceinte que si les avantages possibles pour la mère l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Chez les rates et les lapines gravides, l’administration du chlorhydrate d’amiodarone à raison de 25 mg/kg/jour (environ 0,4 et 0,9 fois, respectivement, la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*) n’a exercé aucun effet indésirable sur le fœtus. Chez la lapine, l’administration de 75 mg/kg/jour (environ 2,7 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*) a provoqué des avortements chez plus de 90 % des animaux. Chez la rate, des doses de 50 mg/kg/jour ou plus ont été associées à un léger déplacement des testicules et à une plus grande fréquence de l’ossification incomplète de certains os du crâne et des doigts; des doses de 100 mg/kg/jour ou plus ont donné lieu à une réduction du poids corporel des fœtus, et l’administration de 200 mg/kg/jour a entraîné une incidence accrue de résorption fœtale. (Chez le rat, ces doses correspondent à environ 0,8, 1,6 et 3,2 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*). Des effets indésirables ont également été observés sur la croissance et la survie des fœtus chez une des deux souches de souris à une dose de 5 mg/kg/jour (environ 0,04 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain^*).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Augmentation des taux d’enzymes hépatiques

Chez les patients souffrant d’arythmies potentiellement mortelles, le risque éventuel de lésions hépatiques doit être pesé par rapport à l’avantage éventuel du traitement par l’amiodarone. Toutefois, les patients traités par de l’amiodarone par voie orale doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler tout signe éventuel de lésion hépatique en évolution.

Une augmentation des taux sanguins d’enzymes hépatiques - alanine-aminotransférase (ALT), aspartate-aminotransférase (AST) et gamma-glutamyl-transférase (GGT) - est fréquemment observée chez les sujets présentant une TV/FV constituant une menace immédiate pour la vie. Il est parfois difficile d’interpréter une augmentation de l’activité de l’AST, du fait que ses taux peuvent être élevés chez les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde, atteints d’insuffisance cardiaque congestive ou qui ont subi plusieurs défibrillations électriques.

Si l’augmentation des taux d’enzymes hépatiques excède le triple ou le double des valeurs normales chez un patient dont les taux de base sont élevés, il y a lieu d’envisager l’arrêt de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection. Lors d’études cliniques, environ 54 % des patients recevant de l’amiodarone i.v. affichaient au départ une élévation des taux d’enzymes hépatiques, et cette augmentation était cliniquement significative chez 13 % d’entre eux. Chez 81 % des patients pour lesquels des données initiales et en cours de traitement étaient disponibles, les taux d’enzymes hépatiques élevés ont accusé une amélioration au cours du traitement ou n’ont pas changé par rapport aux valeurs de départ. Des anomalies des taux d’enzymes hépatiques ne constituent pas une contre-indication au traitement.

De rares cas de nécrose hépatocellulaire mortels ont été signalés à la suite du traitement par de l’amiodarone i.v. Deux patients, l’un âgé de 28 ans et l’autre de 60, ont reçu une perfusion initiale de 1 500 mg sur une période de 5 heures, taux bien plus élevé que celui recommandé. Les deux patients ont développé une insuffisance hépatorénale dans les 24 heures suivant l’application du traitement par l’amiodarone i.v. et sont décédés respectivement le 14^e et le 4^e jour. Étant donné que ces deux cas de nécrose hépatique étaient peut-être attribuables à la rapidité de la perfusion et que

^* 600 mg chez un patient de 50 kg (dose comparée en fonction de la surface corporelle)

l’hypotension est reliée à ce facteur, la vitesse initiale de perfusion doit faire l’objet d’une surveillance attentive et ne doit pas dépasser celle que l’on recommande.

Appareil respiratoire

Toxicité pulmonaire

Des rapports de pharmacovigilance ont signalé la manifestation aiguë (après quelques jours ou quelques semaines) de lésions pulmonaires chez des patients traités par de l’amiodarone orale à la suite, ou non, d’un traitement intraveineux. Les observations comprenaient : infiltrats ou masses pulmonaires visibles à la radiographie, hémorragie alvéolaire pulmonaire, épanchement pleural, bronchospasme, respiration sifflante, fièvre, dyspnée, toux, hémoptysie et hypoxie. Certains cas ont évolué jusqu’à l’insuffisance respiratoire ou le décès, voire les deux.

L’une des plus graves complications du traitement par l’amiodarone oral est la toxicité pulmonaire se manifestant sous forme de pneumopathie. Les symptômes cliniques comprennent : toux, dyspnée évolutive, accompagnée de trouble fonctionnel confirmé à la radiographie et à la scintigraphie au gallium, perte de poids, faiblesse et données indiquant des troubles pathologiques compatibles avec une toxicité pulmonaire. La radiographie pulmonaire montre une atteinte interstitielle diffuse, fréquemment associée à des infiltrats alvéolaires disséminés, particulièrement dans les lobes supérieurs. Il est difficile de prévoir chez quels sujets cette réaction toxique risque de se produire (voir CONTRE-INDICATIONS). Les symptômes de toxicité pulmonaire peuvent apparaître subitement au début du traitement ou après un certain temps et, le cas échéant, rappellent ceux des infections virales ou bactériennes ou d’une insuffisance cardiaque congestive en évolution. La relation entre la toxicité pulmonaire et la durée du traitement, la dose d’entretien ou la posologie totale n’a pas été élucidée. La plupart des patients ont récupéré après leur traitement, mais il y a eu quelques décès. Au début du traitement par l’amiodarone, il faut donc effectuer une radiographie pulmonaire et des épreuves de la fonction pulmonaire, y compris une mesure de la capacité de diffusion. Le patient doit ensuite subir une évaluation des antécédents médicaux, un examen physique et une radiographie pulmonaire tous les 3 à 6 mois.

La toxicité pulmonaire de l’amiodarone semble résulter d’effets toxiques indirects ou directs comme le sont la pneumopathie par hypersensibilité (y compris la pneumonie à éosinophiles) ou la pneumopathie interstitielle ou alvéolaire, qui se développent chez une fraction atteignant 10 à 17 % des patients atteints d’arythmies ventriculaires et traités par des doses d’environ 400 mg/jour. Cette toxicité pulmonaire est mortelle dans à peu près 10 % des cas.

D’après de récents rapports, le recours à des doses de charge et d’entretien réduites d’amiodarone donnerait lieu à moins de toxicité pulmonaire.

La pneumopathie par hypersensibilité se manifeste habituellement au début de la thérapie, et un nouveau traitement des patients par l’amiodarone entraîne plus rapidement une récurrence plus sévère. Le lavage bronchoalvéolaire est l’intervention de choix pour confirmer ce diagnostic, qui repose sur l’observation d’une lymphocytose CD8+ (augmentation des lymphocytes T suppresseurs ou cytotoxiques). Il faut cesser le traitement par l’amiodarone et instaurer une corticothérapie chez ces patients.

La pneumopathie interstitielle ou alvéolaire peut résulter de la libération de radicaux libres ou d’une phospholipidose et est caractérisée par la mise en évidence d’une atteinte alvéolaire diffuse, d’une pneumopathie interstitielle ou d’une fibrose à la biopsie pulmonaire. La phospholipidose (cellules spumeuses, macrophages spumeux), due à l’inhibition de la phospholipase, est présente dans la plupart des cas de toxicité pulmonaire provoquée par l’amiodarone, mais elle est aussi présente chez la moitié des patients traités par ce produit. Ces cellules doivent donc servir de marqueurs du traitement et non pas de signes de toxicité. Le diagnostic de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire provoquée par l’amiodarone impose au moins une réduction de la dose ou, de préférence, un arrêt du traitement pour déterminer si le processus est réversible, surtout si d’autres traitements antiarythmiques sont acceptables. Quand ces mesures sont prises, on note habituellement une atténuation des symptômes en moins d’une semaine, l’amélioration clinique étant la plus importante au cours des deux ou trois premières semaines. D’habitude, les anomalies radiographiques régressent en deux à quatre mois. Selon certains experts, des stéroïdes peuvent être utiles. La prednisone à raison de 40 à 60 mg/jour ou d’autres stéroïdes à des doses équivalentes ont été administrés et retirés graduellement en plusieurs semaines, selon l’état du patient. Dans certains cas, la réadministration de l’amiodarone à une dose réduite n’a pas causé de récidive des effets toxiques.

Chez un patient sous l’amiodarone, tout nouveau symptôme respiratoire doit évoquer la possibilité d’une toxicité pulmonaire et faire reprendre le questionnaire, l’examen physique, la radiographie pulmonaire et les épreuves de la fonction pulmonaire (avec mesure de la capacité de diffusion). Une baisse de la capacité de diffusion de 15 % est un indice très sensible mais peu spécifique de toxicité pulmonaire; lorsque cette baisse atteint près de 30 %, la sensibilité diminue mais la spécificité augmente. Une scintigraphie au gallium peut aussi être utile au diagnostic.

La toxicité pulmonaire a entraîné le décès dans environ 10 % des cas. En cas de suspicion de toxicité pulmonaire iatrogène, il faut toutefois procéder avec prudence à l’abandon du traitement par l’amiodarone chez des patients qui présentent des arythmies potentiellement mortelles, car une mort cardiaque subite est la cause de décès la plus courante chez ces patients. Avant de cesser le traitement par Chlorhydrate d’amiodarone pour injection, il convient donc de faire tout son possible pour exclure d’autres causes d’atteinte respiratoire (p. ex., insuffisance cardiaque congestive [avec une sonde de Swan-Ganz au besoin], infection respiratoire, embolie pulmonaire, cancer, etc.). De plus, un lavage bronchoalvéolaire ou une biopsie pulmonaire transbronchique ou à thorax ouvert peuvent être nécessaires pour confirmer le diagnostic, surtout quand aucune autre forme de thérapie n’est acceptable.

Quand un diagnostic de pneumopathie par hypersensibilité provoquée par l’amiodarone est posé, il faut interrompre le traitement par Chlorhydrate d’amiodarone pour injection et prescrire une corticothérapie. En cas de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire provoquée par l’amiodarone, on doit mettre en route une corticothérapie et, de préférence, cesser le traitement par Chlorhydrate d’amiodarone pour injection ou, du moins, en diminuer la posologie. Il arrive que cette dernière pneumopathie régresse après une diminution de la posologie de l’amiodarone et l’administration de stéroïdes. Dans certains cas, la reprise de l’amiodarone à une dose réduite n’a pas occasionné de récidive, mais dans d’autres cas (peut-être en raison d’une atteinte alvéolaire sévère), les lésions pulmonaires étaient irréversibles.

Lors d’études cliniques, une (1) patiente seulement sur plus de 1 000 patients traités par l’amiodarone i.v. a développé une fibrose pulmonaire. Cet état a été diagnostiqué trois mois après le traitement par l’amiodarone i.v., période durant laquelle la patiente avait reçu de l’amiodarone orale. Il faut cesser le traitement par l’amiodarone i.v. chez tout patient présentant un diagnostic de fibrose pulmonaire.

Lors d’études cliniques sur l’amiodarone i.v., un syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA) a été signalé chez 2 % des patients. Le SDRA est un trouble caractérisé par la présence d’infiltrats pulmonaires diffus bilatéraux s’accompagnant d’œdème pulmonaire et d’insuffisance respiratoire de degrés variables. Le tableau clinique et radiographique du SDRA peut aussi résulter d’une variété de lésions pulmonaires, notamment celles consécutives à un traumatisme, à un état de choc, à une réanimation cardiorespiratoire prolongée et à une pneumonie de déglutition, états que l’on a observés chez plusieurs patients participant à ces études cliniques. Il n’est pas possible de déterminer quel rôle, le cas échéant, l’emploi de l’amiodarone i.v. a joué dans l’étiologie ou l’exacerbation de ce trouble pulmonaire chez ces patients.

Peau

Réactions bulleuses sévères

Amiodarone par voie intraveineuse et par voie orale

Réactions cutanées pouvant menacer le pronostic vital ou s’avérer mortelles : Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ont été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES). En présence de signes ou de symptômes de l’une ou l’autre de ces réactions (p. ex., apparition progressive d’une éruption cutanée souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses), il faut cesser immédiatement le traitement par Chlorhydrate d’amiodarone pour injection.

Populations particulières

Femmes enceintes

L’amiodarone s’est avérée avoir des effets toxiques sur l’embryon de certaines espèces animales. Dans trois différentes observations chez la femme, il a été démontré que la substance mère et son métabolite (DEA) traversent le placenta en quantités variant entre 10 et 50 % des concentrations sériques maternelles. Bien que l’emploi de l’amiodarone durant la grossesse soit peu fréquent, des cas congénitaux de goitre, d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie ont été rapportés dans un petit nombre de publications. En conséquence, il ne faut employer l’amiodarone durant la grossesse que si les avantages éventuels pour la mère par rapport au risque pour le fœtus le justifient.

En plus des rares cas de goitre ou d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie congénitaux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme Hypo- ou hyperthyroïdie néonatale), l’amiodarone a causé une variété d’effets indésirables chez l’animal.

Dans une étude sur la reproduction au cours de laquelle on a administré de l’amiodarone par voie intraveineuse à des lapins à raison de 5, 10 ou 25 mg/kg par jour (environ 0,1, 0,3 et 0,7 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle), on a observé des cas de mortalité maternelle dans tous les groupes, y compris chez les animaux témoins. Des cas d’embryotoxicité (mis en évidence par un nombre moindre de fœtus menés à terme et une augmentation des résorptions conjointement avec une diminution du poids de la portée) sont survenus aux doses de 10 mg/kg et plus. Aucune preuve d’embryotoxicité n’a été décelée à la dose de 5 mg/kg et aucun cas de tératogénicité n’a été observé à quelque dose que ce soit.

Dans une étude sur la tératologie au cours de laquelle on a administré de l’amiodarone par perfusion intraveineuse continue à des rats à raison de 25, 50 ou 100 mg/kg par jour (environ 0,4, 0,7 et 1,4 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle), on a observé des cas de toxicité maternelle (mis en évidence par une diminution du gain pondéral et de la consommation d’aliments) et d’embryotoxicité (mis en évidence par une augmentation des résorptions, une diminution de la taille de la portée vivante, une diminution du poids corporel des rejetons et un retard de l’ossification sternale et métacarpienne) dans le groupe recevant 100 mg/kg. Il ne faut administrer l’amiodarone intraveineuse durant la grossesse que si les bienfaits possibles pour la mère justifient les risques pour le fœtus.

Emploi durant le travail et l’accouchement

On ne sait pas si l’emploi de l’amiodarone durant le travail ou l’accouchement exerce des effets indésirables immédiats ou à retardement. Les études précliniques chez les rongeurs n’ont mis en évidence aucun effet sur la durée de la période de gestation ou sur la parturition.

Femmes qui allaitent

L’amiodarone et son métabolite (DEA) sont excrétés dans le lait humain, ce qui suggère que l’allaitement au sein pourrait exposer le nourrisson à une dose importante de cette substance. La progéniture de rates allaitant auxquelles on administrait de l’amiodarone a présenté une viabilité réduite et une diminution des gains de poids corporel. Le risque d’ingestion de l’amiodarone par le nourrisson doit être évalué par rapport à l’avantage éventuel de la suppression des arythmies chez la mère. Il y a lieu de conseiller à la mère de cesser l’allaitement.

Enfants (moins de 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de l’amiodarone chez l’enfant n’ayant pas été établies, son emploi chez ce dernier n’est pas recommandé.

De rares cas d’arrêt cardiaque, d’arythmies potentiellement mortelles et d’hypotension ont été signalés chez des nouveau-nés et des nourrissons qui ont reçu de l’amiodarone après la naissance.

Les informations suivantes sont fournies afin d’aider le médecin qui juge que la maladie critique d’un patient d’âge pédiatrique et sa résistance au traitement rendent nécessaire l’utilisation de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection. Dans une étude menée auprès de 26 patients âgés de 6 semaines a 29 ans (avec une moyenne de 13 ans), une dose de chlorhydrate d’amiodarone de 5 mg/kg/jour, deux fois par jour (10 mg/kg/jour) a été administrée pendant 10 jours; la dose d’entretien moyenne ultérieure de chlorhydrate d’amiodarone par voie orale était de 7,5 mg/kg/jour (intervalle de 2,5 à 21,5 mg/kg/jour).

Chlorhydrate d’amiodarone pour injection et Amiodarone seringue contiennent de l’alcool benzylique comme agent de conservation. Il y a eu des constats de

≪

syndrome de respiration haletante

≫

fatal chez les nouveau-nés (enfants de moins de un mois) après l’administration de solutions intraveineuses contenant de l’alcool benzylique comme agent de conservation. Les manifestations de la maladie comprennent : une acidose métabolique, une détresse respiratoire, une respiration haletante, un dysfonctionnement du système nerveux central, des convulsions, des hémorragies intracrâniennes, une hypoactivité, une hypotonie, un collapsus cardiovasculaire et la mort.

L’amiodarone peut libérer des plastifiants tels que le DEHP [di- (2-ethylhexyle) phtalate], des tubes à perfusion intraveineuse (y compris les tubes en PVC). Le degré de lessivage augmente lors de la perfusion intraveineuse d’amiodarone à des concentrations plus élevées et à des débits inferieurs a ceux qui sont prévus dans le DOSAGE ET ADMINISTRATION. Le DEHP est utilisé dans la fabrication de divers dispositifs médicaux en plastique, généralement pour en augmenter la flexibilité.

Compte tenu des données provenant d’études animales, on craignait que l’exposition au DEHP puisse nuire au développement de l’appareil reproducteur mâle aux stades de développement fœtal, nourrisson et tout-petit si l’exposition à ces stades immatures est plusieurs fois plus élevée que chez les adultes, une situation qui pourrait être associée à des procédures médicales intensives telles que celles qui sont utilisées chez les nourrissons gravement malades. Bien que, lors d’une administration par voie orale, une dose sans effet nocif (DSEN) a été identifiée chez les rats sexuellement matures (3,7 à 14 mg/kg/jour), aucune DSEN n’a été identifiée chez les rats en phase postnatale. L’exposition maximale prévue au DEHP suivant l’administration d’amiodarone par voie intraveineuse en pédiatrie a été calculée à environ 1,9 mg/kg par jour pour un enfant de 3 kg, ce qui donne une marge de sécurité comprise entre deux et sept fois.

Personnes âgées (plus de 65 ans)

Les essais cliniques menés avec l’amiodarone n’ont pas porté sur un nombre suffisant de sujets de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. L’expérience clinique ne fait pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

Surveillance et analyses de laboratoire

Chlorhydrate d’amiodarone pour injection ne doit être administré que par des médecins qui connaissent bien toutes les modalités thérapeutiques pour le traitement des arythmies ventriculaires récurrentes mettant la vie en danger et qui ont accès (directement ou en adressant le patient à un autre médecin) aux appareils de surveillance appropriés, dont la surveillance ECG continue (en milieu hospitalier tout comme ambulatoire) et la technique électrophysiologique.

De plus, chez les patients traités par l’amiodarone, il faut envisager ou surveiller les facteurs suivants :

Perturbations électrolytiques

Puisque les antiarythmiques peuvent être inefficaces ou arythmogènes chez tout patient présentant une carence en potassium ou en magnésium, il y a lieu de corriger l’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie avant d’instituer un traitement par l’amiodarone puisque ces troubles peuvent accroître l’allongement de l’intervalle QTc et le risque de torsades de pointe. Il faut porter une attention particulière à l’équilibre électrolytique et acidobasique chez les patients atteints de diarrhée sévère ou prolongée ou lors d’un traitement diurétique concomitant. Il faut en outre faire preuve de prudence lors de l’administration simultanée de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection avec des médicaments susceptibles de déclencher une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Augmentation des taux d’enzymes hépatiques

Chez les patients souffrant d’arythmies potentiellement mortelles, le risque éventuel de lésions hépatiques doit être pesé par rapport à l’avantage éventuel du traitement par l’amiodarone. Toutefois, les patients traités par l’amiodarone oral doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler tout signe éventuel de lésion hépatique en évolution.

Allongement de l’intervalle QTc

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc durant le traitement par l’amiodarone.

Surveillance de l’efficacité

La prédiction de l’efficacité de tout agent antiarythmique pour la prévention à long terme de la tachycardie et de la fibrillation ventriculaires récidivantes est difficile et controversée; des chercheurs très qualifiés recommandent l’évaluation de la réponse au moyen de la surveillance électronique ambulatoire ou de la stimulation électrique programmée avec divers schémas de stimulation, ou d’une combinaison des deux. À ce jour, de nombreux points concernant la meilleure façon d’évaluer l’efficacité ne font pas l’unanimité, mais il existe un consensus raisonnable sur certains aspects :

1. 1. Lorsqu’un patient ayant des antécédents d’arrêt cardiaque ne présente pas d’arythmie instable sur le plan hémodynamique pendant un enregistrement électrocardiographique effectué avant le traitement, l’évaluation de l’efficacité de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection nécessitera une certaine technique de stimulation, soit sous forme d’exercice physique ou de stimulation électrique programmée.
2. 2. La question de savoir s’il faut aussi recourir à la stimulation chez les patients qui présentent spontanément une arythmie mettant la vie en danger n’est pas clarifiée, mais il y a lieu d’envisager la stimulation électrique programmée ou une autre forme de stimulation chez ce genre de sujets. Chez le pourcentage de patients où la prise de l’amiodarone inhibe le déclenchement habituel des arythmies par la stimulation électrique programmée (pourcentage qui varie largement dans les diverses séries, allant de moins de 10 % à près de 40 %, peut-être en raison de critères de stimulation différents), le pronostic a été presque uniformément excellent, avec des taux de récidive très faibles (tachycardie ventriculaire ou mort subite). La question est moins claire lorsque le traitement par l’amiodarone ne parvient pas à inhiber le déclenchement des arythmies. L’absence d’une telle inhibition ne laisse pas nécessairement présager un mauvais pronostic. De nombreux observateurs ont toutefois fait état d’un taux de récurrence plus élevé chez ces patients. Certains critères ont donc été proposés afin d’identifier les patients qui semblent bien se porter sous Chlorhydrate d’amiodarone pour injection mais chez lesquels le traitement n’est pas parvenu à inhiber le déclenchement des arythmies. Ces critères comprennent une plus grande difficulté de déclenchement des arythmies (nécessité d’un plus grand nombre de stimuli ou de stimuli plus rapides), ce qui, a-t-on signalé, prédit un plus faible taux de récidive, et la capacité de tolérer la tachycardie ventriculaire déclenchée sans présenter de symptômes sévères, observation que l’on a déclarée être en corrélation avec une meilleure survie mais non avec de plus faibles taux de récidive. Même si la confirmation de ces critères et d’autres études s’imposent en général, une plus grande facilité de déclenchement ou une moins bonne tolérance envers l’arythmie déclenchée devraient suggérer la nécessité de revoir le traitement.

On a aussi proposé plusieurs indicateurs prévisionnels de succès qui ne reposent pas sur la stimulation électrique programmée, dont l’élimination complète de toutes les tachycardies ventriculaires non soutenues lors de la surveillance ambulatoire et de très faibles taux de battements ventriculaires prématurés (moins de 1 pour 1 000 battements normaux).

Bien que ces questions ne soient pas encore résolues dans le cas de l’amiodarone, tout comme pour d’autres agents, le médecin qui prescrit Chlorhydrate d’amiodarone pour injection devrait avoir accès (directement ou en adressant le patient à un autre médecin) à l’éventail complet des techniques d’évaluation utilisées en présence d’arythmies qui menacent le pronostic vital, et bien connaître ces techniques.

Il est difficile de décrire les taux d’efficacité de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection puisqu’ils dépendent de l’arythmie particulière traitée, des critères de succès utilisés, de la cardiopathie sous-jacente, du nombre de médicaments essayés avant de recourir à l’amiodarone, de la durée du suivi, de la dose de l’amiodarone, de l’usage d’antiarythmiques additionnels et de nombreux autres facteurs. L’amiodarone ayant été étudiée principalement pour le traitement d’arythmies ventriculaires réfractaires qui mettent la vie en danger, situation dans laquelle le traitement médicamenteux doit être choisi d’après la réponse du patient et non de manière arbitraire, il a été impossible d’effectuer des études comparatives randomisées avec d’autres agents ou un placebo. Les comptes rendus du traitement de séries de patients ayant des antécédents d’arrêt cardiaque et suivis en moyenne pendant un an ou plus ont fait état de taux de mortalité (en raison d’une arythmie) très variables, allant de moins de 5 % à plus de 30 %, la plupart des séries présentant un taux entre 10 et 15 %. Les taux globaux de récidive des arythmies (mortelles ou non) étaient également très variables (et fonction de la réponse à la stimulation électrique programmée et à d’autres mesures, comme on l’a mentionné plus haut); ils dépendent en outre de l’inclusion, ou non, des patients qui ne semblent pas répondre initialement. Dans la plupart des séries, si l’on tient compte uniquement des patients qui semblaient répondre suffisamment bien pour qu’on leur prescrive un traitement au long cours, les taux de récidive variaient entre 20 et 40 % lors d’un suivi moyen d’un an ou plus.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des réactions indésirables qui sont observés ne reflètent pas nécessairement ceux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détection des réactions indésirables liées aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Voir le tableau 1 ci-dessous (amiodarone intraveineuse).

Effets indésirables fréquemment observés

Amiodarone intraveineuse : Lors d’études cliniques contrôlées et non contrôlées chez un total de 1 836 sujets, 14 % d’entre eux ont reçu de l’amiodarone i.v. sur des périodes allant jusqu’à 1 semaine, 5 % jusqu’à 2 semaines, 2 % jusqu’à 3 semaines et 1 % pendant plus de 3 semaines, sans qu’il y ait d’incidence accrue de réactions indésirables graves. La durée moyenne du traitement lors de ces études était de 5,6 jours.

Dans l’ensemble, on a cessé le traitement chez 9 % des patients en raison de réactions indésirables, les plus courantes et les plus graves conduisant à l’arrêt du traitement par l’amiodarone i.v. étant : tachycardie ventriculaire (2 %), hypotension (2 %), arrêt cardiaque (asystole/arrêt cardiaque/dissociation électromécanique) (1 %) et choc cardiogénique (1 %).

Le tableau 1 énumère les réactions médicamenteuses indésirables les plus fréquentes (incidence > 1 %) durant le traitement par l’amiodarone i.v. qui ont été recueillies dans le cadre d’études cliniques contrôlées et ouvertes chez 1 836 sujets présentant une TV avec instabilité hémodynamique ou une FV.

TABLEAU 1 - SOMMAIRE DES RÉACTIONS INDÉSIRABLES CHEZ DES SUJETS RECEVANT CORDARONE (AMIODARONE) I.V. LORS D’ÉTUDES CONTRÔLÉES ET OUVERTES (INCIDENCE > 1 %)

Réactions

indésirables

Études

contrôlées (N=814)

Études

ouvertes (N=1022)

Incidence totale

(N=1836) Incidence globale 412 (50,6 %) 384 (37,5 %) 796 (43,3 %) Effet systémique

Fièvre

54 (6,6 %) 24 (2,9 %)

32 (3,1%) 13 (1,2 %)

86 (4,6 %) 37 (2,0 %)

Système cardiovasculaire

Fibrillation auriculaire

Bloc A-V

Bradycardie

Insuffisance cardiaque congestive

Arrêt cardiaque

Hypotension

Arythmie nodale Allongement de

l’intervalle QT

Choc cardiaque

Fibrillation ventriculaire

Tachycardie ventriculaire

308 (37,8 %) 15 (1,8 %) 14 (1,5 %) 49 (6,0 %) 18 (2,2 %) 29 (3,5 %) 165 (20,2 %) 15 (1,8 %) 15 (1,8 %) 13 (1,5 %) 12 (1,4 %) 15 (1,8 %)

264 (25,8 %) 9 (<1 %) 12 (1,2 %) 41 (4,0 %) 21 (2,0 %) 26 (2,5 %) 123 (12,0 %) 15 (1,4 %) 4 (<1 %) 12 (1,1 %) 13 (1,2 %) 30 (2,9 %)

572 (31,1 %) 24 (1,3 %) 26 (1,4 %) 90 (4,9 %) 39 (2,1 %) 55 (2,9 %) 288 (15,6 %) 30 (1,6 %) 19 (1,0 %) 25 (1,3 %) 25 (1,3 %) 45 (2,4 %)

Appareil digestif

Diarrhée

Tests de la fonction hépatique

avec résultats anormaux

Nausées

Vomissements

102 (12,5 %) 8 (<1 %)

35 (4,2 %) 29 (3,5 %) 16 (1,9 %)

97 (9,4 %) 12 (1,1%)

29 (2,8%) 43 (4,2 %) 17 (1,6 %)

199 (10,8 %) 20 (1,0 %)

64 (3,4 %) 72 (3,9 %) 33 (1,7 %)

Systèmes hémique et lymphatique

Thrombocytopénie

34 (4,1 %) 14 (1,7 %)

34 (3,3 %) 16 (1,5 %)

68 (3,7 %) 30 (1,6 %)

Métabolisme et nutrition

Taux de SGOT (AST) accru

Taux de SGPT (ALT) accru

56 (6,8 %) 14 (1,7 %) 14 (1,7 %)

49 (4,7 %) 6 (<1 %) 5 (<1 %)

105 (5,7 %) 20 (1,0 %) 19 (1,0 %)

Système nerveux 46 (5,6 %) 38 (3,7 %) 84 (4,5 %) Appareil respiratoire

Œdème pulmonaire

Troubles respiratoires

54 (6,6 %) 6 (<1 %) 11 (1,3 %)

61 (5,9 %) 15 (1,4 %) 8 (<1 %)

115 (6,2 %) 21 (1,1 %) 19 (1,0 %)

Appareil génito-urinaire

Fonction rénale anormale

27 (3,3 %) 8 (<1 %)

30 (2,9 %) 16 (1,5 %)

57 (3,1 %) 24 (1,3 %)

Anomalies pulmonaires : Au cours de certaines études, une maladie pulmonaire symptomatique a été observée à une fréquence aussi élevée que 10 à 15 % des cas, alors que des anomalies asymptomatiques de la capacité de diffusion pulmonaire ont été démontrées selon une fréquence au moins deux fois plus élevée. La toxicité pulmonaire a été mortelle dans environ 10 % des cas (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire).

Anomalies cardiovasculaires : Une exacerbation de l’arythmie a été rapportée selon une fréquence d’environ 2 à 5 % dans la plupart des études (nouvelle fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire persistante, résistance accrue à la cardioversion et tachycardie ventriculaire polymorphe paroxystique [torsades de pointes]). De plus, une bradycardie symptomatique ou un arrêt sinusal accompagné de la suppression des foyers d’échappement s’est produit chez 2 à 4 % des patients. Une insuffisance cardiaque congestive est survenue dans environ 3 % des cas. Un bloc auriculo-ventriculaire du second degré et un bloc de branche gauche ont été constatés chez moins de 1 % des sujets. Des cas de vascularite et d’angio-œdème ont été signalés. On a aussi rapporté de l’hypotension, associée ou non à l’interruption de la circulation extracorporelle consécutive à une chirurgie à cœur ouvert (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Anomalies hépatiques : Des augmentations anormales des taux d’enzymes sériques associées à une insuffisance hépatique ont été rapportées chez environ 15 % des sujets. Une hépatite symptomatique est survenue chez moins de 1 % des patients, et des cas d’hépatite cholestatique et de cirrhose ont été signalés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique). La fréquence de rares lésions hépatiques graves, de résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, d’hépatite, d’hépatite cholestatique et de cirrhose n’a pas été déterminée. Une hépatopathie apparente, parfois mortelle, peut toutefois survenir.

Réactions indésirables du médicament observées après la commercialisation du produit

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées, dans des rapports de pharmacovigilance, chez des patients recevant de l’amiodarone : hypotension (parfois mortelle), arrêt sinusal, réaction anaphylactique ou anaphylactoïde (y compris état de choc), angio-œdème, pneumonie à éosinophiles, hépatite, hépatite cholostatique, cirrhose, pancréatite, pancréatite aiguë, sécheresse buccale, constipation, dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, bronchospasme, troubles respiratoires pouvant être mortels (y compris détresse, insuffisance et arrêt respiratoires ainsi que syndrome de détresse respiratoire de l’adulte [SDRA]), pneumopathie organisée [anciennement bronchiolite oblitérante avec pneumonie en voie d’organisation] (pouvant être mortelle), fièvre, dyspnée, toux, hémoptysie, respiration sifflante, hypoxie, infiltrat ou masse pulmonaire, hémorragie alvéolaire pulmonaire, épanchement pleural, pleurésie, syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne, symptômes parkinsoniens tels l’akinésie et la bradykinésie (parfois réversibles après l’arrêt du traitement), syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIHAD), nodules et cancer de la thyroïde, eczéma, urticaire, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, réactions cutanées sévères et parfois mortelles, dont la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de Stevens-Johnson, la dermatite bulleuse et la toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux, cancer de la peau, vascularite, prurit, anémie hémolytique, anémie aplastique, pancytopénie, neutropénie, thrombocytopénie, agranulocytose, granulome touchant notamment la moelle osseuse, myopathie, faiblesse musculaire, rhabdomyolyse, polyneuropathie démyélinisante, hallucination, état confusionnel, désorientation, délire, épididymite, perte d’appétit, parosmie, baisse de la libido et impuissance.

On a signalé que les femmes traitées par l’amiodarone présentaient un risque plus élevé de manifester des torsades de pointe.

De plus, chez des patients recevant les posologies recommandées, des rapports de pharmacovigilance ont fait état des réactions suivantes au point d’injection : douleur, érythème, œdème, changements pigmentaires, thrombose veineuse, phlébite, thrombophlébite, cellulite, nécrose et escarre (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Interactions médicament-médicament

TABLEAU 2 - SOMMAIRE DES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES AVEC L’AMIODARONE

Médicaments dont les effets peuvent être potentialisés par l’amiodarone Médicament

concomitant

Interaction

Médicament concomitant

Interaction

TABLEAU 3 - SOMMAIRE DES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES AVEC L’AMIODARONE

Médicaments pouvant entraver l’action de l’amiodarone

Médicament

concomitant

Interaction

Cholestyramine Elle augmente la recirculation entérohépatique de l’amiodarone et peut en réduire les taux sériques et la t₂ Cimétidine Elle augments les taux sériques d’amiodarone

Phénytoïne Elle abaisse les taux sériques d’amiodarone

Anesthésiques par inhalation

Une surveillance périopératoire étroite est recommandée chez les patients sous amiodarone qui subissent une anesthésie générale, car ils risquent d’être plus sensibles aux effets qu’exercent les anesthésiques halogénés sur la conduction et à leurs effets dépresseurs myocardiques.

Bêta-bloquants

L’amiodarone commande la prudence chez les patients recevant des bêta-bloquants (comme le propranolol, un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4) car elle risque d’exacerber une bradycardie, un arrêt sinusal et un bloc A-V. Au besoin, on peut continuer l’administration d’amiodarone après la pose d’un stimulateur cardiaque dans les cas d’arrêt sinusal ou de bradycardie sévère.

Inhibiteurs calciques

L’amiodarone commande la prudence chez les patients recevant des inhibiteurs calciques (comme le vérapamil, un substrat de l’isoenzyme CYP3A4, et le diltiazem, un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4) car elle risque d’exacerber une bradycardie, un arrêt sinusal et un bloc A-V. Au besoin, on peut continuer l’administration d’amiodarone après la pose d’un stimulateur cardiaque dans les cas d’arrêt sinusal ou de bradycardie sévère.

Anticoagulants

Une potentialisation des anticoagulants coumariniques (comme la warfarine, substrat de l’isoenzyme CYP2C9 et de l’isoenzyme CYP3A4) est presque toujours observée chez les patients sous amiodarone et peut entraîner une hémorragie grave ou mortelle. Étant donné que l’administration concomitante de warfarine et d’amiodarone augmente le temps de prothrombine de 100 % en 3 ou 4 jours, la dose de warfarine doit être réduite du tiers ou de la moitié, et le temps de prothrombine doit être surveillé de près.

Le clopidogrel, un promédicament thiénopyridinique inactif, est biotransformé dans le foie par l’isoenzyme CYP3A4 en un métabolite actif. Un risque d’interaction entre le clopidogrel et l’amiodarone pouvant provoquer des troubles d’inhibition plaquettaire a été signalé.

Antidépresseurs

Le trazodone, un antidépresseur, est surtout biotransformé par l’isoenzyme CYP3A4. Un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointe ont été signalés lors de l’administration simultanée de trazodone et d’amiodarone.

Médicaments influant sur la conduction cardiaque

Des interactions hémodynamiques et électrophysiologiques ont aussi été observées après l’administration concomitante de propranolol, de diltiazem ou de vérapamil.

Médicaments prolongeant l’intervalle QT

La décision d’administrer l’amiodarone avec des médicaments dont on sait qu’ils allongent l’intervalle QT doit reposer sur une évaluation approfondie des risques et des avantages possibles pour le patient, puisqu’une telle association peut accroître le risque de torsades de pointes et qu’il est nécessaire de surveiller l’état du patient en vue de détecter un allongement de l’intervalle QT.

Antiarythmiques

En général, l’association de l’amiodarone et d’un autre antiarythmique doit être réservée aux patients atteints d’arythmies ventriculaires qui menacent leur vie et qui ne répondent pas complètement à l’amiodarone ou à un autre agent seul. Durant le passage à l’amiodarone, les doses des agents administrés antérieurement doivent être réduites de 30 à 50 % plusieurs jours après l’ajout de l’amiodarone, au moment où la suppression des arythmies devrait commencer.

La nécessité de poursuivre l’autre médication antiarythmique doit être réévaluée une fois les effets de l’amiodarone établis, et son arrêt doit généralement être essayé. Si cette médication est maintenue, il faut suivre le patient de très près et rechercher des effets indésirables, notamment des troubles de la conduction et une exacerbation des tachyarythmies. Chez les patients traités par l’amiodarone qui nécessitent un autre antiarythmique, la dose initiale de l’agent additionnel doit être à peu près la moitié de la dose usuelle recommandée.

Interactions avec le système du cytochrome P450

L’amiodarone est transformée en déséthylamiodarone par le cytochrome P450 par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C8. L’isoenzyme CYP3A4 est présente dans le foie et les intestins (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). L’amiodarone est un substrat et un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 et un substrat de la P-glycoprotéine. Elle est donc susceptible d’interagir avec des médicaments ou des substances qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4 et des substrats de la P-glycoprotéine. Même si peu d’interactions médicamenteuses in vivo avec l’amiodarone ont été rapportées, surtout avec la forme orale, il faut prévoir la possibilité d’autres interactions. Cela est particulièrement important pour les médicaments associés à de graves effets toxiques, comme d’autres antiarythmiques. Si de tels médicaments sont nécessaires, leur dose doit être réévaluée et, s’il y a lieu, leur concentration plasmatique doit être mesurée. La demi-vie de l’amiodarone étant longue et variable, le risque d’une interaction n’existe pas seulement durant le traitement concomitant, mais également après l’arrêt de l’amiodarone.

Exemples de médicaments dont les concentrations sériques sont susceptibles d’être intensifiées par l’amiodarone

L’amiodarone inhibe la P-glycoprotéine et certaines enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6). Cette inhibition peut donner lieu à des taux plasmatiques anormalement élevés d’autres médicaments biotransformés par ces enzymes ou de substrats de la P-glycoprotéine et occasionner des effets toxiques. Comme l’amiodarone possède une longue demi-vie, de telles interactions peuvent survenir plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Voici des exemples de ce genre d’interactions qui ont été signalés.

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Des rapports ont fait état de myopathie et de rhabdomyolyse lors d’un traitement concomitant par l’amiodarone et des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase qui sont des substrats de l’isoenzyme CYP3A4, y compris la simvastatine et l’atorvastatine.

Immunosuppresseurs

Des rapports ont fait état que l’amiodarone orale administrée en association avec la cyclosporine (substrat de l’isoenzyme CYP3A4) augmente de façon persistante les taux plasmatiques de cyclosporine, ce qui provoque une élévation de la créatinine malgré une diminution de la dose de cyclosporine.

Antihypertenseurs

L’amiodarone commande la prudence chez les patients recevant un bêta-bloquant (ex. propranolol, un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4) ou des inhibiteurs calciques (comme le vérapamil, un substrat de l’isoenzyme CYP3A4, et le diltiazem, un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4) car elle risque d’exacerber une bradycardie, un arrêt sinusal et un bloc A-V. Au besoin, on peut continuer l’administration d’amiodarone après la pose d’un stimulateur cardiaque dans les cas d’arrêt sinusal ou de bradycardie sévère.

Anticoagulants

Une potentialisation des anticoagulants coumariniques (comme la warfarine, substrat de l’isoenzyme CYP2C9 et de l’isoenzyme CYP3A4) est presque toujours observée chez les patients sous amiodarone et peut entraîner une hémorragie grave ou mortelle. Étant donné que l’administration concomitante de warfarine et d’amiodarone augmente le temps de prothrombine de 100 % en 3 ou 4 jours, la dose de warfarine doit être réduite du tiers ou de la moitié, et le temps de prothrombine doit être surveillé de près.

Comme l’amiodarone est un substrat de l’isoenzyme CYP3A4 et de l’isoenzyme CYP2C8, les médicaments et substances qui inhibent ces isoenzymes peuvent ralentir le métabolisme de l’amiodarone et en augmenter les concentrations sériques, d’où la possibilité d’effets toxiques. Voici des exemples d’interactions qui ont été rapportés.

Inhibiteurs de la protéase

Les inhibiteurs de la protéase inhibent l’isoenzyme CYP3A4 à divers degrés. Il a été rapporté que l’inhibition de l’isoenzyme CYP3A4 par l’indinavir avait fait augmenter les concentrations sériques d’amiodarone. Il convient d’envisager la recherche d’effets toxiques et le dosage sérié de la concentration sérique d’amiodarone durant un traitement concomitant avec un inhibiteur de la protéase.

Antagonistes des récepteurs H1 de l’histamine

La loratadine, un antihistaminique non sédatif, est un substrat métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4. Un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointe ont été signalés lors de l’administration simultanée de loratadine et d’amiodarone.

Antiviraux

L’administration concomitante de l’amiodarone avec le sofosbuvir en monothérapie ou en association avec un autre antiviral à action directe contre le virus de l’hépatite C (comme le daclatasvir, le siméprévir ou le lédipasvir) n’est pas recommandée en raison du risque de bradycardie symptomatique grave. Le mécanisme à l’origine de ce ralentissement de la fréquence cardiaque n’est pas connu. Si l’administration concomitante avec ces agents ne peut être évitée, il est recommandé de surveiller la fonction cardiaque.

Autres médicaments

Le dextrométhorphane est un substrat de l’isoenzyme CYP2D6 et de l’isoenzyme CYP3A4. L’amiodarone inhibe l’isoenzyme CYP2D6.

Il y a des médicaments et des substances qui accélèrent la biotransformation de l’amiodarone en stimulant la synthèse de l’isoenzyme CYP3A4 (induction enzymatique). Cela peut donner lieu à de faibles taux sériques d’amiodarone et à une réduction possible de son efficacité. Voici des exemples de ce genre d’interactions qui ont été rapportés.

Antibiotiques

La rifampine est un puissant inducteur de l’isoenzyme CYP3A4. On a démontré que l’administration simultanée de rifampine et d’amiodarone orale diminue les concentrations sériques d’amiodarone et de déséthylamiodarone.

Outre les interactions indiquées ci-dessus, l’administration continue (> 2 semaines) de l’amiodarone oral entrave le métabolisme de la phénytoïne, du dextrométhorphane et du méthotrexate.

Agents pouvant induire une hypokaliémie

L’emploi de laxatifs stimulants pouvant causer une hypokaliémie et donc accroître le risque de torsades de pointes n’est pas recommandé durant un traitement par l’amiodarone. Il faut choisir d’autres types de laxatifs.

Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe la biotransformation, médiée par l’isoenzyme CYP3A4, de l’amiodarone orale dans la muqueuse intestinale, ce qui provoque une élévation substantielle des taux plasmatiques d’amiodarone (la C_max et l’ASC étant augmentées respectivement de 84 % et de 50 %). Il ne faut donc pas prendre de jus de pamplemousse pendant un traitement par l’amiodarone orale. Cette information doit être prise en considération quand on passe de la forme intraveineuse à la forme orale d’amiodarone (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Transition intraveineuse à orale).

Il n’y a pas d’interactions médicament-aliment avec Chlorhydrate d’amiodarone pour injection.

Interactions médicament-plante médicinale

Millepertuis

Le millepertuis (Hypericumperforatum) est un inducteur de l’isoenzyme CYP3A4. Comme l’amiodarone est un substrat de l’isoenzyme CYP3A4, il est possible que la prise de millepertuis par un patient sous amiodarone fasse diminuer les taux d’amiodarone.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Considérations générales :

EN RAISON DES PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES UNIQUES DE CHLORHYDRATE D’AMIODARONE POUR INJECTION, DE SON SCHÉMA POSOLOGIQUE DIFFICILE ET DE LA GRAVITÉ DES EFFETS INDÉSIRABLES LORS D’UNE SURVEILLANCE INADÉQUATE DU PATIENT, LE TRAITEMENT PAR CE PRODUIT DOIT ÊTRE INSTITUÉ À L’HÔPITAL ET SUIVI DANS UN MILIEU QUI PERMETTE D’EXERCER UNE SURVEILLANCE CARDIAQUE ADÉQUATE, JUSQU’À CE QUE L’ARYTHMIE AIT ÉTÉ MAÎTRISÉE. LES SUJETS TRAITÉS PAR CHLORHYDRATE D’AMIODARONE POUR INJECTION DOIVENT ÊTRE SUIVIS PAR UN CARDIOLOGUE OU PAR UN MÉDECIN AYANT UNE EXPÉRIENCE ÉQUIVALENTE EN CARDIOLOGIE, QUI DOIT EN OUTRE ÊTRE FAMILIER AVEC LE TRAITEMENT DES ARYTHMIES MENAÇANT LE PRONOSTIC VITAL, BIEN CONNAÎTRE LES RISQUES ET LES AVANTAGES DU TRAITEMENT PAR L’AMIODARONE ET AVOIR ACCÈS AUX APPAREILS DE LABORATOIRE PERMETTANT LA SURVEILLANCE ADÉQUATE DE L’EFFICACITÉ ET DES EFFETS INDÉSIRABLES DU TRAITEMENT. LA POSOLOGIE DOIT ÊTRE INDIVIDUALISÉE ET ÉTABLIE EN FONCTION DE TOUT TRAITEMENT ANTIARYTHMIQUE CONCOMITANT.

L’amiodarone étant éliminée lentement, ses effets antiarythmiques peuvent persister pendant des semaines ou des mois après l’arrêt du traitement, mais la récurrence de l’arythmie est variable et imprévisible. En général, lorsque le médicament est de nouveau administré après récurrence de l’arythmie, celle-ci est maîtrisée plus rapidement qu’auparavant, probablement parce que les réserves tissulaires ne sont pas complètement épuisées au moment de la récurrence.

L’association de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection à un autre traitement antiarythmique doit être réservée aux sujets souffrant d’arythmie potentiellement mortelle, qui ne répondent pas favorablement à des posologies adéquates d’un seul agent (voir INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES).

Considérations posologiques

Chlorhydrate d’amiodarone pour injection doit être administré par une pompe de perfusion volumétrique. Les propriétés de surface des solutions contenant de l’amiodarone injectable sont altérées de sorte que la taille des gouttes peut être réduite. Cette réduction peut provoquer une administration insuffisante du médicament au patient dans une proportion allant jusqu’à 30 % si des perfuseuses à compte-gouttes sont utilisées.

Chlorhydrate d’amiodarone pour injection doit, autant que possible, être administré à travers un cathéter veineux central consacre à cette fin. Un filtre doit être utilisé dans le cathéter pendant l’administration.

Les concentrations de chlorhydrate d’amiodarone de plus de 3 mg/mL dans du Dextrose 5 % injection ont été associées a une incidence élevée de phlébite de veines périphériques; cependant, des concentrations de 2,5 mg/mL ou moins semblent être moins irritantes. Par conséquent, pour des perfusions de plus d’une heure, les concentrations de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection ou Amiodarone seringue ne doivent pas dépasser 2 mg/mL à moins qu’un cathéter veineux central ne soit utilisé.

Les perfusions de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection de plus de 2 heures doivent être administrées dans des bouteilles en verre ou en polyoléfine contenant du Dextrose 5 % injection. L’emploi de contenants en verre à vide pour les mélanges de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection n’est pas recommandé, car une incompatibilité avec le tampon présent dans le contenant pourrait entraîner la formation d’un précipité.

Il est bien connu que l’amiodarone s’adsorbe aux tubulures en chlorure de polyvinyle (PVC) et le schéma d’administration de la dose d’essai clinique a été conçu pour tenir compte de cette adsorption. Tous les essais cliniques ont été menés a l’aide de tubulures en PVC, et son usage est donc recommande. Les concentrations et les taux de perfusion prévus dans la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION font état des doses identifiées dans ces études. Il importe de suivre rigoureusement le schéma de perfusion recommande.

L’amiodarone intraveineuse s’est avèré lixivier des plastifiants, tels que le DEHP [di-(2-ethylhexyl) phtalate] des tubulures intraveineuses (y compris les tubulures en PVC). Le degré de lixiviation augmente lors de la perfusion d’amiodarone a des concentrations plus élevées et a des débits plus lents que ceux prévus dans la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION (voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS, Pédiatrie (< 18 ans)).

Il n’est pas nécessaire de protéger Chlorhydrate d’amiodarone pour injection et Amiodarone seringue contre la lumière pendant l’administration.

TABLEAU 4 : STABILITÉ DE CHLORHYDRATE D’AMIODARONE POUR INJECTION

DILUÉ DANS DU DEXTRSE 5%

Concentration Contenant Durée d’entreposage recommandé ¹⁾

0,6 mg/mL Sac en PVC 4 heures 6,0 mg/mL Sac en PVC 24 heures 0,6 mg/mL Bouteille rigide en PVC 24 heures 6,0 mg/mL Bouteille rigide en PVC 24 heures 0,6 mg/mL Sac en polyoléfine 24 heures 6,0 mg/mL Sac en polyoléfine 24 heures 0,6 mg/mL Bouteille en verre 24 heures 6,0 mg/mL Bouteille en verre 24 heures 6,0 mg/mL Seringue en polypropylène 24 heures 30,0 mg/mL Seringue en polypropylène 24 heures 6,0 mg/mL Bouteille en polyéthylène 24 heures 30,0 mg/mL Bouteille en polyéthylène Pas recommandé ⁽¹⁾ à la température ambiante, à l’abri de la lumière

Comme pour tous les médicaments parentéraux, les mélanges intraveineux doivent être inspectes visuellement pour clarté, matières particulaires, précipitation, décoloration et fuites avant l’administration chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Ne pas utiliser si la solution est trouble, contient des particules, est décolorée ou s’il y a des fuites.

Incompatibilité des mélanges :

Chlorhydrate d’amiodarone pour injection dans du Dextrose 5 % injection (D5W) est physiquement incompatible avec les médicaments apparaissant au Tableau 5.

Tableau 5 - INCOMPATIBILITÉ D’INJECTION AU SITE Y

Médicament Véhicule

Concentration

d’amiodarone (mg/mL) Commentaires

Aminophylline D₅W 4 Précipité Nafate de céfamandole D₅W 4 Précipité Céfazoline sodique D₅W 4 Précipité Mezlocilline sodique D₅W 4 Précipité Héparine sodique D₅W --- Précipité Bicarbonate de sodium D₅W 3 Précipité

La réponse à l’amiodarone varie considérablement entre les personnes. Par conséquent, bien qu’une dose initiale adéquate pour supprimer les arythmies menaçant la vie soit nécessaire, une surveillance étroite avec ajustement de la dose est essentielle. La dose initiale recommandée de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection et Amiodarone seringue est d’environ 1000 mg au cours des 24 premières heures du traitement, administrée conformément au schéma de perfusion indiqué ci-dessous. Il importe de suivre rigoureusement le schéma de perfusion recommande. Posologie recommandée

Premier 24 heures

Perfusions de charge:

• Rapides:

  150 mg au cours de 10 minutes (15 mg/min).

  Ajouter 3 mL de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection (150 mg) à 100 mL de Dextrose 5 % injection (concentration = 1,5 mg/mL), perfuser 100 mL au cours de 10 minutes.

• Ensuite, Lentes:

  360 mg au cours de 6 heures (1 mg/min).

  Ajouter 18 mL de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection (900 mg) à 500 mL de Dextrose 5 % injection (concentration = 1,8 mg/mL).

• Ensuite, Perfusion de maintien:

  540 mg au cours de 18 heures (0,5 mg/min).

  Diminuer le taux de la perfusion de charge lente à 0,5 mg/min.

La dose des 24 premières heures peut être individualisée pour chaque patient; cependant, lors d’essais cliniques contrôles, les doses journalières moyennes de plus de 2 100 mg étaient associées a un risque accru d’hypotension. Le taux initial de perfusion ne doit pas dépasser 30 mg/min.

Après les 24 premières heures

Le taux de perfusion de maintien de 0,5 mg/min doit être maintenu (concentration de 1 à 6 mg/ml). Des concentrations de plus de 2 mg/ml doivent être administrées par un cathéter veineux central.

En nous fondant sur l’expérience tirée d’études cliniques d’amiodarone intraveineuse, une perfusion de maintien allant jusqu’à 0,5 mg/min peut être poursuivie soigneusement pendant 2 à 3 semaines indépendamment de l’âge du patient, de sa fonction rénale ou de sa fonction ventriculaire gauche. L’expérience acquise chez les patients recevant de l’amiodarone intraveineuse pendant plus de 3 semaines est limitée.

Épisodes aigus de fibrillation ventriculaire (FV) ou de tachycardie ventriculaire (TV) instable sur le plan hémodynamique

150 mg de perfusions complémentaires de Chlorhydrate d’amiodarone pour injection ou Amiodarone seringue mélanges dans 100 ml de Dextrose 5 % injection peuvent être administres. Ces perfusions doivent être administrées au cours d’une période de 10 minutes afin de réduire au minimum le potentiel d’hypotension. On peut augmenter le taux de la perfusion de maintien afin de supprimer efficacement les arythmies.

Transition intraveineuse a orale

Les patients dont les arythmies ont été supprimées par l’administration intraveineuse d’amiodarone peuvent passer à l’amiodarone orale. La dose optimale pour passer de l’administration intraveineuse a orale d’amiodarone dépendra de la dose de l’amiodarone déjà administrée ainsi que de la biodisponibilité d’amiodarone orale. Lors du passage au traitement oral par amiodarone, la surveillance clinique est recommandée, surtout pour les patients âgés.

Puisqu’il existe quelques différences entre les profils de sécurité et d’efficacité des formulations par voies orale et intraveineuse, on conseille à la personne qui prescrit l’amiodarone de consulter, dans la monographie de produit, les renseignements sur l’administration de l’amiodarone par voie orale lorsqu’il passe d’une administration par voie intraveineuse a une administration par voie orale.

Le tableau suivant présente les doses auxquelles il est recommandé d’entreprendre un traitement par l’amiodarone orale après l’arrêt d’un traitement par l’amiodarone intraveineuse, selon la durée d’administration de ce dernier. Ces recommandations sont faites sur la base d’une quantité corporelle totale comparable d’amiodarone administrée par voies intraveineuse et orale, sur la base d’une biodisponibilité de 50 % d’amiodarone orale.

Consulter la monographie de l’amiodarone orale pour obtenir de l’information détaillée sur la posologie et le mode d’administration.

Tableau 6 - RECOMMANDATIONS DE POSOLOGIE ORALE APRÈS UNE PERFUSION

INTRAVEINEUSE

SURDOSAGE

On a signalé des cas de surdosage, parfois mortels. Les effets d’un surdosage accidentel d’amiodarone i.v. comprennent l’hypotension, le choc cardiogénique, la bradycardie, le bloc A-V et l’hépatotoxicité. On traite l’hypotension et le choc cardiogénique en diminuant la vitesse de perfusion ou à l’aide d’un traitement habituel : vasopresseurs, agents à action inotrope positive et expansion volumique. La bradycardie et le bloc A-V peuvent nécessiter le recours temporaire à une stimulation électrique. Les concentrations d’enzymes hépatiques doivent faire l’objet d’une surveillance rigoureuse. Ni l’amiodarone ni la DEA ne sont dialysables.

Traitement du surdosage

Il faut surveiller le rythme cardiaque et la tension artérielle, et si une bradycardie cliniquement significative se manifeste, il faudra recourir à un agoniste bêta-adrénergique ou à une stimulation cardiaque temporaire. L’hypotension accompagnée d’irrigation tissulaire insuffisante doit être traitée à l’aide de médicaments a action inotrope positive ou de vasopresseurs, ou les deux. Ni l’amiodarone ni son métabolite ne sont dialysables.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région immédiatement.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Bien que l’amiodarone soit généralement considéré comme un antiarythmique de classe III, il possède des caractéristiques électrophysiologiques propres aux quatre classes de Vaughan Williams. Comme les agents de classe I, l’amiodarone inhibe les canaux sodiques à des fréquences de dissociation rapides et, comme ceux de classe II, elle exerce une activité sympatholytique. L’un de ses principaux effets en administration prolongée est d’accroître la durée du potentiel d’action cardiaque, effet typique des agents de classe III. L’effet chronotrope négatif de l’amiodarone sur les tissus nodaux est similaire à celui des antiarythmiques de classe IV. Outre le blocage des canaux sodiques, l’amiodarone inhibe les canaux potassiques du myocarde, ce qui contribue à ralentir la conduction et à prolonger la période réfractaire (effet de classe III). L’activité sympatholytique et le blocage des canaux calciques et potassiques sont responsables des effets dromotropes négatifs sur le nœud sinusal, du ralentissement de la conduction et de la prolongation de la période réfractaire du nœud auriculo-ventriculaire (A-V).

En outre, l’activité vasodilatatrice de l’amiodarone peut alléger le travail cardiaque, réduisant ainsi la consommation d’oxygène du myocarde.

Le Tableau 7 ci-dessous compare les effets électrophysiologiques de l’amiodarone administrée par les voies orale et intraveineuse :

TABLEAU 7 - EFFETS DU CHLORHYDRATE D’AMIODARONE ORAL ET INTRAVEINEUX SUR

LES PARAMETRES ELECTROPHYSIOLOGIQUES

LCS QRS QTc HA HV PRE OD PRE VD

PRE NAV Orale ↑ ↔ ↑ ↑ ↔ ↑ ↑ ↑ Intraveineuse ↔ ↔ ↔ ↑ ↔ ↔ ↔ ↑ ↔ Aucun changement

Abréviations : LCS = longueur du cycle sinusal; QRS = mesure de la conduction intraventriculaire; QTc = QT corrige, mesure de repolarisation; HA = HIS auriculaire, mesure de la conduction intranodale; HV = HIS ventriculaire, mesure de la conduction intranodale; PRE = période réfractaire effective; OD = oreillette droite; VD = ventricule droit; NAV = nœud auriculo-ventriculaire.

À l’administration de doses plus élevées (>10 mg/kg) d’amiodarone i.v., on a observé une prolongation de la période réfractaire effective du ventricule droit (PRE VD) et un allongement modeste de l’intervalle QRS. Ces différences entre les modes d’administration orale et intraveineuse suggèrent que les premiers effets aigus de l’amiodarone i.v. sont peut-être prédominants sur le nœud A-V, se traduisant par un retard de la conduction intranodale et une période réfractaire nodale de durée accrue dû au blocage des canaux calciques (activité propre à la classe IV) et à l’activité P-adrénolytique (activité propre à la classe II).

Pharmacodynamique

On a signalé que l’amiodarone avait des effets inotropes négatifs et vasodilatateurs chez l’animal et chez l’homme. Aucun changement notable de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) moyenne n’a été observé chez les sujets présentant une FEVG diminuée, après qu’ils aient été soumis à un traitement de longue durée par l’amiodarone orale à des doses variant entre 200 et 600 mg/jour. L’hypotension est plutôt rare (< 1 %) au cours du traitement prolongé par l’amiodarone orale. Lors d’études cliniques chez des patients souffrant de fibrillation ventriculaire (FV) réfractaire ou d’une tachycardie ventriculaire (TV) avec instabilité hémodynamique, une hypotension reliée au médicament est survenue chez 15,6 % des 1 836 sujets traités par l’amiodarone i.v. Aucune corrélation n’a été observée entre les valeurs initiales de la fraction d’éjection et la survenue d’une hypotension cliniquement significative durant la perfusion de l’amiodarone i.v.

Pharmacocinétique

Absorption

L’amiodarone orale a une absorption lente et variable, le pic sérique étant atteint dans les 3 à 12 heures suivant l’administration. L’absorption peut s’étendre sur une période allant jusqu’à 15 heures après ingestion orale. Les variations interindividuelles sont considérables : la biodisponibilité orale moyenne est d’environ 50 % (gamme de 33 à 65 %). Le métabolisme de premier passage dans la paroi intestinale et dans le foie semble être un facteur important de la biodisponibilité générale de la substance. La demi-vie terminale moyenne après l’administration à l’état d’équilibre est d’environ 53 jours et, dans une étude (n = 8), elle a varié de 26 à 107 jours. Étant donné qu’une durée d’au moins 3 à 4 demi-vies est nécessaire pour obtenir des concentrations proches de l’état d’équilibre, il faut administrer des doses de charge dès le début du traitement par l’amiodarone orale.

En l’absence d’une période de charge, il faudrait entre 130 et 535 jours (265 jours en moyenne) avant que les concentrations plasmatiques n’atteignent l’état d’équilibre avec l’administration de doses orales constantes. Quant au métabolite, sa demi-vie d’élimination plasmatique moyenne est d’environ 61 jours. Ces données reflètent probablement une phase initiale d’élimination du médicament des tissus bien irrigués (phase dont la demi-vie est de 2,5 à 10 jours), suivie d’une seconde phase d’élimination extrêmement lente à partir des tissus peu irrigués, comme les tissus adipeux.

Les aliments augmentent la vitesse et le degré d’absorption de l’amiodarone. Leurs effets sur la biodisponibilité de l’amiodarone ont été étudiés chez trente sujets sains qui ont reçu une seule dose de 600 mg immédiatement après un repas ainsi qu’après un jeûne d’une nuit. L’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et le pic plasmatique (C_max) de l’amiodarone peuvent être multipliés respectivement par 2,4 et 3,8 en présence d’aliments. Les aliments augmentent aussi la vitesse d’absorption, réduisant le délai du pic plasmatique (T_max) de 37 %.

Distribution

L’amiodarone présente un volume de distribution apparent très élevé (environ 5 000 L) et une accumulation tissulaire importante, surtout dans les tissus adipeux et dans les organes très irrigués comme le foie, les poumons, la rate, le cœur et les reins. Un important métabolite de l’amiodarone, la déséthylamiodarone, a été identifié, mais son activité pharmacologique n’est pas encore élucidée chez l’homme. Durant le traitement prolongé, le rapport plasmatique métabolite/substance mère est d’environ 1.

L’amiodarone connaît un sort complexe après son administration intraveineuse. Les pics sériques atteints chez des sujets en bonne santé après perfusion d’une dose unique de 5 mg/kg pendant 15 minutes varient entre 5 et 41 mg/L. Les pics atteints après une perfusion supplémentaire de 150 mg chez des patients présentant une fibrillation ventriculaire ou une tachycardie ventriculaire avec instabilité hémodynamique varient entre 7 et 26 mg/L. En raison de l’élimination rapide de la substance, on observe une baisse des concentrations sériques, celles-ci atteignant 10 % des pics dans les 30 à 45 minutes qui suivent la fin de la perfusion. Lors d’études cliniques, après des perfusions continues durant 48 heures (125, 500 ou 1 000 mg/jour) et des perfusions d’appoint de 150 mg (pour les arythmies récurrentes), on a observé des concentrations sériques d’amiodarone variant en moyenne entre 0,7 et 1,4 mg/L (n = 260).

Métabolisme :

Le métabolisme hépatique et l’excrétion biliaire sont les principales voies d’élimination de l’amiodarone. La déséthylamiodarone (DEA) est le principal métabolite actif de l’amiodarone. À la dose d’entretien quotidienne habituelle de 400 mg d’amiodarone, les rapports moyens des taux à l’état d’équilibre DEA/amiodarone variaient entre 0,61 et 0,93. Chez les patients recevant des doses de charge élevées d’amiodarone orale, les rapports DEA/amiodarone après 24 heures étaient de 0,083 à 0,19. Avec des doses de charge intraveineuses élevées, ce même rapport était de 0,041 après 24 heures. Bien que l’on ne dispose pas actuellement de données sur l’activité de la DEA chez l’homme, des études chez l’animal ont démontré qu’elle possède des propriétés électrophysiologiques et antiarythmiques notables. On pense que l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 est la principale enzyme responsable du processus de N-déséthylation en DEA. La biodisponibilité variable de l’amiodarone peut s’expliquer par la grande variabilité interindividuelle de l’activité de l’isoenzyme CYP3A4. Très lipophile et ayant un très large volume apparent de distribution, la DEA atteint, à l’état d’équilibre, des concentrations tissulaires plus élevées que celles de l’amiodarone, sauf dans le tissu adipeux. Les concentrations de DEA dans le myocarde sont d’environ 3 à 4,5 fois plus élevées que celles de l’amiodarone durant le traitement de longue durée par l’amiodarone orale. Cependant, après l’administration brève par voie orale ou intraveineuse, les concentrations sériques et myocardiques moyennes de DEA sont plutôt faibles comparativement à celles de l’amiodarone.

Élimination :

Le métabolisme hépatique et l’excrétion biliaire sont les principales voies d’élimination de l’amiodarone. L’excrétion urinaire de l’amiodarone ou de la DEA est négligeable. Ni l’amiodarone ni la DEA ne sont dialysables. L’une et l’autre substances traversent le placenta et se retrouvent dans le lait maternel.

Le Tableau 8 résume les intervalles moyens des paramètres pharmacocinétiques de l’amiodarone qui ont été signalés dans le cadre d’études à doses uniques i.v. (5 mg/kg durant 15 min) et orales (400 ou 600 mg) chez des sujets en bonne santé et lors d’études in vitro (liaison protéique). Le profil pharmacocinétique des hommes était similaire à celui des femmes.

TABLEAU 8 - PROFIL PHARMACOCINÉTIQUE D’AMIODARONE

Médicament Clairance

(mL/h/kg)

VC

(L/kg)

VSS

(L/kg)

t½

(jours)

Fixation de protéines

Forale (%)

Amiodarone 90 à 158 0,2 40 à 84 20 à 47 > 0,96 33à– 65 Déséthylamiodarone 197 à 290 – 68 à 168 ≥ AMI t_½ – –Remarques : VC et VSS se reportent aux volumes centraux et à l’état d’équilibre de distribution tires d’études IV; Forale est la disponibilité systémique de l’amiodarone orale.

≪

-

≫

signifie non disponible. AMI est amiodarone. t. = demi-vie d’élimination en phase terminale. La clairance et le volume de déséthylamiodarone comportent un facteur inconnu de biotransformation.

Aucun lien bien défini n’a été établi entre la concentration sérique du médicament et la réponse thérapeutique au traitement de longue durée par voie orale. Cependant, des concentrations d’amiodarone à l’état d’équilibre de 1 à 2,5 mg/L se sont avérées efficaces, avec des effets toxiques minimes, lors du traitement prolongé par l’amiodarone orale.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants

L’innocuité et l’efficacité de l’amiodarone chez l’enfant n’ayant pas été établies, son emploi chez ce dernier n’est pas recommandé.

Personnes âgées

Les essais cliniques menés avec l’amiodarone n’a pas porté sur un nombre suffisant de sujets de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes.

L’expérience clinique ne fait pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

Sexe

D’après les résultats d’un essai clinique portant sur l’administration intraveineuse d’une dose unique, il n’y a pas lieu de modifier la posologie en fonction du sexe.

Insuffisance hépatique

D’après les résultats d’un essai clinique portant sur l’administration intraveineuse d’une dose unique, il n’y a pas lieu de modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, mais une surveillance rigoureuse de leur état de santé s’impose. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

Insuffisance rénale

D’après les résultats d’un essai clinique portant sur l’administration intraveineuse d’une dose unique, il n’y a pas lieu de modifier la posologie chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou une insuffisance rénale terminale ou chez les patients dialysés.

Polymorphisme génétique

Il n’existe aucune donnée sur l’ajustement des doses.

Race

Il n’existe aucune donnée sur l’ajustement des doses en fonction de la race.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Entreposer à une température ambiante contrôlée, entre 15 ^oC et 30 ^oC. Protéger de la lumière et la chaleur excessive.

Garder le produite dans sa boîte jusqu’à l’emploi, afin de le protéger de la lumière. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Ampoule à usage unique. Jeter la portion inutilisée.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chlorhydrate d’amiodarone pour injection, 50 mg/mL, est offert en ampoules transparentes de 150 mg/6 mL, en boîtes de 10.

Composition (par mL)

Ingrédient médicinale Ingrédients non médicinaux Chlorhydrate d’amiodarone (50mg) Alcool benzylique (20,2 mg)

Polysorbate-80 (100 mg) Eau pour preparation injectable PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : chlorhydrate d’amiodarone

Nom chimique : chlorhydrate de (2-butyl-3-benzofuranyl)

[4-[2-(diéthylamino)éthoxy]-3,5-diiodophényl] méthanone

Formule développée:

Formule moléculaires : C₂₅H₂₉I₂NO₃;

Masse moléculaire : 681,78 g/mol

Forme physique : poudre cristalline fine de couleur blanche à jaunâtre.

Solubilité : eau : 0,25 mg/mL à 25 ^oC éthanol (96 %) : 30 mg/mL à 25 ^oC éthanol (100 %) : 13 mg/mL à 25 ^oC hexane : 0,0015 mg/mL à 25 ^oC chlorure de méthylène : 294 mg/mL à 25 ^oC méthanol : 114 mg/mL à 25 ^oC

Valeur pKa : 6,56

Point de fusion : 156 à 163 ^oC

ESSAIS CLINIQUES

Amiodarone intraveineuse

TABLEAU 9 - RÉSUMÉ DES ESSAIS CLINIQUES

i.v. : administration intraveineuse

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Lors de deux études distinctes employant des doses uniques de 2,5, 5 et 10 (n = 7/dose), et de 10 (n = 10) et 20 (n = 5) mg/kg, l’administration intraveineuse d’amiodarone à des chiens anesthésiés a provoqué une diminution de la contractilité du muscle cardiaque (maximale à 10 mg/kg), de la pression générale et de la fréquence cardiaque, ainsi qu’une élévation de la pression télédiastolique du ventricule gauche.

L’injection directe d’amiodarone ( 1 0 à 1 000 mcg) dans l’artère interventriculaire antérieure gauche du ventricule de chien isolé, bien irrigué (n = 8), sous stimulation par électroentraînement à la fréquence de 1,5 à 2,0 Hz, a réalisé des baisses proportionnelles à la dose de la dp/dt du ventricule gauche et l’apparition d’une baisse tensionnelle pouvant atteindre 50 %.

Chez le chien anesthésié, l’administration intraveineuse de doses uniques de 3, 5 ou 10 mg/kg a provoqué une augmentation du débit sanguin coronaire et une baisse de la résistance coronarienne, du travail du ventricule gauche, de la fréquence cardiaque, de la résistance vasculaire périphérique globale et de la consommation d’oxygène du myocarde d’une façon proportionnelle à la dose.

Chez le chien anesthésié, l’administration intraveineuse de doses uniques d’amiodarone de 10 mg/kg a provoqué une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 23 % après une baisse maximale obtenue par un traitement intraveineux au propranolol associé à l’atropine. Dans des conditions similaires, l’amiodarone a ralenti l’augmentation de la fréquence cardiaque provoquée par l’isoprénaline. L’emploi de doses uniques supplémentaires d’amiodarone intraveineuse en association au propranolol intraveineux, au glucagon intraveineux et à la réserpine par injection intrapéritonéale a amené les chercheurs à conclure que les actions anti-adrénergiques observées avec l’amiodarone n’étaient pas dues au blocage compétitif des récepteurs bêta-adrénergiques.

Chez 19 chiens anesthésiés auxquels on a administré des doses uniques et rapides d’amiodarone intraveineuse, des sondes intracardiaques introduites par voie percutanée ont permis de mesurer les potentiels d’action monophasique (MAP) des oreillette et ventricule droits, les potentiels du faisceau de His et la stimulation auriculo-ventriculaire. Dans ces conditions expérimentales, l’activité de l’amiodarone a atteint son maximum entre la cinquième et la dixième minute. La fréquence de décharge du nœud sinusal était diminuée de 36 %. Au niveau auriculaire, la durée du potentiel d’action monophasique a accusé une augmentation de 9 % et sa dv/dt, une légère baisse; la durée totale de la période réfractaire a augmenté de 22 %; la période réfractaire effective, de 27 %; la période réfractaire fonctionnelle, de 19 %; le rapport durée de la période effective/durée du potentiel d’action monophasique est devenu légèrement supérieur à l’unité; la facilitation de la conduction a disparu et la période de conduction lente s’est prolongée. Au niveau du nœud A-V, l’intervalle AH a augmenté de 44 % en rythme normal, tandis que la stimulation auriculaire à la fréquence de 200/msec a entraîné la conversion à un bloc A-V total dans plus de la moitié des cas. Il n’y a eu aucune altération du potentiel du faisceau de His ni de l’intervalle HV. Au niveau ventriculaire, la durée du potentiel d’action monophasique a augmenté de 25 %; la dv/dt a enregistré une légère baisse; la période réfractaire totale a augmenté de 8 % et la période réfractaire effective, de 14 %.

Chez le lapin, l’administration intrapéritonéale de doses quotidiennes de 20 mg/kg d’amiodarone pendant 6 semaines n’a eu aucun effet sur le potentiel de repos ni sur la valeur du potentiel d’action, et seulement un effet mineur sur la vitesse maximale de dépolarisation des fibres musculaires isolées des oreillettes ou des ventricules de lapin, comme le démontre le relevé des valeurs intracellulaires. La substance a provoqué une prolongation considérable du potentiel d’action dans les deux tissus.

L’emploi d’une technique à microélectrodes a révélé que l’effet de l’amiodarone (1,5 x 10^-5M) sur l’activité du nœud sinusal au niveau des oreillettes droites isolées de lapin en contractions spontanées comporte une augmentation significative de la durée du potentiel d’action et une baisse du gradient de dépolarisation diastolique, ces effets conjugués conduisant à une réduction de la fréquence sinusale.

Lors d’expériences in vitro dans des conditions de potentiel imposé en employant la technique de la double partition de saccharose, à la fois dans les fibres auriculaires de grenouille et ventriculaires de furet, l’emploi d’une solution aqueuse d’amiodarone (2 x 10^-4 à 2 x 10^-5M) a entraîné une réduction des courants sortants de potassium et une baisse de la réactivation des courants entrants.

Dans une expérience portant sur l’administration journalière simultanée d’une injection intrapéritonéale à des lapins vivants (n = 5) pendant une période de 3 semaines (débutant à la quatrième semaine) de 5 mcg de thyroxine (besoin normal en thyroxine journalière présume pour ces lapins : environ 7 mcg/jour) et 20 mg/kg d’amiodarone (pendant une période de 6 semaines), la prolongation par amiodarone du potentiel d’action des bandes auriculaires et ventriculaires isolées de lapin a été prévenue. Le traitement de lapins similaires (n=5) avec 10 mg/kg d’iode potassique (équivalent a la teneur iodée de 20 mg/kg d’amiodarone) administre chaque jour, par voie intrapéritonéale, pendant 6 semaines n’a eu aucun effet sur la durée du potentiel d’action cardiaque. Les chercheurs menant les expériences sur les tissus de lapins ont conclu que l’amiodarone avait des effets sur les potentiels d’action cardiaque qui étaient similaires a ceux qui surviennent après une thyroïdectomie.

L’amiodarone s’est avérée capable d’exercer une activité antiarythmique lors de l’expérimentation sur plusieurs modèles animaux. Administrée par voie intraveineuse en dose unique de 5 mg/kg, l’amiodarone a supprimé les extrasystoles ventriculaires plurifocales provoquées par l’injection intraveineuse d’épinéphrine chez un chien anesthésié : à des doses allant de 10 à 15 mg/kg, l’amiodarone intraveineuse a supprimé les systoles ventriculaires polymorphes provoquées par l’injection intraveineuse de chlorure de baryum chez des lapins (n = 2) et des chiens (n = 2) anesthésiés. Administrée par voie intraveineuse à la dose de 10 mg/kg, l’amiodarone a supprimé les extrasystoles ventriculaires induites par ligature de l’artère coronaire interventriculaire antérieure chez un chien anesthésié. À la dose intraveineuse de 10 à 20 mg/kg, l’amiodarone a supprimé la fibrillation auriculaire provoquée par l’acétylcholine chez des chiens anesthésiés (n = 2). À la dose intraveineuse de 10 mg/kg, l’amiodarone a supprimé la tachycardie ventriculaire provoquée par l’aconitine chez un chien anesthésié, ainsi que la tachycardie ventriculaire provoquée par la strophantine chez des chiens à qui l’on avait administré de la morphine (n = 16).

Dans le cœur isolé de rats ayant reçu en prétraitement des doses uniques intraveineuses (21 à 42 mcmol/kg, soit 3,5 à 7,5 mg), l’amiodarone a empêché (de façon proportionnelle à la dose) la survenue de tachycardie ventriculaire aussi bien que de fibrillation ventriculaire durant une ischémie myocardique régionale et la reperfusion du muscle ischémié.

Chez le cobaye anesthésié (n = 10/groupe), l’amiodarone administrée par voie intraveineuse en doses uniques de 25 et de 50 mg/kg a offert une protection statistiquement significative contre la fibrillation et le flutter ventriculaires provoqués par la ouabaïne; cependant, elle ne l’a pas protégé de façon significative contre l’arrêt cardiaque.

MICROBIOLOGIE

Chlorhydrate d’amiodarone pour injection et Amiodarone seringue sont des solutions d’amiodarone stériles pour administration intraveineuse.

Les produits sont stérilises par filtration, de façon aseptique, et sont analyses pour la stérilité et les endotoxines bactériennes.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le chlorhydrate d’amiodarone a été évalué, dans le cadre d’études sur l’administration orale de courte durée chez la souris, le rat et le chien, et d’études sur l’administration intraveineuse de courte durée chez le rat et le chien. Les études sur les réactions toxiques à la suite de doses multiples ont été effectuées par administration orale chez la souris (20 mois), chez le rat (3 à 104 semaines), chez le chien (4 semaines à 9 mois) et chez le porc (3 ou 10 mois). L’amiodarone a été administrée par voie intraveineuse dans le cadre d’études sur les réactions toxiques à doses multiples chez le lapin (6 semaines), le chien (4 semaines) et le babouin (4 semaines).

TABLEAU 10- AMIODARONE ORALE : ÉTUDES DE TOXICITÉ AIGUË TABLEAU 11- AMIODARONE INTRAVEINEUSE : ÉTUDES DE TOXICITÉ AIGUË

I.V. administration intraveineuse

Toxicité à long terme/carcinogénicité

TABLEAU 12- AMIODARONE INTRAVEINEUSE : ÉTUDES DE TOXICITÉ SUBCHRONIQUE TABLEAU 12- AMIODARONE INTRAVEINEUSE : ÉTUDES DE TOXICITÉ SUBCHRONIQUE (suite) TABLEAU 12- AMIODARONE INTRAVEINEUSE : ÉTUDES DE TOXICITÉ SUBCHRONIQUE (suite)

TABLEAU 13 – AMIODARONE ORALE: ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE TABLEAU 13 – AMIODARONE ORALE: ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE (suite) TABLEAU 13 – AMIODARONE ORALE: ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE (suite) TABLEAU 13 – AMIODARONE ORALE: ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE (suite) TABLEAU 13 – AMIODARONE ORALE: ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE (suite) TABLEAU 14 - AMIODARONE ORALE: ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE/

CANCÉROGÉNICITÉ TABLEAU 14 - AMIODARONE ORALE: ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE/

CANCÉROGÉNICITÉ (suite)

TABLEAU 15 - AMIODARONE ORALE: ÉTUDES DE TOXICITÉ CHRONIQUE

Toxicologie de la reproduction

Des études sur la toxicologie de la reproduction ont été effectuées par administration orale aussi bien qu’intraveineuse. L’amiodarone a été administrée par gavage oral a des souris, des rats et des lapins, et par voie intraveineuse a des rats (perfusion continue) et a des lapins (injection par bolus). En outre, le risque d’effets mutagènes a fait l’objet d’évaluation dans le cadre d’études fondées sur une formule orale.

TABLEAU 16 – AMIODARONE ORALE: ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION TABLEAU 16 – AMIODARONE ORALE: ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION (suite) TABLEAU 16 – AMIODARONE ORALE: ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION (suite) TABLEAU 17 - ÉTUDES DE MUTAGÉNICITÉ

TABLEAU 18 – AMIODARONE INTRAVEINEUSE: ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION TABLEAU 18 – AMIODARONE INTRAVEINEUSE: ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION (suite)

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