Teva-Atorvastatin : monographie de produit

Modifications majeures récentes apportées à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections sans objet au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne figurent pas aux présentes.

Modifications majeures récentes apportées à la monographie ................................................ 2

Table des matières .................................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé .................................................... 4

1. 1.

   Indications ............................................................................................................................. 4

   1.1. Enfants .......................................................................................................................... 5

   1.2. Personnes âgées ........................................................................................................... 5

2. 2. Contre-indications .................................................................................................................. 5
3. 4.

   Posologie et administration .................................................................................................... 6

   4.1. Considérations posologiques ....................................................................................... 6

   4.2. Dose recommandée et ajustement posologique ......................................................... 6

   4.4. Administration .............................................................................................................. 8

   4.5. Dose oubliée ................................................................................................................. 9

4. 5. Surdosage .............................................................................................................................. 9
5. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ...................................... 9
6. 7.

   Mises en garde et précautions .............................................................................................. 10

   7.1. Cas particuliers ........................................................................................................... 15

   7.1.1. Grossesse ............................................................................................................ 15

   7.1.2. Allaitement ......................................................................................................... 16

   7.1.3. Enfants ................................................................................................................ 16

   7.1.4. Personnes âgées ................................................................................................. 17

7. 8.

   Effets indésirables ................................................................................................................ 17

   8.1. Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 17

   8.2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ........................................ 17

   8.2.1. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants ................ 19

   8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ................ 19

   8.4. Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ....................................................... 20

   8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit .......................... 20

8. 9.

   Interactions médicamenteuses ............................................................................................. 21

   9.1. Interactions médicamenteuses importantes ............................................................. 21

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................... 22

   9.3. Interactions médicament-comportement ................................................................. 23

   9.4. Interactions médicament-médicament ..................................................................... 23

   9.5. Interactions médicament-aliments ............................................................................ 33

   9.6. Interactions médicament-plantes médicinales .......................................................... 33

   9.7. Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................... 33

9. 10.

   Pharmacologie clinique ........................................................................................................ 33

   10.1. Mode d’action ........................................................................................................ 33

   10.2. Pharmacodynamie .................................................................................................. 34

   10.3. Pharmacocinétique ................................................................................................ 35

10. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................................ 37
11. 12. Directives particulières de manipulation ............................................................................... 38

Partie 2 : Renseignements scientifiques ................................................................................ 39

1. 13. Renseignements pharmaceutiques ....................................................................................... 39
2. 14.

   Essais cliniques ..................................................................................................................... 40

   14.1. Essais cliniques par indication ................................................................................ 40

3. 15. Microbiologie ....................................................................................................................... 53
4. 16. Toxicologie non clinique ....................................................................................................... 53
5. 17. Monographie ayant servi de référence .................................................................................. 56

Renseignements sur le médicament, à l’intention des patients .............................................. 57

Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé

1. Indications

TEVA-ATORVASTATIN (atorvastatine calcique) est indiqué chez les adultes comme traitement d’appoint aux modifications du mode de vie – dont l’adoption d’un régime alimentaire – pour :

• réduire les taux trop élevés de cholestérol total (CT), de C-LDL, de triglycérides (TG), d’apolipoprotéine B (apo B) et le rapport CT/C-HDL, ainsi que pour accroître le taux de C-HDL dans les cas d’hyperlipidémie et de dyslipidémie, y compris dans les cas :

  • d’hypercholestérolémie primitive (type IIa);
  • d’hyperlipidémie combinée (ou mixte; type IIb), y compris l’hyperlipidémie familiale combinée, indépendamment de la fraction lipidique en cause (cholestérol ou triglycérides);
  • de dysbêtalipoprotéinémie (type III);
  • d’hypertriglycéridémie (type IV);
  • d’hypercholestérolémie familiale (homozygote et hétérozygote). En présence d’hypercholestérolémie familiale homozygote, TEVA-ATORVASTATIN doit être utilisé comme adjuvant à des traitements tels que l’aphérèse des LDL, ou en monothérapie si on ne peut avoir recours à ce type de traitement.

• prévenir la maladie cardiovasculaire et réduire le risque d’infarctus du myocarde dans les cas suivants :

  • hypertendus adultes qui ne présentent aucun signe clinique manifeste de maladie coronarienne, mais qui ont au moins 3 autres facteurs de risque coronarien tels que : âge ≥ 55 ans, sexe masculin, tabagisme, diabète de type 2, hypertrophie ventriculaire gauche, certaines anomalies de l’ÉCG, microalbuminurie ou protéinurie, rapport CT/C-HDL ≥ 6 et antécédents familiaux de maladie coronarienne prématurée;
  • patients atteints de diabète de type 2 et d’hypertension qui ne présentent aucun signe clinique manifeste de maladie coronarienne, mais qui ont d’autres facteurs de risque, par exemple : âge ≥ 55 ans, rétinopathie, albuminurie ou tabagisme. TEVA-ATORVASTATIN réduit également le risque d’accident vasculaire cérébral dans cette population.
  • patients qui présentent des signes cliniques manifestes de coronaropathie.

1.1. Enfants

Enfants (de 10 ans à < 18 ans) : Après examen des données soumises à Santé Canada, il appert que l’innocuité et l’efficacité de l’atorvastatine ont été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada a autorisé l’indication suivante chez les enfants : comme traitement d’appoint au régime alimentaire, afin de réduire les taux de CT, de C-LDL et d’apo B chez les garçons et les filles (ayant déjà eu leurs premières règles) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, si après l’essai d’une diétothérapie efficace, les taux de C-LDL demeurent :

a. ≥ 4,9 mmol/L (190 mg/dL) ou

b. ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL), en présence d’antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire précoce ou d’au moins deux autres facteurs de risque de maladie cardiovasculaire.

(voir 4.1. Considérations posologiques et 7.1.3. Enfants)

Enfants (< 10 ans) : L’innocuité et l’efficacité n’ayant pas été établies chez les enfants de moins de 10 ans, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication dans cette population de patients.

1.2. Personnes âgées

Personnes âgées : Après examen des données soumises à Santé Canada, TEVA-ATORVASTATIN a été autorisé pour toutes les indications dans cette population de patients (voir 1. INDICATIONS). D’après les études cliniques et l’expérience chez les personnes âgées, l’innocuité et l’efficacité de cet agent seraient différentes chez ces patients et chez le reste de la population (voir 7.1.4. Personnes âgées).

2. Contre-indications

L’atorvastatine calcique est contre-indiquée dans les cas suivants :

• Hypersensibilité à ce médicament, aux ingrédients (médicinaux ou non) de la préparation ou aux constituants du contenant. Pour en connaître la liste complète, reportez-vous à la section 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• Hépatopathie évolutive ou hausse des transaminases sériques persistante et inexpliquée, dépassant trois fois la limite supérieure de la normale (voir 7. Mises en garde et précautions – Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).
• Grossesse et allaitement (voir 7. Mises en garde et précautions – Santé reproductive, 7.1.1. Grossesse et 7.1.2. Allaitement).
• Traitement associant des antiviraux contre le virus de l’hépatite C (voir 9.4. Interactions médicament-médicament).
• Traitement associant la cyclosporine, un immunodépresseur (voir 9.4. Interactions médicament-médicament).

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

• Avant de recevoir TEVA-ATORVASTATIN, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard, régime qui devra se poursuivre durant le traitement. Au besoin, un programme de réduction pondérale et d’exercices physiques doit être établi.
• Avant d’administrer un traitement par TEVA-ATORVASTATIN, on doit d’abord exclure les causes secondaires à l’origine de la hausse des taux plasmatiques de lipides. Un bilan lipidique doit également être effectué.
• L’hypertriglycéridémie s’observe surtout chez les patients atteints d’un syndrome métabolique (obésité abdominale, dyslipidémie athérogène [hypertriglycéridémie, présence de particules de LDL petites et denses et faible taux de C-HDL], insulinorésistance avec ou sans intolérance au glucose, hausse de la tension artérielle et présence de facteurs thrombogènes ou inflammatoires).
• Le médecin qui prescrit un médicament comme l’atorvastatine doit également encourager son patient à continuer d’observer les modifications du mode de vie à visée thérapeutique, telles que la réduction de la consommation de gras saturés et de cholestérol, la perte de poids, l’augmentation de l’activité physique et l’augmentation de la consommation de fibres.
• La posologie de TEVA-ATORVASTATIN doit être individualisée en fonction des taux initiaux de C-LDL et de TG et du rapport CT/C-HDL, de telle sorte que la plus faible dose nécessaire à l’atteinte des taux désirés de C-LDL soit suffisante pour atteindre les valeurs lipidiques désirées. Les taux de lipides doivent être mesurés périodiquement et, au besoin, la posologie de TEVA-ATORVASTATIN doit être modifiée en fonction des taux désirés recommandés dans les directives.

4.2. Dose recommandée et ajustement posologique

• Hypercholestérolémie primitive et dyslipidémie combinée (mixte), y compris l’hyperlipidémie familiale combinée

  La dose initiale de TEVA-ATORVASTATIN recommandée est de 10 ou de 20 mg une fois par jour, selon la réduction du taux de C-LDL que l’on souhaite obtenir. Dans le cas des patients qui ont besoin d’une forte réduction (supérieure à 45 %), on peut commencer le traitement à raison de 40 mg une fois par jour. La gamme posologique de TEVA-ATORVASTATIN est de 10 à 80 mg une fois par jour. La réponse au traitement, qui se maintient avec l’administration prolongée, se manifeste dans les 2 semaines qui suivent le début du traitement et atteint habituellement sa réponse maximale après 2 à 4 semaines. Le cas échéant, l’ajustement posologique doit être fait à intervalles de 2 à 4 semaines. La dose maximale est de 80 mg/jour.

• Dyslipidémies graves

  Il peut être nécessaire d’administrer de plus fortes doses (jusqu’à 80 mg/jour) chez les patients présentant des dyslipidémies graves, y compris une hypercholestérolémie familiale homozygote ou hétérozygote, ou une dysbêtalipoprotéinémie (type III) (voir 7. Mises en garde et précautions – Interactions pharmacocinétiques, 7. Mises en garde et précautions – Effets musculaires et 9. Interactions médicamenteuses).

  Les patients dont la triglycéridémie est élevée (> 2,2 mmol/L [200 mg/dL]) ou très élevée (> 5,6 mmol/L [500 mg/dL]) peuvent avoir besoin d’un traitement hypotriglycéridémiant

  (fénofibrate, bézafibrate ou acide nicotinique), seul ou en association avec TEVA-ATORVASTATIN.

  La combithérapie avec des fibrates doit, de manière générale, être amorcée avec prudence et uniquement après évaluation du rapport entre les risques et les bienfaits (voir 7. Mises en garde et précautions – Effets musculaires, 7. Mises en garde et précautions – Interactions pharmacocinétiques et 9.4. Interactions médicament-médicament).

• Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants (de 10 à < 18 ans)

  La dose initiale de TEVA-ATORVASTATIN recommandée est de 10 mg/jour; la dose maximale recommandée est de 20 mg/jour (les doses quotidiennes supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiées dans cette population de patients). La posologie doit être personnalisée en fonction des objectifs thérapeutiques recommandés (voir 1.1. Enfants et 14. Essais cliniques). Les ajustements posologiques doivent être faits à intervalles de 4 semaines ou plus.

  Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants de moins de 10 ans.

• Prévention de la maladie cardiovasculaire

  La dose initiale de TEVA-ATORVASTATIN recommandée pour la prévention primaire de l’infarctus du myocarde est de 10 mg/jour.

  Pour la prévention secondaire de l’infarctus du myocarde, la posologie optimale va de 10 à 80 mg d’atorvastatine une fois par jour, le choix de la dose étant laissé à la discrétion du prescripteur, qui devra prendre en considération les bienfaits escomptés et l’innocuité du produit chez chaque patient.

• Posologie en présence d’insuffisance rénale

  En cas d’antécédents d’insuffisance rénale de gravité inconnue ou d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min [< 0,5 mL/s]), il faut administrer la plus faible dose de TEVA-ATORVASTATIN (10 mg/jour) (voir 7. Mises en garde et précautions – Fonction rénale).

• Interruption du traitement

  Si la patiente devient enceinte pendant la prise de TEVA-ATORVASTATIN, il faut interrompre le traitement immédiatement (voir 7.1.1. Grossesse).

  La posologie doit être réduite ou le traitement interrompu si l’augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT) ou de l’aspartate aminotransférase (AST) tend à progresser, en particulier si les taux dépassent de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale et que la hausse se maintient (voir 7. Mises en garde et précautions – Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

  L’administration de TEVA-ATORVASTATIN doit être interrompue temporairement ou définitivement chez tout patient qui présente des manifestations aiguës et graves pouvant évoquer une myopathie, ou encore qui présente un facteur de risque le prédisposant à l’insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (p. ex. septicémie, infection aiguë grave, hypotension, chirurgie lourde, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves ou convulsions non maîtrisées). Le traitement par TEVA-ATORVASTATIN doit être interrompu en cas de hausse marquée des taux de créatinine kinase (CK) ou de diagnostic ou de présomption de myopathie (voir 7. Mises en garde et précautions – Appareil locomoteur).

  Le traitement par TEVA-ATORVASTATIN doit être interrompu en cas d’hypersensibilité présumée (voir 7. Mises en garde et précautions – Sensibilité/résistance).

  Si l’on soupçonne le développement d’une pneumopathie interstitielle, il faut interrompre la statinothérapie (voir 8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

  L’apparition de lésions hépatiques graves accompagnées de symptômes cliniques et/ou d’hyperbilirubinémie ou d’ictère pendant le traitement par TEVA-ATORVASTATIN commande une interruption rapide de ce dernier (voir 7. Mises en garde et précautions – Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

4.4. Administration

La dose peut être administrée à n’importe quel moment de la journée, mais de préférence le soir, avec ou sans aliments.

4.5. Dose oubliée

Le patient qui oublie une dose doit la prendre dès qu’il s’aperçoit de son oubli, sauf si l’heure de la prochaine approche. Si tel est le cas, le patient doit laisser tomber la dose oubliée et prendre la suivante à l’heure habituelle. En aucun cas il ne doit doubler la dose pour compenser une dose oubliée.

5. Surdosage

Il n’existe pas de traitement spécifique pour le surdosage d’atorvastatine. En cas de surdosage, administrer un traitement symptomatique et les mesures de soutien nécessaires. Étant donné que la fraction d’atorvastatine liée aux protéines plasmatiques est considérable, il est peu probable que l’hémodialyse accélère l’élimination de ce médicament de manière appréciable (voir 8. Effets indésirables).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

Les comprimés TEVA-ATORVASTATIN, destinés à l’administration par voie orale, sont offerts en teneurs de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg. Leur présentation est comme suit :

Les comprimés TEVA-ATORVASTATIN à 10 mg sont de couleur blanche, de forme elliptique, pelliculés et portent l’inscription « » gravée d’un côté et « AV 10 » de l’autre.

Les comprimés TEVA-ATORVASTATIN à 20 mg sont de couleur blanche, de forme elliptique, pelliculés et portent l’inscription « » gravée d’un côté et « AV 20 » de l’autre.

Les comprimés TEVA-ATORVASTATIN à 40 mg sont de couleur blanche, de forme elliptique, pelliculés et portent l’inscription « » gravée d’un côté et « AV 40 » de l’autre.

Les comprimés TEVA-ATORVASTATIN à 80 mg sont de couleur blanche, de forme elliptique, pelliculés et portent l’inscription « » gravée d’un côté et « AV 80 » de l’autre.

Conditionnement

Les comprimés TEVA-ATORVASTATIN à 10 mg, 20 mg et 40 mg sont offerts en flacons de PEHD de 90 et 500 comprimés et en plaquettes de 30 comprimés en doses unitaires; les comprimés à 80 mg sont offerts en flacons de PEHD de 90 comprimés et en plaquettes de 30 comprimés en doses unitaires.

7. Mises en garde et précautions

Généralités

Tout patient qui a déjà suivi un traitement par l’atorvastatine calcique ou par un autre hypolipidémiant doit en informer son professionnel de la santé lors de visites ultérieures.

Appareil cardiovasculaire

AVC hémorragique chez les patients ayant subi récemment un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT)

Une analyse a posteriori d’une étude clinique menée chez 4731 patients ne souffrant pas de coronaropathie mais ayant subi un AVC ou un AIT au cours des six mois précédant le début de l’étude a montré que la dose d’atorvastatine calcique la plus élevée (80 mg) était associée à un risque d’AVC hémorragique plus élevée que le placebo.

Les patients qui présentaient déjà un AVC hémorragique au début de l’étude étaient, semble-t-il, davantage exposés à en subir un autre. Il faut donc prendre soigneusement en considération le risque d’AVC hémorragique avant de commencer un traitement par l’atorvastatine chez les patients qui ont des antécédents récents (1 à 6 mois) d’AVC ou d’AIT.

Effet sur les taux d’ubiquinone (CoQ₁₀)

Une importante diminution des taux d’ubiquinone circulante a été observée chez des patients traités par l’atorvastatine ou par d’autres statines. On ignore les conséquences cliniques que pourrait avoir une carence prolongée provoquée par les statines, mais d’aucuns ont signalé qu’une diminution du taux d’ubiquinone myocardique pourrait déclencher une insuffisance cardiaque dans les cas limites. Les taux de CoQ₁₀ doivent être mesurés si la situation clinique le justifie.

Système endocrinien et métabolisme

Fonction endocrinienne

Étant donné que les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase perturbent la synthèse du cholestérol, il est théoriquement possible qu’ils ralentissent la production surrénalienne et/ou gonadique de stéroïdes. Des études cliniques sur l’atorvastatine et d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase semblent indiquer que ces agents ne diminuent ni la concentration plasmatique de cortisol ni les réserves surrénaliennes, et qu’ils ne réduisent pas la concentration plasmatique basale de testostérone. Toutefois, les effets des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase sur la fécondité masculine n’ont pas été étudiés dans une population suffisamment nombreuse pour tirer des conclusions. De plus, on ignore s’ils exercent des effets sur l’axe hypophyso-gonadique chez la femme non ménopausée.

Les patients qui présentent des signes cliniques de dysfonctionnement endocrinien au cours du traitement par l’atorvastatine doivent faire l’objet d’une évaluation adéquate. Il faut d’ailleurs se montrer prudent si l’on administre un inhibiteur de l’HMG Co-A réductase ou tout autre hypocholestérolémiant à des patients qui reçoivent d’autres médicaments susceptibles de réduire les concentrations d’hormones stéroïdiennes endogènes (p. ex. le kétoconazole, la spironolactone ou la cimétidine).

Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA1c ont été signalés avec les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase en tant que classe. Dans certains cas où un risque élevé de diabète était présent, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les patients vers un état diabétique. Toutefois, les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur cette faible augmentation du risque. Une surveillance périodique de ces patients est recommandée.

Effet sur la lipoprotéine A [Lp(a)]

Chez certains patients, les bienfaits de la réduction des taux de CT et de C-LDL peuvent être partiellement amoindris par une augmentation concomitante des taux de Lp(a). Or selon les connaissances actuelles, l’augmentation des taux de Lp(a) constituerait également un facteur de risque de coronaropathie. Il est donc important d’encourager les patients sous atorvastatine qui sont exposés à ce risque de continuer à observer les modifications du mode de vie à visée thérapeutique.

Patients présentant une hypercholestérolémie grave

L’administration de doses élevées (80 mg/jour), nécessaires chez certains patients qui présentent une hypercholestérolémie grave (y compris une hypercholestérolémie familiale), est associée à une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. La prudence est donc de mise chez les patients qui présentent également une insuffisance rénale grave, qui sont âgés ou qui reçoivent de la digoxine en concomitance, ou encore un inhibiteur du CYP3A4 (voir 7. Mises en garde et précautions – Interactions pharmacocinétiques, 7. Mises en garde et précautions – Effets musculaires, 9.4. Interactions médicament-médicament et 4. Posologie et administration).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Effets sur le foie

Moins de 1 % des patients participant aux études cliniques ont connu une augmentation persistante des taux sériques de transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale par suite du traitement par l’atorvastatine calcique. Les taux sériques de transaminases sont retournés aux valeurs initiales après réduction de la dose d’atorvastatine calcique ou interruption du traitement. En règle générale, l’augmentation des transaminases n’a pas été associée à l’ictère ou à d’autres signes ou symptômes cliniques. La plupart des patients ont poursuivi le traitement, à dose réduite, sans présenter de séquelles cliniques.

On doit procéder à des épreuves de la fonction hépatique avant l’amorce du traitement, puis réévaluer la fonction hépatique par la suite selon l’état clinique du patient. De rares cas d’insuffisance hépatique, mortelle ou non, ont été rapportés au cours de traitements par des statines, y compris l’atorvastatine, après la commercialisation du produit. Si l’on ne peut attribuer ces effets à une autre cause, il faut éviter de reprendre le traitement.

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, TEVA-ATORVASTATIN doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents d’hépatopathie ou qui consomment de l’alcool en abondance. Une hépatopathie évolutive et la hausse inexpliquée des transaminases constituent des contre-indications à l’emploi de TEVA-ATORVASTATIN; si l’une ou l’autre survient durant le traitement, ce dernier doit être interrompu.

Appareil locomoteur

Interactions pharmacocinétiques

L’utilisation des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase a été associée à de graves cas de myopathie, dont la rhabdomyolyse, manifestation qui peut être plus fréquente en cas d’administration concomitante avec des agents qui inhibent l’une ou l’autre des isoformes du cytochrome P₄₅₀. L’atorvastatine étant métabolisée par le CYP3A4, elle peut donc interagir avec des agents qui inhibent cette isoenzyme (voir 7. Mises en garde et précautions – Effets musculaires et 9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses).

Effets musculaires

Des effets sur les muscles du squelette, tels que la myalgie, la myosite, la myopathie et, dans de rares cas, la rhabdomyolyse, ont été signalés chez des patients sous atorvastatine calcique.

De rares cas de rhabdomyolyse associée à une insuffisance rénale aiguë consécutive à une myoglobinurie ont été signalés chez des patients sous atorvastatine calcique ou d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase.

Le risque de myopathie, définie par des douleurs ou une faiblesse musculaires accompagnées d’un taux de créatine-kinase (CK) 10 fois plus élevé que la limite supérieure de la normale, doit être envisagé chez tout patient qui présente une myalgie diffuse, une sensibilité ou une faiblesse musculaires et/ou une élévation marquée de la CK. Il faut faire savoir au patient qu’il doit signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées, surtout si ces signes sont accompagnés de malaises ou de fièvre. Le taux de CK doit être mesuré chez tout patient qui présente des signes ou des symptômes évoquant une myopathie.

Facteurs de prédisposition à la myopathie et à la rhabdomyolyse : TEVA-ATORVASTATIN, comme les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, doit être prescrit avec prudence aux patients qui présentent des facteurs de prédisposition à la myopathie ou à la rhabdomyolyse, tels que :

• des antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires;
• des antécédents de toxicité musculaire causée par un autre inhibiteur de l’HMG Co-A réductase;
• l’utilisation concomitante d’un fibrate ou de niacine;
• l’hypothyroïdie;
• l’abus d’alcool;
• la pratique d’exercices physiques extrêmement intenses;
• un âge supérieur à 65 ans;
• une insuffisance rénale;
• une insuffisance hépatique;
• un diabète associé à une infiltration graisseuse du foie;
• une intervention chirurgicale ou un traumatisme;
• un état de santé fragile;
• un état susceptible de faire augmenter la concentration plasmatique de l’ingrédient actif.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente avec l’administration concomitante de médicaments qui augmentent la concentration de l’atorvastatine dans l’organisme par inhibition de l’isoenzyme CYP 3A4 ou de protéines transporteuses (voir 7. Mises en garde et précautions – Interactions pharmacocinétiques et 9.4. Interactions médicament-médicament).

On sait que les patients qui présentent une atteinte rénale sont prédisposés à la rhabdomyolyse associée à l’administration d’inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase (aussi connus sous le nom de statines), mais ceux qui présentent des antécédents d’atteinte rénale y sont également exposés. Il faut surveiller étroitement l’apparition de manifestations ostéomusculaires chez ces patients.

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante auto-immune (MNAI) pendant ou après un traitement par des statines (voir 8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Sur le plan clinique, la MNAI se caractérise par :

• une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation du taux sérique de créatine kinase qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine;
• la présence d’anticorps anti-HMG Co-A réductase;
• une myopathie nécrosante sans inflammation notable dans les tissus prélevés par biopsie;
• une réponse aux agents immunosuppresseurs.

Myasthénie grave/myasthénie oculaire

Les statines peuvent, dans de rares cas, provoquer l’apparition d’une myasthénie grave ou d’une myasthénie oculaire ou aggraver l’état des patients qui en sont déjà atteints (voir 8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit); elles peuvent également causer une récidive lors de l’administration de la même statine ou d’une statine différente. Il convient d’utiliser TEVA-ATORVASTATIN avec prudence chez les patients atteints de ces affections et d’interrompre son administration en cas d’apparition de symptômes ou d’aggravation des symptômes existants.

Fonction visuelle

Effet sur le cristallin

À l’heure actuelle, rien n’indique, dans les études cliniques à long terme, que l’atorvastatine ait des effets indésirables sur le cristallin.

Fonction rénale

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine calcique et l’efficacité de cet agent dans la réduction du taux de C-LDL chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée sont comparables à celles qui ont été observées chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, comme plusieurs cas de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale de gravité inconnue, il faut, d’ici à ce qu’on en sache davantage sur l’utilisation de ce médicament en présence de néphropathie, administrer la plus faible dose (10 mg/jour) à ces patients, par simple mesure de prudence. La même précaution s’impose chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min [< 0,5 mL/s]) (voir 7. Mises en garde et précautions – Effets musculaires, 9. Interactions médicamenteuses et 4.2. Dose recommandée et ajustement posologique).

Sensibilité/résistance

On a signalé, chez des patients ayant reçu d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, ce qui semble être un syndrome d’hypersensibilité comprenant une ou plusieurs des manifestations suivantes : anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus érythémateux, pseudopolyarthrite rhizomélique, angéite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, présence d’anticorps antinucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, malaise, dyspnée, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythème polymorphe, incluant le syndrome de Stevens-Johnson. Bien qu’à ce jour aucun syndrome d’hypersensibilité n’ait été décrit comme tel, l’administration de TEVA-ATORVASTATIN doit être interrompue définitivement si l’on soupçonne une hypersensibilité.

Santé reproductive

Le cholestérol et les autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont essentiels au développement du fœtus (y compris à la synthèse des stéroïdes et de la membrane cellulaire). TEVA-ATORVASTATIN ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que si la conception est très peu probable et uniquement après que la patiente a été informée des risques. L’athérosclérose étant un processus chronique, l’arrêt du traitement par un régulateur du métabolisme des lipides au cours de la grossesse ne devrait pas avoir d’effet appréciable sur l’issue du traitement prolongé de l’hypercholestérolémie primitive (voir 2. Contre-indications et 7.1.1. Grossesse).

Fertilité – Il n’existe pas de données disponibles sur les effets de l’atorvastatine sur la fertilité humaine. Les études non cliniques n’ont pas montré d’effet sur la fertilité animale (voir 16. Toxicologie non clinique – Toxicologie relative à la reproduction et au développement).

7.1. Cas particuliers

7.1.1. Grossesse

L’atorvastatine calcique est contre-indiquée durant la grossesse (voir 2. Contre-indications).

Les essais cliniques ne fournissent aucune donnée sur l’étendue de l’exposition lors de la grossesse.

TEVA-ATORVASTATIN ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que si la conception est très peu probable et uniquement après que la patiente a été informée des risques. Si celle-ci devient enceinte durant le traitement, on doit alors interrompre l’administration de TEVA-ATORVASTATIN et l’avertir des risques auxquels le fœtus est exposé.

Les données provenant d’études expérimentales sur les animaux démontrent que les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase peuvent nuire au développement de l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a pas eu d’effet sur la fertilité et ne s’est pas révélée tératogène. Toutefois, à des doses toxiques pour la mère, on a observé une toxicité fœtale chez le rat et le lapin. L’exposition des mères à de fortes doses d’atorvastatine a entraîné un retard dans le développement des ratons et a réduit la survie postnatale. Chez le rat, le passage transplacentaire a été confirmé (voir 16. Toxicologie non clinique – Toxicologie relative à la reproduction et au développement).

7.1.2. Allaitement

On ignore si TEVA-ATORVASTATIN est excrété dans le lait maternel. Cependant, comme plusieurs médicaments le sont, la prudence est de mise. En outre, compte tenu du risque d’effets indésirables chez le nourrisson, les femmes qui prennent TEVA-ATORVASTATIN ne doivent pas allaiter leur enfant (voir 2. Contre-indications). Chez le rat, la quantité d’atorvastatine qui se retrouve dans le lait des femelles avoisine les concentrations plasmatiques.

7.1.3. Enfants

Étant donné que le profil d’innocuité et de tolérabilité de l’atorvastatine observé chez les enfants (10 à < 18 ans) est généralement semblable à celui que l’on connaît chez les adultes, des mises en garde similaires s’appliquent à cette population de patients. On surveillera tout particulièrement les enzymes hépatiques (AST/ALT) et la créatine kinase, de même que la survenue d’effets indésirables d’intérêt (comme les céphalées ainsi que les troubles de l’appareil digestif, de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs). L’administration de doses supérieures à 20 mg n’a pas fait l’objet d’études dans cette population de patients.

L’innocuité et l’efficacité de l’atorvastatine calcique dans la prévention de l’infarctus du myocarde n’ont pas été évaluées chez les enfants.

L’atorvastatine calcique n’a pas eu d’effet sur la croissance et la maturation sexuelle des garçons ou des filles. Ses effets sur le cycle menstruel n’ont pas été évalués (voir 14. ESSAIS CLINIQUES, 8.2.1. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, 4.2. Dose recommandée et ajustement posologique – Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants de 10 à < 18 ans).

Les adolescentes sous TEVA-ATORVASTATIN doivent être conseillées quant aux méthodes de contraception appropriées (voir 2. Contre-indications et 7.1.1. Grossesse).

L’atorvastatine calcique n’a pas fait l’objet d’études contrôlées chez des enfants prépubères ou âgés de moins de 10 ans. Il existe néanmoins quelques données limitées provenant d’études ouvertes non contrôlées s’appliquant à cette population de patients (voir 1.1. Enfants, 8.2.1. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants et 10.3. Pharmacocinétique – Populations et cas particuliers : Enfants).

L’atorvastatine calcique a fait l’objet d’une étude pendant 1 an chez 8 enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote à qui il elle a été administrée à des doses allant jusqu’à 80 mg/jour (voir 14. Essais cliniques – Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants).

7.1.4. Personnes âgées

À en juger d’après les résultats obtenus chez les adultes de 70 ans ou plus (n = 221) ayant reçu des doses allant jusqu’à 80 mg par jour, l’efficacité et l’innocuité de l’atorvastatine calcique dans cette population sont comparables à celles observées chez les patients de moins de 70 ans. L’évaluation des paramètres pharmacocinétiques de l’atorvastatine chez des sujets de plus de 65 ans indique une augmentation de l’ASC chez ces sujets. Aussi vaut-il mieux, par mesure de prudence, commencer le traitement avec la plus petite dose (voir 10.3. Pharmacocinétique – Populations et cas particuliers : Personnes âgées).

Les patients âgés peuvent être davantage prédisposés à la myopathie (voir 7. Mises en garde et précautions – Facteurs de prédisposition à la myopathie et à la rhabdomyolyse).

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves ayant été associés à l’atorvastatine calcique sont la rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, la myalgie, la myosite et la myopathie (voir 7. Mises en garde et précautions – Appareil locomoteur et 8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Dans les essais contrôlés par placebo, les effets indésirables susceptibles d’être associés au traitement par l’atorvastatine et qui ont été les plus signalés étaient la rhinopharyngite (8,3 %), l’arthralgie (6,9 %), la diarrhée (6,8 %), la douleur dans les extrémités (6,0 %) et l’hyperglycémie (5,9 %) (voir 8.2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).

8.2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Les effets indésirables associés à l’atorvastatine calcique ont été généralement légers et temporaires. Selon la banque des résultats d’essais cliniques contrôlés par placebo sur l’atorvastatine, auxquels ont participé 16 066 patients (atorvastatine calcique, n = 8755 vs placebo, n = 7311) traités sur une période médiane de 53 semaines, 5,2 % des patients sous atorvastatine ont abandonné le traitement en raison de manifestations indésirables, comparativement à 4,0 % chez les patients sous placebo.

Le tableau 1 présente les effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % chez les patients ayant participé aux études cliniques contrôlées par placebo sur l’atorvastatine calcique et dont le lien avec le médicament est possible, probable ou certain.

Tableau 1 — Effets indésirables d’origine médicamenteuse survenus chez ≥ 1 % des patients ayant reçu de l’atorvastatine calcique dans le cadre d’études cliniques contrôlées par placebo

* Hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du taux de bilirubine, hausse du taux d’enzymes hépatiques, perturbation du bilan hépatique et hausse du taux de transaminases.

8.2.1. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants (de 10 à 17 ans)

Le profil d’innocuité et de tolérabilité de TEVA-ATORVASTATIN administré à raison de 10 à 20 mg par jour (n = 140) à des garçons et des filles ayant déjà eu leurs premières règles (n = 187) dans le cadre d’une étude clinique contrôlée de 26 semaines était semblable à celui du placebo. Les effets indésirables signalés chez ≥ 1 % des patients ont été les suivants : douleurs abdominales, dépression et céphalées (voir 14. Essais cliniques et 7.1.3. Enfants).

La croissance physique (taille, poids et IMC) et la maturation sexuelle (stade de Tanner) observées dans une étude ouverte non contrôlée d’une durée de 3 ans menée chez des enfants de 6 ans ou plus souffrant d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote semblait cadrer avec la tendance observée chez les enfants de la population générale lorsque l’atorvastatine était utilisée selon les indications. Les anomalies de la croissance doivent être surveillées chez tout enfant qui présente une variation évidente du percentile de croissance. Le profil d’innocuité et de tolérabilité observé chez les enfants était semblable au profil d’innocuité connu de l’atorvastatine chez les adultes. Il est particulièrement indiqué de surveiller les enzymes hépatiques (ASAT/ALAT), la créatine-kinase et les effets indésirables d’intérêt (p. ex. céphalées, troubles gastro-intestinaux et musculosquelettiques et troubles du tissu conjonctif).

8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables suivants ont également été signalés au cours des essais cliniques contrôlés par placebo sur l’atorvastatine calcique : crampes musculaires, myosite, fatigue musculaire, myopathie, paresthésie, neuropathie périphérique, pancréatite, hépatite, ictère cholestatique, cholestase, anorexie, vomissements, malaises abdominaux, alopécie, prurit, éruptions cutanées, urticaire, dysfonction érectile, cauchemars, vision trouble, acouphènes, éructations, douleur au cou, malaise, fièvre et présence de leucocytes dans l’urine.

En résumé, voici les effets indésirables survenus chez moins de 1 % des participants :

Effets généraux ou réaction au point d’administration : Malaise, fièvre

Épreuves de laboratoire : Présence de leucocytes dans l’urine

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : Fatigue musculaire, cervicalgie, myopathie, myosite, crampes musculaires

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : Acouphène

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanées : Alopécie, éruption cutanée, prurit, urticaire

Troubles gastro-intestinaux : Malaises abdominaux, anorexie, éructations, pancréatite, vomissements

Troubles génito-urinaires : Dysfonction érectile

Troubles hépatobiliaires : Hépatite, cholestase, ictère cholestatique

Troubles neurologiques : Neuropathie périphérique, paresthésie

Troubles oculaires : Vue brouillée

Troubles psychiatriques : Cauchemars

8.4. Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Résultats d’essais cliniques : Ont été considérées comme cliniquement significatives toute augmentation des taux d’enzymes hépatiques supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et toute augmentation des taux de créatine-kinase supérieure à 5 fois la LSN. Pareille augmentation a été observée chez 8 sujets en tout durant la phase à double insu, aussi l’incidence de patients ayant présenté une hausse anormale des enzymes hépatiques (AST/ALT) et de la créatine-kinase dépasse-t-elle les 4 % (8/187).

Une hausse de la CK supérieure à 5 fois la LSN a été observée durant la phase à double insu chez 5 patients sous atorvastatine et chez 1 patient sous placebo. Chez 2 des 5 patients sous atorvastatine, la hausse de la CK était en fait supérieure à 10 fois la LSN.

Deux sujets ont par ailleurs présenté une augmentation cliniquement significative de l’ALT.

Épreuves de laboratoire : Des élévations des taux sériques de transaminases et de la glycémie sont survenues dans le cadre des études cliniques (voir 7. Mises en garde et précautions – Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique et 8.2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).

8.5. Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont également été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance sur l’atorvastatine calcique, indépendamment de tout lien de cause à effet.

De rares cas de myopathie grave avec ou sans rhabdomyolyse ont été signalés (voir 7. Mises en garde et précautions – Effets musculaires, 7. Mises en garde et précautions – Fonction rénale et 9. Interactions médicamenteuses).

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante auto-immune (MNAI), une affection associée à l’emploi de statines (voir 7. Mises en garde et précautions, Effets musculaires).

Des cas isolés de gynécomastie, de thrombocytopénie, d’arthralgie, de réactions allergiques (comprenant l’urticaire, l’œdème de Quincke [œdème angioneurotique], l’anaphylaxie et l’urticaire bulleuse [érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et érythrodermie bulleuse avec épidermolyse]), de fatigue, de myosite, de douleurs dorsales, de douleurs thoraciques, de malaises, d’étourdissements, d’amnésie, d’œdème périphérique, de gain pondéral, de douleurs abdominales, d’insomnie, d’hypoesthésie, d’acouphène, de rupture tendineuse, de pancréatite, de dysgueusie et de sarcome d’Ewing (chez l’enfant) ont été signalés.

Troubles oculaires : myasthénie oculaire, voir 7. Mises en garde et précautions, Fonction visuelle.

Appareil locomoteur : myasthénie grave.

Des cas de dysfonction érectile associée à l’emploi de statines ont été signalés.

Les effets indésirables suivants ont été associés à certaines statines :

• Troubles du sommeil (insomnie et cauchemars);
• Troubles de l’humeur (dépression);
• Pneumopathie interstitielle (dans de très rares cas), particulièrement en contexte de traitement de longue durée.

Troubles endocriniens : Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA1c ont été signalés avec l’atorvastatine calcique.

On a rapporté, après la commercialisation, de rares cas d’atteinte cognitive (p. ex. perte de mémoire, oublis fréquents, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l’emploi de statines. Ces effets sur la cognition ont été observés avec toutes les statines. En général, il s’agissait de troubles bénins et réversibles dès l’arrêt du traitement, avec des délais variables entre l’instauration du traitement et l’apparition des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années), de même qu’entre l’arrêt du traitement et la disparition des symptômes (médiane de 3 semaines).

9. Interactions médicamenteuses

9.1. Interactions médicamenteuses importantes

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

Il se peut qu’en raison des différentes maladies sous-jacentes possibles et de la diversité des médicaments pris en concomitance, les études sur les interactions pharmacocinétiques menées chez des sujets en bonne santé ne permettent pas de déterminer le risque d’interaction médicamenteuse chez certains patients (voir aussi 7. Mises en garde et précautions – Fonction rénale, 7. Mises en garde et précautions – Patients atteints d’hypercholestérolémie grave et 7.1. Cas particuliers).

Administration concomitante d’autres régulateurs du métabolisme des lipides : D’après les rapports de pharmacovigilance, une augmentation du risque de myopathie peut être observée en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase (voir 7. Mises en garde et précautions – Effets musculaires et 9.4. Interactions médicament-médicament – Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établis ou possibles).

Interactions avec le cytochrome P₄₅₀ : L’atorvastatine est métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀. Il existe un risque d’interaction lorsque l’atorvastatine calcique est administré en concomitance avec des inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀. L’administration concomitante de ces agents peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir 7. Mises en garde et précautions – Interactions pharmacocinétiques, 7. Mises en garde et précautions – Effets musculaires, 7. Mises en garde et précautions – Fonction rénale, 7. Mises en garde et précautions – Fonction endocrinienne et 9.4. Interactions médicament-médicament – Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles).

Inhibiteurs des transporteurs : L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques (voir 9.4. Interactions médicament-médicament).

Une hépatopathie évolutive ou des élévations inexpliquées des taux de transaminases constituent des contre-indications à l’utilisation de l’atorvastatine calcique. Si un traitement visant une hépatopathie évolutive devient nécessaire pendant la prise d’atorvastatine calcique, il faut cesser l’administration de ce médicament.

Inducteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ : L’administration concomitante d’atorvastatine et d’un inducteur de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ peut entraîner une diminution variable des concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir 9.4. Interactions médicament-médicament).

9.3. Interactions médicament-comportement

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, l’atorvastatine calcique doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents d’hépatopathie ou qui consomment de l’alcool en abondance. Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine accusent une augmentation marquée chez les patients atteints d’hépatopathie alcoolique chronique (voir 7. Mises en garde et précautions – Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

9.4. Interactions médicament-médicament

Des études sur les interactions pharmacocinétiques ont été effectuées chez des sujets sains avec trois macrolides : l’érythromycine et la clarithromycine (tous deux des inhibiteurs du CYP3A4) et l’azithromycine. L’administration concomitante d’atorvastatine et d’érythromycine ou de clarithromycine a provoqué une augmentation modérée des taux plasmatiques d’atorvastatine, tandis que l’administration concomitante d’azithromycine n’a pas modifié les taux plasmatiques d’atorvastatine. Douze sujets en bonne santé ont reçu 10 mg d’atorvastatine les 1^er et 15^e jours de l’étude, suivis de 500 mg qid d’érythromycine du 8^e au 19^e jour. L’érythromycine a provoqué une augmentation de la C_max (rapport des C_max : 1,38) et de l’ASC (rapport des ASC : 1,33) de l’atorvastatine. Dans une deuxième étude, une dose de 10 mg d’atorvastatine a été administrée une fois par jour pendant 8 jours, et de la clarithromycine (500 mg bid) ou de l’azithromycine (500 mg qd) ont été administrées en concomitance du 6^e au 8^e jour (n = 12/traitement). L’administration concomitante de clarithromycine a provoqué une augmentation de l’ASC et de la C_max de l’atorvastatine (rapports des ASC et des C_max de respectivement 1,82 et 1,56), mais l’administration concomitante d’azithromycine n’a pas modifié de façon significative les taux plasmatiques d’atorvastatine.

Des études ouvertes sur l’influence de doses faibles ou élevées d’atorvastatine sur la pharmacocinétique de la digoxine à l’état d’équilibre ont été effectuées chez des sujets en bonne santé. L’atorvastatine (10 mg ou 80 mg qd; n = 11 et n = 12 respectivement) a été administrée du 1^er au 20^e jour de l’étude, et la digoxine (0,25 mg qd), du 11^e au 20^e jour. À l’équilibre, les 10 mg/jour d’atorvastatine n’ont pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine à l’état d’équilibre. Par contre, l’administration concomitante de 80 mg/jour d’atorvastatine a entraîné une augmentation de l’ASC et de la C_max de la digoxine à l’équilibre (rapports des ASC et des C_max de l’atorvastatine (sic) de respectivement 1,15 et 1,20). Les patients sous digoxine doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée.

Les effets de l’amlodipine sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine ont été évalués à l’état d’équilibre lors d’une étude croisée ouverte à répartition aléatoire, contrôlée par placebo et menée chez des adultes de sexe masculin en bonne santé (n = 16). De l’atorvastatine (80 mg qd) a été administrée en concomitance avec de l’amlodipine (10 mg qd) ou un placebo du 1^er au

8^e jour de l’étude. Après une période de sevrage de 14 jours, les patients ont reçu l’autre combinaison, du 22^e au 29^e jour. À l’état d’équilibre, l’administration concomitante de doses maximales d’atorvastatine et d’amlodipine n’a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de l’atorvastatine, et aucune variation manifeste de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque n’a été observée.

L’effet du quinapril sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine a été évalué lors d’une étude ouverte à répartition aléatoire menée chez des volontaires sains (n = 22), à qui on a administré une dose unique d’atorvastatine (10 mg) du 1^er au 14^e jour de l’étude, et une dose unique de quinapril (80 mg) du 1^er au 7^e jour ou du 8^e au 14^e jour. Comparativement à celui de l’atorvastatine administrée seule, le t_max moyen de l’atorvastatine durant l’administration de quinapril, une fois la concentration à l’état d’équilibre, a été écourté de 1,25 heure, sans qu’on observe pour autant de variation de l’absorption/ASC ou de la C_max. Aucune variation importante de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque n’a été observée.

L’administration concomitante d’une dose d’atorvastatine de 20 à 40 mg et de 200 mg par jour d’itraconazole a provoqué une augmentation de l’ASC de l’atorvastatine (rapport des ASC de l’atorvastatine : 3,3 et rapport des C_max de l’atorvastatine : 1,20 pour la dose de 40 mg seulement).

L’administration concomitante de 10 mg d’atorvastatine et de 5,2 mg/kg/jour de cyclosporine a fait grimper l’exposition à l’atorvastatine (rapport des ASC de l’atorvastatine : 8,7 et rapport des C_max de l’atorvastatine : 10,7).

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau 2 — Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : HC = hypercholestérolémie; TG = triglycérides; ASC = aire sous la courbe

Le rapport des ASC et le rapport des C_max représentent le rapport entre l’atorvastatine administrée en concomitance et l’atorvastatine administrée seule.

9.5. Interactions médicament-aliments

L’atorvastatine calcique peut être prise avec ou sans nourriture, mais il ne faut pas la prendre avec du jus de pamplemousse. L’administration concomitante de jus de pamplemousse risque de faire augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, y compris l’atorvastatine calcique. Une consommation équivalant à 1,2 L par jour a donné lieu à une augmentation de l’ASC et de la C_max de l’atorvastatine (rapports des ASC et des C_max allant jusqu’à 2,5 et 1,71 respectivement).

Dans le cas d’une consommation de 240 mL de jus de pamplemousse, les rapports des ASC et des C_max se sont établis à respectivement 1,37 et 1,16 pour une dose de 40 mg d’atorvastatine.

9.6. Interactions médicament-plantes médicinales

Les interactions entre l’atorvastatine et les produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

9.7. Interactions médicament-épreuves de laboratoire

L’atorvastatine calcique peut entraîner une hausse des taux sériques de transaminases et de créatine-kinase (des muscles du squelette). Lorsqu’un patient présentant une douleur thoracique reçoit un traitement par TEVA-ATORVASTATIN, le diagnostic différentiel doit comprendre la mesure des fractions cardiaques et non cardiaques de ces enzymes.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

L’atorvastatine calcique est un hypolipidémiant de synthèse qui inhibe de manière sélective et compétitive la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG Co-A) réductase, c’est-à-dire l’enzyme qui catalyse la conversion de l’HMG Co-A en mévalonate, étape limitante qui a lieu au début de la biosynthèse du cholestérol.

L’atorvastatine calcique abaisse les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en inhibant l’HMG Co-A réductase et la synthèse du cholestérol dans le foie, et en augmentant le nombre de récepteurs des lipoprotéines de faible densité (LDL) à la surface des cellules hépatiques, ce qui a pour effet de stimuler la capture et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine calcique produit une réduction du taux de cholestérol LDL (C-LDL), du nombre de particules de LDL, du taux de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (C-VLDL), du taux sérique de triglycérides (TG), du taux de lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL), de même que du nombre de particules contenant de l’apolipoprotéine B (apo B); elle provoque cependant une augmentation du taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité

(C-HDL). L’hypercholestérolémie due à la hausse du taux de C-LDL constitue un facteur de risque important de maladie cardiovasculaire. Un faible taux plasmatique de C-HDL est un autre facteur indépendant de risque cardiovasculaire. L’hypertriglycéridémie est aussi un facteur de risque de maladie cardiovasculaire, surtout si elle est due à une augmentation du taux des IDL ou si elle est associée à une diminution du taux de C-HDL ou à une augmentation du taux de C-LDL.

Des études épidémiologiques, cliniques et expérimentales ont permis d’établir qu’un taux élevé de C-LDL, un taux de C-HDL faible et un taux élevé de TG favorisent l’athérosclérose chez l’humain et constituent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Certaines études ont également montré que le rapport cholestérol total (CT)/C-HDL constitue le meilleur facteur de prédiction de coronaropathie. A contrario, un taux élevé de C-HDL est associé à un risque cardiovasculaire plus faible. Les traitements médicamenteux qui abaissent le taux de C-LDL ou de TG tout en augmentant le taux de C-HDL entraînent une diminution de la mortalité et de la morbidité d’origine cardiovasculaire.

10.2. Pharmacodynamie

La baisse des taux de CT, de C-LDL et d’apo B réduit, a-t-on montré, le risque d’accidents cardiovasculaires et de mortalité.

L’atorvastatine calcique est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG Co-A réductase dont on a fait la preuve qu’il abaisse les taux de CT, de C-LDL, d’apo B et de triglycérides (TG) totaux et qu’il fait augmenter le taux de C-HDL chez les sujets ou les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote ou hétérozygote, de formes non familiales d’hypercholestérolémie, de dyslipidémie mixte, d’hypertriglycéridémie ou de dysbêta-lipoprotéinémie.

Des études cliniques et épidémiologiques ont associé le risque de coronaropathie à une augmentation des taux de CT et de C-LDL et à une diminution des taux de C-HDL. Ces anomalies du métabolisme des lipoprotéines contribuent largement à l’apparition de la maladie. Comme les LDL, les lipoprotéines contenant du cholestérol, y compris les VLDL, les IDL et les particules résiduelles peuvent elles aussi favoriser l’athérosclérose. L’augmentation des triglycérides plasmatiques fait souvent partie d’une triade comprenant également de faibles taux de C-HDL ainsi que des particules de LDL de petite taille. On la retrouve également associée à des facteurs de risque métaboliques de coronaropathie qui ne relèvent pas des lipides (syndrome métabolique). Des études cliniques ont aussi montré que le taux sérique de triglycérides peut être un facteur de risque indépendant de coronaropathie. Le risque coronarien est particulièrement élevé si l’hypertriglycéridémie est due à une augmentation des lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) ou si elle est associée à une diminution du taux de C-HDL ou à une augmentation du taux de C-LDL. De plus, l’hypertriglycéridémie est associée à un accroissement du risque de pancréatite. Bien que des preuves épidémiologiques et cliniques établissent une association entre de faibles taux de C-HDL et une triglycéridémie élevée d’une part, et la coronaropathie ou l’athérosclérose d’autre part, les effets indépendants de l’augmentation du

C-HDL ou de la diminution des TG sanguins sur le risque de morbidité et de mortalité d’origine coronarienne ou cérébrovasculaire n’ont été démontrés dans aucune étude prospective bien contrôlée. D’autres facteurs, comme les interactions entre les lipides/lipoprotéines et l’endothélium, les plaquettes et les macrophages, contribuent également à la survenue de l’athérosclérose et à ses complications chez l’être humain. Quelle que soit l’intervention utilisée (régime à faible teneur en matières grasses/cholestérol, dérivation iléale partielle ou traitement médicamenteux), un traitement efficace de l’hypercholestérolémie (ou de la dyslipidémie) entraîne toujours une réduction du risque de coronaropathie.

L’atorvastatine calcique entraîne d’une part une baisse du taux de C-LDL et du nombre de particules de LDL, du taux de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (C-VLDL) et du taux sérique de triglycérides (TG), de même que du nombre de particules contenant de l’apolipoprotéine B; d’autre part, elle entraîne une hausse du taux de C-HDL. L’atorvastatine calcique réduit efficacement le taux de C-LDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote, une maladie qui répond rarement aux autres agents hypolipidémiants. En plus des effets mentionnés ci-dessus, l’atorvastatine calcique réduit le taux de C-IDL et d’apolipoprotéine E (apo E) chez les patients atteints de dysbêtalipoprotéinémie (type III).

Chez les patients atteints d’hyperlipidémie de type II, l’atorvastatine atténue le dysfonctionnement endothélial. Comme le montre l’échographie de l’artère brachiale, l’atorvastatine améliore de façon significative la dilatation endothélio-dépendante de l’artère brachiale provoquée par hyperémie réactive (p < 0,01).

10.3. Pharmacocinétique

Absorption

L’atorvastatine est absorbée rapidement après administration par voie orale, les concentrations plasmatiques étant maximales après 1 à 2 heures. La quantité absorbée et les concentrations plasmatiques d’atorvastatine augmentent proportionnellement à la dose administrée. Par comparaison aux préparations sous forme de solution, les comprimés d’atorvastatine présentent une biodisponibilité de 95 % à 99 %. La biodisponibilité absolue (molécule mère) de l’atorvastatine est d’environ 12 %, et la biodisponibilité générale de l’activité inhibitrice de l’HMG Co-A réductase est d’environ 30 %. La faible disponibilité générale est attribuée à la clairance présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à l’effet de premier passage hépatique. Bien que, comme en témoignent la C_max et l’ASC, la consommation de nourriture diminue la vitesse et le degré d’absorption d’environ 25 % et 9 % respectivement, la réduction du taux de C-LDL et la hausse du taux de C-HDL sont similaires lorsque l’atorvastatine est administrée avec ou sans nourriture. Lorsque le produit est administré le soir, les concentrations plasmatiques sont inférieures (d’environ 30 % pour la C_max et l’ASC) à celles qui sont observées lorsque le produit est administré le matin. Par contre, la réduction du C-LDL et la hausse du C-HDL ne varient pas, quel que soit le moment de l’administration du produit.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l’atorvastatine est d’environ 381 L. L’atorvastatine se lie à ≥ 98 % aux protéines plasmatiques. Un rapport concentration sanguine/concentration plasmatique d’environ 0,25 dénote une faible pénétration du médicament dans les hématies. D’après les observations effectuées chez le rat, il est probable que chez l’espèce humaine, l’atorvastatine se retrouve dans le lait maternel.

Métabolisme

L’atorvastatine est abondamment métabolisée en dérivés ortho-hydroxylés et para-hydroxylés par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ (CYP3A4) et en divers autres produits issus de la bêta-oxydation. In vitro, l’inhibition de l’HMG Co-A réductase par les métabolites ortho-hydroxylés et para-hydroxylés est équivalente à celle qui est observée avec l’atorvastatine. Dans la circulation, environ 70 % de l’inhibition de l’HMG Co-A réductase est due aux métabolites actifs. Chez l’animal, le métabolite ortho-hydroxylé subit également une glucuronoconjugaison. L’atorvastatine et ses métabolites sont éliminés par excrétion biliaire.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, les polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats du transporteur OATP1B1. L’atorvastatine est également un substrat du gène MDR1 et de la BCRP, des transporteurs d’efflux, ce qui pourrait limiter son absorption intestinale et sa clairance biliaire.

Élimination

Après avoir subi une biotransformation hépatique et/ou extrahépatique, l’atorvastatine est principalement éliminée dans la bile; toutefois, le produit ne semble pas être soumis à un cycle entéro-hépatique important. Chez l’humain, la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’atorvastatine est d’environ 14 heures, mais en raison de la contribution des métabolites actifs ayant une durée de vie plus longue, la demi-vie de l’inhibition de l’HMG Co-A réductase est de 20 à 30 heures. Moins de 2 % de la dose d’atorvastatine se retrouve dans l’urine après l’administration orale.

Populations et cas particuliers

Enfants : Les paramètres pharmacocinétiques tels que la C_max, l’ASC et la biodisponibilité de l’atorvastatine calcique n’ont pas été examinés chez les enfants (de plus de 10 ans mais de moins de 17 ans et après l’apparition des premières règles chez les filles) au cours de l’étude de 6 mois contrôlée par placebo dont il a été question précédemment (voir 14. Essais cliniques – Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants et 7.1.3. Enfants).

Lors d’une étude ouverte de 8 semaines, des enfants (de 6 à 17 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote dont le taux initial de C-LDL était ≥ 4 mmol/L ont été traités par l’administration uniquotidienne de 5 ou 10 mg d’atorvastatine en comprimés à croquer ou de 10 ou 20 mg d’atorvastatine en comprimés pelliculés, selon qu’ils étaient respectivement au stade 1 (N = 15) ou à un stade ≥ 2 (N = 24) de la classification de Tanner. D’après des analyses pharmacocinétiques de population, la pharmacocinétique de l’atorvastatine varie surtout en fonction du poids corporel. Les variations de la clairance orale apparente (CL/F) de l’atorvastatine chez les enfants ont été décrites par une mise à l’échelle allométrique en fonction du poids corporel. La CL/F des sujets qui présentaient un stade de Tanner ≥ 2 et qui pesaient 70 kg (covariables de référence) semblait se comparer à celle observée chez les adultes, mais on s’attend à ce que cette valeur soit relativement moins élevée chez une personne de poids plus faible. Des réductions systématiques des taux de C-LDL et de CT (de respectivement 40 % et 30 % entre le début de l’étude et la semaine 8) ont été observées sur l’éventail d’expositions simulées à l’atorvastatine et à l’o-hydroxyatorvastatine.

Personnes âgées : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont plus élevées (d’environ 40 % pour la C_max et d’environ 30 % pour l’ASC) chez les sujets âgés en bonne santé (de 65 ans ou plus) que chez les sujets jeunes. Toutefois, la réduction du C-LDL est comparable dans les deux groupes d’âge.

Sexe : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine ne sont pas les mêmes chez la femme et chez l’homme (la C_max accuse en effet une hausse d’environ 20 % et l’ASC, une baisse d’environ 10 %). Il n’existe cependant pas de différence d’importance clinique entre les sexes quant à la réduction du C-LDL.

Origine ethnique : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont comparables chez les personnes de race noire et chez celles de race caucasienne.

Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont nettement plus élevées (la C_max étant multipliée par 16 et l’ASC, par 11) chez les patients atteints d’une maladie hépatique alcoolique chronique (stade B de Child-Pugh) que chez les sujets normaux.

Insuffisance rénale : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine calcique et son efficacité à réduire les taux de C-LDL sont semblables chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, comme plusieurs cas de rhabdomyolyse ont été signalés chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale d’intensité indéterminée, on recommande, par mesure de prudence, d’administrer la plus faible dose d’atorvastatine calcique (10 mg/jour) d’ici à ce qu’on en sache davantage sur l’administration du médicament en présence de néphropathie. Des précautions similaires s’imposent en cas d’insuffisance rénale grave [clairance de la créatinine < 30 mL/min (< 0,5 mL/s)]; le traitement par l’atorvastatine calcique doit être entrepris avec prudence et à la dose la plus faible (voir 7. Mises en garde et précautions – Effets musculaires, 9. Interactions médicamenteuses et 4.2. Dose recommandée et ajustement posologique).

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à la température ambiante (15 °C à 30 °C). Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

1. 12. Directives particulières de manipulation

Ce produit ne requiert aucune directive particulière de manipulation.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Atorvastatine calcique

Dénomination systématique : Sel calcique (2:1) trihydraté de l’acide [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophényl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-[(phénylamino)-carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoïque

Formule moléculaire : (C33H34FN2O5)2Ca • 3H2O

Masse moléculaire : 1209,42 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : L’atorvastatine calcique est un solide de couleur blanche à blanc cassé. L’atorvastatine calcique est très soluble dans le laurylsulfate de sodium à 0,5 %, insoluble dans l’acide chlorhydrique 0,1N, et seulement très légèrement soluble dans l’eau et un tampon phosphate de pH 7,4.

14. Essais cliniques

14.1. Essais cliniques par indication

Hypercholestérolémie primitive

L’atorvastatine calcique, a-t-on montré, améliore de manière significative le bilan lipidique dans une variété de dyslipidémies. L’atorvastatine calcique réduit efficacement le CT, le C-LDL, les TG et l’apo B chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primitive.

Hyperlipidémie combinée

Il a été démontré que l’atorvastatine calcique améliore significativement le bilan lipidique dans une variété de dyslipidémies. L’atorvastatine calcique provoque une forte réduction du CT, du C-LDL, des TG et de l’apo B chez les patients atteints d'hyperlipidémie combinée.

Dysbêtalipoprotéinémie

L’atorvastatine calcique, a-t-on montré, améliore de manière significative le bilan lipidique dans une variété de dyslipidémies. L’atorvastatine calcique réduit efficacement le CT, le C-LDL, les TG et l’apo B chez les patients atteints d’hyperlipidémie familiale combinée.

Hypertriglycéridémie

L’atorvastatine calcique, a-t-on montré, améliore de manière significative le bilan lipidique dans une variété de dyslipidémies. L’atorvastatine calcique réduit efficacement le CT, le C-LDL, les TG et l’apo B chez les patients atteints d’hypertriglycéridémie (de type IV), patients chez qui l’administration de 10 à 80 mg par jour d’atorvastatine calcique a réduit les taux de TG et de C-LDL de 25 % à 56 % et de 23 % à 40 % respectivement. L’atorvastatine calcique n’a pas fait l’objet d’études dans les cas où la hausse des chylomicrons (taux de TG > 11 mmol/L) constituait l’anomalie principale, c.-à-d. dans les cas d’hyperlipoprotéinémie de types I et V.

Hypercholestérolémie familiale

L’atorvastatine calcique, a-t-on montré, améliore de manière significative le bilan lipidique dans une variété de dyslipidémies. L’atorvastatine calcique réduit efficacement le CT, le C-LDL, les TG et l’apo B chez les patients atteints d’hyperlipidémie familiale.

Prévention de la maladie cardiovasculaire

L’atorvastatine calcique a produit une diminution significative de l’incidence des accidents coronariens (soit les accidents coronariens mortels et les infarctus du myocarde non mortels). La réduction du risque était uniforme, peu importe l’âge des patients et la présence ou non de tabagisme, d’obésité ou d’une atteinte rénale. L’effet de l’atorvastatine calcique a été observé quelle que fût la concentration initiale de C-LDL. Chez les femmes cependant, le faible nombre d’accidents cardiovasculaires n’a pas permis de tirer de conclusions.

Dans deux études dose-réponse multicentriques contrôlées par placebo et menées à double insu chez des patients atteints d’hypercholestérolémie légère ou modérée (types IIa et IIb de Fredrickson), l’administration d’atorvastatine à raison d’une seule dose par jour pendant 6 semaines a provoqué une baisse du CT, du C-LDL, de l’apo B et des TG, ainsi qu’une augmentation du C-HDL (tableau 3). Moins de deux semaines après ce traitement, une réponse thérapeutique pouvait déjà être observée, laquelle culminait généralement au bout de 2 à 4 semaines.

Tableau 3 — Relation dose-réponse chez des patients atteints d’hypercholestérolémie légère ou modérée (types IIa et IIb de Fredrickson)

(Pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales)^a

^a Résultats conjoints de deux études dose-réponse.

La compilation des données de 24 essais cliniques contrôlés menés chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primitive (type IIa) ou de dyslipidémie combinée (mixte) (type IIb) révèle que l’administration d’atorvastatine calcique à raison de 10, 20, 40 ou 80 mg une fois par jour a fait augmenter le taux de C-HDL de 5 % à 8 %, quelle qu’ait été la dose reçue (tableau IV). Dans le cas de patients ayant un taux de C-HDL < 0,9 mmol/L (situation fréquente en cas de syndrome métabolique) (voir 1. Indications), l’atorvastatine calcique a produit une hausse du taux de C-HDL de 7 % à 14 %. Ces variations se sont révélées indépendantes de la dose administrée. L’atorvastatine calcique a également fait baisser les rapports CT/C-HDL, C-LDL/C-HDL et C-non HDL/C-HDL de façon proportionnelle à la dose (tableau 4). L’atorvastatine calcique (administrée à raison de 10, 20, 40 ou 80 mg une fois par jour) a fait augmenter le taux de C-HDL tant chez les hommes que chez les femmes.

Tableau 4 — Variations moyennes ajustées^a (en pourcentage) du taux de C-HDL, des rapports CT/C-HDL, C-LDL/C-HDL et C-non HDL/C-HDL et du taux de C-HDL initial ≤ 0,9 mmol/L chez des patients^b atteints d’hypercholestérolémie légère ou modérée (types IIa et IIb de Fredrickson)

^a Moyennes des moindres carrés selon le modèle d’analyse de covariance des variables : étude, traitement et valeurs initiales.

^b Compilation de données de 24 études contrôlées.

† Tendance significative en faveur d’un rapport à la dose linéaire.

‡ Différence significative par rapport à la dose de 10 mg d’atorvastatine calcique (p < 0,01).

* Différence significative par rapport à la dose de 10 mg d’atorvastatine calcique (p < 0,05).

Dans une autre étude multicentrique contrôlée par placebo menée à double insu chez des patients atteints d’hypertriglycéridémie, l’atorvastatine calcique a provoqué une réduction dose-dépendante des triglycérides, sans donner lieu à une redistribution des triglycérides entre les diverses fractions lipoprotéiniques (tableau 5).

Tableau 5 — Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints d’hypertriglycéridémie (pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales)

* Différence significative par rapport au placebo (p < 0,05).

La comparaison des données groupées en fonction des types de Fredrickson montre que la réduction des taux de CT, de C-LDL et d’apo B observée chez les patients atteints d’hypercholestérolémie de type IIa est semblable à celle qu’on observe chez les patients atteints du type IIb. Toutefois, la réduction des taux de C-VLDL et de TG est plus marquée chez les patients appartenant aux types IIb et IV (tableau 6).

Tableau 6 — Efficacité de l’atorvastatine calcique en fonction des types de Fredrickson^a – (pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales)

* Données groupées.

L’administration d’atorvastatine calcique à raison de 80 mg/jour lors d’une étude pilote menée chez 8 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote a entraîné une réduction moyenne de 30 % du taux de C-LDL chez les patients qui n’étaient pas sous plasmaphérèse, et de 31 % chez ceux qui étaient sous plasmaphérèse continue. En outre, une baisse moyenne de 35 % du taux de C-LDL a été observée chez les patients qui présentaient une anomalie des récepteurs (n = 6), tandis que chez ceux qui en étaient dépourvus, la baisse n’atteignait que 19 % (n = 2). Par ailleurs, une diminution des taux de CT et d’apo B, de même que des rapports C-LDL/C-HDL et C-non HDL/C-HDL a été observée chez tous les patients (tableau 7).

Tableau 7 — Variation moyenne (en pourcentage) des paramètres lipidiques chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote en traitement depuis 8 semaines

Au cours d’une étude ouverte, de l’atorvastatine calcique a été administrée à des doses quotidiennes de 10 à 80 mg/jour à 69 patients (2 à 61 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote et à 92 patients atteints d’hypercholestérolémie grave, dont la réponse au traitement d’association à posologie maximale était ≤ 15 %. La plupart des patients ont commencé le traitement à la dose de 40 mg/j, mais les patients très affaiblis ou très jeunes ont reçu 10 mg/jour pour commencer. La posologie a ensuite été ajustée à intervalles de 4 semaines, jusqu’à ≤ 80 mg/jour. Chez les 69 patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la réduction moyenne du C-LDL a été de 22 %. Le tableau 8 présente le pourcentage de variation moyenne des paramètres lipidiques chez ces patients. Dépourvus de récepteurs des LDL, deux patients ont accusé une réduction moyenne du C-LDL de 19 %. Six patients ont présenté une réponse au traitement inférieure à 10 %.

Tableau 8 – Patients atteints d’HF homozygote ou d’hypercholestérolémie rebelle grave – (pourcentage de variation moyenne des paramètres lipidiques après 8 semaines de traitement)

^a Données disponibles pour 68 patients.

Les effets de l’atorvastatine calcique administrée seule à raison de 80 mg/jour ont été comparés à ceux d’un traitement combiné comprenant 10 g de colestipol bid plus 40 mg/jour d’atorvastatine calcique dans une étude de 1 an menée chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Les deux traitements ont eu des effets semblables sur le CT, le C-LDL, les TG, le C-VLDL, l’apo B et le C-HDL, mais la réduction des TG a été plus marquée avec l’atorvastatine calcique seule qu’avec le traitement d’association (tableau 9).

Tableau 9 — Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (pourcentage de variation moyenne des paramètres lipidiques après 52 semaines de traitement)

^a Différence significative par rapport à l’association atorvastatine calcique + colestipol (p < 0,05); analyse de covariance.

La comparaison des résultats obtenus chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale (HF) hétérozygote et chez d’autres atteints d’hypercholestérolémie non familiale montre que l’administration d’atorvastatine calcique entraîne une réduction du C-LDL, de l’apo B et du rapport C-non HDL/C-HDL à peu près égale dans ces deux populations de patients (tableau 10).

Tableau 10 — Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints d’HF hétérozygote et chez des patients non atteints d’HF^† – (pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales)

† Données provenant de plusieurs études.

La comparaison des résultats obtenus chez des patients atteints d’hyperlipidémie familiale combinée (HFC) et chez des patients non atteints de cette maladie montre que l’administration d’atorvastatine calcique entraîne une réduction du C-LDL, de l’apo B, du CT, du C-VLDL, des TG et du rapport C-non HDL/C-HDL à peu près égale dans ces deux populations de patients (tableau 11).

Tableau 11 — Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints d’HFC et des patients non atteints d’HFC^†a – (pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales)

† Données provenant de plusieurs études.

^a Critères diagnostiques d’HFC : parent du premier degré atteint de dyslipidémie, TG > 250 mg/dL (> 2,8 mmol/L), VLDL > 45 mg/dL (> 1,16 mmol/L), HDL < 35 mg/dL (< 0,9 mmol/L) (hommes) ou < 45 mg/dL (< 1,16 mmol/L) (femmes).

Dans le cadre d’une étude croisée ouverte à répartition aléatoire, l’administration de 80 mg/jour d’atorvastatine à des patients atteints de dysbêtalipoprotéinémie (type III) a produit une réduction des lipides sériques significativement plus élevée que ne l’a fait l’administration d’une dose de 10 mg/jour ou que l’administration de 1200 mg/jour de gemfibrozil (tableau 12).

Tableau 12 — Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints d’hyperlipoprotéinémie de type III (dysbêtalipoprotéinémie familiale) – (pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales)

a Différence statistiquement significative par rapport au gemfibrozil, p < 0,05 (analyse de variance).

Au cours d’une étude à double insu d’une durée de 6 mois menée chez des patients hyper-lipidémiques atteints de diabète de type 2, l’atorvastatine calcique (10 ou 20 mg/jour) a réduit de 27 % le taux de CT, de 34 % le taux de C-LDL, de 30 % le taux d’apo B, de 24 % le taux de TG, et a augmenté de 12 % le taux de C-HDL (tableau 13).

Tableau 13 — Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints de diabète de type 2 (pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales)

Menées chez des patients atteints d’hypercholestérolémie légère ou modérée, trois études multicentriques à double insu ont évalué, sur une période d‘un an, la proportion de patients sous atorvastatine calcique ayant satisfait aux critères du NCEP relativement aux taux cibles de C-LDL. Après 16 semaines, 46 % à 74 % des patients ayant reçu 10 mg/jour d’atorvastatine calcique avaient atteint les taux cibles de C-LDL. L’efficacité de l’atorvastatine calcique (10 ou 20 mg/jour) s’est maintenue pendant les 52 semaines de l’étude, et la proportion des patients ayant atteint leurs taux cibles de C-LDL a été de 50 % à 78 %.

L’effet de l’atorvastatine calcique a été évalué dans diverses études cliniques comparatives avec la lovastatine, la simvastatine et la pravastatine.

Au cours d’une étude d’une durée de 1 an menée auprès de femmes ménopausées atteintes d’hyperlipidémie primitive, l’effet de l’administration de 10 mg/jour d’atorvastatine calcique seule a été comparé à celui de l’administration de 1 mg/jour d’œstradiol et à celui d’un traitement d’association comprenant 10 mg/jour d’atorvastatine calcique et 1 mg/jour d’œstradiol (tableau 14). Le traitement monothérapeutique par l’atorvastatine calcique à 10 mg/jour a entraîné une réduction significativement plus importante des taux de CT, de C-LDL, de C-VLDL, de TG, d’apo B et du rapport C-non HDL/C-HDL que l’administration d’œstradiol seul à raison de 1 mg/jour. En ce qui a trait au traitement d’association (atorvastatine calcique plus œstradiol), la réduction des taux de CT, de C-LDL, de C-VLDL, de Lp(a), d’apo B et du rapport C-non HDL/C-HDL a été comparable à celle obtenue avec l’administration d’atorvastatine calcique seule. Toutefois, les taux de C-HDL étaient significativement plus élevés dans le cas du traitement d’association que dans celui du traitement monothérapeutique par l’atorvastatine calcique. Les taux de TG étaient plus bas avec la monothérapie par l’atorvastatine calcique qu’avec le traitement d’association. Le type et la fréquence des effets indésirables du traitement d’association (atorvastatine calcique plus œstradiol) étaient comparables à ceux de la monothérapie par l’œstradiol.

Tableau 14 — Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des femmes ménopausées – (pourcentage de variation moyenne des paramètres lipidiques après 52 semaines)

a Différence statistiquement significative par rapport à l’administration d’atorvastatine calcique seule (p < 0,05); analyse de covariance.

Au cours d’une étude comparant l’atorvastatine calcique avec la niacine chez des patients souffrant d’hypercholestérolémie, d’hyperlipidémie mixte (types IIa et IIb de Fredrickson) ou d’hypertriglycéridémie (type IV de Fredrickson), l’administration de 10 mg/jour d’atorvastatine calcique a eu un effet hypocholestérolémiant plus marqué (réductions plus importantes des taux de C-LDL, d’apo B et d’apo B-LDL) que la niacine, tandis que cette dernière, à raison de 3 g/j, a eu un effet hypotriglycéridémiant plus marqué (réductions plus importantes des taux de TG, de TG-VLDL, de TG-HDL et d’apo B-VLDL). La tolérabilité de l’atorvastatine calcique s’est avérée supérieure à celle de la niacine (tableau 15).

Tableau 15 — Comparaison des effets de l’atorvastatine calcique avec ceux de la niacine – (pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales)

* Différence statistiquement significative entre les traitements. Analyse de covariance, p < 0,05.

Une étude comparative avec le fénofibrate menée auprès de patients atteints d’hyperlipidémie combinée ou d’hypertriglycéridémie a montré que l’atorvastatine calcique, utilisée à raison de 20 mg/j, réduit davantage les taux de C-LDL, d’apo B et de CT que l’administration de 100 mg de fénofibrate 3 fois par jour. En outre, bien qu’elles soient moins prononcées que celles produites par le fénofibrate, le traitement par atorvastatine calcique produit une réduction cliniquement significative des taux de TG et de C-VLDL, et une hausse des taux de C-HDL. Par ailleurs, l’atorvastatine calcique réduit davantage le rapport C-non HDL/C-HDL, ce qui pourrait constituer un bon indice de son effet global sur la régulation des lipides. Enfin, l’atorvastatine calcique a été mieux tolérée que le fénofibrate (tableau 16).

Tableau 16 — Comparaison des effets de l’atorvastatine calcique avec ceux du fénofibrate – (pourcentage de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales après 24 semaines de traitement)

* Différence statistiquement significative entre les traitements; analyse de covariance (p < 0,05).

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants

Dans le cadre d’une étude contrôlée par placebo menée à double insu et suivie d’une phase ouverte, 187 sujets (filles ayant déjà eu leurs premières règles et garçons âgés de 10 à 17 ans [moyenne de 14,1 ans]) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFH) ou d’hypercholestérolémie grave ont été répartis aléatoirement dans deux groupes, l’un devant recevoir de l’atorvastatine calcique (n = 140), l’autre, un placebo (n = 47) pendant une première période de 26 semaines, suivie d’une seconde période 26 semaines au cours de laquelle tous ont reçu de l’atorvastatine calcique. Les critères d’admissibilité à l’étude étaient les suivants : 1) taux initial de C-LDL ≥ 4,9 mmol/L (190 mg/dL) ou 2) taux initial de C-LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) et antécédents familiaux d’HFH ou maladie cardiovasculaire précoce avérée chez un parent du premier ou du deuxième degré.

Tableau 17 — Effet de l’atorvastatine calcique (10 ou 20 mg) sur les taux de C-LDL, de CT et de TG dans le cadre d’une étude contrôlée de 6 mois menée chez des garçons et des filles ayant déjà eu leurs premières règles et âgés de 10 à 17 ans (N = 187) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le taux initial moyen de C-LDL était de 5,7 mmol/L (218,6 mg/dL) (intervalle : 3,6-10,0 mmol/L [138,5-385,0 mg/dL]) dans le groupe sous atorvastatine calcique comparativement à 5,9 mmol/L (230,0 mg/dL) (intervalle : 4,1-8,4 mmol/L [160,0-324,5 mg/dL]) dans le groupe sous placebo. Pendant les 4 premières semaines, la posologie de l’atorvastatine calcique était de 10 mg/jour, après quoi la dose a été portée à 20 mg/jour chez les sujets dont le taux de C-LDL demeurait > 3,4 mmol/L (130 mg/dL). Le nombre de patients sous atorvastatine calcique chez qui il a fallu augmenter la dose à 20 mg après 4 semaines, durant la phase à double insu, était de 78 (55,7 %).

L’atorvastatine calcique a produit une diminution significative des taux plasmatiques de CT, de C-LDL, de TG et d’apo B durant la phase à double insu de 26 semaines (voir les tableaux 17 et 18).

Tableau 18 — Effets hypolipidémiants de l’atorvastatine chez des adolescents et des adolescentes atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou d’hypercholestérolémie grave (pourcentage de variation moyenne entre le début et la fin de l’étude [analyse selon l’intention de traiter])

Le taux moyen de C-LDL obtenu a été de 3,8 mmol/L (130,7 mg/dL) (intervalle : 1,8- 6,3 mmol/L [70,0-242,0 mg/dL]) dans le groupe sous atorvastatine calcique comparativement à 5,9 mmol/L (228,5 mg/dL) (intervalle : 3,9-10,0 mmol/L [152,0-385,0 mg/dL]) dans le groupe sous placebo durant la phase à double insu de 26 semaines. Le profil d’innocuité et de tolérabilité de l’atorvastatine calcique administrée à raison de 10 et à 20 mg/jour était semblable à celui du placebo.

La stadification des sujets durant 26 semaines selon l’échelle de Tanner a permis d’exclure tout effet du médicament sur la croissance ou la maturation sexuelle des garçons ou des filles. En effet, la proportion des sujets chez qui le stade de Tanner a augmenté d’un niveau entre le début et la 26^e semaine de la phase à double insu était semblable dans les deux groupes (atorvastatine : 28 % et placebo : 31 %; p = 0,7). Aucune donnée précise sur le cycle menstruel n’a été recueillie. L’atorvastatine calcique n’a eu aucun effet sur les taux plasmatiques de LH, de FSH, de cortisol, de testostérone et de déhydro-épi-androstérone. L’effet du traitement sur les fonctions cognitives n’a pas été évalué au cours de cette étude.

L’atorvastatine calcique n’a fait l’objet d’aucune étude contrôlée menée chez des patients prépubères ou âgés de moins de 10 ans. L’innocuité et l’efficacité des doses supérieures à 20 mg n’ont pas été évaluées chez les enfants dans le cadre d’études cliniques contrôlées.

Prévention de la maladie cardiovasculaire

Au cours de l’essai ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), on a évalué l’effet de l’atorvastatine calcique sur la maladie coronarienne, mortelle ou non, chez 10 305 patients hypertendus âgés de 40 à 80 ans (moyenne de 63 ans) n’ayant aucun antécédent d’infarctus du myocarde et présentant un taux de CT ≤ 6,5 mmol/L. Outre l’hypertension, tous les patients présentaient au moins trois des facteurs de risque suivants : sexe masculin (81,1 %), > 55 ans (84,5 %), tabagisme (33,2 %), diabète (24,3 %), antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré (26 %), rapport CT/C-HDL > 6 (14,3 %), maladie vasculaire périphérique (5,1 %), hypertrophie ventriculaire gauche (14,4 %), antécédents d’accident vasculaire cérébral (9,8 %), anomalies particulières à l’ÉCG (14,3 %), protéinurie ou albuminurie (62,4 %). Au cours de cet essai à double insu contrôlé par placebo, les patients ont reçu un traitement antihypertensif (cibles tensionnelles pour les non-diabétiques : TA < 140/90 mm de Hg; pour les diabétiques : TA < 130/80 mm de Hg) et ont été répartis aléatoirement dans deux groupes — atorvastatine calcique 10 mg/jour (n = 5168) et placebo (n = 5137) — selon une méthode de covariance « adaptative » qui, afin de réduire le plus possible le déséquilibre de ces caractéristiques entre ces deux groupes, tenait compte de la distribution de neuf caractéristiques initiales des patients déjà recrutés. La durée médiane du suivi a été de 3,3 ans.

Les effets de la dose de 10 mg/jour d’atorvastatine calcique sur les paramètres lipidiques ont été comparables à ceux qui avaient été observés au cours des essais cliniques antérieurs.

L’atorvastatine calcique a produit une diminution significative de l’incidence des accidents coronariens (soit les accidents coronariens mortels [46 dans le groupe ayant reçu le placebo contre 40 dans le groupe ayant reçu l’atorvastatine calcique] et les infarctus du myocarde non mortels [108 dans le groupe ayant reçu le placebo contre 60 dans le groupe ayant reçu l’atorvastatine calcique]), ce qui représente une réduction du risque absolu (RRA) de 1,1 % et une réduction du risque relatif (RRR) de 36 % (l’incidence ayant été de 1,9 % avec l’atorvastatine calcique et de 3,0 % avec le placebo), p = 0,0005 (voir la figure 1). Cette réduction du risque correspond à un nombre de patients à traiter de 311 par année. La réduction du risque était uniforme, peu importe l’âge des patients et la présence ou non de tabagisme, d’obésité ou d’une atteinte rénale. L’effet de l’atorvastatine calcique a été observé quelle que fût la concentration initiale de C-LDL. Chez les femmes cependant, le faible nombre d’accidents cardiovasculaires n’a pas permis de tirer de conclusions.

Figure 1. Effet de l’administration d’atorvastatine calcique à raison de 10 mg/jour sur l’incidence cumulative d’infarctus du myocarde non mortels et sur l’incidence de décès d’origine coronarienne (essai ASCOT-LLA).

Les chercheurs de la Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) ont évalué les effets de l’atorvastatine calcique sur les manifestations coronariennes et non coronariennes chez 2838 hommes (68 %) et femmes (32 %) âgés de 40 à 75 ans atteints de diabète de type 2 (selon les critères de l’OMS), ne présentant pas d’antécédents de maladie cardiovasculaire et ayant un taux de C-LDL ≤ 4,14 mmol/L et une triglycéridémie ≤ 6,78 mmol/L. En plus d’être atteints de diabète de type 2, les patients présentaient au moins un des facteurs de risque de coronaropathie suivants : tabagisme (23 %), hypertension (80 %), rétinopathie (30 %), microalbuminurie (9 %) ou macroalbuminurie (3 %). Atteints de diabète de type 2 et présentant un autre facteur de risque de coronaropathie, les patients de cet essai multicentrique à double insu contrôlé par placebo sur la prévention primaire des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires mortelles et non mortelles ont été répartis aléatoirement dans deux groupes dans une proportion de 1:1, l’un devant recevoir 10 mg/jour d’atorvastatine calcique (1429), l’autre, un placebo (1411).

La durée médiane du suivi a été de 3,9 ans. En effet, étant donné que l’atorvastatine calcique a produit des bienfaits significatifs rapidement (p < 0,0005, unilatéral, en faveur de l’atorvastatine calcique), le comité directeur de CARDS a mis fin à l’étude deux ans avant la date prévue.

Au début de l’étude, les patients présentaient les caractéristiques suivantes : âge moyen : 62 ans; taux moyen d’HbA_1c : 7,7 %; taux médian de C-LDL : 3,10 mmol/L; taux médian de CT : 5,35 mmol/L; taux médian de TG : 1,70 mmol/L; taux médian de C-HDL : 1,34 mmol/L.

Les effets de la dose de 10 mg/jour d’atorvastatine calcique sur les paramètres lipidiques ont été comparables à ceux qui avaient été observés au cours des essais cliniques antérieurs.

Le traitement par l’atorvastatine calcique a été associé à une réduction statistiquement significative de 37 % du risque relatif, ou de 3,2 % du risque absolu de survenue de manifestations cardiovasculaires graves. Les résultats d’une analyse d’efficacité ont montré que le critère d’évaluation primaire s’est manifesté chez 83 patients (5,8 %) sous atorvastatine calcique et chez 127 patients (9,0 %) sous placebo. En comparant le temps écoulé avant la survenue d’une première manifestation chez les patients des deux groupes, on obtient un rapport des taux d’incidence (RTI) de 0,63 (IC_{95 %} : 0,48 – 0,83; p = 0,001 en faveur de l’atorvastatine calcique). La réduction du risque absolu étant de 3,2 %, il s’ensuit que le nombre de patients à traiter pendant un an pour prévenir un cas de manifestation du paramètre principal est de 125. L’effet de l’atorvastatine calcique a été observé quels que fussent l’âge, le sexe ou les taux lipidiques initiaux.

Figure 2. Temps écoulé avant la survenue d’une première manifestation clinique du critère d’évaluation.

Si l’on évalue les manifestations cardiovasculaires séparément, on constate que l’atorvastatine calcique produit une réduction significative de 48 % du risque relatif d’AVC (réduction du risque absolu de 1,3 %). On a observé 21 cas d’AVC (1,5 %) dans le groupe sous atorvastatine calcique comparativement à 39 cas (2,8 %) dans le groupe sous placebo (RTI = 0,52; IC_{95 %} : 0,31 – 0,89, p = 0,016). Le nombre de patients à traiter pendant un an pour prévenir un cas d’AVC est de 307.

Figure 3. Temps écoulé avant la survenue d’un premier AVC.

On a également observé une réduction de 42 % du risque relatif d’infarctus du myocarde ou encore une réduction du risque absolu de 1,8 %; 38 cas (2,7 %) ont été observés chez les patients sous atorvastatine calcique comparativement à 64 (4,5 %) chez les patients sous placebo (RTI = 0,58; IC_{95 %} : 0,39 – 0,86, p = 0,007). Le nombre de patients à traiter pendant un an pour prévenir un cas d’infarctus du myocarde est de 222.

On n’a cependant observé aucune réduction significative du temps écoulé avant la survenue d’un premier pontage coronarien, d’une première angioplastie coronarienne transluminale percutanée ou d’une autre intervention de revascularisation coronarienne, avant la survenue d’une première manifestation d’angine de poitrine instable ou avant le décès des suites d’une coronaropathie aiguë. Aucune réduction significative n’a été observée non plus quant au temps écoulé avant le décès (toutes causes confondues) (61 décès chez les patients sous atorvastatine calcique comparativement à 82 décès chez les patients ayant reçu le placebo; RTI = 0,73; IC_{95 %} : 0,52 – 1,01, p = 0,059) ou avant le décès de cause cardiovasculaire ou non cardiovasculaire.

15. Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

La toxicité aiguë de l’atorvastatine administrée en doses uniques par voie orale ou intraveineuse a été évaluée chez la souris, le rat et le chien. Les résultats figurent dans le tableau 19.

Tableau 19 — Études sur la toxicité aiguë de l’atorvastatine administrée par voie orale ou intraveineuse

La toxicité aiguë de l’atorvastatine chez les rongeurs et chez le chien est faible. Chez la souris et le rat, les doses létales médianes sont supérieures à 5000 mg/kg pour la voie orale.

Le tableau ci-après indique quel sont les organes cibles qui ont été affectés par l’atorvastatine dans les études de toxicité à doses multiples chez le rat (2 à 52 semaines) et chez le chien (2 à 104 semaines). Compte tenu de l’étendue des doses administrées, de la puissance de l’effet inhibiteur de l’atorvastatine sur la synthèse du mévalonate et du rôle essentiel de l’HMG Co-A réductase dans le maintien de l’homéostasie cellulaire, la diversité des effets observés n’a rien d’étonnant.

Tableau 20 — Organes cibles affectés par l’atorvastatine dans les études menées chez l’animal

* Effet observé par suite de l’administration de doses élevées intolérables (280 mg/kg).

Le tableau 21 ci-après résume les effets indésirables observés au cours des études de toxicité à long terme chez le rat (52 semaines) et chez le chien (104 semaines).

Tableau 21 — Effets indésirables de l’atorvastatine dans les études à long terme

¹ Effet présent seulement à la 26^e semaine; non observé à la 52^e semaine.

² Effet observé à la 7^e ou à la 9^e semaine.

³ Effet observé à la 52^e semaine ou chez des chiens moribonds, moins prononcé après une période de sevrage de 12 semaines (64^e semaine), et non observé après 104 semaines de traitement.

ND = Non déterminé.

Les résultats des études de toxicité à long terme indiquent que comme dans le cas d’autres inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, le foie est le principal organe cible de l’atorvastatine. Cela n’a d’ailleurs rien d’étonnant si l’on songe que le foie est l’organe qui est le plus exposé au médicament après administration par voie orale et qu’il constitue le principal siège des effets médicamenteux de l’atorvastatine. Chez le rat comme chez le chien, les modifications hépatiques se sont atténuées avec le temps (c’est-à-dire qu’elles étaient moins prononcées au terme des 52 ou 104 semaines de l’étude), ce qui semble indiquer qu’il se produit une réponse adaptative au médicament.

L’hémorragie cérébrale, la dégénérescence du nerf optique, l’opacité du cristallin et l’atrophie testiculaire n’ont pas été observées chez les chiens traités par l’atorvastatine pendant 104 semaines à des doses allant jusqu’à 120 mg/kg/j.

Carcinogénicité

L’atorvastatine ne s’est pas révélée carcinogène chez le rat à des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg par jour administrées pendant 2 ans. La dose de 100 mg/kg par jour est 63 fois plus élevée que la dose maximale recommandée chez l’humain (soit 80 mg ou 1,6 mg/kg pour un sujet de 50 kg) et entraîne une ASC_{0 – 24 h} 8 à 16 fois plus élevée.

De l’atorvastatine a été administrée à des souris aux doses de 100, 200 ou 400 mg/kg/jour pendant 2 ans. La dose de 400 mg/kg — 250 fois supérieure à la dose maximale recommandée en mg/kg chez l’humain et produisant, d’après l’ASC_{0 – 24 h}, une exposition systémique 6 à 11 fois plus élevée — a entraîné une augmentation de l’incidence d’adénomes hépatocellulaires chez les mâles et de carcinomes hépatocellulaires chez les femelles. Aucun signe d’augmentation de l’incidence de tumeurs dues au traitement n’a été observé avec les doses les plus faibles de 100 et 200 mg/kg/jour (c.-à-d. jusqu’à 125 fois la dose maximale recommandée en mg/kg chez l’humain, laquelle, d’après l’ASC_{0 – 24 h}, entraîne une exposition systémique 3 fois plus élevée).

Génotoxicité

L’atorvastatine ne s’est pas révélée mutagène ni clastogène lors de 4 épreuves in vitro avec ou sans activation métabolique, ni lors d’un essai in vivo. Le test de Ames sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli, et le test de mutation directe in vitro du gène codant l’HGPRT dans des cellules de poumon de hamster chinois ont donné des résultats négatifs. L’atorvastatine n’a pas produit d’augmentation significative des aberrations chromosomiques lors de l’essai in vitro sur des cellules de poumon de hamster chinois, et elle a donné des résultats négatifs dans le test du micronoyau in vivo dans des cellules de souris.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Aucun effet indésirable sur la fécondité ou la reproduction n’a été observé chez des rats ayant reçu de l’atorvastatine à des doses allant jusqu’à 175 mg/kg/jour ni chez des rates ayant reçu des doses allant jusqu’à 225 mg/kg/jour. Ces doses représentent de 100 à 140 fois la dose maximale recommandée en mg/kg chez l’humain. Chez le chien, l’administration d’atorvastatine pendant 2 ans à des doses de 10, 40 ou 120 mg/kg n’a provoqué aucun effet indésirable sur les spermatozoïdes ou sur les paramètres du sperme, non plus que sur l’histopathologie des organes reproducteurs. L’atorvastatine ne s’est révélée tératogène ni chez le rat, ni chez le lapin.

1. 17. Monographie ayant servi de référence
2. 1) LIPITOR (comprimés, 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg), Numéro de contrôle de la présentation (294009), Monographie, BGP Pharma ULC (22 juillet 2025).