ASN-Dronedarone : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

ASN-Dronedarone est indiqué pour le traitement des patients atteints de fibrillation auriculaire (FA) paroxystique ou persistante qui sont en rythme sinusal ou chez qui on a l’intention de procéder à une cardioversion, afin de réduire le risque d’hospitalisation pour cause d’affection cardiovasculaire attribuable à la fibrillation auriculaire (voir ESSAIS CLINIQUES). ASN-Dronedarone ne doit être prescrit qu’après avoir envisagé les autres options thérapeutiques.

Enfants (< 18 ans)

On ne dispose pas de données chez l’enfant âgé de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi d’ASN-Dronedarone est contre-indiqué :

• chez les patients atteints de fibrillation auriculaire permanente de quelque durée que ce soit dans laquelle le rythme sinusal ne peut être rétabli, et chez qui les tentatives visant à rétablir le rythme sinusal ne sont plus envisagées par le médecin traitant;
• chez les patients qui souffrent ou qui ont déjà souffert d’insuffisance cardiaque, peu importe la classe fonctionnelle de la NYHA;
• chez les patients qui présentent une dysfonction ventriculaire gauche systolique;
• chez les patients qui présentent un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, un bloc de branche complet, un bloc distal, un dysfonctionnement sinusal, un trouble de la conduction auriculaire ou une maladie du nœud sinusal (sauf s’il est utilisé conjointement avec un stimulateur cardiaque qui fonctionne);
• chez les patients qui présentent un ou des états hémodynamiques instables;
• chez les patients qui souffrent de bradycardie (< 50 bpm);
• chez les patients qui présentent une toxicité hépatique ou pulmonaire liée à une utilisation antérieure d’amiodarone;
• chez les patients qui prennent en concomitance de puissants inhibiteurs de la CYP 3A4, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, la cyclosporine, la clarithromycine et le ritonavir (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES);
• chez les patients qui prennent en concomitance des médicaments pouvant provoquer des torsades de pointes, tels que les phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques et certains macrolides administrés par voie orale, les antiarythmiques de classes I et III;
• chez les patients qui présentent un intervalle QTc ≥ 500 ms calculé selon la formule de Bazett;
• en présence d’une insuffisance hépatique grave;
• durant la grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières);
• durant l’allaitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières);
• chez les patients qui ont déjà présenté des réactions d’hypersensibilité à la dronédarone ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Anticoagulothérapie

Les patients devraient recevoir un traitement anticoagulant approprié. S’il y a lieu, une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN) devrait être exercée après la mise en route d’un traitement par la dronédarone chez les patients qui prennent des antagonistes de la vitamine K, conformément à la monographie de ces produits.

La dronédarone ne doit pas être administrée en concomitance avec le dabigatran ou le rivaroxaban, car elle peut amplifier l’exposition au dabigatran en inhibant la P-gP ou celle au rivaroxaban en inhibant la p-gP et CYP 3A4 (voir Interactions médicament-médicament).

Appareil cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque congestive (ICC) ou dysfonction ventriculaire gauche systolique

L’emploi de la dronédarone est contre-indiqué chez les patients qui présentent des états hémodynamiques instables ou qui ont déjà souffert ou souffrent actuellement d’insuffisance cardiaque ou de dysfonction ventriculaire gauche systolique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Patients présentant une insuffisance cardiaque nouvelle ou s’aggravant durant le traitement

On doit avertir les patients de consulter un médecin s’ils développent des signes ou des symptômes d’insuffisance cardiaque, tels qu’un gain de poids, un œdème déclive, ou un essoufflement accru. Si l’insuffisance cardiaque se développe, le traitement par ASN-Dronedarone doit être interrompu (voir CONTRE-INDICATIONS).

Un suivi doit être fait auprès des patients durant le traitement pour déceler l’apparition d’une dysfonction ventriculaire gauche systolique. Si cette manifestation se développe, le traitement par ASN-Dronedarone doit être interrompu.

Patients chez qui une fibrillation auriculaire permanente se développe durant le traitement

On a mis fin prématurément à une étude clinique réalisée chez des patients présentant une fibrillation auriculaire permanente (d’une durée d’au moins 6 mois) et des facteurs de risque cardiovasculaire en raison de la fréquence excessive de décès d’origine cardiovasculaire, d’accidents vasculaires cérébraux et d’hospitalisations non planifiées pour cause de troubles cardiovasculaires. On recommande de réaliser une électrocardiographie (ECG) au moins tous les 6 mois chez les patients qui reçoivent ASN-Dronedarone. Si une fibrillation auriculaire permanente se développe chez les patients traités par ASN-Dronedarone, il faut mettre fin à ce traitement.

Patients atteints de coronaropathie

La prudence s’impose chez les patients atteints de coronaropathie.

Allongement de l’intervalle QT

Par son action pharmacologique, la dronédarone peut engendrer un allongement modéré (d’environ 10 ms), lié à un prolongement de la repolarisation, de l’intervalle QTc calculé selon la formule de Bazett. Ces altérations sont liées à l’effet thérapeutique de la dronédarone et ne témoignent pas d’une toxicité. Un suivi incluant la réalisation d’électrocardiographies (ECG) est recommandé durant le traitement. Si l’intervalle QTc calculé selon la formule de Bazett s’élève à 500 ms ou plus, le traitement par la dronédarone doit être interrompu (voir CONTRE-INDICATIONS).

D’après l’expérience clinique, la dronédarone exerce un faible effet proarythmique. Cependant, des effets proarythmiques peuvent se manifester dans des situations particulières, telle la prise concomitante de médicaments favorisant l’arythmie et/ou les troubles électrolytiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Système endocrinien/métabolisme

Déséquilibre électrolytique

Étant donné que les antiarythmiques peuvent être inefficaces ou arythmogènes chez les patients qui présentent une hypokaliémie, toute carence en potassium ou en magnésium doit être corrigée avant la mise en route du traitement par la dronédarone et durant celui-ci.

Fonction hépatique

Lésions hépatiques

Des lésions hépatocellulaires, y compris l’insuffisance hépatique commandant une greffe, ont été signalées chez des patients traités par le chlorhydrate de dronédarone après la commercialisation du produit. Les professionnels de la santé doivent dire à leurs patients qui prennent ASN-Dronedarone qu’ils doivent les informer sans tarder de l’apparition de tout symptôme évoquant une lésion hépatique (anorexie, nausées, vomissements, fièvre, malaise, fatigue, douleur dans le quadrant supérieur droit, ictère, urine foncée ou démangeaisons). On ignore si la surveillance périodique systématique des enzymes sériques permet de déceler les lésions hépatiques graves. Cela dit, les professionnels de la santé doivent envisager la réalisation périodique d’un dosage sérique des enzymes hépatiques, particulièrement au cours des 6 premiers mois de traitement. Si une lésion hépatique est soupçonnée, il faut immédiatement mettre fin au traitement par ASN-Dronedarone et procéder aux épreuves sanguines appropriées. Si la lésion hépatique est confirmée, un traitement approprié doit être mis en œuvre et des épreuves visant à cerner la cause de la lésion doivent être effectuées. On ne sait pas dans quelle mesure il est sécuritaire de reprendre le traitement par le chlorhydrate de dronédarone chez les patients qui ont une lésion hépatique persistante; par conséquent, l’emploi de ce médicament chez ces patients n’est pas recommandé.

Fonction rénale

Élévation de la créatinine plasmatique

Une élévation du taux de créatinine plasmatique a été observée chez des sujets en bonne santé et des patients recevant de la dronédarone à raison de 400 mg, 2 fois par jour. Cette élévation est survenue peu de temps après le début du traitement et a atteint un plateau après 7 jours. L’élévation moyenne a été d’environ 10 µmol/L chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Les valeurs sont revenues telles qu’elles se présentaient au départ au cours de la semaine ayant suivi l’arrêt du traitement. Lors d’une étude portant spécifiquement sur des sujets en bonne santé, on a constaté que cette augmentation était liée à l’inhibition de la sécrétion de créatinine au niveau tubulaire, et qu’elle n’avait pas d’effet sur la filtration glomérulaire ni sur le débit sanguin rénal. Le même mécanisme a également été décrit avec d’autres médicaments tels que la cimétidine, le triméthoprime et l’amiodarone. L’élévation de la créatinine plasmatique peut être mal interprétée et entraîner l’interruption indue d’un traitement par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients qui en ont besoin (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire, Prise en charge de l’élévation de la créatinine plasmatique).

Des élévations plus marquées du taux de créatinine ont été observées après la mise en route du traitement par la dronédarone et rapportées dans le cadre de la pharmacovigilance. Dans certains cas, des élévations de l’azote uréique du sang ont également été signalées, possiblement dues à l’hypoperfusion secondaire à l’apparition d’une ICC (azotémie prérénale). Dans de tels cas, le traitement par la dronédarone doit être cessé. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale périodiquement et d’envisager des examens plus poussés au besoin (voir la section Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit, Fonction rénale).

Troubles respiratoires

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle, notamment de pneumopathie inflammatoire et de fibrose pulmonaire, ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). L’apparition d’une dyspnée ou d’une toux non productive peut être liée à la toxicité pulmonaire, et les patients doivent faire l’objet d’une évaluation clinique minutieuse. Si la toxicité pulmonaire est confirmée, le traitement doit être interrompu.

Populations particulières

Femmes enceintes (voir CONTRE-INDICATIONS)

Le chlorhydrate de dronédarone a démontré des effets tératogènes chez le rat, et son emploi est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir. Les femmes capables d’avoir des enfants doivent utiliser des moyens contraceptifs efficaces durant le traitement par ASN-Dronedarone. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse se déclare durant le traitement par ce médicament, la patiente doit être mise au courant des risques auxquels le fœtus est exposé.

ASN-Dronedarone peut avoir des effets nocifs pour le fœtus lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Chez le rat, la dronédarone administrée à raison de 100 mg/kg/jour a eu des effets marqués sur le développement embryofœtal, provoquant notamment une augmentation des pertes fœtales après l’implantation, une diminution des poids fœtal et placentaire et diverses malformations externes, viscérales et squelettiques chez la majorité des fœtus. Administrée à plus faible dose, soit jusqu’à 50 mg/kg/jour (équivalant à 4,5 fois la dose thérapeutique recommandée chez l’être humain), la dronédarone n’a pas eu d’effets sur les portées (sauf un effet mineur passager sur le gain de poids corporel des petits du 1^er au 4^e jour après la naissance). Administrée à une dose allant jusqu’à 30 mg/kg/jour, la dronédarone n’a pas eu d’effets indésirables sur les mères et leurs petits. Chez le lapin, l’administration d’une dose élevée (200 mg/kg/jour) de dronédarone n’a pas eu d’effet sur les fœtus.

Travail et accouchement

On ne sait pas si l’utilisation de dronédarone durant le travail ou l’accouchement entraîne des effets indésirables immédiats ou tardifs. Lors d’études sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, l’administration de dronédarone à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour n’a eu aucune influence sur la durée de la gestation ni sur la parturition (voir TOXICOLOGIE, Toxicité pour la reproduction et le développement).

Femmes qui allaitent

La dronédarone et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates. Chez les rates ayant reçu de la dronédarone, l’allaitement a été associé à un gain de poids corporel légèrement réduit chez les petits. On ne sait pas si le médicament est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, on doit conseiller aux mères qui reçoivent un traitement par la dronédarone de mettre fin à l’allaitement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la dronédarone chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Par conséquent, on n’en recommande pas l’emploi chez ces patients.

Personnes âgées (> 65 ans)

Un grand nombre de patients âgés présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire (FLA) ont pris part au programme d’essais cliniques sur le chlorhydrate de dronédarone (plus de 4 500 patients âgés de 65 ans ou plus, dont plus de 2 000 patients âgés de 75 ans ou plus). Le chlorhydrate de dronédarone s’est révélé d’une efficacité et d’une innocuité comparables chez les personnes âgées et les patients plus jeunes. Toutefois, il faut faire preuve de prudence chez les patients âgés de 75 ans ou plus qui présentent plusieurs affections concomitantes.

Insuffisance rénale

Des patients atteints d’insuffisance rénale ont pris part aux essais cliniques. Conformément à l’excrétion rénale minimale de la dronédarone, aucune modification pharmacocinétique n’a été observée chez les patients atteints d’insuffisance rénale, et plus particulièrement chez ceux atteints d’insuffisance rénale grave; toutefois, les patients atteints d’insuffisance rénale grave n’étaient présents qu’en petits nombres dans ces études. D’un point de vue clinique, l’expérience avec les patients atteints d’insuffisance rénale grave est limitée (voir Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit, Fonction rénale).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Il est recommandé de surveiller étroitement les patients traités par ASN-Dronedarone, notamment en les soumettant à un ECG tous les 6 mois au minimum. On doit interrompre l’administration d’ASN-Dronedarone chez les patients recevant ce médicament chez qui une fibrillation auriculaire permanente se développe.

Prise en charge de l’élévation de la créatinine plasmatique

Il est recommandé d’établir les valeurs initiales de la créatinine plasmatique 7 jours après la mise en route du traitement par la dronédarone.

Si les résultats obtenus pour la créatinine plasmatique lors de l’épreuve de laboratoire se situent au-dessus de la limite supérieure de la normale, il faut utiliser cette nouvelle mesure comme valeur de référence en tenant compte du fait qu’une telle élévation est prévisible avec la dronédarone, étant donné que ce médicament peut influer sur les valeurs initiales. Une élévation de la créatininémie ne commande pas nécessairement l’interruption du traitement par la dronédarone ni du traitement par les inhibiteurs de l’ECA ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Épreuves de la fonction hépatique

Les professionnels de la santé doivent dire à leurs patients qui prennent ASN-Dronedarone de les informer sans tarder de l’apparition de tout symptôme évoquant une lésion hépatique (anorexie, nausées, vomissements, fièvre, malaise, fatigue, douleur dans le quadrant supérieur droit, ictère, urine foncée ou démangeaisons). On ignore si la surveillance périodique systématique des enzymes sériques permet de déceler les lésions hépatiques graves. Cela dit, les professionnels de la santé doivent envisager la réalisation périodique d’un dosage sérique des enzymes hépatiques, particulièrement au cours des 6 premiers mois de traitement. Si une lésion hépatique est soupçonnée, il faut immédiatement mettre fin au traitement par ASN-Dronedarone et procéder aux épreuves sanguines appropriées. Si la lésion hépatique est confirmée, un traitement approprié doit être mis en œuvre et des épreuves visant à cerner la cause de la lésion doivent être effectuées. On ne sait pas dans quelle mesure il est sécuritaire de reprendre le traitement par ASN-Dronedarone chez les patients qui ont une lésion hépatique persistante; par conséquent, l’emploi de ce médicament chez ces patients n’est pas recommandé.

La réalisation d’épreuves de laboratoire subséquentes est à la discrétion du médecin traitant.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Le profil d’innocuité de la dronédarone administrée à raison de 400 mg, 2 fois par jour, chez des patients présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire repose sur 5 études comparatives avec placebo, soit les études ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO et DAFNE. Au total, 6 285 patients ont été randomisés et traités dans le cadre de ces études : 3 282 patients ont reçu la dronédarone à 400 mg, 2 fois par jour, et 2 875, le placebo.

La durée d’exposition moyenne dans l’ensemble des études a été de 12 mois. L’étude ATHENA comportait une période de suivi maximale de 30 mois.

L’évaluation des facteurs intrinsèques tels que la race, le sexe ou l’âge par rapport à la fréquence des effets indésirables survenus durant le traitement n’a fait ressortir aucun nombre excessif d’effets indésirables dans un sous-groupe en particulier.

D’après les données regroupées des essais cliniques, 11,8 % des patients du groupe dronédarone et 7,7 % des patients du groupe placebo ont abandonné le traitement prématurément en raison d’effets indésirables. La raison la plus souvent invoquée par ceux qui ont mis fin au traitement par le chlorhydrate de dronédarone était la survenue de troubles gastro-intestinaux (3,2 % vs 1,8 % dans le groupe placebo).

Dans l’ensemble des 5 études, les effets indésirables le plus souvent observés chez les patients ayant reçu la dronédarone à 400 mg, 2 fois par jour, étaient la diarrhée, les nausées et les vomissements, la fatigue et l’asthénie.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables au médicament qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Dans le Tableau 1, on expose les effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % qui ont été associés à la dronédarone administrée à raison de 400 mg, 2 fois par jour, chez des patients présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire. Les effets sont présentés par système ou organe et par ordre de fréquence décroissant. Les effets indésirables compris dans la catégorie « Examens » sont présentés séparément, au Tableau 2.

Effets indésirables peu courants du médicament, observés au cours des essais cliniques (< 1 %)

Système nerveux : agueusie et dysgueusie.

Peau et tissu sous-cutané : dermatite, dermatite allergique, eczéma, érythèmes (incluant l’érythème et l’éruption cutanée érythémateuse) et réaction de photosensibilité.

De plus, les données de laboratoire/paramètres d’ECG suivants ont été signalés lors du traitement par la dronédarone à 400 mg, 2 fois par jour :

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été signalés après l'homologation du chlorhydrate de dronédarone. Comme ces effets sont déclarés volontairement par une population de taille inconnue, leur fréquence et leur lien causal avec l'exposition au médicament ne peuvent pas toujours être établis avec certitude.

Troubles cardiaques :

Insuffisance cardiaque

congestive

Quelques cas de flutter auriculaire avec conduction auriculo-ventriculaire 1:1 ont été rapportés.

Fonction hépatique :

Hausse des taux sériques des enzymes hépatiques et de la bilirubine : des lésions hépatocellulaires, y compris l’insuffisance hépatique grave commandant une greffe, ont été signalées chez quelques patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles du système immunitaire :

Réactions anaphylactiques, y compris œdème de Quincke.

Fonction rénale :

Une augmentation notable du taux de créatinine sérique, une azotémie prérénale et une insuffisance rénale aiguë, souvent dans le cadre d’une insuffisance cardiaque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire), ont été signalées chez des patients prenant du chlorhydrate de dronédarone. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles lorsque l’administration du médicament est interrompue et avec un traitement médical approprié. Toutefois, de rares cas d’insuffisance rénale aiguë entraînant la mort ont été signalés après la mise sur le marché du produit. Même si tous ces cas étaient complexes et influencés par de nombreuses maladies et des médicaments concomitants, la contribution de la dronédarone au développement de l’insuffisance rénale n’a pu être exclue. La fonction rénale doit être surveillée régulièrement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Troubles respiratoires :

Maladie pulmonaire interstitielle y compris pneumonite et fibrose pulmonaire (un certain nombre de patients avaient déjà été exposés à l’amiodarone).

Troubles vasculaires :

Vascularite, y compris vascularite leucocytoclasique (maladie de Henoch-Schönlein).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La dronédarone, dont la biotransformation dépend principalement de la CYP 3A4 (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique), est un inhibiteur modéré de la CYP 3A4 et un inhibiteur léger de la CYP 2D6. Par conséquent, les agents qui inhibent ou induisent la CYP 3A4 peuvent interagir avec la dronédarone, et la dronédarone peut interagir avec les produits médicinaux qui sont des substrats de la CYP 3A4 et de la CYP 2D6. La dronédarone peut aussi inhiber le transport de la P-glycoprotéine (P-gP). La dronédarone et/ou ses métabolites ont également le potentiel d’inhiber l’action des transporteurs d’anions organiques (OAT), des polypeptides de transport des anions organiques (OATP) et des transporteurs de cations organiques (OCT) in vitro. Cependant, elle ne risque pas significativement d’inhiber les isoenzymes CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 et CYP 2B6.

Il existe également un risque d’interaction pharmacodynamique entre la dronédarone et les bêtabloquants, les antagonistes du calcium et les digitaliques.

L’administration concomitante de dronédarone et de médicaments qui prolongent l’intervalle QT (par exemple, les phénothiazines, le bépridil, les antidépresseurs tricycliques, certains macrolides administrés par voie orale et les antiarythmiques de classes I et III, qui peuvent induire des torsades de pointes) est contre-indiquée en raison du risque d’effet proarythmique que comportent ces associations (voir CONTRE-INDICATIONS).

Au cours des essais cliniques, les patients traités par la dronédarone ont reçu divers médicaments en concomitance, notamment des bêta-bloquants, des digitaliques, des antagonistes du calcium (y compris des agents ayant pour effet de diminuer la fréquence cardiaque), des statines et des anticoagulants oraux.

Interactions médicament-médicament

Légende : EC = essai clinique; T = risque théorique

Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse

La consommation répétée de 300 mL de jus de pamplemousse (un inhibiteur de la CYP 3A4), 3 fois par jour, a augmenté de 3 fois l’exposition à la dronédarone. Par conséquent, il faut aviser les patients de ne pas boire de boisson contenant du jus de pamplemousse lorsqu’ils prennent de la dronédarone.

Interactions médicament-herbe médicinale

L’administration concomitante de dronédarone et de millepertuis, un puissant inducteur de la CYP 3A4, n’est pas recommandée, étant donné que le millepertuis diminue l’exposition à la dronédarone.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

On dispose de données limitées sur ce qui constitue le moment optimal pour passer de l’amiodarone au chlorhydrate de dronédarone. Il faut prendre en compte que l’action de l’amiodarone peut se prolonger après l’arrêt du traitement en raison de la longue demi-vie de cet agent. Le passage de l’amiodarone au chlorhydrate de dronédarone doit s’effectuer avec prudence et sous la surveillance d’un spécialiste.

Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose recommandée est de 400 mg, 2 fois par jour, chez l’adulte. ASN-Dronedarone doit être pris à raison de 1 comprimé au petit-déjeuner et de 1 comprimé au souper.

On doit mettre fin au traitement par les antiarythmiques de classe I ou III (tels que la flécaïnide, la propafénone, la quinidine, le disopyramide, le dofétilide, le sotalol et l’amiodarone) avant d’amorcer le traitement par ASN-Dronedarone.

Le traitement par ASN-Dronedarone peut être amorcé à titre externe.

Insuffisance rénale

Aucun réglage posologique n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique grave

L’emploi d’ASN-Dronedarone est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS).

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose d’ASN-Dronedarone, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Il doit attendre l’heure prévue de la prochaine dose et continuer de prendre le médicament selon l’horaire habituel. Il ne faut pas prendre 2 doses à la fois.

SURDOSAGE

En cas de surdosage, il faut surveiller le rythme cardiaque et la tension artérielle du patient, en plus d’assurer le maintien de ses fonctions vitales. On doit administrer un traitement de soutien d’après les symptômes qu’éprouve le patient.

On ne sait pas si la dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) permet d’éliminer la dronédarone et/ou ses métabolites. Il n’existe pas d’antidote spécifique.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Chez l’animal, la dronédarone prévient la fibrillation auriculaire ou rétablit un rythme sinusal normal, selon le modèle utilisé. Elle prévient également la tachycardie et la fibrillation ventriculaires dans plusieurs modèles animaux. Ces effets sont le résultat probable des propriétés électrophysiologiques de la dronédarone, qui sont propres aux 4 classes de Vaughan-Williams. En tant que bloqueur de multiples canaux, la dronédarone inhibe les courants potassiques (notamment les courants IK[Ach], IKur, IKr et IKs), ce qui a pour effet d’accroître la durée du potentiel d’action cardiaque et de prolonger les périodes réfractaires (classe III). Elle inhibe aussi les courants sodiques (classe Ib) et calciques (classe IV). Enfin, elle exerce un effet antiadrénergique non compétitif (classe II).

Pharmacodynamie :

Dans les modèles animaux, la dronédarone diminue la fréquence cardiaque. Elle prolonge la durée de la période de Wenckebach et allonge les intervalles AH, PQ et QT, sans avoir d’effet marqué sur les intervalles QTc, HV et QRS. Elle prolonge les périodes réfractaires effectives de l’oreillette, du nœud auriculo-ventriculaire (A-V) et du ventricule en exerçant un effet minimal de dépendance inverse.

La dronédarone diminue la pression sanguine artérielle et la contractilité myocardique (dP/dtmax), sans modifier la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), et réduit la consommation d’oxygène du myocarde.

La dronédarone exerce une activité vasodilatatrice qui est plus prononcée dans les artères coronaires (liée à l’activation de la voie du monoxyde d’azote) que dans les artères périphériques.

La dronédarone démontre des effets antiadrénergiques indirects; elle diminue les réponses de la tension artérielle à la stimulation alpha-adrénergique par l’épinéphrine et à la stimulation bêta-1- et bêta-2-adrénergique par l’isoprotérénol.

Pharmacocinétique :

Absorption :

La dronédarone doit être prise avec des aliments. Après son administration par voie orale à la suite d’un repas, la dronédarone est bien absorbée (dans une proportion d’au moins 70 %) dans les intestins, d’où elle accède à la circulation générale. Toutefois, en raison de la biotransformation présystémique (effet de premier passage), la biodisponibilité absolue de la dronédarone (administrée avec des aliments) s’établit à 15 %. La prise concomitante d’aliments augmente la biodisponibilité de la dronédarone de 2 à 4 fois, en moyenne. Après l’administration de dronédarone par voie orale à la suite d’un repas, ses concentrations plasmatiques maximales et celles de son principal métabolite actif circulant (N-débutyle) sont atteintes en 3 à 6 heures. Après l’administration répétée de dronédarone à 400 mg, 2 fois par jour, l’état d’équilibre est atteint en 4 à 8 jours, et le rapport d’accumulation moyen de la dronédarone se situe entre 2,6 et 4,5. La Cmax moyenne de la dronédarone à l’état d’équilibre est de 84-147 ng/mL, et l’exposition au N-débutyle, principal métabolite de la dronédarone, est semblable à celle qu’on observe avec la molécule mère.

La pharmacocinétique de la dronédarone et de son métabolite N-débutyle dévie modérément de la proportionnalité à la dose : l’administration d’une dose 2 fois plus élevée fait augmenter d’environ 2,5 à 3,0 fois la Cmax et l’ASC.

Distribution :

In vitro, la dronédarone et son métabolite N-débutyle se lient dans une proportion de plus de 98 % aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine, et cette liaison est non saturable. Après l’administration par voie intraveineuse, le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) s’établit entre 1200 et 1400 L.

Métabolisme :

La dronédarone subit une biotransformation importante, laquelle dépend surtout de la CYP 3A4. La principale voie métabolique comprend la N-débutylation, à l’issue de laquelle est formé le principal métabolite actif circulant, suivie d’une oxydation, la désamination oxydative menant à la formation d’acide propanoïque, un métabolite inactif, suivie d’une oxydation et l’oxydation directe. Les monoamines oxydases contribuent partiellement à la biotransformation du métabolite actif de la dronédarone. Le métabolite N-débutyle exerce une activité pharmacodynamique, mais il est de 3 à 10 fois moins puissant que la dronédarone.

Excrétion :

Après l’administration de dronédarone par voie orale, environ 6 % de la dose radiomarquée sont excrétés dans l’urine, principalement sous forme de métabolites (absence de substance inchangée excrétée dans l’urine), et 84 % sont excrétés dans les fèces, principalement sous forme de métabolites. Après l’administration de cette substance par voie intraveineuse, la clairance plasmatique s’établit entre 130 et 150 L/h. La demi-vie d’élimination terminale de la dronédarone est d’environ 25 à 30 heures, et celle de son métabolite (N-débutyle), d’environ 20 à 25 heures. Chez les patients, la dronédarone et son métabolite sont complètement éliminés du plasma au cours des 2 semaines qui suivent la fin d’un traitement à raison de 400 mg, 2 fois par jour.

Populations particulières et états pathologiques

La pharmacocinétique de la dronédarone chez les patients atteints de fibrillation auriculaire est conforme à celle qu’on observe chez les sujets en bonne santé. Les principaux facteurs pouvant faire varier l’exposition à la dronédarone (âge, sexe, poids corporel, prise concomitante d’inhibiteurs faibles à modérés de la CYP 3A4) ont une portée modeste (variation de moins de 2 fois).

L’évaluation de facteurs intrinsèques tels que la race, le sexe ou l’âge en regard de la fréquence des effets indésirables se manifestant durant le traitement n’a fait ressortir aucun effet plus fréquent dans un sous-groupe en particulier.

Sexe

L’exposition à la dronédarone est en moyenne 30 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Aperçu).

Race

On n’a pas évalué les différences attribuables à la race sur le plan pharmacocinétique.

Personnes âgées

Parmi l’ensemble des sujets ayant pris part aux essais cliniques sur la dronédarone, 73 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et 34 %, de 75 ans ou plus. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, l’exposition à la dronédarone était 23 % plus élevée que chez les patients plus jeunes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Enfants

La pharmacocinétique de la dronédarone n’a pas été évaluée chez les enfants.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée, l’exposition à la dronédarone totale et à la dronédarone libre est augmentée de 1,3 fois et de 2 fois, respectivement. L’exposition au métabolite actif (dronédarone totale et fraction libre) est, quant à elle, réduite de 1,6 fois et de 1,9 fois, respectivement. L’effet de l’insuffisance hépatique grave sur la pharmacocinétique de la dronédarone n’a pas été évalué (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la dronédarone n’a pas été modifiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale, et plus particulièrement chez ceux atteints d’insuffisance rénale grave, ce qui confirme la très faible contribution des reins à l’excrétion de la dronédarone (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver entre 15 ° et 30°C. Garder le produit dans son emballage d’origine.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

ASN-Dronedarone est offert en comprimés destinés à l’administration par voie orale.

Chaque comprimé ASN-Dronedarone renferme du chlorhydrate de dronédarone équivalant à 400 mg de dronédarone.

Les ingrédients inactifs inclus dans la préparation sont :

Noyau du comprimé : Silice colloïdale, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate magnésium, amidon de maïs, poloxamère 407, eau purifiée.

Enrobage/polissage du comprimé : Alcool isopropylique, chlorure de méthylène, hypromellose, polyéthylèneglycol et dioxyde de titane.

ASN-Dronedarone est offert en comprimés pelliculés ovales de couleur blanche à blanc cassé, dosés à 400 mg, pour administration par voie orale. Les comprimés portent le code en relief « DRO » d’un côté et « 400 » de l’autre côté. Ils sont offerts en flacons de 60, 180 ou 500 comprimés. .

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : chlorhydrate de dronédarone

Nom chimique : (i) chlorhydrate de N-(2-butyl-3-{4-[3-

(dibutylamino)propoxy]benzoyl} benzofuran-5-yl) méthanesulfonamide

(ii) methanesulfonamide, N-[2-butyl-3-[4-[3-

(dibutylamino)propoxy[benzoyl]-5-benzofuranyl]-, monohydrochloride

Formule moléculaire et masse moléculaire : Formule empirique : C31H44N2O5 S, HCl

Masse moléculaire relative : 593,24 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de dronédarone est une fine poudre blanche ou blanc cassé qui est librement soluble dans le méthanol, modérément soluble dans l’acétone et légèrement soluble dans l’acétate d’éthyle.

ESSAIS CLINIQUES

Étude de biodisponibilité comparative

Étude croisée, équilibrée, à répartition aléatoire et à dose unique par voie orale, comportant deux périodes, deux traitements et deux séquences a été menée en double insu auprès du sujets asiatiques de sexe masculin, adultes, en santé et après l’ingestion d’un repas à haute teneur de gras et de calories, dans le but d’établir la bioéquivalence des comprimés ASN-Dronedarone (chlorhydrate de dronédarone) 400 mg (Ascend Laboratories Ltd.) par rapport aux comprimés MULTAQ^MD (chlorhydrate de dronédarone) 400 mg (Sanofi-Aventis Canada Inc.). La biodisponibilité comparative des 43 sujets compris dans l’analyse statistique est présenté dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés ASN-Dronedarone (chlorhydrate de dronédarone) à 400 mg (Ascend Laboratories Ltd.) ² Comprimés ^PrMULTAQ^MD (chlorhydrate de dronédarone) à 400 mg (Sanofi-Aventis Canada Inc.) ³ Exprimé uniquement en tant que médian (fourchette)

⁴ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

L’efficacité de la dronédarone à réduire le risque d’hospitalisation pour cause d’affection cardiovasculaire ou la mortalité toutes causes confondues a été démontrée chez des patients présentant une fibrillation auriculaire (FA) ou encore des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire (FA/FLA) et des facteurs de risque additionnels dans le cadre de l’essai multicentrique et multinational ATHENA, une étude comparative avec randomisation et groupe placebo réalisée à double insu. Les patients devaient présenter au moins 1 facteur de risque (notamment l’âge, l’hypertension, le diabète, les antécédents d’accident vasculaire cérébral, un diamètre de l’oreillette gauche ≥ 50 mm ou une FEVG < 0,40), de même qu’une fibrillation ou un flutter auriculaire et un rythme sinusal documentés au cours des 6 derniers mois.

Les patients pouvaient être en FA/FLA ou en rythme sinusal après une cardioversion spontanée ou à la suite d’une intervention. Quatre mille six cent vingt-huit (4 628) patients ont été randomisés et traités durant une période pouvant aller jusqu’à 30 mois au maximum (suivi médian : 22 mois). Ils ont reçu de la dronédarone à raison de 400 mg, 2 fois par jour (2 301 patients), ou un placebo (2 327 patients), en plus d’un traitement traditionnel faisant appel aux bêta-bloquants (71 %), aux inhibiteurs de l’ECA ou aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (69 %), aux digitaliques (14 %), aux antagonistes du calcium (14 %), aux statines (39 %), aux anticoagulants oraux (60 %), au traitement antiplaquettaire chronique (5 %) et/ou aux diurétiques (54 %).

L’étude avait pour paramètre d’évaluation principal le temps écoulé avant la première hospitalisation « pour cause d’affection cardiovasculaire » ou la mortalité toutes causes confondues. À part quelques exceptions, les 17 événements constituant le paramètre « hospitalisation pour cause d’affection cardiovasculaire » comprenaient bon nombre d’événements n’étant généralement pas admis comme ayant un lien causal avec la fibrillation auriculaire. Les paramètres d’évaluation secondaires étaient le temps écoulé avant la mortalité toutes causes confondues et le temps écoulé avant la première hospitalisation « pour cause d’affection cardiovasculaire ». Le temps écoulé avant le décès d’origine cardiovasculaire et le temps écoulé avant la mort subite ont également été évalués.

Les patients étaient âgés de 23 à 97 ans, et 42 % d’entre eux avaient plus de 75 ans. Quarante-sept pour cent (47 %) des patients étaient de sexe féminin, et une majorité d’entre eux étaient de race blanche (89 %). La majorité des patients étaient hypertendus (86 %) et souffraient d’une cardiopathie structurale (60 % – incluant maladie coronarienne, insuffisance cardiaque congestive et fraction d’éjection ventriculaire gauche < 45 %). Vingt-cinq pour cent (25 %) d’entre eux étaient atteints de fibrillation auriculaire au départ.

Par comparaison au placebo, la dronédarone a réduit de 24,2 % la fréquence des hospitalisations pour cause d’affection cardiovasculaire ou la mortalité toutes causes confondues.

Les courbes représentant la fréquence globale des événements sont illustrées à la Figure 1.

Figure 1 – Courbes de fréquence cumulative de Kaplan-Meier, de la randomisation à la première hospitalisation pour cause d’affection cardiovasculaire ou à la mortalité toutes causes confondues, tronquées à 24 mois

Les résultats se rapportant au paramètre principal combiné et à ses composants individuels sont présentés au Tableau 5.

(*) Établi d’après la méthode d’estimation de Kaplan-Meier

(**) Composition du paramètre principal : « hospitalisation pour cause d’affection cardiovasculaire » ou mortalité toutes causes confondues Remarque : Seuls les décès, d’origine cardiovasculaire ou non, qui n’étaient pas précédés d’une hospitalisation ont été pris en considération. (***) Voir le Tableau 6.

Comme le montre le Tableau 6, la réduction des récidives de fibrillation auriculaire et des autres arythmies supraventriculaires a eu pour effet de diminuer le nombre d’hospitalisations « pour cause d’affection cardiovasculaire ». Le nombre d’hospitalisations attribuables à toutes autres causes était très semblable dans les groupes recevant la dronédarone et le placebo.

La diminution des hospitalisations pour « cause d’affection cardiovasculaire » ou des décès toutes causes confondues était constante dans l’ensemble des sous-groupes, peu importe les caractéristiques initiales des sujets et les médicaments qu’ils prenaient en concomitance (voir la Figure 2).

Figure 2 – Estimations du risque relatif (dronédarone à 400 mg, 2 f.p.j. vs placebo) avec intervalles de confiance de

95 % d’après les caractéristiques initiales sélectionnées – Première hospitalisation pour cause d’affection cardiovasculaire ou mortalité toutes causes confondues

a Déterminé d’après le modèle de régression de Cox

b Valeur de p de l’interaction entre les caractéristiques initiales et le traitement, selon le modèle de régression de Cox c Les antagonistes du calcium ayant pour effet de diminuer la fréquence cardiaque se sont limités au diltiazem, au vérapamil et au bépridil.

En ce qui concerne l’un des autres paramètres d’évaluation secondaires, soit « la mortalité toutes causes confondues », la différence entre le nombre de décès survenus dans les deux groupes de traitement n’était pas significative sur le plan statistique (p = 0,1758).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Animal

Pharmacodynamie

Pharmacologie in vitro

Les activités pharmacologiques in vitro de la dronédarone étaient semblables à celles de l’amiodarone, sauf qu’elles se sont révélées plus puissantes dans la plupart des études. Les études électrophysiologiques menées in vitro ont démontré que la dronédarone (de 0,01 à 30 μmol/L), comme l’amiodarone, est un bloqueur de multiples canaux puisqu’elle inhibe, par interaction directe, plusieurs canaux ioniques endogènes des cardiomyocytes : canal sodique rapide et courants calciques de types L et T, courants potassiques sortants IK1, IKr, IKs, Isus et IK(ACh) et courant pacemaker If, ainsi que les canaux humains recombinants hERG (Ether-a-go-go Related Gene), (IKr) et Kv1.5 (IKur) obtenus par transfection stable dans des cellules d’ovaire de hamster chinois ou des cellules embryonnaires humaines de rein.

En ce qui a trait aux courants entrants, la dronédarone a démontré une affinité de liaison pour le canal sodique rapide, sur lequel elle exerce un effet inhibiteur. Par conséquent, elle a ralenti la phase 0 du potentiel d’action (dV/dtmax) dans l’oreillette et le ventricule, la valeur dV/dtmax étant un indicateur raisonnable des variations du courant sodique. La diminution de la dV/dtmax par le médicament était dépendante de la fréquence, surtout à fréquence élevée (100 et 200 bpm), et témoignait d’une cinétique rapide, un effet caractéristique des antiarythmiques de classe IB tels que la lidocaïne et aussi l’amiodarone.

La dronédarone a également démontré une affinité de liaison pour les canaux calciques de type L, qu’elle bloque de manière dépendante de l’activation et en vertu d’une cinétique rapide. Ce faisant, elle a démontré une activité antagoniste à l’égard du calcium ainsi que des propriétés d’antiarythmique de classe IV. Cette observation concorde avec la diminution du calcium transitoire (concentration de calcium intracellulaire) et la diminution du raccourcissement (paramètre de contraction) des cellules ventriculaires isolées ou avec une réduction de l’amplitude de contraction de l’oreillette, du ventricule et du cœur isolés.

Les principaux courants potassiques intervenant dans la repolarisation cardiaque sont les courants Ito, IK1, IKr, IKs et Isus dans le ventricule, et les courants IK(ACh) et IKur dans l’oreillette. La dronédarone a augmenté faiblement le courant Ito et diminué faiblement le courant IK1, mais elle a réduit de manière dépendante de la concentration les courants IKr, IKs, IK(ACh) et IKv1.5. Dans l’oreillette, le prolongement de la durée du potentiel d’action observé chez le lapin peut s’expliquer par l’inhibition de l’un de ces courants intervenant dans la phase de repolarisation. La dronédarone a également bloqué le courant IK(ACh) induit par le carbachol dans les cellules auriculaires. Ces résultats donnent lieu de croire que la dronédarone pourrait effectivement s’opposer au raccourcissement du potentiel d’action induit par la stimulation vagale, comme il a été démontré pour l’amiodarone, lequel inhibe le raccourcissement de la durée du potentiel d’action induit par le carbachol. Il est donc probable que la dronédarone exerce une activité antiarythmique en présence de pathologies dans lesquelles pourrait intervenir une augmentation du tonus vagal, par exemple dans la fibrillation auriculaire.

La dronédarone a démontré des propriétés vasodilatatrices, provoquant des diminutions dépendantes de la concentration de la contraction des bandes aortiques induite par la dépolarisation (K+) et la norépinéphrine, ainsi qu’une baisse de la résistance coronarienne dans des cœurs isolés perfusés à une pression constante. Tous ces effets de la dronédarone peuvent être liés, du moins en partie, à sa propriété antagoniste du calcium ou antiarythmique de classe IV. Dans les coronaires, toutefois, comme son effet vasodilatateur a été inhibé par la L-NOARG, un inhibiteur de la NO-synthase, l’effet coronarodilatateur de la dronédarone était probablement lié à l’activation de la voie du monoxyde d’azote.

Pharmacologie in vivo

In vivo, les profils électrophysiologique et hémodynamique de la dronédarone, de même que son activité antiadrénergique, se sont révélés semblables à ceux de l’amiodarone.

La dronédarone a diminué la fréquence cardiaque au cours de la majorité des expériences menées chez des rats, des chiens et des porcs anesthésiés ou conscients. Elle a eu pour effet de prolonger la période réfractaire effective de l’oreillette et celle du nœud auriculo-ventriculaire, tandis que dans le ventricule, la période réfractaire effective a été légèrement prolongée moyennant un degré minime de fréquence-dépendance inverse. À la diminution de la fréquence cardiaque correspondait souvent un prolongement de la durée de l’intervalle ventriculaire (QT) sur l’électrocardiogramme (ECG), mais l’intervalle QT corrigé (QTc) était rarement prolongé. L’administration chronique de dronédarone par voie orale avait tendance à accroître ces effets électrophysiologiques aigus.

Le mode d’action multifactoriel de la dronédarone a contribué à ses effets hémodynamiques. La dronédarone a exercé des effets antiadrénergiques à l’égard des récepteurs α1, β1 et β2 (même si elle possède une faible affinité pour ces récepteurs) et a démontré des propriétés antagonistes du calcium pouvant contribuer à la vasodilatation, et peut-être aussi aux effets inotropes négatifs. De plus, la dronédarone a augmenté de façon passagère le débit sanguin coronarien chez le chien. Les principaux effets hémodynamiques de la dronédarone ont été une diminution de la contractilité (dP/dtmax du ventricule gauche) et une augmentation de la tension artérielle télédiastolique dans le ventricule gauche, lesquelles ont été observées à des concentrations relativement élevées et après l’administration intraveineuse.

Le traitement prolongé par la dronédarone administrée oralement a également diminué les taux plasmatiques de noradrénaline, et il y avait une corrélation entre ces baisses et la réduction de la fréquence cardiaque. Cette observation laissait entendre que la libération réduite de catécholamines pourrait contribuer à l’action antiadrénergique de la dronédarone de même qu’à son activité antagoniste non compétitive à l’endroit des β-adrénocepteurs, à la régulation négative des β-adrénocepteurs et à sa propriété d’antagonisme du calcium. Une activation directe des α2- adrénocepteurs présynaptiques semble peu probable étant donné que la dronédarone possède une faible affinité pour les récepteurs α2 (CI50 = 28 μmol/L) et que la concentration plasmatique maximale (de 1,3 à 1,9 μmol/L) était beaucoup moins élevée.

Pharmacocinétique

Absorption et biodisponibilité

La dronédarone a semblé être bien absorbée (de 64 à 95 % de la dose administrée) chez les rats et les chiens ayant reçu par voie orale une dose unique de cet agent, d’après l’excrétion urinaire et biliaire combinée de la radioactivité, et le pourcentage de la molécule mère excrété dans les fèces qui est vraisemblablement non absorbé. La dronédarone a été soumise à une circulation entérohépatique touchant environ 11 % de la dose sur une période de 24 heures après l’administration, tel que mesuré chez des rats ayant reçu par perfusion intraduodénale de la bile de rats préalablement traités par la dronédarone. Par suite de l’extraction de premier passage, la biodisponibilité orale absolue de la dronédarone était faible (de 14 à 22 %) chez les rats et les chiens, et elle était semblable à celle qu’on observe chez l’être humain (15 %).

L’exposition au SR35021 représentait environ de 22 à 28 % de l’exposition à la dronédarone chez le rat (environ 11 % chez le chien). Chez la souris, les concentrations plasmatiques de SR35021 se sont élevées à un niveau à peu près semblable à celui qu’on obtient avec la dronédarone.

Lors des études de toxicocinétique, l’ASC et la Cmax ont généralement augmenté plus que prévu en proportion de la dose chez le rat, le lapin et le chien, tandis qu’elles ont augmenté à peu près proportionnellement à la dose chez la souris. Aucune accumulation significative de la molécule mère et du SR35021 n’a été observée suivant l’administration par voie orale de doses répétées chez la souris et le chien, alors que l’exposition à la dronédarone et au SR35021 a augmenté de 2 à 3 fois chez le rat. L’état d’équilibre était généralement atteint le 14^e jour des études à doses multiples et de toxicologie chez la souris, le rat et le chien, peu importe la dose administrée, sauf chez les rats recevant des doses égales ou supérieures à 17,5 mg/kg/jour (atteinte plus tardive, entre 1 et 3 mois de traitement). On n’a pas relevé d’effet majeur lié au sexe.

Distribution et liaison aux protéines

Après l’administration par voie orale d’une dose unique ou de doses multiples à des rats et des chiens, la radioactivité circulante était principalement distribuée dans le plasma plutôt que dans les cellules sanguines, et ce, peu importe la voie et la durée d’administration.

La dronédarone et le SR35021 se sont liés dans une très forte proportion aux protéines plasmatiques (> 99,5 % pour la dronédarone et > 98 % pour le SR35021) chez toutes les espèces animales étudiées (souris, rat, lapin, chien, macaque) et chez l’être humain, où la liaison aux protéines plasmatiques se situait entre 99,7 et 99,9 %. Aucune saturation de la liaison aux protéines n’a été observée dans la plage des concentrations mises à l’essai (de 1 à 10 000 ng/mL pour la dronédarone et de 50 à 10 000 ng/mL pour le SR35021), qui englobe largement les concentrations atteintes chez toutes les espèces animales et les êtres humains.

Chez le rat, le chien et le macaque, la pharmacocinétique de la dronédarone s’est caractérisée par un important volume de distribution. On a évalué la distribution tissulaire chez des rats albinos mâles et femelles et chez des rats pigmentés mâles ayant reçu une dose unique de dronédarone, et chez des rats mâles albinos ayant reçu des doses répétées de cet agent. Des études de distribution qualitatives et quantitatives ont été réalisées. La radioactivité a été rapidement et largement distribuée dans différents tissus. À chacune des évaluations, des concentrations élevées de radioactivité totale ont été décelées dans le tube digestif, de même que dans le foie et les reins. La radioactivité était aussi présente dans l’hypophyse, les poumons, les surrénales, le pancréas, la rate, la thyroïde, les glandes salivaires, la graisse brune interscapulaire, les glandes de Harder, l’épiphyse cérébrale et le cœur. Les concentrations réelles de radioactivité totale étaient plus élevées suivant l’administration de doses multiples, mais la radioactivité a rapidement été éliminée, si bien que les concentrations avaient diminué de façon marquée 24 heures après l’administration et qu’elles étaient descendues en deçà de la limite de quantification entre 96 et 336 heures après l’administration de la dernière dose. Un profil semblable de distribution et d’élimination de la radioactivité totale a été observé après l’administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiples de 10 mg/kg de dronédarone marquée au C14 à des rats mâles. Aux doses plus élevées de 25 et de 100 mg/kg, l’affinité de la radioactivité pour les ganglions mésentériques a été évaluée afin d’appuyer les études de carcinogénicité. La concentration de radioactivité était de 2 à 8 fois plus élevée dans les ganglions mésentériques que dans les ganglions mandibulaires, et de 5 à 38 fois plus élevée que dans le sang après l’administration d’une dose unique ou de doses répétées durant 28 jours. La radioactivité a démontré une affinité pour les tissus contenant de la mélanine (tractus uvéal, yeux et peau) chez les rats mâles pigmentés.

Il a été démontré que la radioactivité traversait la barrière placentaire chez le rat et le lapin; sa présence a été détectée dans les fœtus et la région fœtale (trophoblaste et placenta).

Métabolisme

En tout, au moins 30 métabolites ont été détectés chez les différentes espèces étudiées. La biotransformation s’est effectuée principalement par les voies suivantes :

• la N-débutylation menant au composé SR35021 avec oxydation subséquente;
• la désamination oxydative menant au dérivé de l’acide O-propanoïque (SR90154) avec oxydation subséquente;
• l’oxydation de la molécule mère.

Le SR35021 exerce des activités antiarythmique, électrophysiologique et hémodynamique semblables à celles de la dronédarone, mais il est de 3 à 10 fois moins puissant que cette dernière. Par conséquent, le SR35021 peut contribuer à l’activité pharmacologique de la dronédarone, mais pas dans une mesure importante. Par ailleurs, l’activité démontrée par le SR90154 est très faible, voire inexistante.

Après avoir été administrée par voie orale, la dronédarone subit un métabolisme important, moins de 15 % de la dose étant excrétée sous une forme inchangée. Dans le plasma, la dronédarone administrée par voie orale en une dose unique représentait environ de 4 à 45 % de la radioactivité totale selon l’espèce. De nombreux métabolites ont été identifiés. Les principaux métabolites circulants étaient le SR35021 (métabolite N-débutyle) chez la souris, le SR90154 (dérivé de l’acide propanoïque) chez le rat et le chien et des dérivés oxydés de la dronédarone, soit le SR35021 et le SR90154, chez le lapin. Chez l’être humain, les principaux métabolites circulants étaient le SR90154 et le SR35021, dont l’exposition plasmatique était semblable ou plus élevée que celle de la dronédarone. Les estimations de l’exposition à ces 2 métabolites chez les animaux (souris, rat, chien) lors des études de toxicologie de longue durée ont produit les résultats suivants : à la concentration à laquelle aucun effet ne peut être observé ou à la 1^re dose à laquelle des effets ont été observés, le degré d’exposition est comparable ou supérieur à celui auquel on peut s’attendre chez l’être humain traité à la dose thérapeutique.

Divers dérivés oxydés de la dronédarone, de même que les métabolites SR35021 et SR90154 circulaient également chez l’être humain et représentaient de 1,1 à 5,8 % de la radioactivité totale. Après quantification dans le plasma d’espèces animales, ces métabolites représentaient généralement de 1,8 à 21 % de la radioactivité totale. Trois métabolites circulant chez l’être humain en provenance de voies d’oxydation secondaires (dérivé trihydroxy de la dronédarone et dérivés N-éthanol du SR35021) n’ont pu être quantifiés dans le plasma animal, mais ces métabolites ou leur précurseur direct ont été observés dans les excreta de 1 espèce animale, tout au moins.

Les différentes espèces animales étaient représentatives des principales voies métaboliques observées chez l’être humain. Cela démontre que les animaux sur lesquels ont porté les expériences effectuées dans le cadre des études toxicologiques ont été exposés aux principaux métabolites humains.

Excrétion et élimination

Chez le rat, le chien et le macaque, la pharmacocinétique de la dronédarone était caractérisée par une clairance plasmatique élevée et une demi-vie terminale modérée. La dronédarone est rapidement éliminée par clairance métabolique; elle n’est pas excrétée sous une forme inchangée dans les urines (souris, rat, lapin, chien, macaque), et on en retrouve moins de 0,5 % sous une forme inchangée dans la bile de rat. Dans la plupart des espèces étudiées, de 72 à 97 % de la radioactivité totale étaient excrétés dans les fèces, après l’administration par voie orale. Environ 44 % et 69 % de la dose ont été récupérés durant la période de collection de bile chez le rat, de 0 à 48 heures après l’administration par voies orale et intraveineuse, respectivement. L’excrétion urinaire de la radioactivité s’est établie à moins de 9 % de la dose, peu importe l’espèce. Dans les fèces, la dronédarone représentait de 5 à 12 % de la dose administrée, peu importe l’espèce, et pouvait représenter du médicament non absorbé. Ces données démontrent que la biotransformation suivie de l’excrétion biliaire constitue la principale voie d’élimination de la dronédarone.

L’excrétion quotidienne de radioactivité dans les fèces est demeurée constante de la 1^re à la 14^e journée tout au long du schéma prévoyant l’administration de doses répétées chez la souris et le chien et a augmenté légèrement chez le rat (de 80 % de la dose le 1^er jour à 106 % le 14^e jour sur une période de 0 à 24 heures). Sur une période de 168 heures, la quantité totale récupérée après l’administration d’une dose unique s’est élevée à plus de 90 % chez toutes les espèces examinées, ce qui témoigne de l’excrétion presque complète du médicament.

La radioactivité a été excrétée dans le lait des femelles en lactation.

Être humain

Pharmacodynamie

Augmentation de la créatinine sérique

L’étude ANDROMEDA, menée auprès de 627 patients atteints de dysfonctionnement ventriculaire gauche ayant été hospitalisés peu de temps auparavant à cause d’un grave épisode d’insuffisance cardiaque congestive, a été interrompue prématurément en raison d’une mortalité excessive dans le groupe dronédarone [n = 25 vs 12 (placebo), p = 0,027].

Il ressort d’une analyse des résultats de l’étude ANDROMEDA que les valeurs accrues de la créatinine plasmatique pouvaient être mal interprétées et entraîner l’arrêt indu du traitement par les inhibiteurs de l’ECA ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients ayant besoin de ces agents.

Bien que, au départ, le pourcentage de patients traités par des inhibiteurs de l’ECA/antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ait été semblable dans les groupes placebo et dronédarone (84,2 % et 88,4 %, respectivement), la proportion de patients ayant cessé de prendre ces agents durant l’étude était plus élevée dans le groupe dronédarone (13,2 %) que dans le groupe placebo (5,7 %).

Par conséquent, durant l’étude ATHENA (voir ESSAIS CLINIQUES), dont ont été exclus les patients présentant un état hémodynamique instable tel qu’une insuffisance cardiaque congestive de stade IV selon la NYHA (voir CONTRE-INDICATIONS), la possibilité d’une hausse de la créatinine associée à la dronédarone et la façon de l’interpréter ont été expliquées aux investigateurs, qui ont reçu pour recommandation de ne pas mettre fin indûment au traitement par les inhibiteurs de l’ECA/antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II chez les patients qui en avaient besoin (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Des études de toxicité aiguë comportant l’administration de dronédarone par voie orale (1500 et 2000 mg/kg) ou intraveineuse (jusqu’à 20 mg/kg) ont été réalisées chez des souris et des rats des 2 sexes.

Par voie orale, la dose non létale maximale a été de 2000 mg/kg chez la souris et le rat. L’administration par voie orale d’une dose unique de 2000 mg/kg de dronédarone a entraîné certains signes cliniques chez le rat seulement (prostration, horripilation, ptyalisme et souillure de la région uro-génitale), de même qu’une diminution du gain pondéral corporel chez les 2 espèces. Aucun organe cible n’a pu être identifié. Par voie intraveineuse, la dose non létale maximale a été de 10 mg/kg chez les souris et les rats des 2 sexes. Le décubitus, la prostration, la baisse d’activité et, parfois, l’urine rouge figuraient parmi les signes physiques.

Les observations faites lors des études sur la prise du médicament par voie orale donnent lieu de croire que le risque d’intoxication par la dronédarone en cas de surdosage aigu chez l’humain est très limité.

Toxicité chronique

Dans le cadre des études repères sur la toxicité sous-aiguë et chronique, la dronédarone a été administrée par voie orale à raison de 2 à 160 mg/kg/jour à des rats, durant une période allant de 2 semaines à 6 mois, et à raison de 5 à 140 mg/kg/jour à des chiens, durant une période allant de 2 semaines à 1 an.

Une altération de l’état de santé, faisant suite aux autres effets liés au traitement décrits ci-dessous, a été observée aux doses supérieures à 60 mg/kg/jour. Cette altération était nettement liée à la dose tout au long des études menées sur la dronédarone.

Les signes d’altération de l’état de santé étaient marqués à la dose élevée de 160 mg/kg/jour chez le rat, et ont entraîné la mort de 4 rats sur 20 entre le 14^e et le 16^e jour de l’étude de 2 semaines au terme d’une détérioration de la santé se manifestant par les signes cliniques suivants : horripilation, baisse d’activité et souillure de la région uro-génitale. Ces signes se sont manifestés surtout durant la deuxième semaine de l’étude et ont été associés à une perte de poids et à une diminution de la consommation d’aliments.

Le piètre état de santé général des animaux a été corroboré à l’examen histopathologique par la présence de signes classiques de détérioration de la santé, c’est-à-dire atrophie des tissus adipeux, diminution de la margination hépatocytaire (dénotant une diminution physiologique de stockage du glycogène) et taille réduite des hépatocytes, distensions des tubules corticaux rénaux, atrophie du muscle crural, atrophie (dédifférenciation de la séreuse) du pancréas, de la parotide et des glandes sous-maxillaires, atrophie de la muqueuse du grêle, atrophie lymphoïde (involution) du thymus ou des ganglions lymphatiques, hyperplasie, nécrose ou hémorragie du cortex surrénal, involution graisseuse de la moelle osseuse, amincissement de la spongieuse primaire dans l’épiphyse tibiale proximale, altération de la spermatogenèse et atrophie des glandes sexuelles mâles.

Au cours des études sur la toxicité chronique menées chez le rat (d’une durée allant jusqu’à 6 mois) et chez le chien (d’une durée allant jusqu’à 1 an), la détérioration de la santé était légère et ne s’observait qu’à la dose la plus élevée. Elle se manifestait principalement par une perte de poids ou une diminution du gain de poids associées à une diminution de la consommation d’aliments, et l’on observait une tendance au rétablissement durant les études.

Lors des études sur la toxicité sous-aiguë et chronique, une phospholipidose (accumulation de macrophages spumeux) légère et réversible a été observée dans les ganglions mésentériques, chez le rat surtout. Cet effet est considéré comme étant spécifique de cette espèce et n’a pas d’incidence chez l’être humain.

Chez le rat, des changements à l’ECG ont été notés à la dose de 160 mg/kg/jour au cours de l’étude de 2 semaines et à toutes les doses administrées dans le cadre des études sur la toxicité chronique. Chez le chien, ces changements ont été observés aux doses de 25 mg/kg/jour ou plus durant l’étude de 2 semaines, à 60 mg/kg/jour durant l’étude de 3 mois et à 45 mg/kg/jour durant l’étude de 1 an. Ces changements consistaient en une diminution de la fréquence cardiaque et en un allongement des intervalles PR et QT (associé à un allongement de l’intervalle QTc durant l’étude de 1 an seulement), et étaient parfois accompagnés d’une augmentation légère du poids du cœur. Ces changements étaient liés aux propriétés pharmacologiques du composé à l’essai. Pendant l’ensemble des études réalisées, on n’a pas relevé d’extrasystoles ventriculaires, ni de tachycardie ou de fibrillation ventriculaires, et aucun cas de mortalité n’a été associé à des effets cardiaques.

Aucune mortalité autre que celle ayant été attribuée aux effets non spécifiques du composé chez les rats traités à raison de 160 mg/kg/jour n’a été imputée au composé. On n’a rapporté aucun cas de mort subite dans l’ensemble des études réalisées.

La dronédarone a été bien tolérée aux doses égales ou inférieures à 60 mg/kg/jour durant les études de 3 mois chez le rat et le chien, aux doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour durant l’étude de 6 mois chez le rat et aux doses allant jusqu’à 45 mg/kg/jour durant l’étude de 1 an chez le chien.

Génotoxicité

La dronédarone n’a pas démontré d’effet génotoxique dans 1 test in vivo du micronoyau chez la souris et dans 4 tests in vitro : le test d’Ames avec ou sans activation métabolique, un test de réparation de l’ADN sur des hépatocytes de rat, un test de mutation génétique sur des fibroblastes de hamster et une étude cytogénétique de lymphocytes humains.

Pouvoir carcinogène

Dans le cadre d’études de 2 ans sur le pouvoir carcinogène de la dronédarone administrée par voie orale, la dose la plus élevée ayant été administrée durant 24 mois a été de 70 mg/kg/jour chez le rat et de 300 mg/kg/jour chez la souris. On a observé une fréquence accrue de tumeurs des glandes mammaires chez les souris femelles, de sarcomes histiocytaires chez la souris et d’hémangiomes atteignant les ganglions mésentériques chez le rat. Toutes ces observations ont été faites seulement à la dose à l’étude la plus élevée (laquelle correspond à une exposition de 5 à 10 fois supérieure à celle résultant de la dose thérapeutique chez l’humain).

• Des adénocarcinomes/adénoacanthomes des glandes mammaires ont été observés chez les souris femelles. Dans le cas des adénocarcinomes, la différence par rapport aux témoins était statistiquement significative à 300 mg/kg/jour. Comme il est établi que les tumeurs mammaires sont influencées par les hormones, les taux de prolactine ont été mesurés dans 2 études distinctes et se sont révélés légèrement plus élevés, l’écart entre les animaux traités et les témoins étant significatif sur le plan statistique. La présence de tumeurs épithéliales malignes dans la glande mammaire des souris femelles n’a pas été jugée comme un facteur de risque considérable chez l’être humain pour les raisons suivantes :

  • Seuls les sujets de sexe féminin d’une seule espèce et faisant partie du groupe de traitement par dose élevée étaient touchés par ces tumeurs.
  • Ces altérations n’étaient pas associées à la toxicité pour un organe cible.
  • La morphologie de ces néoplasmes était très spécifique d’une espèce; on n’observe pas de néoplasmes semblables dans le cancer du sein chez l’être humain.
  • L’augmentation restreinte de la fréquence des tumeurs s’est révélée être associée à une hausse constamment modérée de prolactine. Or, la pertinence pour l’être humain de la carcinogenèse mammaire induite par la prolactine chez les rongeurs est considérée comme faible.

• Les sarcomes histiocytaires (système hémolymphoréticulaire) qui ont été observés chez la souris à la plus forte dose administrée n’étaient pas considérés comme un important facteur de risque chez l’être humain pour les raisons suivantes :

  • Ces manifestations sont survenues à une faible fréquence, et on n’a pas observé d’effets semblables chez les rats mâles ou femelles. La pertinence de ces observations marginales demeure incertaine, car elles pourraient être le résultat d’une variation normale ou représenter une faible réponse carcinogène. Par ailleurs, la fréquence rapportée dans les documents de référence est très variable, et cela peut aussi s’expliquer en partie par la variété des termes utilisés.
  • La fréquence était d’un ordre semblable à celui des fréquences publiées se rapportant à des souris mâles et femelles non traitées dans le cadre d’une vaste étude de référence.
  • Aucune substance chimique ne peut provoquer un sarcome histiocytaire chez le rat; chez la souris, 3 composés peuvent avoir cet effet. Deux d’entre eux sont manifestement génotoxiques, et l’autre n’a pas été soumis à une batterie complète de tests de génotoxicité.
  • Ni l’une ni l’autre des 2 études sur le pouvoir carcinogène n’a fait état d’une augmentation de la fréquence d’autres tumeurs lymphoréticulaires.
  • On ne connaît pas de néoplasme analogue pouvant survenir chez l’être humain.

• L’observation d’hémangiomes bénins dans les ganglions mésentériques de rats, à la plus forte dose administrée seulement, n’était pas considérée comme étant pertinente pour l’être humain :

  • Les hémangiomes ne sont pas précurseurs de cancer et ne se transforment pas en angiosarcomes malins chez l’animal ni chez l’être humain.
  • Chez l’être humain, les hémangiomes sont relativement courants dans de nombreux organes et demeurent souvent présents la vie durant. Par contre, la présence d’hémangiomes et d’angiosarcomes dans les ganglions lymphatiques est extrêmement rare chez l’être humain.
  • Les lésions vasculaires prolifératives spontanées semblables à celles qui ont été observées dans les ganglions mésentériques du rat ont été décrites chez l’être humain, mais elles sont jugées complètement inoffensives. Une description du processus par lequel une obstruction veineuse ou lymphatique entraîne la transformation vasculaire des ganglions lymphatiques est discutée dans la littérature. La fréquence accrue de cette manifestation chez le rat serait liée à la phospholipidose et à l’accumulation de macrophages spumeux dans les ganglions mésentériques de cette espèce, qui est particulièrement vulnérable à ce type d’effet. De fait, il a été démontré que la dronédarone s’accumule avec prédilection dans les ganglions mésentériques plutôt que dans d’autres ganglions lymphatiques et dans le plasma. Par conséquent, on considère que les lésions vasculaires prolifératives observées chez le rat sont de type réactives-prolifératives, qu’elles sont rares et inoffensives chez l’homme et qu’elles n’ont donc aucune pertinence pour l’être humain.
  • En conclusion, ces néoplasies n’ont été relevées que chez les animaux des 2 espèces ayant reçu la dose à l’étude la plus élevée, et l’exposition plasmatique à laquelle la fréquence des tumeurs a augmenté était de 5 à 10 fois supérieure à celle résultant de la dose thérapeutique attendue chez l’humain, ce qui constitue un écart acceptable. De plus, aucune de ces observations n’a été jugée pertinente pour l’être humain.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Administrée à des animaux à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour, la dronédarone n’a pas démontré le pouvoir d’altérer la fertilité, car le traitement n’a pas entraîné d’effet indésirable sur les performances de reproduction (accouplement et fertilité) ni sur le poids des organes reproducteurs mâles, la mobilité des spermatozoïdes et leur nombre, et ce, peu importe la dose administrée.

La dronédarone est tératogène chez le rat à la dose de 100 mg/kg/jour. À 50 mg/kg/jour, dose entraînant chez le rat une exposition équivalant à environ 3 fois celle résultant de la dose thérapeutique chez l’être humain, la dronédarone n’est pas tératogène. Par ailleurs, la dronédarone n’est pas tératogène chez le lapin à la dose de 60 mg/kg/jour. Même si le nombre de portées était faible au palier de 200 mg/kg/jour, le traitement a été jugé non tératogène. Compte tenu de ces observations, la dronédarone doit être contre-indiquée chez les femmes enceintes. Les effets de ce composé sur le développement des petits (indices de viabilité réduits durant la lactation aux doses élevées, c.-à-d. 90 mg/kg/jour) ont été relevés, les plus importants étant la concentration tissulaire marquée et les effets potentiels sur la fonction thyroïdienne du fœtus.

L’excrétion de la dronédarone dans le lait maternel humain n’est pas connue. Chez le rat, de la dronédarone radiomarquée au C¹⁴ a été détectée dans le lait maternel après l’administration par voie orale d’une dose de 30 mg/kg/jour, et par la suite dans le contenu gastro-intestinal des petits. Le ratio radioactivité lait/radioactivité plasma se situait entre 2 et 4. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et étant donné que le risque de réactions indésirables graves chez le nourrisson exposé à la dronédarone demeure inconnu, l’allaitement durant le traitement par la dronédarone est déconseillé.

Aucune étude n’a été réalisée chez les jeunes animaux, étant donné que la population ciblée en vertu de l’indication énoncée est essentiellement composée d’adultes âgés.

Phototoxicité

Les études visant à évaluer la photosensibilité causée par le médicament ont été réalisées chez le cochon d’Inde, un modèle universellement reconnu comme étant prédictif de la photosensibilité chez l’être humain.

La dronédarone ne s’est révélée que légèrement phototoxique, c’est-à-dire qu’elle est phototoxique lorsqu’elle est administrée à de fortes doses (100 mg/kg/jour et plus), mais non phototoxique lorsqu’elle est administrée à de faibles doses, même à la suite d’une administration répétée. Alors que la phototoxicité induite par l’amiodarone subsiste plusieurs semaines après l’arrêt du traitement, la seule modification observée avec la dronédarone a été la survenue d’un érythème léger de nature imprécise (une réaction aussi observée chez les animaux non traités au cours de l’étude), qui a persisté pendant au moins 11 jours après l’administration de la dernière dose de dronédarone. De plus, il a été démontré que la dronédarone n’était pas photoallergène, contrairement à l’amiodarone.

Immunotoxicité

Au cours de l’étude portant spécifiquement sur la fonction immunitaire, aucune immunotoxicité primaire ou liée au composé n’a été observée. Aucun effet interprété comme une altération de la fonction immunitaire n’a été observé lors des études de toxicologie générale; l’atrophie thymique relevée chez certains animaux dans différentes études résultait d’une détérioration globale de l’état de santé et de stress non spécifique (comme l’indiquent plusieurs autres observations histopathologiques impliquant d’autres organes), manifestations courantes chez les animaux traités à très fortes doses. De légères élévations des taux d’IgG et d’IgM ont été notées chez le rat, mais celles-ci n’ont pas été jugées pertinentes sur le plan toxicologique en l’absence d’autres effets liés au composé sur le système immunitaire.

En conclusion, l’examen approfondi de l’immunotoxicité et de la fonction immunitaire chez les animaux n’a pas démontré d’effet lié au composé.

RÉFÉRENCES

1 Hohnloser S, Connolly S, Crijns H, Page R, Seiz W, Torp-Petersen C. Rationale and Design of ATHENA: A placebo-controlled, double-blind, parallel arm trial to assess the efficacy of Dronedarone 400 mg bid for the prevention of cardiovascular hospitalization or death from any cause in patients with atrial fibrillation/atrial flutter. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19 p.69-73. (ATHENA)

2 Kober L, Torp-Petersen C, McMurray J, Gotzsche O, Levy S, Crijns H, Amlie J, Carlsen J, N.

Increased mortality after Dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med 2008; 358:2678-2687. (ANDROMEDA)

3 Singh B, Connolly S, Crijns H, Roy D, Kowey P, Capucci A, Radzick D, Aliot E, Hohnloser

S, Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007;357:987-999. (ADONIS/EURIDIS)

4 Tschuppert Y, Buclin T, Rothulzen L, Decosterd L, Galleyrand J, Gaud C, Biolaz J, Br J

Effect of Dronedarone on renal function in healthy subjects. Clin Pharmacol 2007;64(6):785- 791.

5 Hohnloser S, Connolly S, Crijns H, Van Eickels M, Page R, Torp-Petersen C. The effects of dronedarone on major cardiovascular outcomes in patients with atrial fibrillation or flutter: Results of the randomized ATHENA trial. Soumis dans : N Engl J Med, 2008 (ATHENA)

6 Wyse DG, Simpson CS. Rate versus rhythm control – Decision making. Can J Cardiol 2005;

21(Suppl. B):15B.

7 Monographie de produit MULTAQ (chlorhydrate de dronédarone) par Sanofi-Aventis Canada

Inc, Numéro de contrôle : 237496, le 30 juin 2020.