Amiodarone (Sivem Pharmaceuticals) : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie...................................... 2

Table des matières ................................................................................................................ 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 4

1 Indications ...................................................................................................................... 4

1.1 Pédiatrie ...................................................................................................................................... 4

1.2 Gériatrie ....................................................................................................................................... 4

2 Contre-indications .......................................................................................................... 4

3 Encadré sur les précautions et les mises en garde importantes ........................................ 5

4 Posologie et administration ............................................................................................ 6

4.1 Considérations posologiques ....................................................................................................... 6

4.2 Dose recommandée et modification posologique ...................................................................... 7

4.4 Administration ............................................................................................................................. 8

4.5 Dose oubliée ................................................................................................................................ 8

5 Surdose .......................................................................................................................... 8

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .............................. 9

7 Mises en garde et précautions ........................................................................................ 9

7.1 Populations particulières ........................................................................................................... 24

7.1.1 Grossesse .............................................................................................................................. 24

7.1.2 Allaitement ............................................................................................................................ 24

7.1.3 Enfants et adolescents .......................................................................................................... 25

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................................... 25

8 Effets indésirables ........................................................................................................ 25

8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................................. 25

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ...................................................... 25

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques .............................. 30

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .......................................................... 30

9 Interactions médicamenteuses ..................................................................................... 30

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .............................................................................. 30

9.3 Interactions médicament-comportement ................................................................................. 34

9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................................... 34

9.5 Interactions médicament-aliment ............................................................................................. 36

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ............................................................................ 36

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................................... 36

10 Pharmacologie clinique ............................................................................................ 36

10.1 Mode d’action ........................................................................................................................... 36

10.2 Pharmacodynamie ..................................................................................................................... 37

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................................... 37

11 Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................... 40

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................. 41

13 Renseignements pharmaceutiques ........................................................................... 41

14 Études cliniques ....................................................................................................... 42

14.1 Études cliniques ......................................................................................................................... 42

14.2 Études de biodisponibilité comparatives .................................................................................. 44

15 Microbiologie ........................................................................................................... 45

16 Toxicologie non clinique ........................................................................................... 45

17 Monographies de référence...................................................................................... 64

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................. 65

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

Compte tenu du risque d’effets indésirables mettant la vie en danger et les difficultés considérables inhérentes à l’administration orale d’AMIODARONE, celui-ci est indiqué uniquement pour le traitement des arythmies ventriculaires suivantes confirmées, potentiellement mortelles et récurrentes, lorsqu’elles n’ont pas répondu à des doses adéquates documentées d’autres antiarythmiques disponibles, ou en cas d’intolérance à ces derniers :

• Tachycardie ventriculaire (TV) avec instabilité hémodynamique.
• Fibrillation ventriculaire (FV) récurrente.

Comme c’est le cas avec d’autres antiarythmiques, les essais cliniques contrôlés ne fournissent aucune preuve que les comprimés de chlorhydrate d’amiodarone influent favorablement sur la survie.

Puisque les arythmies traitées menacent le pronostic vital et vu le risque d’une interaction avec le traitement antérieur et d’une exacerbation de l’arythmie, le traitement par AMIODARONE doit être amorcé en milieu hospitalier.

AMIODARONE ne doit être administré que par des professionnels de la santé qui connaissent bien toutes les modalités thérapeutiques pour le traitement des arythmies ventriculaires récurrentes mettant la vie en danger et qui ont accès (directement ou en adressant le patient à un autre médecin) aux appareils de surveillance appropriés, notamment la surveillance ECG continue (en milieu hospitalier tout comme ambulatoire) et la technique électrophysiologique.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité d’AMIODARONE dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : Les essais cliniques menés avec l’amiodarone n’ont pas porté sur un nombre suffisant de sujets de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. L’expérience clinique ne fait pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

2 Contre-indications

AMIODARONE est contre-indiqué chez :

• Les patients présentant une hypersensibilité connue à l’un des constituants de sa forme orale (comprimés), y compris l’iode, et en présence de choc cardiogénique.
• Grave dysfonctionnement sinusal causant une bradycardie, d’un bloc A-V du second ou du troisième degré, ou encore lorsque des épisodes de bradycardie ont causé une syncope (sauf lors de son administration conjointement avec un stimulateur cardiaque).
• Les patients présentant des signes d’hépatite (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire, pancréatique), de dysthyroïdie (7 Mises en garde et précautions, Dysfonction et anomalies thyroïdiennes), ou d’anomalies pulmonaires interstitielles (voir 7 Mises en garde et précautions, Toxicité pulmonaire).

3 Encadré sur les précautions et les mises en garde importantes

Mise en garde et précautions importantes

Aucun antiarythmique ne s’est avéré efficace pour diminuer l’incidence de mort subite chez les patients atteints d’arythmies ventriculaires asymptomatiques. La plupart des antiarythmiques peuvent provoquer des arythmies graves; certains ont été associés à une incidence accrue de mort subite. À la lumière des faits susmentionnés, les médecins devraient peser avec soin les risques et les avantages d’un traitement antiarythmique pour tous les patients atteints d’arythmies ventriculaires.

En raison d’effets toxiques importants, AMIODARONE ne doit être utilisé que pour le traitement des arythmies indiquées menaçant le pronostic vital.

AMIODARONE exerce plusieurs effets toxiques pouvant être mortels, dont les plus importants sont de nature pulmonaire (pneumopathie par hypersensibilité ou pneumonie interstitielle ou alvéolaire) et ont donné lieu à la manifestation clinique de la maladie à des taux aussi élevés que 10 à 17 % chez certaines séries de patients qui présentaient des arythmies ventriculaires et recevaient des doses d’environ 400 mg/jour, ainsi qu’à une anomalie asymptomatique de la capacité de diffusion chez un pourcentage beaucoup plus élevé de patients. La toxicité pulmonaire s’est révélée mortelle dans environ 10 % des cas. Les lésions hépatiques sont courantes avec le chlorhydrate d’amiodarone, mais elles sont habituellement légères et mises en évidence uniquement par des taux anormaux des enzymes hépatiques. Une hépatopathie manifeste peut toutefois survenir et a été mortelle dans quelques cas. Comme d’autres antiarythmiques, le chlorhydrate d’amiodarone peut exacerber les arythmies, par exemple en diminuant la tolérance à l’arythmie ou en rendant celle-ci plus difficile à corriger. Cela est survenu chez 2 à 5 % des patients dans diverses séries, tout comme de graves cas de bloc cardiaque ou de bradycardie sinusale. Le plus souvent, tous ces événements peuvent être maîtrisés dans un milieu clinique adéquat. Bien que la fréquence de ce genre d’événements proarythmiques ne semble pas plus grande avec le chlorhydrate d’amiodarone qu’avec de nombreux autres agents utilisés chez cette population, les effets sont prolongés lorsqu’ils surviennent.

Même chez les patients où le risque de décès par arythmie est très élevé et chez qui la toxicité de l’amiodarone est un risque acceptable, le chlorhydrate d’amiodarone pose des problèmes de prise en charge majeurs, susceptibles d’être mortels dans une population à risque de mort subite. Il convient donc de faire tout son possible pour recourir d’abord à d’autres agents.

La complexité de l’administration efficace et sécuritaire du chlorhydrate d’amiodarone pose en soi un risque important aux patients. Ceux qui présentent les arythmies indiquées doivent être hospitalisés pendant l’administration de la dose de charge d’AMIODARONE et la réponse se fait en général attendre au moins une semaine, habituellement deux ou plus. Puisque l’absorption et l’élimination sont variables, le choix de la dose d’entretien est difficile, et il n’est pas inhabituel d’avoir à augmenter la posologie ou à interrompre le traitement. Dans une étude rétrospective portant sur 192 patients atteints de tachyarythmies ventriculaires, on a dû diminuer la dose chez 84 d’entre eux et interrompre au moins temporairement le traitement chez 18 autres en raison d’effets indésirables, et dans plusieurs séries on a signalé l’interruption du traitement pour ce motif dans 15 à 20 % des cas, en général. On ne peut pas prédire le moment auquel une arythmie menaçant le pronostic vital et maîtrisée dans le passé se manifestera de nouveau après l’interruption du traitement ou l’ajustement posologique; cela pourrait prendre des semaines ou des mois. Il va de soi que le patient est exposé à un grand risque pendant cette période, et une hospitalisation prolongée pourrait s’imposer. Lorsqu’il faut interrompre AMIODARONE les tentatives pour le remplacer par d’autres antiarythmiques seront rendues difficiles par la modification graduelle, mais imprévisible, de la charge corporelle en chlorhydrate d’amiodarone. Un problème semblable se présente lorsque le chlorhydrate d’amiodarone n’est pas efficace; il y a toujours un risque d’interaction avec le traitement suivant quel qu’il soit.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Voir 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire et Surveillance de l’efficacité.

Considérations générales :

EN RAISON DES PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES UNIQUES D’AMIODARONE (CHLORHYDRATE D’AMIODARONE), DE SON SCHÉMA POSOLOGIQUE DIFFICILE ET DE LA GRAVITÉ DES EFFETS INDÉSIRABLES LORS D’UNE SURVEILLANCE INADÉQUATE DU PATIENT, LE TRAITEMENT PAR CE PRODUIT DOIT ÊTRE INSTITUÉ À L’HÔPITAL ET SUIVI DANS UN MILIEU QUI PERMETTE D’EXERCER UNE SURVEILLANCE CARDIAQUE ADÉQUATE, JUSQU’À CE QUE L’ARYTHMIE AIT ÉTÉ MAÎTRISÉE. LES SUJETS TRAITÉS PAR AMIODARONE DOIVENT ÊTRE SUIVIS PAR UN CARDIOLOGUE OU PAR UN PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ AYANT UNE EXPÉRIENCE ÉQUIVALENTE EN CARDIOLOGIE, QUI DOIT EN OUTRE ÊTRE FAMILIER AVEC LE TRAITEMENT DES ARYTHMIES MENAÇANT LE PRONOSTIC VITAL, BIEN CONNAÎTRE LES RISQUES ET LES AVANTAGES DU TRAITEMENT PAR AMIODARONE ET AVOIR ACCÈS AUX APPAREILS DE LABORATOIRE PERMETTANT LA SURVEILLANCE ADÉQUATE DE L’EFFICACITÉ ET DES EFFETS INDÉSIRABLES DU TRAITEMENT. LA POSOLOGIE DOIT ÊTRE INDIVIDUALISÉE ET ÉTABLIE EN FONCTION DE TOUT TRAITEMENT ANTIARYTHMIQUE CONCOMITANT.

Le schéma posologique du chlorhydrate d’amiodarone demeure quelque peu controversé, probablement en partie à cause de la faible absorption du produit, de sa demi-vie d’élimination particulièrement longue et de son volume de distribution considérable. De vastes réserves tissulaires de chlorhydrate d’amiodarone doivent être constituées avant que les effets de l’administration orale sur le cœur ne se manifestent. La grande variabilité interindividuelle de même que les différences quant à la posologie et aux méthodes d’évaluation ont compliqué la détermination du moment précis où apparaît l’effet antiarythmique initial et maximal chez un sujet particulier. Pour qu’un effet antiarythmique se manifeste sans devoir attendre plusieurs mois, il faut administrer des doses de charge. Un schéma posologique optimal et uniforme n’a pas été établi pour le chlorhydrate d’amiodarone. Étant donné que les aliments influent sur l’absorption du chlorhydrate d’amiodarone, l’heure de la prise du médicament doit rester la même par rapport à l’heure des repas (voir

10.3 Pharmacocinétique de la section 10 Pharmacologie clinique). L’effet antiarythmique du chlorhydrate d’amiodarone après administration orale peut être noté dès le 3e jour (72 heures) mais le plus souvent après 1 à 3 semaines.

Le chlorhydrate d’amiodarone étant éliminée lentement, ses effets antiarythmiques peuvent persister pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois après l’arrêt du traitement, mais la récurrence de l’arythmie est variable et imprévisible. En général, lorsque le médicament est de nouveau administré après récurrence de l’arythmie, celle-ci est maîtrisée plus rapidement qu’auparavant, probablement parce que les réserves tissulaires ne sont pas complètement épuisées au moment de la récurrence.

L’association d’AMIODARONE à un autre traitement antiarythmique doit être réservée aux sujets souffrant d’arythmie potentiellement mortelle, qui ne répondent pas favorablement à des posologies adéquates d’un seul agent (voir 9 Interactions médicamenteuses).

Puisque le jus de pamplemousse inhibe la biotransformation de l’amiodarone orale facilitée par l’isoenzyme CYP3A4 dans la muqueuse intestinale, ce qui entraîne des augmentations importantes des taux plasmatiques d’amiodarone, il ne faut donc pas boire de jus de pamplemousse pendant un traitement par l’amiodarone orale (voir 9 Interactions médicamenteuses).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Posologie chez l’adulte :

Arythmies ventriculaires

Dose de charge: Des doses de charge de 800 à 1600 mg/jour sont requises pendant 1 à 3 semaines (parfois plus longtemps) jusqu’à l’obtention d’une réponse thérapeutique. (Il est conseillé d’administrer AMIODARONE en prises fractionnées, aux repas, pour atteindre des posologies quotidiennes totales de 1000 mg ou plus, en cas d’intolérance gastro-intestinale). Lorsque les réactions indésirables deviennent excessives, il faut réduire la posologie.

Dose d’entretien: Lorsque l’arythmie a été convenablement maîtrisée ou si des effets indésirables deviennent prononcés, la posologie d’AMIODARONE doit être réduite jusqu’à 600 à 800 mg/jour pendant un mois, puis à la posologie d’entretien, laquelle est habituellement de 200 à 400 mg/jour (parfois de 600 mg/jour). AMIODARONE peut être administré en une seule dose quotidienne ou, en cas d’intolérance gastro-intestinale sévère, à raison de deux prises par jour. Chez tout sujet, la posologie d’entretien en traitement prolongé doit être déterminée en fonction de l’effet antiarythmique évalué d’après les symptômes, les enregistrements Holter ou la stimulation électrique programmée, voire les deux à la fois, et la tolérance du sujet. Les dosages plasmatiques peuvent être utiles pour l’évaluation de l’absence de réponse thérapeutique ou d’une toxicité sévère inattendue.

Pour prévenir l’apparition d’effets indésirables, on doit utiliser la dose efficace la plus faible. Dans tous les cas, le professionnel de la santé doit se laisser guider par la gravité de l’arythmie du patient et sa réponse au traitement. Lorsqu’il est nécessaire d’ajuster la posologie, le sujet doit faire l’objet d’une surveillance assidue et prolongée, à cause de la demi-vie longue et variable du chlorhydrate d’amiodarone et la difficulté de prédire le temps requis pour atteindre un nouvel état d’équilibre. Les posologies suggérées sont les suivantes :

Tableau 1 – Posologie d’amiodarone orale pour la suppression des arythmies ventriculaires

Patients gériatriques

En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

4.4 Administration

AMIODARONE peut être administré en une seule dose quotidienne ou, en cas d’intolérance gastro-intestinale sévère, à raison de deux prises par jour.

Les aliments augmentent la vitesse et le degré d’absorption du chlorhydrate d’amiodarone. Étant donné que les aliments influent sur l’absorption du chlorhydrate d’amiodarone, l’heure de la prise d’AMIODARONE doit rester la même par rapport à l’heure des repas.

Il est conseillé d’administrer AMIODARONE en prises fractionnées, aux repas, pour atteindre des posologies quotidiennes totales de 1000 mg ou plus, en cas d’intolérance gastro-intestinale. Lorsque les effets indésirables deviennent excessifs, il faut réduire la posologie.

4.5 Dose oubliée

Si vous oubliez une dose d’AMIODARONE, vous n'avez pas besoin de la rattraper. Sautez la dose oubliée et continuez avec la dose suivante prévue. Ne prenez PAS deux doses pour compenser la dose oubliée.

5 Surdose

On a signalé des cas de surdosage de chlorhydrate d’amiodarone, parfois mortels. Le surdosage peut donner lieu à une bradycardie grave et à des troubles de conduction avec apparition d’un rythme idioventriculaire, particulièrement chez des patients âgés ou digitalisés.

Un rapport a été publié sur l’ingestion rapide d’une seule dose de 8 g de chlorhydrate d’amiodarone orale par une femme en bonne santé, âgée de 20 ans. Au premier examen, la patiente était consciente; les seules anomalies observées étaient une transpiration abondante et une légère tachycardie. Au cours de la 2^e et de la 3^e journée, une légère bradycardie a été constatée; par la suite, l’intervalle QT et le rythme cardiaque sont revenus à la normale. Aucune réaction clinique indésirable n’a été notée durant les 3 mois suivants.

La LD₅₀ lors de l’administration orale aiguë de chlorhydrate d’amiodarone chez la souris et le rat est supérieure à 3000 mg/kg.

Amiodarone intraveineuse

On a signalé des cas de surdosage de chlorhydrate d’amiodarone, parfois mortels. Les effets d’un surdosage accidentel de chlorhydrate d’amiodarone IV comprennent l’hypotension, le choc cardiogénique, la bradycardie, le bloc A-V et l’hépatotoxicité. On traite l’hypotension et le choc cardiogénique en diminuant la vitesse de perfusion ou à l’aide d’un traitement habituel : vasopresseurs, agents à action inotrope positive et expansion volumique. La bradycardie et le bloc A-V peuvent nécessiter le recours temporaire à une stimulation électrique. Les concentrations d’enzymes hépatiques doivent faire l’objet d’une surveillance rigoureuse. Ni le chlorhydrate d’amiodarone ni la DEA ne sont dialysables.

Traitement du surdosage

En cas de surdosage, il faut recourir au lavage gastrique ou provoquer des vomissements pour réduire l’absorption, en plus d’adopter des mesures de soutien. Il faut aussi surveiller le rythme cardiaque et la tension artérielle, et si une bradycardie cliniquement significative se manifeste, il faudra recourir à un agoniste bêta-adrénergique ou à une stimulation cardiaque temporaire. L’hypotension accompagnée d’irrigation tissulaire insuffisante doit être traitée à l’aide de médicaments à action inotrope positive ou de vasopresseurs, ou les deux. Ni le chlorhydrate d’amiodarone ni son métabolite ne sont dialysables.

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 2 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

Chaque comprimé d’AMIODARONE à 200 mg est rose, rond, biconvexe et comporte une rainure simple sur un côté et l’inscription « R-200 » sur l’autre, et contient 200 mg de chlorhydrate d’amiodarone. Il se présente en bouteilles de PEHD de 100 comprimés.

7 Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Mortalité

Les résultats de l’étude CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) sur la suppression des arythmies cardiaques chez des sujets ayant subi un infarctus du myocarde plus de six jours mais moins de deux ans auparavant et présentant des arythmies ventriculaires asymptomatiques ne menaçant pas le pronostic vital ont révélé une augmentation considérable de la mortalité et du taux d’arrêts cardiaques non mortels chez les sujets traités par l’encaïnide ou le flécaïnide (56/730) par rapport à ceux d’un groupe placebo apparié (22/725). L’étude CAST s’est poursuivie selon un protocole révisé où l’on s’est limité à l’administration de moricizine et d’un placebo. On a mis fin à l’étude plus tôt que prévu, ayant observé une tendance à l’augmentation de la mortalité chez les sujets traités par la moricizine.

L’application de ces résultats à d’autres populations ou à d’autres antiarythmiques est incertaine, mais il est prudent d’en tenir compte lors de la prescription d’un antiarythmique.

Le traitement au chlorhydrate d’amiodarone a été évalué dans deux essais multicentriques, randomisés, à double insu et contrôlés contre placebo, qui ont regroupé 1202 (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial; CAMIAT) et 1486 (European Myocardial Infarction Amiodarone Trial; EMIAT) patients relevant d’un infarctus, suivis pendant un maximum de 2 ans. Les sujets de l’essai CAMIAT répondaient aux critères d’arythmies ventriculaires, et ceux auxquels le chlorhydrate d’amiodarone a été assignée ont reçu des doses ajustées selon le poids et la réponse et variant entre 200 à 400 mg/jour. Les sujets de l’essai EMIAT avaient une fraction d’éjection < 40 %, et ceux auxquels le chlorhydrate d’amiodarone a été assignée en ont reçu des doses fixes de 200 mg/jour. Ces deux études avaient des schémas posologiques de charge qui s’étendaient sur plusieurs semaines. Les données sur la mortalité générale, après analyse selon l’intention de traiter, sont les suivantes :

Ces résultats sont conformes à ceux d’une méta-analyse de 13 petites études contrôlées, menées chez des patients atteints de cardiopathies structurelles (dont l’infarctus du myocarde). Dans cette méta-analyse classique à effets fixes, la mortalité totale n’a été réduite que de 13 % (risque relatif de 0,87 [intervalle de confiance à 95 % : 0,75 à 0,99], p = 0,03).

Les patients souffrant d’arythmies potentiellement mortelles peuvent présenter des effets indésirables graves durant le traitement; ils doivent donc faire l’objet d’une surveillance adéquate. Le chlorhydrate d’amiodarone ne doit être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans le traitement des arythmies potentiellement mortelles, qui connaissent pleinement les risques et les avantages thérapeutiques du traitement au chlorhydrate d’amiodarone, et qui ont accès à des moyens permettant une surveillance adéquate de l’efficacité et des effets indésirables du traitement (voir 1 Indications).

Phase de charge

Les fortes doses de chlorhydrate d’amiodarone orale utilisées dans la phase de charge sont parfois associées à des effets indésirables, tels que nausées et tremblements. Les nausées peuvent être atténuées si l’on fractionne la dose totale en deux ou trois prises quotidiennes avec les repas, ou si l’on réduit la dose totale quotidienne. Les tremblements peuvent aussi être maîtrisés par la diminution de la dose.

Appareil cardiovasculaire

Effets pro-arythmiques/allongement de l’intervalle QT

Le chlorhydrate d’amiodarone peut entraîner une aggravation de l’arythmie existante ou précipiter l’apparition d’une nouvelle arythmie. Le chlorhydrate d’amiodarone provoque l’allongement de l’intervalle QT. Cette proarythmie, se manifestant surtout par des torsades de pointes, a été associée à l’allongement de l’intervalle QTc à 500 ms ou plus. Les effets proarythmiques surviennent généralement en présence de facteurs pouvant contribuer à l’allongement de l’intervalle QT, comme des interactions médicamenteuses ou des troubles électrolytiques. Malgré l’allongement de l’intervalle QT qu’il entraîne, le chlorhydrate d’amiodarone est peu susceptible d’occasionner des torsades de pointes. Des effets proarythmiques ont été rapportés chez 2 à 5 % des patients recevant le chlorhydrate d’amiodarone orale, particulièrement en présence de traitement antiarythmique concomitant. Il s’agissait notamment de : FV d’apparition nouvelle, TV incessante, résistance accrue à la cardioversion et TV polymorphe paroxystique associée à l’allongement de QT (torsades de pointes). Bien que l’allongement de l’intervalle QTc soit fréquemment survenu chez les patients recevant du chlorhydrate d’amiodarone IV, les torsades de pointes ou une FV d’apparition nouvelle ont été peu fréquentes (moins de 2 % chez l’ensemble des sujets traités par du chlorhydrate d’amiodarone IV lors d’études cliniques contrôlées). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc durant le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone. L’association d’amiodarone et d’un autre antiarythmique qui allonge l’intervalle QTc doit être réservée aux patients atteints d’arythmies ventriculaires qui menacent leur vie et qui ne répondent pas complètement à un agent seul.

La décision d’administrer le chlorhydrate d’amiodarone avec un autre médicament qui peut allonger l’intervalle QTc doit reposer sur une évaluation approfondie des risques et des avantages possibles pour le patient.

Les fluoroquinolones, les macrolides et les azoles sont reconnus pour allonger l’intervalle QTc. Des rapports ont fait état d’un allongement de l’intervalle QTc, avec ou sans torsades de pointe, lors de l’administration concomitante du chlorhydrate d’amiodarone et de fluoroquinolones, de macrolides ou d’azoles.

Chez les patients atteints de dysthyroïdie, il faut procéder à une évaluation rigoureuse des risques et avantages éventuels de l’administration d’amiodarone orale étant donné la possibilité d’une nouvelle arythmie ou de l’exacerbation de l’arythmie. Il y a un risque de décès chez les patients qui reçoivent du chlorhydrate d’amiodarone intraveineux.

Même chez les patients où le risque de décès par arythmie est très élevé et chez qui la toxicité du chlorhydrate d’amiodarone est un risque acceptable, cet agent pose des problèmes de prise en charge majeurs, susceptibles d’être mortels dans une population à risque de mort subite. Il convient donc de faire tout son possible pour recourir d’abord à d’autres agents.

La difficulté d’administrer le chlorhydrate d’amiodarone de façon sûre et efficace comporte un risque notable pour les patients. Ceux chez qui le chlorhydrate d’amiodarone est indiquée doivent être hospitalisés pendant l’administration de la dose de charge et, en général, il faut attendre au moins une semaine, le plus souvent deux ou plus, avant d’observer une réponse. Comme l’absorption et l’élimination du chlorhydrate d’amiodarone sont variables, il est difficile de choisir la dose d’entretien et il n’est pas rare de devoir réduire la dose ou mettre fin au traitement. Dans une étude rétrospective portant sur 192 patients atteints de tachyarythmies ventriculaires, on a dû diminuer la dose chez 84 d’entre eux et interrompre au moins temporairement le traitement chez 18 autres en raison d’effets indésirables, et dans plusieurs séries on a signalé l’interruption du traitement pour ce motif dans 15 à 20 % des cas, en général. On ne peut pas prédire le moment auquel une arythmie menaçant le pronostic vital et maîtrisée dans le passé se manifestera de nouveau après l’interruption du traitement ou l’ajustement posologique; cela pourrait prendre des semaines ou des mois. Il va de soi que le patient est exposé à un grand risque pendant cette période, et une hospitalisation prolongée pourrait s’imposer. Quand il faut cesser le chlorhydrate d’amiodarone, la substitution d’un autre antiarythmique est compliquée du fait que la quantité de chlorhydrate d’amiodarone dans l’organisme évolue de façon graduelle, mais imprévisible. Un problème semblable se pose quand le chlorhydrate d’amiodarone est inefficace, une interaction avec un traitement subséquent quelconque restant toujours possible.

Bradycardie et bloc A-V

Une bradycardie symptomatique ou un arrêt sinusal avec suppression des foyers d’échappement survient chez environ 2 à 4 % des patients soumis à un traitement par le chlorhydrate d’amiodarone orale. Des cas de bradycardie ont été rapportés comme étant une réaction médicamenteuse indésirable chez 4,9 % des patients souffrant de TV/FV potentiellement mortelles, traités par le chlorhydrate d’amiodarone IV dans le cadre d’études cliniques. Un bloc A-V a été signalé comme effet indésirable du médicament chez 1,4 % des patients recevant du chlorhydrate d’amiodarone en intraveineuse. L’incidence de bradycardie ou de bloc A-V n’a pas augmenté en fonction de la dose lors de ces études.

Une bradycardie symptomatique peut survenir chez les sujets recevant du chlorhydrate d’amiodarone orale. On peut dans ces cas envisager une réduction de la posologie ou l’arrêt du traitement et, éventuellement, la pose d’un stimulateur cardiaque. Étant donné l’importante accumulation corporelle de chlorhydrate d’amiodarone associée à l’administration prolongée et la longue demi-vie du médicament, les concentrations sériques s’abaissent graduellement après réduction de la posologie ou arrêt du traitement.

Bradycardie grave

Des cas graves et potentiellement mortels de bradycardie et de bloc cardiaque ont été observés lorsque le chlorhydrate d’amiodarone a été administrée en concomitance avec le sofosbuvir employé seul ou en association avec un autre antiviral à action directe contre le virus de l’hépatite C, comme le daclatasvir, le siméprévir ou le lédipasvir. Par conséquent, l’administration du chlorhydrate d’amiodarone avec ces agents est déconseillée.

Si l’emploi concomitant du chlorhydrate d’amiodarone avec ces agents ne peut être évité, il est recommandé de surveiller étroitement le patient au moment d’entreprendre l’administration du sofosbuvir en monothérapie ou en association avec un autre antiviral à action directe. Les patients qui présentent un risque élevé de bradyarythmie doivent faire l’objet d’une surveillance continue pendant au moins 48 heures, dans un contexte clinique approprié, après l’amorce d’un traitement concomitant par le sofosbuvir.

Comme le chlorhydrate d’amiodarone a une longue demi-vie, les patients qui ont cessé de prendre cet agent au cours des derniers mois et qui commencent à prendre le sofosbuvir en monothérapie ou en association avec un autre antiviral à action directe doivent aussi faire l’objet d’une surveillance adéquate.

Les patients qui prennent ces médicaments contre l’hépatite C en association avec le chlorhydrate d’amiodarone, avec ou sans autres médicaments qui diminuent la fréquence cardiaque, doivent être informés des symptômes de bradycardie et de bloc cardiaque ainsi que de la nécessité de consulter un médecin sans tarder si ces symptômes se manifestent.

Amiodarone intraveineuse

Hypotension

L’hypotension est l’effet indésirable le plus fréquemment observé durant le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone IV : elle est peu commune (< 1 %) avec l’emploi du chlorhydrate d’amiodarone oral. Lors d’études cliniques, l’hypotension est survenue comme réaction indésirable chez 288 (16 %) des 1836 sujets traités par le chlorhydrate d’amiodarone IV. Une hypotension cliniquement significative a été observée le plus souvent au cours des premières heures de perfusion; elle n’était pas reliée à la dose mais apparemment à la vitesse de perfusion. Dans un groupe réunissant 814 sujets, l’hypotension a nécessité l’arrêt temporaire du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone IV chez 3 % des sujets et l’arrêt définitif pour 2 % de ces 814 sujets. Dans certains cas, l’hypotension peut être réfractaire et aboutir au décès du patient.

Amiodarone orale

Troubles cardiaques

AMIODARONE doit être utilisé avec circonspection dans les cas d’insuffisance cardiaque latente ou manifeste, cet état pouvant être aggravé par la prise du médicament. Dans ces cas, AMIODARONE doit être administré conjointement avec le traitement approprié.

On peut envisager l’emploi d’AMIODARONE pour le traitement des sujets atteints du syndrome de Wolff-Parkinson-White, de flutter auriculaire ou de fibrillation auriculaire, lorsque ces états sont compliqués par des tachyarythmies ventriculaires potentiellement mortelles. Dans de tels cas, on doit procéder avec prudence, étant donné que l’effet de l’amiodarone orale ne semble pas toujours uniforme. Des études électrophysiologiques peuvent être utiles pour le choix des sujets pouvant répondre favorablement à du chlorhydrate d’amiodarone oral, surtout en présence du syndrome de Wolff-Parkinson-White.

Dispositifs cardiaques implantables

Chez les patients porteurs de défibrillateurs ou de stimulateurs cardiaques internes, l’administration prolongée d’antiarythmiques affecte les seuils de stimulation ou de défibrillation. On doit donc mesurer ces seuils au début et pendant le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone.

Appareil cutané

Troubles dermatologiques ou photosensibilité

Le chlorhydrate d’amiodarone orale peut causer une photosensibilité chez environ 10 % des sujets. L’usage d’écrans solaires ou le port de vêtements protecteurs sont des mesures utiles, le cas échéant. Au cours du traitement à long terme, on a rapporté une coloration bleu grisâtre de la peau exposée. À l’arrêt du traitement, la pigmentation revient lentement à la normale. Le processus peut s’échelonner sur plusieurs années. Le risque de photosensibilisation est peut-être plus élevé chez les personnes qui ont le teint clair et celles qui s’exposent excessivement au soleil; il semble être associé à la dose cumulative et à la durée du traitement.

Amiodarone intraveineux et oral

Réactions bulleuses graves

Réactions cutanées pouvant menacer le pronostic vital ou s’avérer mortelles : Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ont été signalés (voir 8 Effets indésirables). En présence de signes ou de symptômes de l’une ou l’autre de ces réactions (p. ex., apparition progressive d’une éruption cutanée souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses), il faut cesser immédiatement le traitement par l’amiodarone.

Appareil digestif

Certains effets sur le tractus gastro-intestinal (par exemple, nausées, vomissements, constipation, arrière-goût) peuvent souvent survenir au début du traitement à fortes doses mais disparaître après réduction de la dose.

Appareil respiratoire

Amiodarone intraveineuse et orale

Toxicité pulmonaire

Des rapports de pharmacovigilance ont signalé la manifestation aiguë (après quelques jours ou quelques semaines) de lésions pulmonaires chez des patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone orale à la suite, ou non, d’un traitement intraveineux. Les observations comprenaient : infiltrats ou masses pulmonaires visibles à la radiographie, hémorragie alvéolaire pulmonaire, épanchement pleural, bronchospasme, respiration sifflante, fièvre, dyspnée, toux, hémoptysie et hypoxie. Certains cas ont évolué jusqu’à l’insuffisance respiratoire ou le décès, voire les deux.

L’une des plus graves complications du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone orale est la toxicité pulmonaire se manifestant sous forme de pneumopathie. Les symptômes cliniques comprennent : toux, dyspnée évolutive, accompagnée de trouble fonctionnel confirmé à la radiographie et à la scintigraphie au gallium, perte de poids, faiblesse et données indiquant des troubles pathologiques compatibles avec une toxicité pulmonaire. La radiographie pulmonaire montre une atteinte interstitielle diffuse, fréquemment associée à des infiltrats alvéolaires disséminés, particulièrement dans les lobes supérieurs. Il est difficile de prévoir chez quels sujets cette réaction toxique risque de se produire (voir 2 Contre-indications). Les symptômes de toxicité pulmonaire peuvent apparaître subitement soit au début du traitement, soit après un certain temps et, le cas échéant, rappellent ceux des infections virales ou bactériennes ou d’une insuffisance cardiaque congestive en évolution. La relation entre la toxicité pulmonaire et la durée du traitement, la dose d’entretien ou la posologie totale n’a pas été élucidée. La plupart des patients ont récupéré après leur traitement, mais il y a eu quelques décès. Au début du traitement par AMIODARONE, il faut donc effectuer une radiographie pulmonaire et des épreuves de la fonction pulmonaire, y compris une mesure de la capacité de diffusion. Le patient doit ensuite subir une évaluation des antécédents médicaux, un examen physique et une radiographie pulmonaire tous les 3 à 6 mois.

La toxicité pulmonaire du chlorhydrate d’amiodarone semble résulter d’effets toxiques indirects ou directs comme le sont la pneumopathie par hypersensibilité (y compris la pneumonie à éosinophiles) ou la pneumopathie interstitielle ou alvéolaire, qui se développent chez une fraction atteignant 10 à 17 % des patients atteints d’arythmies ventriculaires et traités par des doses d’environ 400 mg/jour. La toxicité pulmonaire s’est révélée mortelle dans environ 10 % des cas.

D’après de récents rapports, le recours à des doses de charge et d’entretien réduites de chlorhydrate d’amiodarone donnerait lieu à moins de toxicité pulmonaire provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone.

La pneumopathie par hypersensibilité se manifeste habituellement au début de la thérapie, et un nouveau traitement des patients par le chlorhydrate d’amiodarone entraîne plus rapidement une récurrence plus sévère. Le lavage broncho-alvéolaire est l’intervention de choix pour confirmer ce diagnostic, qui repose sur l’observation d’une lymphocytose CD8+ (augmentation des lymphocytes T suppresseurs ou cytotoxiques). Il faut cesser le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone et instaurer une corticothérapie chez ces patients.

La pneumopathie interstitielle ou alvéolaire peut résulter de la libération de radicaux libres ou d’une phospholipidose et est caractérisée par la mise en évidence d’une atteinte alvéolaire diffuse, d’une pneumopathie interstitielle ou d’une fibrose à la biopsie pulmonaire. La phospholipidose (cellules spumeuses, macrophages spumeux), due à l’inhibition de la phospholipase, est présente dans la plupart des cas de toxicité pulmonaire provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone, mais elle est aussi présente chez la moitié des patients traités par ce produit. Ces cellules doivent donc servir de marqueurs du traitement et non pas de signes de toxicité. Le diagnostic de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone impose au moins une réduction de la dose ou, de préférence, un arrêt du traitement pour déterminer si le processus est réversible, surtout si d’autres traitements antiarythmiques sont acceptables. Quand ces mesures sont prises, on note habituellement une atténuation des symptômes en moins d’une semaine, l’amélioration clinique étant la plus importante au cours des deux ou trois premières semaines. D’habitude, les anomalies radiographiques régressent en deux à quatre mois. Selon certains experts, des stéroïdes peuvent être utiles. La prednisone à raison de 40 à 60 mg ou d’autres stéroïdes à des doses équivalentes ont été administrés et retirés graduellement en plusieurs semaines, selon l’état du patient. Dans certains cas, la ré-administration du chlorhydrate d’amiodarone à une dose réduite n’a pas causé de récidive des effets toxiques.

Chez un patient traité par AMIODARONE, tout nouveau symptôme respiratoire doit évoquer la possibilité d’une toxicité pulmonaire et faire reprendre et évaluer le questionnaire, l’examen physique, la radiographie pulmonaire et les épreuves de la fonction pulmonaire (avec mesure de la capacité de diffusion). Une baisse de la capacité de diffusion de 15 % est un indice très sensible mais peu spécifique de toxicité pulmonaire; lorsque cette baisse atteint près de 30 %, la sensibilité diminue mais la spécificité augmente. Une scintigraphie au gallium peut aussi être utile au diagnostic.

La toxicité pulmonaire a entraîné le décès dans environ 10 % des cas. En cas de suspicion de toxicité pulmonaire iatrogène, il faut toutefois procéder avec prudence à l’abandon du traitement par AMIODARONE chez des patients qui présentent des arythmies potentiellement mortelles, car une mort cardiaque subite est la cause de décès la plus courante chez ces patients. Avant de cesser AMIODARONE, il convient donc de faire tout son possible pour exclure d’autres causes d’atteinte respiratoire (par exemple, insuffisance cardiaque congestive [avec une sonde de Swan-Ganz au besoin], infection respiratoire, embolie pulmonaire, cancer, etc.). De plus, un lavage bronchoalvéolaire ou une biopsie pulmonaire transbronchique ou à thorax ouvert peuvent être nécessaires pour confirmer le diagnostic, surtout quand aucune autre forme de thérapie n’est acceptable.

Quand un diagnostic de pneumopathie par hypersensibilité provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone est posé, il faut interrompre le chlorhydrate d’amiodarone et prescrire une corticothérapie. En cas de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire provoquée par l’amiodarone, on doit mettre en route une corticothérapie et, de préférence, cesser AMIODARONE ou, du moins, en diminuer la posologie.

Il arrive que cette dernière pneumopathie régresse après une diminution de la posologie du chlorhydrate d’amiodarone et l’administration de stéroïdes. Dans certains cas, la reprise du chlorhydrate d’amiodarone à une dose réduite n’a pas occasionné de récidive, mais dans d’autres cas (peut-être en raison d’une atteinte alvéolaire sévère), les lésions pulmonaires étaient irréversibles.

Lors d’études cliniques, une (1) patiente seulement sur plus de 1000 patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone IV a développé une fibrose pulmonaire. Cet état a été diagnostiqué trois mois après le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone IV, période durant laquelle la patiente avait reçu du chlorhydrate d’amiodarone oral. Il faut cesser le traitement par l’amiodarone IV chez tout patient présentant un diagnostic de fibrose pulmonaire.

Lors d’études cliniques sur le chlorhydrate d’amiodarone IV, un syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA) a été signalé chez 2 % des patients. Le SDRA est un trouble caractérisé par la présence d’infiltrats pulmonaires diffus bilatéraux s’accompagnant d’œdème pulmonaire et d’insuffisance respiratoire de degrés variables. Le tableau clinique et radiographique du SDRA peut aussi résulter d’une variété de lésions pulmonaires, notamment celles consécutives à un traumatisme, à un état de choc, à une réanimation cardiorespiratoire prolongée et à une pneumonie de déglutition, états que l’on a observés chez plusieurs patients participant à ces études cliniques. Il n’est pas possible de déterminer quel rôle, le cas échéant, l’emploi du chlorhydrate d’amiodarone IV a joué dans l’étiologie ou l’exacerbation de ce trouble pulmonaire chez ces patients.

Carcinogenèse et mutagenèse

Le chlorhydrate d’amiodarone orale a causé, chez le rat, une augmentation de l’incidence de tumeurs thyroïdiennes (adénome folliculaire ou carcinome, voire les deux à la fois) reliée à la dose et significative sur le plan statistique. L’incidence de tumeurs thyroïdiennes était plus grande chez les rats ayant reçu de l’amiodarone, même à la plus faible dose étudiée, c.-à-d. 5 mg/kg/jour (environ 0,08 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain^∗) que l’incidence observée chez les animaux témoins.

Les études sur le pouvoir mutagène menées avec le chlorhydrate d’amiodarone (test Ames, du micronoyau et de l’induction lysogénique) se sont révélées négatives.

Dans une étude où le chlorhydrate d’amiodarone a été administré par voie orale à des rats mâles et femelles 9 semaines avant l’accouplement, on a observé une diminution de la fécondité à une dose de 90 mg/kg/jour (environ 1,4 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*).

Considérations périopératoires

Intervention chirurgicale

À la suite d’une intervention chirurgicale cardiaque ou autre, des cas de syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA) et de syndrome de faible débit cardiaque ont été rapportés chez des patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone oral. Chez certains patients présentant un syndrome

∗ 600 mg chez un patient de 50 kg (dose comparée en fonction de la surface corporelle).

de faible débit cardiaque à l’interruption de la circulation extracorporelle, on a dû avoir recours à la contre-pulsion diastolique par ballonnet intra-aortique. Dans le cas du SDRA, bien que les patients répondent habituellement bien à un traitement respiratoire énergique, on a rapporté de rares cas de décès. Certains cas de SDRA avaient été exposés à de fortes concentrations d’oxygène dans l’air inspiré, ce qui aurait pu jouer un rôle dans les complications respiratoires. Tant que d’autres études n’auront pas été réalisées, on recommande de surveiller de près la FiO2 et les facteurs déterminants de l’oxygénation des tissus (par exemple, SaO2 et PaO2) chez les patients traités par AMIODARONE. Il faut envisager avec prudence toute décision d’opérer des patients traités par AMIODARONE et atteints de dysfonction pulmonaire préopératoire. Cependant, étant donné que le chlorhydrate d’amiodarone possède une très longue demi-vie, l’abandon du traitement avant une intervention chirurgicale requiert que cette dernière soit retardée de plusieurs semaines, soumettant ainsi le patient à un risque accru de dysrythmies graves. La survenue de SDRA a rarement été mortelle dans ces situations.

Une hypotension, liée ou non à l’interruption de la circulation extracorporelle après une intervention à cœur ouvert, a également été notée. Les vaisseaux sanguins peuvent mal répondre aux agonistes des adrénorécepteurs. Un bloc cardiaque complet et une bradycardie résistant à l’atropine ont également été notés chez des patients sevrés de la circulation extracorporelle.

Chirurgie réfractrice de la cornée

Les patients doivent être avisés que, selon la plupart des fabricants d’appareils au laser utilisés en chirurgie réfractive pour remodeler la cornée, cette procédure est contre-indiquée chez les patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone.

Anesthésiques par inhalation : une surveillance périopératoire étroite est recommandée chez les patients sous chlorhydrate d’amiodarone qui subissent une anesthésie générale, car ils risquent d’être plus sensibles aux effets qu’exercent les anesthésiques halogénés sur la conduction et à leurs effets dépresseurs myocardiques.

Dysfonctionnement primaire du greffon (DPI) après une transplantation cardiaque

Il existe des preuves à l'appui basées sur des études observationnelles liant l'utilisation par le receveur d'amiodarone avant une transplantation cardiaque avec un risque accru de dysfonctionnement primaire du greffon. La certitude des données probantes est faible en raison du manque de randomisation et de la nature rétrospective de ces études observationnelles, qui sont susceptibles de confusion et de biais.

Le DPI est une complication potentiellement mortelle de la transplantation cardiaque qui se présente sous la forme d'un dysfonctionnement gauche, droit ou biventriculaire survenant dans les 24 premières heures suivant la greffe et pour lequel il n'y a pas de cause secondaire identifiable. Un DPI sévère peut être irréversible.

Pour les patients inscrits sur une liste d’attente pour une transplantation cardiaque, il convient d’envisager l’utilisation d’un autre médicament antiarythmique le plus tôt possible avant la transplantation.

Fonction visuelle

Perte de vision

Des cas de neuropathie ou de névrite optiques, entraînant habituellement des troubles de la vue, ont été rapportés chez des patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone. Dans certains cas, le trouble de la vue a évolué vers la cécité permanente. Une neuropathie ou une névrite optique peuvent se manifester à n’importe quel moment après le début du traitement. L’imputabilité du médicament n’a pas été démontrée clairement. Si des symptômes de troubles de la vue, comme des changements d’acuité visuelle et une réduction de la vision périphérique, apparaissent, on recommande de procéder rapidement à un examen ophtalmique. L’apparition d’une neuropathie ou d’une névrite optique impose une réévaluation du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone. Il faut mettre en balance les risques et complications du traitement antiarythmique par le chlorhydrate d’amiodarone et ses avantages pour les patients dont la vie est menacée par des arythmies cardiaques. Un examen ophtalmique régulier, comprenant un examen du fond de l’œil et un examen à la lampe à fente, est recommandé durant le traitement par AMIODARONE. (Voir

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Anomalies ophtalmologiques).

Anomalies oculaires (microdépôts cornéens)

Des microdépôts cornéens surviennent chez la majorité des adultes traités par le chlorhydrate d’amiodarone; on ne peut habituellement les discerner que lors d’un examen au moyen d’une lampe à fente, mais ils entraînent des symptômes tels que la vision de halos ou une vision trouble chez autant que 10 % des patients. Les microdépôts cornéens disparaîtront après une réduction de la dose ou la fin du traitement. La seule présence de microdépôts asymptomatiques ne justifie pas une réduction de la dose ou l’abandon du traitement. (Voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Anomalies ophtalmologiques).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Augmentation des taux d’enzymes hépatiques

Chez les patients souffrant d’arythmies potentiellement mortelles, le risque éventuel de lésions hépatiques doit être pesé par rapport à l’avantage éventuel du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone. Toutefois, les patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone oral doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler tout signe éventuel de lésion hépatique en évolution. Une augmentation des taux sanguins d’enzymes hépatiques – alanine-aminotransférase (ALT), aspartate-aminotransférase (AST) et gamma-glutamyl-transférase (GGT) – est fréquemment observée chez les sujets présentant une TV/FV constituant une menace immédiate pour la vie. Il est parfois difficile d’interpréter une augmentation de l’activité de l’AST, du fait que ses taux peuvent être élevés chez les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde, atteints d’insuffisance cardiaque congestive ou qui ont subi plusieurs défibrillations électriques.

Si l’augmentation des taux d’enzymes hépatiques excède le triple ou le double des valeurs normales chez un patient dont les taux de base sont élevés, il y a lieu d’envisager l’arrêt d’AMIODARONE.

Une augmentation asymptomatique des taux d’enzymes hépatiques (AST/SGOT et ALT/SGPT) est souvent associée à l’usage du chlorhydrate d’amiodarone oral. Le mécanisme par lequel cet effet hépatique se produit n’a pas été défini. Une phospholipidose et une fibrose hépatiques, rappelant l’hépatite ou la cirrhose alcooliques, accompagnées d’une légère augmentation des taux d’enzymes hépatiques, ont été rapportées avec l’emploi du chlorhydrate d’amiodarone oral. L’augmentation des taux d’enzymes hépatiques, particulièrement si elle est associée à des symptômes et à des signes cliniques d’hépatite ou à une hépatomégalie asymptomatique, peut justifier une tomographie du foie et, s’il y a lieu, une biopsie hépatique avec étude ultrastructurelle. Si les taux d’enzymes sériques augmentent de façon marquée ou si l’augmentation persiste, il faut envisager l’arrêt du traitement ou la diminution de la posologie du chlorhydrate d’amiodarone. L’insuffisance hépatique a rarement été cause de décès chez les patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone oral.

Lors d’études cliniques, environ 54 % des patients recevant de l’amiodarone IV affichaient au départ une élévation des taux d’enzymes hépatiques, et cette augmentation était cliniquement significative chez 13 % d’entre eux. Chez 81 % des patients pour lesquels des données initiales et en cours de traitement étaient disponibles, les taux d’enzymes hépatiques élevés ont accusé une amélioration au cours du traitement ou n’ont pas changé par rapport aux valeurs de départ. Des anomalies des taux d’enzymes hépatiques ne constituent pas une contre-indication au traitement.

De rares cas de nécrose hépatocellulaire mortels ont été signalés à la suite du traitement par du chlorhydrate d’amiodarone IV. Deux patients, l’un âgé de 28 ans et l’autre de 60 ans, ont reçu une perfusion initiale de 1500 mg sur une période de 5 heures, taux bien plus élevé que celui recommandé. Les deux patients ont développé une insuffisance hépatorénale dans les 24 heures suivant l’application du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone IV et sont décédés respectivement le 14e et le 4e jour. Étant donné que ces deux cas de nécrose hépatique étaient peut-être attribuables à la rapidité de la perfusion et que l’hypotension est reliée à ce facteur, la vitesse initiale de perfusion doit faire l’objet d’une surveillance attentive et ne doit pas dépasser celle que l’on recommande.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Troubles de l’appareil génito-urinaire

Le chlorhydrate d’amiodarone oral a provoqué une épididymite chez certains patients. Ce type d’épididymite est un effet secondaire rare, bénin, spontanément résolutif, qui ne requiert aucun traitement. Les professionnels de la santé doivent en être conscients pour éviter à leurs patients des examens urologiques invasifs inutiles et une antibiothérapie.

Surveillance et examens de laboratoire

AMIODARONE ne doit être administré que par des professionnels de la santé qui connaissent bien toutes les modalités thérapeutiques pour le traitement des arythmies ventriculaires récurrentes mettant la vie en danger et qui ont accès (directement ou en adressant le patient à un autre médecin) aux appareils de surveillance appropriés, dont la surveillance ECG continue (en milieu hospitalier tout comme ambulatoire) et la technique électrophysiologique.

De plus, chez les patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone, il faut envisager ou surveiller les facteurs suivants :

Perturbations électrolytiques

Puisque les antiarythmiques peuvent être inefficaces ou arythmogènes chez tout patient présentant une carence en potassium ou en magnésium, il y a lieu de corriger l’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie avant d’instituer un traitement par les comprimés AMIODARONE puisque ces troubles peuvent accroître l’allongement de l’intervalle QTc et le risque de torsades de pointe. Il faut porter une attention particulière à l’équilibre électrolytique et acidobasique chez les patients atteints de diarrhée grave ou prolongée ou lors d’un traitement diurétique concomitant. Il faut en outre faire preuve de prudence lors de l’administration simultanée d’AMIODARONE avec des médicaments susceptibles de déclencher une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Dysthyroïdie

La fonction thyroïdienne doit être surveillée avant le traitement et périodiquement par la suite, surtout si le patient est âgé ou s’il a des antécédents de nodules thyroïdiens, de goitre ou d’une autre dysthyroïdie. Le chlorhydrate d’amiodarone et ses métabolites étant éliminés lentement, des iodémies élevées, une altération de la fonction thyroïdienne et des résultats anormaux des tests de la fonction thyroïdienne peuvent persister pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois, après le retrait du chlorhydrate d’amiodarone.

Augmentation des taux d’enzymes hépatiques

Chez les patients souffrant d’arythmies potentiellement mortelles, le risque éventuel de lésions hépatiques doit être pesé par rapport à l’avantage éventuel du traitement par AMIODARONE. Toutefois, les patients traités par AMIODARONE doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler tout signe éventuel de lésion hépatique en évolution.

Allongement de l’intervalle QTc

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc durant le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone.

Intervention chirurgicale

On recommande de surveiller de près la FiO2 et les facteurs déterminants de l’oxygénation des tissus (par ex., SaO2, PaO2) chez les patients traités par AMIODARONE.

Gériatrie

Pendant le traitement chronique au chlorhydrate d’amiodarone oral, une surveillance attentive peut être prudente pour les patients âgés.

Dysfonctionnement ventriculaire

Il serait prudent, durant le traitement de longue durée par le chlorhydrate d’amiodarone oral, d’exercer une surveillance étroite des patients présentant un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche.

Surveillance de l’efficacité

La prédiction de l’efficacité de tout agent antiarythmique pour la prévention à long terme de la tachycardie et de la fibrillation ventriculaires récidivantes est difficile et controversée; des chercheurs très qualifiés recommandent l’évaluation de la réponse au moyen de la surveillance électronique ambulatoire ou de la stimulation électrique programmée avec divers schémas de stimulation, ou d’une combinaison des deux. À ce jour, de nombreux points concernant la meilleure façon d’évaluer l’efficacité ne font pas l’unanimité, mais il existe un consensus raisonnable sur certains aspects :

1. 1. Lorsqu’un patient ayant des antécédents d’arrêt cardiaque ne présente pas d’arythmie instable sur le plan hémodynamique pendant un enregistrement électrocardiographique effectué avant le traitement, l’évaluation de l’efficacité du chlorhydrate d’amiodarone nécessitera une certaine technique de stimulation, soit sous forme d’exercice physique ou de stimulation électrique programmée (SEP).
2. 2. La question de savoir s’il faut aussi recourir à la stimulation chez les patients qui présentent spontanément une arythmie mettant la vie en danger n’est pas clarifiée, mais il y a lieu d’envisager la stimulation électrique programmée ou une autre forme de stimulation chez ce genre de sujets. Chez le pourcentage de patients où la prise du chlorhydrate d’amiodarone inhibe le déclenchement habituel des arythmies par la stimulation électrique programmée (pourcentage qui varie largement dans les diverses séries, allant de moins de 10 % à près de 40 %, peut-être en raison de critères de stimulation différents), le pronostic a été presque uniformément excellent, avec des taux de récidive très faibles (tachycardie ventriculaire ou mort subite). La question est moins claire lorsque le traitement par chlorhydrate d’amiodarone ne parvient pas à inhiber le déclenchement des arythmies. L’absence d’une telle inhibition ne laisse pas nécessairement présager un mauvais pronostic. De nombreux observateurs ont toutefois fait état d’un taux de récurrence plus élevé chez ces patients. Certains critères ont donc été proposés afin d’identifier les patients qui semblent bien se porter sous chlorhydrate d’amiodarone mais chez lesquels le traitement n’est pas parvenu à inhiber le déclenchement des arythmies. Ces critères comprennent une plus grande difficulté de déclenchement des arythmies (nécessité d’un plus grand nombre de stimuli ou de stimuli plus rapides), ce qui, a-t-on signalé, prédit un plus faible taux de récidive, et la capacité de tolérer la tachycardie ventriculaire déclenchée sans présenter de graves symptômes, observation que l’on a déclarée être en corrélation avec une meilleure survie mais non avec de plus faibles taux de récidive. Même si la confirmation de ces critères et d’autres études s’imposent en général, une plus grande facilité de déclenchement ou une moins bonne tolérance envers l’arythmie déclenchée devraient suggérer la nécessité de revoir le traitement.

On a aussi proposé plusieurs indicateurs prévisionnels de succès qui ne reposent pas sur la stimulation électrique programmée, dont l’élimination complète de toutes les tachycardies ventriculaires non soutenues lors de la surveillance ambulatoire et de très faibles taux de battements ventriculaires prématurés (moins de 1 pour 1000 battements normaux).

Bien que ces questions ne soient pas encore résolues dans le cas du chlorhydrate d’amiodarone, tout comme pour d’autres agents, le professionnel de la santé qui prescrit AMIODARONE devrait avoir accès (directement ou en adressant le patient à un autre professionnel de la santé) à l’éventail complet des techniques d’évaluation utilisées en présence d’arythmies qui menacent le pronostic vital, et bien connaître ces techniques.

Il est difficile de décrire les taux d’efficacité du chlorhydrate d’amiodarone, puisqu’ils dépendent de l’arythmie particulière traitée, des critères de succès utilisés, de la cardiopathie sous-jacente, du nombre de médicaments essayés avant de recourir au chlorhydrate d’amiodarone, de la durée du suivi, de la dose de chlorhydrate d’amiodarone, de l’usage d’antiarythmiques additionnels et de nombreux autres facteurs. Le chlorhydrate d’amiodarone ayant été étudié principalement pour le traitement d’arythmies ventriculaires réfractaires qui mettent la vie en danger, situation dans laquelle le traitement médicamenteux doit être choisi d’après la réponse du patient et non de manière arbitraire, il a été impossible d’effectuer des études comparatives randomisées avec d’autres agents ou un placebo. Les comptes-rendus du traitement de séries de patients ayant des antécédents d’arrêt cardiaque et suivis en moyenne pendant un an ou plus ont fait état de taux de mortalité (en raison d’une arythmie) très variables, allant de moins de 5 % à plus de 30 %, la plupart des séries présentant un taux entre 10 à 15 %. Les taux globaux de récidive des arythmies (mortelles ou non) étaient également très variables (et fonction de la réponse à la stimulation électrique programmée et à d’autres mesures, comme on l’a mentionné plus haut); ils dépendent en outre de l’inclusion, ou non, des patients qui ne semblent pas répondre initialement. Dans la plupart des séries, si l’on tient compte uniquement des patients qui semblaient répondre suffisamment bien pour qu’on leur prescrive un traitement à long terme, les taux de récidive variaient entre 20 % et 40 % lors d’un suivi moyen d’un an ou plus.

Système endocrinien et métabolisme

Thyrotoxicose

L’hyperthyroïdie provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone peut engendrer une thyrotoxicose; il existe aussi un risque de déclenchement ou d’aggravation d’une arythmie. On a signalé des cas de décès associés à une thyrotoxicose provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone. Il faut envisager la possibilité d’une hyperthyroïdie dès le moindre nouveau signe d’arythmie (voir 7 Mises en garde et précautions, Dysfonction et anomalies thyroïdiennes ci-dessous).

Dysfonction et anomalies thyroïdiennes

Le chlorhydrate d’amiodarone inhibe la conversion périphérique de la thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3) chez des patients cliniquement euthyroïdiens, il peut donc causer une augmentation des taux de thyroxine, une réduction des taux de T3 et une augmentation des taux de T3 inverse (rT3) inactive. C’est aussi une source potentielle de grandes quantités d’iode inorganique. Une hyper- ou une hypothyroïdie peut survenir durant ou peu après le traitement par AMIODARONE. Parce qu’il libère de l’iode inorganique ou peut-être pour d’autres raisons, AMIODARONE peut provoquer une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie. La fonction thyroïdienne doit être surveillée avant le traitement et périodiquement par la suite, surtout si le patient est âgé ou s’il a des antécédents de nodules thyroïdiens, de goitre ou d’une autre dysthyroïdie. Le chlorhydrate d’amiodarone et ses métabolites étant éliminés lentement, des iodémies élevées, une altération de la fonction thyroïdienne et des résultats anormaux des tests de la fonction thyroïdienne peuvent persister pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois, après le retrait du chlorhydrate d’amiodarone.

La plupart des auteurs ont signalé un taux d’hypothyroïdie de 2 % à 4 % mais certains ont rapporté un taux de 8 % à 10 %. Le diagnostic repose sur les symptômes cliniques pertinents et surtout sur des taux sériques élevés de TSH. Chez certains patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone et cliniquement hypothyroïdiens, les valeurs de la thyroxine libre peuvent être normales. Le meilleur traitement de l’hypothyroïdie est une diminution de la dose d’amiodarone ou l’administration d’un supplément d’hormone thyroïdienne. Le traitement doit cependant être individualisé, et il est parfois nécessaire de mettre fin au traitement par comprimés d’AMIODARONE dans certains cas.

Une hyperthyroïdie survient chez environ 2 % des patients recevant du chlorhydrate d’amiodarone, mais l’incidence risque d’être plus élevée chez les patients dont l’apport iodé alimentaire préalable était insuffisant. D’habitude, l’hyperthyroïdie provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone est plus dangereuse que l’hypothyroïdie car elle risque d’entraîner un nouvel épisode d’arythmie ou une aggravation de l’arythmie, susceptibles d’être mortels. On a signalé des cas de décès associés à une thyrotoxicose provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone. De fait, IL FAUT ENVISAGER LA POSSIBILITÉ D’UNE HYPERTHYROÏDIE DÈS LE MOINDRE NOUVEAU SIGNE D’ARYTHMIE. Son diagnostic repose sur les signes et symptômes cliniques pertinents, accompagnés habituellement de taux anormalement élevés de T3 sérique (dosage radio-immunologique), de taux encore plus élevés de T4 sérique et d’un taux trop bas de TSH sérique (dosée au moyen d’un test suffisamment sensible). L’absence de réponse de la TSH sous l’action de la TRH permet de confirmer l’hyperthyroïdie et peut être recherchée dans les cas équivoques. Étant donné que de nouveaux épisodes d’arythmie peuvent accompagner l’hyperthyroïdie provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone, il y a lieu de procéder à un traitement médical énergique incluant, si possible, une diminution de la dose ou l’arrêt du chlorhydrate d’amiodarone.

L’instauration d’un traitement par un agent antithyroïdien, d’un bêta-bloquant et/ou d’une corticothérapie temporaire peut être nécessaire. L’action des antithyroïdiens peut être particulièrement retardée en cas de thyrotoxicose provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone en raison des quantités substantielles d’hormones thyroïdiennes préformées qui sont en réserve dans la thyroïde. On a signalé des cas de décès associés à une thyrotoxicose provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone. Un traitement par l’iode radioactif est contre-indiqué à cause de la faible fixation de l’iode radioactif associée à l’hyperthyroïdie provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone. L’expérience sur la chirurgie thyroïdienne dans un tel cas est extrêmement limitée, et cette forme de thérapie pourrait provoquer une crise thyrotoxique. L’hyperthyroïdie provoquée par le chlorhydrate d’amiodarone peut être suivie d’une période passagère d’hypothyroïdie.

Des rapports de pharmacovigilance ont fait état de cancer et de nodules thyroïdiens chez des patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone. Dans certains cas, on a également observé une hyperthyroïdie.

Au cours d’une étude de cancérogénicité chez le rat, aux doses de 5, 16 et 50 mg/kg/jour, le chlorhydrate d’amiodarone a produit des modifications liées à la dose et statistiquement importantes de la thyroïde. Ces modifications comprenaient des adénomes folliculaires et des carcinomes. L’importance de ces effets sur l’administration à long terme du chlorhydrate d’amiodarone chez l’homme est indéterminée.

Hypo- ou hyperthyroïdie néonatale

L’administration d’AMIODARONE à une femme enceinte peut nuire au fœtus. Même si le chlorhydrate d’amiodarone est rarement utilisée au cours de la grossesse, un petit nombre de cas congénitaux de goitre, d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie associés à son administration orale ont été publiés. Si AMIODARONE est prescrit à une femme enceinte ou si une patiente devient enceinte durant son traitement par AMIODARONE, elle doit être informée des risques possibles pour le fœtus.

En général, le chlorhydrate d’amiodarone ne devrait être prescrit à une femme enceinte que si les avantages possibles pour la mère l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Chez les rates et les lapines gravides, l’administration du chlorhydrate d’amiodarone à raison de 25 mg/kg/jour (environ 0,4 et 0,9 fois, respectivement, la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*) n’a exercé aucun effet indésirable sur le fœtus. Chez la lapine, l’administration de 75 mg/kg/jour (environ 2,7 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*) a provoqué des avortements chez plus de 90 % des animaux. Chez la rate, des doses de 50 mg/kg/jour ou plus ont été associées à un léger déplacement des testicules et à une plus grande fréquence de l’ossification incomplète de certains os du crâne et des doigts, des doses de 100 mg/kg/jour ou plus ont donné lieu à une réduction du poids corporel des fœtus, et l’administration de 200 mg/kg/jour, a entraîné une incidence accrue de résorption fœtale. (Chez le rat, ces doses correspondent à environ 0,8, 1,6 et 3,2 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain*). Des effets indésirables ont également été observés sur la croissance et la survie des fœtus chez une des deux souches de souris à une dose de 5 mg/kg/jour (environ 0,04 fois la dose d’entretien maximale recommandée chez l’humain^∗).

Système nerveux

Troubles neurologiques

Dans de rares cas, l’administration continue du chlorhydrate d’amiodarone oral peut entraîner l’apparition d’une neuropathie périphérique qui se dissipe éventuellement à l’arrêt du traitement, bien que de manière lente et incomplète.

∗ 600 mg chez un patient de 50 kg (comparaison des doses en fonction de la surface corporelle)

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Le chlorhydrate d’amiodarone s’est avérée avoir des effets toxiques sur l’embryon de certaines espèces animales. Dans trois différentes observations chez la femme, il a été démontré que la substance mère et son métabolite (DEA) traversent le placenta en quantités variant entre 10 et 50 % des concentrations sériques maternelles. Bien que l’emploi du chlorhydrate d’amiodarone durant la grossesse soit peu fréquent, des cas congénitaux de goitre, d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie ont été rapportés dans un petit nombre de publications. En conséquence, il ne faut employer le chlorhydrate d’amiodarone durant la grossesse que si les avantages éventuels pour la mère par rapport au risque pour le fœtus le justifient.

En plus des rares cas de goitre ou d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie congénitaux (voir 7 Mises en garde et précautions, Endocrinien/métabolisme, Hypo- ou hyperthyroïdie néonatale), le chlorhydrate d’amiodarone a causé une variété d’effets indésirables chez l’animal.

Dans une étude sur la reproduction au cours de laquelle on a administré du chlorhydrate d’amiodarone par voie intraveineuse à des lapins à raison de 5, 10 ou 25 mg/kg par jour (environ 0,1, 0,3 et 0,7 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle), on a observé des cas de mortalité maternelle dans tous les groupes, y compris chez les animaux témoins. Des cas d’embryotoxicité (mis en évidence par un nombre moindre de fœtus menés à terme et une augmentation des résorptions conjointement avec une diminution du poids de la portée) sont survenus aux doses de 10 mg/kg et plus. Aucune preuve d’embryotoxicité n’a été décelée à la dose de 5 mg/kg et aucun cas de tératogénicité n’a été observé à quelque dose que ce soit.

Dans une étude sur la tératologie au cours de laquelle on a administré du chlorhydrate d’amiodarone par perfusion intraveineuse continue à des rats à raison de 25, 50 ou 100 mg/kg par jour (environ 0,4, 0,7 et 1,4 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en fonction de la surface corporelle), on a observé des cas de toxicité maternelle (mis en évidence par une diminution du gain pondéral et de la consommation d’aliments) et d’embryotoxicité (mis en évidence par une augmentation des résorptions, une diminution de la taille de la portée vivante, une diminution du poids corporel des rejetons et un retard de l’ossification sternale et métacarpienne) dans le groupe recevant 100 mg/kg. Il ne faut administrer le chlorhydrate d’amiodarone intraveineux durant la grossesse que si les bienfaits possibles pour la mère justifient les risques pour le fœtus.

On ne sait pas si l’emploi de chlorhydrate d’amiodarone durant le travail ou l’accouchement exerce des effets indésirables immédiats ou à retardement. Les études précliniques chez les rongeurs n’ont mis en évidence aucun effet sur la durée de la période de gestation ou sur la parturition.

7.1.2 Allaitement

Le chlorhydrate d’amiodarone et son métabolite (DEA) sont excrétés dans le lait humain, ce qui suggère que l’allaitement au sein pourrait exposer le nourrisson à une dose importante de cette substance. La progéniture de rates allaitant auxquelles on administrait du chlorhydrate d’amiodarone a présenté une viabilité réduite et une diminution des gains de poids corporel. Le risque d’ingestion de chlorhydrate d’amiodarone par le nourrisson doit être évalué par rapport à l’avantage éventuel de la suppression des arythmies chez la mère. Il y a lieu de conseiller à la mère de cesser l’allaitement.

7.1.3 Enfants et adolescents

Pédiatrie (<18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Les essais cliniques menés avec les comprimés du chlorhydrate d’amiodarone n’ont pas porté sur un nombre suffisant de sujets de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. L’expérience clinique ne fait pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Compte tenu de la distribution importante du chlorhydrate d’amiodarone dans les tissus de l’organisme et la durée prolongée requise pour son élimination après l’arrêt du traitement à long terme, la relation entre les effets indésirables, la dose et la durée du traitement n’a pas été complètement élucidée. Dans le cas de certains effets indésirables, comme la formation de microdépôts cornéens, on a fait le lien entre la dose et la durée du traitement; les dépôts cornéens sont réversibles en réduisant les doses ou en arrêtant le traitement. Cependant, dans le cas d’autres effets indésirables, comme l’alvéolite fibrosante ou la neuropathie périphérique, le lien avec la dose et la réversibilité de l’effet indésirable n’a pas été déterminé. Certains effets sur le tractus gastro-intestinal (nausées, vomissements, constipation, arrière-goût, par exemple) et sur le système nerveux central (fatigue, céphalées, vertiges, cauchemars, insomnie, par exemple) peuvent souvent survenir au début du traitement à fortes doses mais disparaître après réduction de la dose. Les études se poursuivent sur les corrélations entre la durée des effets indésirables et la posologie.

Les effets indésirables les plus graves et potentiellement mortels associés à l’emploi du chlorhydrate d’amiodarone sont la fibrose pulmonaire, l’aggravation des arythmies et l’hépatite cirrhotique. Selon les données publiées jusqu’à présent et reflétant l’expérience nord-américaine du traitement de longue durée par le chlorhydrate d’amiodarone oral, les réactions médicamenteuses indésirables associées au chlorhydrate d’amiodarone seraient très fréquentes, s’étant manifestées chez environ 75 % des sujets prenant 400 mg ou plus du médicament par jour; ces effets indésirables ont entraîné l’arrêt du traitement par l’amiodarone chez 7 % à 18 % des sujets. Parmi les réactions indésirables nécessitant le plus souvent l’arrêt du traitement du chlorhydrate d’amiodarone, on retrouve : infiltrats ou fibrose pulmonaires, tachycardie ventriculaire paroxystique, insuffisance cardiaque congestive et augmentation des taux d’enzymes hépatiques. Les autres symptômes conduisant moins souvent à l’arrêt du traitement comprennent : troubles visuels, dermatite solaire, coloration bleue de la peau, hyperthyroïdie et hypothyroïdie.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Voir le Tableau 3 (amiodarone orale) et le Tableau 4 (amiodarone intraveineuse) ci-dessous.

Effets indésirables fréquemment observés

Chlorhydrate d’amiodarone intraveineux

Lors d’études cliniques contrôlées et non contrôlées chez un total de 1836 sujets, 14 % d’entre eux ont reçu du chlorhydrate d’amiodarone IV sur des périodes allant jusqu’à 1 semaine, 5 % jusqu’à 2 semaines, 2 % jusqu’à 3 semaines et 1 % pendant plus de 3 semaines, sans qu’il y ait d’incidence accrue d’effets indésirables graves. La durée moyenne du traitement lors de ces études était de 5,6 jours.

Dans l’ensemble, on a cessé le traitement chez 9 % des patients en raison d’effets indésirables, les plus courants et les plus graves conduisant à l’arrêt du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone IV étant : tachycardie ventriculaire (2 %), hypotension (2 %), arrêt cardiaque (asystole/arrêt cardiaque/dissociation électromécanique) (1 %) et choc cardiogénique (1 %).

Les fréquences des effets indésirables suivants sont fondées sur une analyse multicentrique rétrospective de 241 sujets traités par différentes posologies d’amiodarone pendant 2 à 1515 jours (durée moyenne : 441,3 jours).

Tableau 3 – Fréquence des effets indésirables chez les patients traités par le chlorhydrate d’amiodarone oral

* D’après une étude rétrospective des données recueillies à la Mayo Clinic de 1981 à juin 1986, il y a eu jusqu’à 2 % de cas de neuropathie optique avec trouble de la vision et diminution de l’acuité visuelle.

Le Tableau 4 énumère les réactions médicamenteuses indésirables les plus fréquentes (incidence ≥ 1 %) durant le traitement par l’amiodarone IV qui ont été recueillies dans le cadre d’études cliniques contrôlées et ouvertes chez 1 836 sujets présentant une TV avec instabilité hémodynamique ou une FV.

Tableau 4 – Sommaire des effets indésirables du médicament chez des sujets recevant le chlorhydrate d’amiodarone intraveineux lors d’études contrôlées et ouverts (incidence ≥ 1%)

Anomalies ophtalmologiques : Des microdépôts cornéens sont visibles à l’examen avec lampe à fente chez presque tous les adultes ayant pris du chlorhydrate d’amiodarone pendant plus de 6 mois. Ces dépôts peuvent provoquer des symptômes tels que des halos visuels ou une vision brouillée (voir 7 Mises en garde et précautions). Les autres anomalies associées au traitement par l’amiodarone comprennent : photophobie, dégénérescence cornéenne, œdème papillaire, photosensibilité, gêne oculaire, sécheresse oculaire, scotomes, opacités du cristallin, dégénérescence maculaire ainsi que neuropathie ou névrite optiques évoluant parfois vers la cécité permanente (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction visuelle).

Anomalies neurologiques : Ces troubles courants se produisent chez 20 % à 40 % des sujets et comprennent : ataxie, tremblements, fatigue, étourdissements, faiblesse, troubles du sommeil, céphalées, troubles cognitifs, perturbation de la vigilance, neuropathies motrices et sensorielles périphériques, faiblesse musculaire proximale, impuissance (voir

7 Mises en garde et précautions, Système nerveux) et syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne. Des cas de polyneuropathie démyélinisante ont été signalés spontanément.

Anomalies pulmonaires : Au cours de certaines études, une maladie pulmonaire symptomatique a été observée à une fréquence aussi élevée que 10 % à 15 % des cas, alors que des anomalies asymptomatiques de la capacité de diffusion pulmonaire ont été démontrées selon une fréquence au moins deux fois plus élevée. La toxicité pulmonaire a été mortelle dans environ 10 % des cas (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil respiratoire).

Anomalies cardiovasculaires : Une exacerbation de l’arythmie a été rapportée selon une fréquence d’environ 2 à 5 % dans la plupart des études (nouvelle fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire persistante, résistance accrue à la cardioversion et tachycardie ventriculaire polymorphe paroxystique [torsades de pointes]). De plus, une bradycardie symptomatique ou un arrêt sinusal accompagné de la suppression des foyers d’échappement s’est produit chez 2 % à 4 % des patients. Une insuffisance cardiaque congestive est survenue dans environ 3 % des cas. Un bloc auriculo-ventriculaire du second degré et un bloc de branche gauche ont été constatés chez moins de 1 % des sujets. On a aussi rapporté de l’hypotension, associée ou non à l’interruption de la circulation extracorporelle consécutive à une chirurgie à cœur ouvert (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

Anomalies gastro-intestinales : Des troubles de cette nature sont survenus chez environ 25 % des sujets. Ils comprennent : nausées, vomissements, constipation, anorexie, anomalies gustatives et olfactives, salivation anormale, dyspepsie, douleur abdominale et diarrhée (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil digestif).

Anomalies hépatiques : Des augmentations anormales des taux d’enzymes sériques associées à une insuffisance hépatique ont été rapportées chez environ 15 % des sujets. Une hépatite symptomatique est survenue chez moins de 1 % des patients et des cas d’hépatite cholestatique et de cirrhose ont été signalés (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire, pancréatique). La fréquence de rares lésions hépatiques graves, de résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, d’hépatite, d’hépatite cholestatique et de cirrhose n’a pas été déterminée. Une hépatopathie apparente, parfois mortelle, peut toutefois survenir.

Anomalies dermatologiques : Ces anomalies sont survenues chez environ 15 % des sujets, la photosensibilité ayant été la plus fréquente (10 % des sujets). Une pigmentation bleu grisâtre a été notée chez 2 % à 3 % des sujets. L’alopécie a été observée chez une proportion de sujets allant jusqu’à 4 %. D’autres phénomènes associés au traitement par le chlorhydrate d’amiodarone ont été rapportés chez moins de 1 % des sujets et comprennent : éruptions cutanées non spécifiques, prurit, kératodermie acquise, hyperhidrose, onycholyse, psoriasis pustuleux généralisé, vasculite et polysérite, et nécrolyse épidermique toxique (parfois mortelle) (voir 7 Mises en garde et précautions, Troubles dermatologiques ou photosensibilité).

Anomalies thyroïdiennes : Une hypothyroïdie associée au traitement par le chlorhydrate d’amiodarone a été rapportée chez 2 % à 4 % des sujets dans la plupart des études, mais dans quelques études l’incidence était de 8 % à 10 % des patients. Une hyperthyroïdie a été observée chez 1 à 3 % des sujets (voir 7 Mises en garde et précautions, Dysfonction et anomalies thyroïdiennes).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Cardiovasculaire: Hypotension, anomalies de la conduction cardiaque.

Dermatologique: Alopécie, onycholyse.

Neurologique: Acouphène.

Thyroïdien: Goitre.

Autre: Ecchymoses spontanées, épididymite.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés, dans des rapports de pharmacovigilance, chez des patients recevant de l’amiodarone : hypotension (parfois mortelle), arrêt sinusal, réaction anaphylactique ou anaphylactoïde (y compris état de choc), angio-oedème, pneumonie à éosinophiles, hépatite, hépatite cholostatique, cirrhose, pancréatite, pancréatite aiguë, sécheresse buccale, constipation, dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, bronchospasme, troubles respiratoires pouvant être mortels (y compris détresse, insuffisance et arrêt respiratoires ainsi que syndrome de détresse respiratoire de l’adulte [SDRA]), pneumopathie organisée [anciennement bronchiolite oblitérante avec pneumonie en voie d’organisation] (pouvant être mortelle), fièvre, dyspnée, toux, hémoptysie, respiration sifflante, hypoxie, infiltrat ou masse pulmonaire, hémorragie alvéolaire pulmonaire, épanchement pleural, pleurésie, syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne, symptômes parkinsoniens tels l’akinésie et la bradykinésie (parfois réversibles après l’arrêt du traitement), syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIHAD), nodules et cancer de la thyroïde, eczéma, urticaire, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, réactions cutanées graves et parfois mortelles, dont la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de Stevens-Johnson, la dermatite bulleuse et la toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux, cancer de la peau, vascularite, prurit, anémie hémolytique, anémie aplastique, pancytopénie, neutropénie, thrombocytopénie, agranulocytose, granulome touchant notamment la moelle osseuse, myopathie, faiblesse musculaire, rhabdomyolyse, polyneuropathie démyélinisante, hallucination, état confusionnel, désorientation, délire, épididymite, perte d’appétit, parosmie, baisse de la libido et impuissance.

On a signalé que les femmes traitées par le chlorhydrate d’amiodarone présentaient un risque plus élevé de manifester des torsades de pointe.

De plus, chez des patients recevant les posologies recommandées, des rapports de pharmacovigilance ont fait état des réactions suivantes au point d’injection : douleur, érythème, œdème, changements pigmentaires, thrombose veineuse, phlébite, thrombophlébite, cellulite, nécrose et escarre (voir 4 Posologie et administration).

Blessure, empoisonnement et complications procédurales : dysfonctionnement primaire du greffon après une transplantation cardiaque

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Anesthésiques par inhalation

Une surveillance périopératoire étroite est recommandée chez les patients sous amiodarone qui subissent une anesthésie générale, car ils risquent d’être plus sensibles aux effets qu’exercent les anesthésiques halogénés sur la conduction et à leurs effets dépresseurs myocardiques.

Bêta-bloquants

L’amiodarone commande la prudence chez les patients recevant des bêta-bloquants (comme le propranolol, un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4) car elle risque d’exacerber une bradycardie, un arrêt sinusal et un bloc A-V. Au besoin, on peut continuer l’administration d’amiodarone après la pose d’un stimulateur cardiaque dans les cas d’arrêt sinusal ou de bradycardie sévère.

Inhibiteurs calciques

L’amiodarone commande la prudence chez les patients recevant des inhibiteurs calciques (comme le vérapamil, un substrat de l’isoenzyme CYP3A4, et le diltiazem, un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4) car elle risque d’exacerber une bradycardie, un arrêt sinusal et un bloc A-V. Au besoin, on peut continuer l’administration d’amiodarone après la pose d’un stimulateur cardiaque dans les cas d’arrêt sinusal ou de bradycardie sévère.

Anticoagulants

Une potentialisation des anticoagulants coumariniques (comme la warfarine, substrat de l’isoenzyme CYP2C9 et de l’isoenzyme CYP3A4) est presque toujours observée chez les patients sous amiodarone et peut entraîner une hémorragie grave ou mortelle. Étant donné que l’administration concomitante de warfarine et d’amiodarone augmente le temps de prothrombine de 100 % en 3 ou 4 jours, la dose de warfarine doit être réduite du tiers ou de la moitié, et le temps de prothrombine doit être surveillé de près.

Le clopidogrel, un promédicament thiénopyridinique inactif, est biotransformé dans le foie par l’isoenzyme CYP3A4 en un métabolite actif. Un risque d’interaction entre le clopidogrel et l’amiodarone pouvant provoquer des troubles d’inhibition plaquettaire a été signalé.

Antidépresseurs

Le trazodone, un antidépresseur, est surtout biotransformé par l’isoenzyme CYP3A4. Un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointe ont été signalés lors de l’administration simultanée de trazodone et d’amiodarone.

Médicaments influant sur la conduction cardiaque

Des interactions hémodynamiques et électrophysiologiques ont aussi été observées après l’administration concomitante de propranolol, de diltiazem ou de vérapamil.

Médicaments prolongeant l’intervalle QT

La décision d’administrer l’amiodarone avec des médicaments dont on sait qu’ils allongent l’intervalle QT doit reposer sur une évaluation approfondie des risques et des avantages possibles pour le patient, puisqu’une telle association peut accroître le risque de torsades de pointes et qu’il est nécessaire de surveiller l’état du patient en vue de détecter un allongement de l’intervalle QT.

Antiarythmiques

En général, l’association de l’amiodarone et d’un autre antiarythmique doit être réservée aux patients atteints d’arythmies ventriculaires qui menacent leur vie et qui ne répondent pas complètement à l’amiodarone ou à un autre agent seul. Durant le passage à l’amiodarone, les doses des agents administrés antérieurement doivent être réduites de 30 à 50 % plusieurs jours après l’ajout de l’amiodarone, au moment où la suppression des arythmies devrait commencer.

La nécessité de poursuivre l’autre médication antiarythmique doit être réévaluée une fois les effets de l’amiodarone établis, et son arrêt doit généralement être essayé. Si cette médication est maintenue, il faut suivre le patient de très près et rechercher des effets indésirables, notamment des troubles de la conduction et une exacerbation des tachyarythmies. Chez les patients traités par l’amiodarone qui nécessitent un autre antiarythmique, la dose initiale de l’agent additionnel doit être à peu près la moitié de la dose usuelle recommandée.

Interactions avec le système du cytochrome P450

L’amiodarone est transformé en déséthylamiodarone par le cytochrome P450 par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C8. L’isoenzyme CYP3A4 est présente dans le foie et les intestins (voir 10.3 Pharmacocinétique). On sait que l’amiodarone est un substrat et un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 et un substrat de la P-glycoprotéine. Elle est donc susceptible d’interagir avec des médicaments ou des substances qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4 et des substrats de la P-glycoprotéine. Même si peu d’interactions médicamenteuses in vivo avec l’amiodarone ont été rapportées, surtout avec la forme orale, il faut prévoir la possibilité d’autres interactions. Cela est particulièrement important pour les médicaments associés à de graves effets toxiques, comme d’autres antiarythmiques. Si de tels médicaments sont nécessaires, leur dose doit être réévaluée et, s’il y a lieu, leur concentration plasmatique doit être mesurée. La demi-vie de l’amiodarone étant longue et variable, le risque d’une interaction n’existe pas seulement durant le traitement concomitant, mais également après l’arrêt de l’amiodarone.

Exemples de médicaments dont les concentrations sériques sont susceptibles d’être intensifiées par l’amiodarone

L’amiodarone inhibe la P-glycoprotéine et certaines enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6). Cette inhibition peut donner lieu à des taux plasmatiques anormalement élevés d’autres médicaments biotransformés par ces enzymes ou de substrats de la P-glycoprotéine et occasionner des effets toxiques. Comme l’amiodarone possède une longe demi-vie, de telles interactions peuvent survenir plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Voici des exemples de ce genre d’interactions qui ont été signalés.

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Des rapports ont fait état de myopathie et de rhabdomyolyse lors d’un traitement concomitant par l’amiodarone et des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase qui sont des substrats de l’isoenzyme CYP3A4, y compris la simvastatine et l’atorvastatine.

Immunosuppresseurs

Des rapports ont fait état que l’amiodarone orale administrée en association avec la cyclosporine (substrat de l’isoenzyme CYP3A4) augmente de façon persistante les taux plasmatiques de cyclosporine, ce qui provoque une élévation de la créatinine malgré une diminution de la dose de cyclosporine. En général, l’association de l’amiodarone et d’un autre antiarythmique doit être réservée aux patients atteints d’arythmies ventriculaires qui menacent leur vie et qui ne répondent pas complètement à l’amiodarone ou à un autre agent seul. Durant le passage à l’amiodarone, les doses des agents administrés antérieurement doivent être réduites de 30 % à 50 % plusieurs jours après l’ajout de l’amiodarone, au moment où la suppression des arythmies devrait commencer. La nécessité de poursuivre l’autre médication antiarythmique doit être réévaluée une fois les effets de l’amiodarone établis, et son arrêt doit généralement être essayé. Si cette médication est maintenue, il faut suivre le patient de très près et rechercher des effets indésirables, notamment des troubles de la conduction et une exacerbation des tachyarythmies. Chez les patients traités par l’amiodarone qui nécessitent un autre antiarythmique, la dose initiale de l’agent additionnel doit être à peu près la moitié de la dose usuelle recommandée.

Antihypertenseurs

L’amiodarone commande la prudence chez les patients recevant un bêta-bloquant (ex. propranolol, un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4) ou des inhibiteurs calciques (comme le vérapamil, un substrat de l’isoenzyme CYP3A4, et le diltiazem, un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4) car elle risque d’exacerber une bradycardie, un arrêt sinusal et un bloc A-V. Au besoin, on peut continuer l’administration d’amiodarone après la pose d’un stimulateur cardiaque dans les cas d’arrêt sinusal ou de bradycardie sévère.

Anticoagulants

Une potentialisation des anticoagulants coumariniques (comme la warfarine, substrat de l’isoenzyme CYP2C9 et de l’isoenzyme CYP3A4) est presque toujours observée chez les patients sous amiodarone et peut entraîner une hémorragie grave ou mortelle. Étant donné que l’administration concomitante de warfarine et d’amiodarone augmente le temps de prothrombine de 100 % en 3 ou 4 jours, la dose de warfarine doit être réduite du tiers ou de la moitié, et le temps de prothrombine doit être surveillé de près.

Comme l’amiodarone est un substrat de l’isoenzyme CYP3A4 et de l’isoenzyme CYP2C8, les médicaments et substances qui inhibent ces isoenzymes peuvent ralentir le métabolisme de l’amiodarone et en augmenter les concentrations sériques, d’où la possibilité d’effets toxiques. Voici des exemples d’interactions qui ont été rapportés.

Inhibiteurs de la protéase

Les inhibiteurs de la protéase inhibent l’isoenzyme CYP3A4 à divers degrés. Il a été rapporté que l’inhibition de l’isoenzyme CYP3A4 par l’indinavir avait fait augmenter les concentrations sériques d’amiodarone. Il convient d’envisager la recherche d’effets toxiques et le dosage sérié de la concentration sérique d’amiodarone durant un traitement concomitant avec un inhibiteur de la protéase.

Antagonistes des récepteurs H1 de l’histamine

La loratadine, un antihistaminique non sédatif, est un substrat métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4. Un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointe ont été signalés lors de l’administration simultanée de loratadine et d’amiodarone.

Antiviraux

L’administration concomitante de l’amiodarone avec le sofosbuvir en monothérapie ou en association avec un autre antiviral à action directe contre le virus de l’hépatite C (comme le

daclatasvir, le siméprévir ou le lédipasvir) n’est pas recommandée en raison du risque de bradycardie symptomatique grave. Le mécanisme à l’origine de ce ralentissement de la fréquence cardiaque n’est pas connu. Si l’administration concomitante avec ces agents ne peut être évitée, il est recommandé de surveiller la fonction cardiaque.

Autres médicaments

Le dextrométhorphane est un substrat de l’isoenzyme CYP2D6 et de l’isoenzyme CYP3A4. L’amiodarone inhibe l’isoenzyme CYP2D6.

Il y a des médicaments et des substances qui accélèrent la biotransformation de l’amiodarone en stimulant la synthèse de l’isoenzyme CYP3A4 (induction enzymatique). Cela peut donner lieu à de faibles taux sériques d’amiodarone et à une réduction possible de son efficacité. Voici des exemples de ce genre d’interactions qui ont été rapportés.

Antibiotiques

La rifampine est un puissant inducteur de l’isoenzyme CYP3A4. On a démontré que l’administration simultanée de rifampine et d’amiodarone orale diminue les concentrations sériques d’amiodarone et de déséthylamiodarone.

Outre les interactions indiquées ci-dessus, l’administration continue (> 2 semaines) du chlorhydtrate d’amiodarone oral entrave le métabolisme de la phénytoïne, du dextrométhorphane et du méthotrexate.

Agents pouvant induire une hypokaliémie

L’emploi de laxatifs stimulants pouvant causer une hypokaliémie et donc accroître le risque de torsades de pointes n’est pas recommandé durant un traitement par l’amiodarone. Il faut choisir d’autres types de laxatifs.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction d’AMIODARONE avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 5 - Sommaire des interactions médicamenteuses avec l’amiodarone, médicaments dont les effets peuvent être potentialisés par le chlorhydrate d’amiodarone

Tableau 6 - Sommaire des interactions médicamenteuses avec l’amiodarone, médicaments pouvant entraver l’action de l’amiodarone

9.5 Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe la biotransformation, médiée par l’isoenzyme CYP3A4, du chlorhydrate d’amiodarone oral dans la muqueuse intestinale, ce qui provoque une élévation substantielle des taux plasmatiques d’amiodarone (la C_max et l’ASC étant augmentées respectivement de 84 % et de 50 %). Il ne faut donc pas prendre de jus de pamplemousse pendant un traitement par le chlorhydrate d’amiodarone oral. Cette information doit être prise en considération quand on passe de la forme intraveineuse à la forme orale du chlorhydrate d’amiodarone.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Millepertuis

Le millepertuis (Hypericum perforatum) est un inducteur de l’isoenzyme CYP3A4. Comme le chlorhydrate d’amiodarone est un substrat de l’isoenzyme CYP3A4, il est possible que la prise de millepertuis par un patient sous chlorhydrate d’amiodarone fasse diminuer les taux d’amiodarone.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Bien que le chlorhydrate d’amiodarone soit généralement considéré comme un antiarythmique de classe III, elle possède des caractéristiques électrophysiologiques propres aux quatre classes de Vaughan Williams. Comme les agents de classe I, le chlorhydrate d’amiodarone inhibe les canaux sodiques à des fréquences de dissociation rapides et, comme ceux de classe II, elle exerce une activité sympatholytique. L’un de ses principaux effets en administration prolongée est d’accroître la durée du potentiel d’action cardiaque, effet typique des agents de classe III. L’effet chronotrope négatif du chlorhydrate d’amiodarone sur les tissus nodaux est similaire à celui des antiarythmiques de classe IV. Outre le blocage des canaux sodiques, le chlorhydrate d’amiodarone inhibe les canaux potassiques du myocarde, ce qui contribue à ralentir la conduction et à prolonger la période réfractaire (effet de classe III). L’activité sympatholytique et le blocage des canaux calciques et potassiques sont responsables des effets dromotropes négatifs sur le nœud sinusal, du ralentissement de la conduction et de la prolongation de la période réfractaire du nœud auriculoventriculaire (A-V).

En outre, l’activité vasodilatatrice de l’amiodarone peut alléger le travail cardiaque, réduisant ainsi la consommation d’oxygène du myocarde.

Le Tableau 7 ci-dessous compare les effets électrophysiologiques du chlorhydrate d’amiodarone administrée par les voies orale et intraveineuse :

Tableau 7 - Effets de l’amiodarone orale et IV sur les paramètres électrophysiologiques

↔ Aucun changement

Abréviations : LCS = longueur du cycle sinusal; QRS = mesure de la conduction intraventriculaire; QTc = QT corrigé, mesure de repolarisation; HA = HIS auriculaire, mesure de la conduction intranodale; HV = HIS ventriculaire, mesure de la conduction intranodale; PRE = période réfractaire effective; OD = oreillette droite; VD = ventricule droit; NAV = nœud auriculo-ventriculaire.

À l’administration de doses plus élevées (> 10 mg/kg) d’amiodarone IV, on a observé une prolongation de la période réfractaire effective du ventricule droit (PRE VD) et un allongement modeste de l’intervalle QRS. Ces différences entre les modes d’administration oral et intraveineux suggèrent que les premiers effets aigus de l’amiodarone IV sont peut-être prédominants sur le nœud A-V, se traduisant par un retard de la conduction intranodale et une période réfractaire nodale de durée accrue dû au blocage des canaux calciques (activité propre à la classe IV) et à l’activité β-adrénolytique (activité propre à la classe II).

10.2 Pharmacodynamie

On a signalé que le chlorhydrate d’amiodarone avait des effets inotropes négatifs et vasodilatateurs chez l’animal et chez l’homme. Aucun changement notable de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) moyenne n’a été observé chez les sujets présentant une FEVG diminuée, après qu’ils aient été soumis à un traitement de longue durée par le chlorhydrate d’amiodarone oral à des doses variant entre 200 à 600 mg/jour. L’hypotension est plutôt rare (1 %) au cours du traitement prolongé par le chlorhydrate d’amiodarone oral. Lors d’études cliniques chez des patients souffrant de fibrillation ventriculaire (FV) réfractaire ou d’une tachycardie ventriculaire (TV) avec instabilité hémodynamique, une hypotension reliée au médicament est survenue chez 15,6 % des 1836 sujets traités par le chlorhydrate d’amiodarone IV. Aucune corrélation n’a été observée entre les valeurs initiales de la fraction d’éjection et la survenue d’une hypotension cliniquement significative durant la perfusion du chlorhydrate d’amiodarone IV.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le chlorhydrate d’amiodarone oral a une absorption lente et variable, le pic sérique étant atteint dans les 3 à 12 heures suivant l’administration. L’absorption peut s’étendre sur une période allant jusqu’à 15 heures après ingestion orale. Les variations interindividuelles sont considérables : la biodisponibilité orale moyenne est d’environ 50 % (gamme de 33 % à 65 %). Le métabolisme de premier passage dans la paroi intestinale et dans le foie semble être un facteur important de la biodisponibilité générale de la substance. La demi-vie terminale moyenne après l’administration à l’état d’équilibre est d’environ 53 jours et, dans une étude (n = 8), elle a varié de 26 à 107 jours. Étant donné qu’une durée d’au moins 3 à 4 demi-vies est nécessaire pour obtenir des concentrations proches de l’état d’équilibre, il faut administrer des doses de charge dès le début du traitement par le chlorhydrate d’amiodarone oral. En l’absence d’une période de charge, il faudrait entre 130 et 535 jours (265 jours en moyenne) avant que les concentrations plasmatiques n’atteignent l’état d’équilibre avec l’administration de doses orales constantes. Quant au métabolite, sa demi-vie d’élimination plasmatique moyenne est d’environ 61 jours. Ces données reflètent probablement une phase initiale d’élimination du médicament des tissus bien irrigués (phase dont la demi-vie est de 2,5 à 10 jours de la demi-vie), suivie d’une seconde phase d’élimination extrêmement lente à partir des tissus peu irrigués, comme les tissus adipeux.

Les aliments augmentent la vitesse et le degré d’absorption du chlorhydrate d’amiodarone. Leurs effets sur la biodisponibilité du chlorhydrate d’amiodarone ont été étudiés chez trente sujets sains qui ont reçu une seule dose de 600 mg immédiatement après un repas ainsi qu’après un jeûne d’une nuit. L’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et le pic plasmatique (Cmax) du chlorhydrate d’amiodarone peuvent être multipliés respectivement par 2,4 et 3,8 en présence d’aliments. Les aliments augmentent aussi la vitesse d’absorption, réduisant le délai du pic plasmatique (Tmax) de 37 %.

Distribution

Le chlorhydrate d’amiodarone présente un volume de distribution apparent très élevé (environ 5000 L) et une accumulation tissulaire importante, surtout dans les tissus adipeux et dans les organes très irrigués comme le foie, les poumons, la rate, le cœur et les reins. Un important métabolite de l’amiodarone, la déséthylamiodarone, a été identifié, mais son activité pharmacologique n’est pas encore élucidée chez l’homme. Durant le traitement prolongé, le rapport plasmatique métabolite/substance mère est d’environ 1.

Le chlorhydrate d’amiodarone connaît un sort complexe après son administration intraveineuse. Les pics sériques atteints chez des sujets en bonne santé après perfusion d’une dose unique de 5 mg/kg pendant 15 minutes varient entre 5 à 41 mg/L. Les pics atteints après une perfusion supplémentaire de 150 mg chez des patients présentant une fibrillation ventriculaire ou une tachycardie ventriculaire avec instabilité hémodynamique varient entre 7 et 26 mg/L. En raison de l’élimination rapide de la substance, on observe une baisse des concentrations sériques, celles-ci atteignant 10 % des pics dans les 30 à 45 minutes qui suivent la fin de la perfusion. Lors d’études cliniques, après des perfusions continues durant 48 heures (125, 500 ou 1000 mg/jour) et des perfusions d’appoint de (150 mg) (pour les arythmies récurrentes), on a observé des concentrations sériques de chlorhydrate d’amiodarone variant en moyenne entre 0,7 et 1,4 mg/L (n = 260).

Métabolisme

Le métabolisme hépatique et l’excrétion biliaire sont les principales voies d’élimination du chlorhydrate d’amiodarone. La désethylamiodarone (DEA) est le principal métabolite actif de l’amiodarone. À la dose d’entretien quotidienne habituelle de 400 mg, de chlorhydrate d’amiodarone, les rapports moyens des taux à l’état d’équilibre DEA/amiodarone variaient entre 0,61 à 0,93. Chez les patients recevant des doses de charge élevées de chlorhydrate d’amiodarone oral, les rapports DEA/chlorhydrate d’amiodarone après 24 heures étaient de 0,083 à 0,19. Avec des doses de charge intraveineuses élevées, ce même rapport était de 0,041 après 24 heures. Bien que l’on ne dispose pas actuellement de données sur l’activité de la DEA chez l’homme, des études chez l’animal ont démontré qu’elle possède des propriétés électrophysiologiques et antiarythmiques notables. On pense que l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 est la principale enzyme responsable du processus de N-déséthylation en DEA. La biodisponibilité variable du chlorhydrate d’amiodarone peut s’expliquer par la grande variabilité interindividuelle de l’activité de l’isoenzyme CYP3A4. Très lipophile et ayant un très large volume apparent de distribution, la DEA atteint, à l’état d’équilibre, des concentrations tissulaires plus élevées que celles du chlorhydrate d’amiodarone, sauf dans le tissu adipeux. Les concentrations de DEA dans le myocarde sont d’environ 3 à 4,5 fois plus élevées que celles du chlorhydrate d’amiodarone durant le traitement de longue durée par le chlorhydrate d’amiodarone oral. Cependant, après l’administration brève par voie orale ou intraveineuse, les concentrations sériques et myocardiques moyennes de DEA sont plutôt faibles comparativement à celles du chlorhydrate d’’amiodarone.

Élimination

Le métabolisme hépatique et l’excrétion biliaire sont les principales voies d’élimination du chlorhydrate d’amiodarone. L’excrétion urinaire du chlorhydrate d’amiodarone ou de la DEA est négligeable. Ni le chlorhydrate d’amiodarone ni la DEA ne sont dialysables. L’une et l’autre substances traversent le placenta et se retrouvent dans le lait maternel.

Le Tableau 8 résume les intervalles moyens des paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate d’amiodarone qui ont été signalés dans le cadre d’études à doses uniques intraveineuses (5 mg/kg durant 15 min.) et orale (400 ou 600 mg) chez des sujets en bonne santé et lors d’études in vitro (liaison protéique). Le profil pharmacocinétique des hommes était similaire à celui des femmes.

Tableau 8 – Profil pharmacocinétique du chlorhydrate d’amiodarone

Remarques : VC et VSS désignent les volumes de distribution centraux et à l’état d’équilibre observés lors des études IV; Forale dénote la biodisponibilité générale de l’amiodarone par voie orale. « — » désigne l’absence de données AMI = amiodarone. t½ = demi-vie d’élimination en phase terminale. La clairance et le volume de déséthylamiodarone impliquent un facteur de biotransformation inconnu.

Aucun lien bien défini n’a été établi entre la concentration sérique du médicament et la réponse thérapeutique au traitement de longue durée par voie orale. Cependant, des concentrations de chlorhydrate d’amiodarone à l’état d’équilibre de 1 à 2,5 mg/L se sont avérées efficaces, avec des effets toxiques minimes, lors du traitement prolongé par le chlorhydrate d’amiodarone oral.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
• Personnes âgées : Les essais cliniques menés avec du chlorhydrate d’amiodarone n’ont pas porté sur un nombre suffisant de sujets de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes.

L’expérience clinique ne fait pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et commencer habituellement au bas de l’éventail des doses, vu la fréquence accrue d’un dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

• Sexe : Il n’existe aucune donnée sur l’ajustement des doses de la forme orale. D’après les résultats d’un essai clinique portant sur l’administration intraveineuse d’une dose unique, il n’y a pas lieu de modifier la posologie en fonction du sexe. Les recommandations sur l’ajustement posologique en fonction du sexe concernent les données relatives à l’administration intraveineuse; elles ne s’appliquent pas nécessairement à la forme orale.
• Insuffisance hépatique : Il n’existe aucune donnée sur l’ajustement des doses de la forme orale. D’après les résultats d’un essai clinique portant sur l’administration intraveineuse d’une dose unique, il n’y a pas lieu de modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, mais une surveillance rigoureuse de leur état de santé s’impose. Les recommandations sur l’ajustement des doses chez ces patients concernent les données relatives à l’administration intraveineuse; elles ne s’appliquent pas nécessairement à la forme orale (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire, pancréatique).
• Insuffisance rénale : Il n’existe aucune donnée sur l’ajustement des doses de la forme orale. D’après les résultats d’un essai clinique portant sur l’administration intraveineuse d’une dose unique, il n’y a pas lieu de modifier la posologie chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou une insuffisance rénale terminale ou chez les patients dialysés. Les recommandations sur l’ajustement des doses chez ces patients concernent les données relatives à l’administration intraveineuse; elles ne s’appliquent pas nécessairement à la forme orale

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Les comprimés d’AMIODARONE doivent être conservés à une température ambiante contrôlée, entre 15 et 30 °C. Protéger de la lumière.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse: Chlorhydrate d’amiodarone

Nom chimique : (2-butyl-3-benzofuranyl)[4-[2- (diéthylamino)éthoxy]-3,5- diiodophényl] chlorhydrate de méthanone

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₅H₂₉I₂NO₃, 681,78 g/mol

Formule développée :

Propriétés

physicochimiques : Poudre cristalline de couleur blanche à jaunâtre

Norme pharmaceutique : BP

14 Études cliniques

14.

1 Études cliniques

Chlorhydrate d’amiodarone intraveineux

Tableau 9 - Résumé des essais cliniques

Une étude contrôlée contre placebo effectuée sur le chlorhydrate d’amiodarone IV administrée à des patients souffrant d’arythmies supraventriculaires et d’arythmies ventriculaires à 2 ou 3 battements consécutifs ainsi qu’une étude pharmacocinétique/pharmacodynamique visant à évaluer l’administration rapide de doses de charge intraveineuses chez des patients présentant une TV/FV récurrente et réfractaire ont mis en évidence une activité antiarythmique à début rapide bien avant que des taux sanguins significatifs de déséthylamiodarone (DEA) ne soient atteints; le chlorhydrate d’amiodarone était administrée par voie intraveineuse à raison d’environ 1500 mg/jour selon des schémas perfusionnels à 2 et 3 paliers. Chez les sujets souffrant d’arythmies ventriculaires complexes, y compris une TV soutenue ou non soutenue, le traitement par le chlorhydrate d’amiodarone a réduit de 85 % les épisodes de tachycardie ventriculaire.

L’efficacité du traitement aigu par le chlorhydrate d’amiodarone IV dans la suppression de FV récurrente ou de TV avec instabilité hémodynamique est corroborée par deux études dose-réponse randomisées avec groupes parallèles portant chacune sur environ 300 sujets. Lors de ces études, les sujets ayant eu au moins deux épisodes de FV ou de TV avec instabilité hémodynamique au cours des 24 heures précédentes ont été répartis au hasard entre deux groupes recevant respectivement environ 125 ou 1000 mg, soit 8 fois plus, dans les premières 24 heures. Dans une étude, une dose moyenne d’environ 500 mg a été évaluée. Le schéma posologique comportait une perfusion initiale rapide de la dose de charge suivie d’une deuxième, plus lente, pendant 6 heures, et enfin la perfusion d’une dose d’entretien pendant 18 heures. La perfusion de la dose d’entretien a été maintenue jusqu’à 48 heures. Des perfusions d’appoint additionnelles de 150 mg ont été administrées plus fréquemment au groupe recevant la dose de 125 mg pour de nouveaux épisodes de TV/FV, réduisant ainsi considérablement l’écart de 8 fois prévu dans la dose totale, le portant respectivement à 1,8 et à 2,6 fois pour les deux études.

Le principal paramètre défini prospectivement pour déterminer l’efficacité était la fréquence des épisodes de TV/FV/heure. Dans les deux études, la fréquence médiane était de 0,02 et de 0,07 épisode/heure respectivement chez les patients recevant la dose élevée et la dose faible, soit environ 0,5 versus 1,7 épisode/jour (p = 0,07, à test bilatéral dans les deux études). Dans une étude, le délai du premier épisode de TV/FV était sensiblement prolongé (environ 10 heures et 14 heures chez les patients recevant respectivement la dose faible et la dose élevée). Dans les deux études, les perfusions complémentaires administrées aux patients du groupe recevant des doses élevées étaient significativement moins nombreuses. Il n’y a eu aucun effet sur la mortalité lors de ces études; à la fin du traitement à double insu ou après 48 heures, les patients pouvaient accéder librement à tout traitement (y compris par le chlorhydrate d’amiodarone IV) jugé nécessaire.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une bioétude menée chez des volontaires en santé nourris et à l’aide de comprimés de 200 mg d’AMIODARONE par rapport au médicament de référence canadien a montré que les produits sont bioéquivalents (voir le tableau ci-après).

Tableau 10 – Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparée

327,10

355,24 (44,0)

87 80 à 95

¹ AMIODARONE (chlorydrate d’amiodarone) en comprimés de 200 mg (fabriqué pour Sivem Produits Pharmaceutiques ULC )

² Cordarone (chlorydrate d’amiodarone) en comprimé de 200 mg (Pfizer Canada Inc anciennement Wyeth-Ayerst) acheté au Canada.

³ et ⁴ pour la Tmax et la T½el, seule la moyenne arithmétique est présentée.

Une autre étude a été entreprise chez des volontaires en santé à jeun à l’aide de doses multiples de comprimés de 200 mg d’AMIODARONE par rapport au médicament de référence canadien et elle a également montré que les produits étaient bioéquivalents (voir le tableau ci-après).

Tableau 11 – Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparée

¹ AMIODARONE (chlorydrate d’amiodarone) en comprimés de 200 mg (fabriqué pour Sivem Produits Pharmaceutiques ULC )

² Cordarone (chlorydrate d’amiodarone) en comprimé de 200 mg (Pfizer Canada Inc anciennement Wyeth-Ayerst) acheté au Canada.

³ et ⁴ pour la Tmax et la T½el, seule la moyenne arithmétique est présentée.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Toxicité aiguë

Le chlorhydrate d’amiodarone a été évalué, dans le cadre d’études sur l’administration orale de courte durée chez la souris, le rat et le chien, et d’études sur l’administration intraveineuse de courte durée chez le rat et le chien. Les études sur les réactions toxiques à la suite de doses multiples ont été effectuées par administration orale chez la souris (20 mois), chez le rat (3 à 104 semaines), chez le chien (4 semaines à 9 mois) et chez le porc (3 ou 10 mois). Le chlorhydrate d’amiodarone a été administrée par voie intraveineuse dans le cadre d’études sur les réactions toxiques à doses multiples chez le lapin (6 semaines), le chien (4 semaines) et le babouin (4 semaines).

Tableau 12 – Chlorhydrate d’amiodarone oral : études de toxicité aiguë

Tableau 13 – Chlorhydrate d’amiodarone intraveineux : études de toxicité aiguë

^*Le rapport n’indique ni la souche ni le sexe des animaux.

Toxicité à long terme/carcinogénicité

Tableau 14 - Chlorhydrate d’amiodarone intraveineux : études de toxicité subchronique

IV = Administration intraveineuse

Tableau 15 - Chlorhydrate d’amiodarone oral : études de toxicité chronique

* Les animaux recevaient le médicament 5 jours par semaine.

** Le traitement était suivi du sacrifice séquentiel de 7 animaux les 11^e, 18^e, 25^e, 39^e, 67^e et 121^e jours de l’étude.

† Le rapport n’indique pas la souche.

Tableau 16 - Chlorhydrate d’amiodarone oral : études de toxicité chronique/cancérogénicité

Tableau 17 - Chlorhydrate d’amiodarone oral : études de toxicité chronique

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Des études sur la toxicologie de la reproduction ont été effectuées par administration orale aussi bien qu’intraveineuse. L’amiodarone a été administrée par gavage oral à des souris, des rats et des lapins, et par voie intraveineuse à des rats (perfusion continue) et à des lapins (injection par bolus). En outre, le risque d’effets mutagènes a fait l’objet d’évaluation dans le cadre d’études fondées sur une formule orale.

Tableau 18 - Chlorhydrate d’amiodarone oral : études sur la reproduction

Tableau 19 - Études de mutagénicité

Tableau 20 - Chlorhydrate d’amiodarone intraveineux : études sur la reproduction

IV = Administration intraveineuse

17 Monographies de référence

1. 1. Pfizer Canada Inc, Cordarone®, Monographie de produit, numéro de contrôle : 189723, Date de révision: 18 février 2016.