Teva-Fosinopril : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

TEVA-FOSINOPRIL (fosinopril sodique) est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) utilisé pour le traitement de l’hypertension essentielle légère ou modérée ainsi que pour celui de l’insuffisance cardiaque œdémateuse symptomatique.

Après administration par voie orale, TEVA-FOSINOPRIL, qui est un promédicament de type ester, est rapidement hydrolysé en fosinoprilate, son principal métabolite actif.

L’ECA est une peptidyldipeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice qui stimule également la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien. L’inhibition de l’activité de l’ECA entraîne une réduction des taux d’angiotensine II et donc une diminution de la vasoconstriction et de la sécrétion d’aldostérone. Cette diminution des taux d’aldostérone peut quant à elle entraîner une légère augmentation des taux de potassium sérique. La réduction des concentrations d’angiotensine II et l’absence de rétro-inhibition de la sécrétion rénale de rénine entraînent une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique.

L’ECA est identique à la kinase II. Par conséquent, le fosinopril peut perturber la dégradation de la bradykinine, puissant peptide vasodilatateur. On ignore cependant si ce phénomène contribue ou non à l’effet thérapeutique de TEVA-FOSINOPRIL.

Bien que le mécanisme par lequel TEVA-FOSINOPRIL abaisse la pression sanguine résulte principalement, semble-t-il, de la suppression du système rénine-angiotensine-aldostérone, TEVA-FOSINOPRIL possède un effet hypotenseur même chez les personnes qui ont de faibles taux de rénine.

Les effets hypotenseurs des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine sont généralement moins prononcés chez les sujets de race noire que chez les autres.

PHARMACOCINÉTIQUE ET MÉTABOLISME

Le fosinopril (le promédicament) est absorbé lentement après administration par voie orale. L’absorption absolue du fosinopril correspond à environ 36 % de la dose orale. Le principal site d’absorption est l’intestin grêle proximal (duodénum/jéjunum). Bien que la présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal puisse ralentir l’absorption du fosinopril, la quantité totale absorbée est essentiellement la même que lorsque le sujet est à jeun. La biodisponibilité du fosinoprilate est cependant réduite d’environ 20 %.

Rapide et complète, l’hydrolyse du fosinopril en fosinoprilate se produit probablement dans la muqueuse gastro-intestinale et le foie.

Après administration d’une dose orale de fosinopril radiomarqué à des sujets en bonne santé, 75 % de la radioactivité plasmatique est émise par le fosinoprilate, 20 % à 30 % par du fosinoprilate glucuronoconjugué et 1 % à 5 % par du fosinoprilate p-hydroxylé. Dans l’urine, 75 % du médicament est excrété sous forme de fosinoprilate, le reste étant principalement constitué de fosinoprilate glucuronoconjugué. Chez le rat, le p-hydroxyfosinoprilate est tout aussi actif que le fosinoprilate, mais le dérivé glucuronoconjugué est dépourvu d’activité inhibitrice.

L’aire sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps (ASC) et la concentration maximale (C_max) sont directement proportionnelles à la dose de fosinopril administrée, qu’il s’agisse d’une dose unique ou de doses répétées. Les concentrations atteignent leur maximum environ trois heures (t_max) après l’administration du médicament, indépendamment de la dose administrée.

La demi-vie d’accumulation résultante du fosinoprilate chez des hypertendus jouissant d’une fonction rénale et d’une fonction hépatique normales est de 11,5 heures en moyenne, tandis que chez ceux qui souffrent d’insuffisance cardiaque, elle est de 14 heures. Le fosinoprilate est fortement lié aux protéines (≥ 95 %) ; il possède un volume de distribution relativement faible est ne se lie à peu près pas aux éléments figurés du sang.

Après administration intraveineuse, le fosinoprilate est éliminé à part égale par le foie et le rein. Après administration orale d'une dose radiomarquée de fosinopril, environ cinquante pour cent de la dose absorbée est excrétée dans l’urine et le reste dans les fèces. Chez les sujets en bonne santé, la clairance corporelle moyenne du fosinoprilate intraveineux se situe entre 26 et 39 mL/min.

Patients atteints d’insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques du fosinoprilate (comprenant l’absorption, la biodisponibilité, la liaison aux protéines et la biotransformation/métabolisme) ne sont pas tellement modifiés par l’insuffisance rénale. En effet, la clairance corporelle totale du fosinoprilate chez les patients souffrant d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 mL/min/1,73 m²) équivaut à environ 50 % de celle que l’on observe chez les patients en bonne santé. Or étant donné que l’élimination hépatobiliaire compense en partie la diminution de l’élimination rénale, la clairance corporelle du fosinoprilate ne varie à peu près pas, quel que soit le degré de l’insuffisance rénale, même s’il s’agit du stade terminal (clairance de la créatinine < 10 mL/min/1,73 m²). Une légère augmentation de l’ASC de la concentration plasmatique (inférieure à 2 fois l’ASC observée chez les sujets normaux) a été observée chez des sujets souffrant d’insuffisance rénale à des degrés divers, y compris chez des patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L’élimination du fosinoprilate par hémodialyse ou dialyse péritonéale équivaut à environ 2 % et 7 % de la clairance de l’urée respectivement.

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Le degré de l’absorption n’est pas modifié chez les insuffisants hépatiques (cirrhose alcoolique ou biliaire). L’ASC moyenne du fosinoprilate observée dans les études pharmacocinétiques portant sur l’administration d’une dose unique ou de doses multiples était substantiellement plus élevée (50 % à 100 %) chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique que chez les patients en bonne santé. L’hydrolyse du fosinopril n’est pas grandement affectée, mais elle peut être plus lente. Les patients souffrant d’insuffisance hépatique peuvent présenter des concentrations plasmatiques élevées de fosinopril non métabolisé.

Personnes âgées : Les paramètres pharmacocinétiques du fosinoprilate sont sensiblement les mêmes chez les hommes de 65 à 74 ans présentant une fonction hépatique et une fonction rénale cliniquement normales que chez les sujets plus jeunes (20 à 35 ans).

Le fosinoprilate traverse la barrière placentaire des animaux gravides.

Les études menées chez l’animal indiquent que le fosinopril et le fosinoprilate ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique.

PHARMACODYNAMIE

L’administration de fosinopril sodique à des patients souffrant d’hypertension essentielle légère ou modérée réduit la pression sanguine en décubitus ou en station verticale sans entraîner d’effet appréciable sur la fréquence cardiaque. L’action antihypertensive du médicament se fait sentir moins d’une heure après l’administration d’une dose unique et la réduction de la pression culmine généralement après un délai de 3 à 6 heures. Chez certains patients, plusieurs semaines peuvent s’écouler avant que l’effet du médicament ne soit maximal. Aux doses recommandées, l’effet hypotenseur du fosinopril se maintient durant toute la durée de l’intervalle posologique (24 heures) chez la plupart des patients. Il semble qu’à posologie quotidienne égale, le fosinopril sodique soit aussi efficace chez les patients âgés (de plus de 65 ans) que chez les sujets plus jeunes.

Utilisés en concomitance, le fosinopril sodique et les diurétiques thiazidiques entraînent une chute de pression plus marquée que lorsque ces agents sont utilisés seuls.

L’interruption brusque du traitement n’a pas entraîné d’augmentation rapide de la pression sanguine.

Dans le cadre d’études hémodynamiques menées auprès de sujets légèrement ou modérément hypertendus, les patients ont présenté la même réponse (variation de la pression sanguine, de la fréquence cardiaque, de l’index cardiaque et de la résistance vasculaire périphérique) à divers stimuli (p. ex., exercices isométriques, épreuve d’orthostatisme avec tête inclinée à 45º et épreuve de stimulation mentale) après trois mois de traitement qu’avant, ce qui donne à penser que le fosinopril sodique ne modifie pas l’action du système nerveux sympathique. La réduction de la pression sanguine générale semble résulter d’une diminution de la résistance vasculaire périphérique sans effet cardiaque réflexe. De même que le taux de filtration glomérulaire, le débit sanguin rénal, splanchnique, cérébral et musculo-squelettique n’a pas subi de modification par rapport à sa valeur initiale.

L’administration de fosinopril sodique à des insuffisants cardiaques réduit la précharge et la postcharge, ce qui se traduit par une augmentation du débit cardiaque sans tachycardie réflexe. Aux doses recommandées, les effets hémodynamiques du fosinopril se maintiennent durant toute la durée de l’intervalle posologique (24 heures) chez la plupart des patients.

L’administration de fosinopril sodique à des hypertendus souffrant de protéinurie ou d’oligoalbuminurie a entraîné une réduction importante de l’excrétion urinaire de l’albumine.

Les paramètres pharmacocinétiques mesurés au cours d’une étude comparative croisée à deux permutations portant sur l’administration d’une dose unique de deux types de comprimés de fosinopril — TEVA-FOSINOPRIL (fosinopril sodique) 20 mg et Monopril^® 20 mg de Bristol-Myers Squibb Canada Inc. — sont présentés ci-après.

Paramètres pharmacocinétiques du fosinoprilate issu de deux formulations de fosinopril (administration à jeun)

* Les comprimés Monopril^®, fabriqués par Bristol-Myers Squibb Canada Inc., ont été achetés au Canada. ** La valeur des paramètres t_max et t_1/2 est indiquée sous forme de moyenne arithmétique (% CV).

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

TEVA-FOSINOPRIL (fosinopril sodique) est indiqué seul ou en association avec un diurétique thiazidique pour le traitement de l’hypertension essentielle légère ou modérée.

Le risque d’œdème de Quincke doit être pris en considération lorsqu’on utilise TEVA-FOSINOPRIL (voir MISES EN GARDE).

Normalement, TEVA-FOSINOPRIL doit être utilisé chez les patients chez qui l’administration de diurétiques ou de bêtabloquants s’est révélée inefficace ou a entraîné des effets secondaires trop gênants.

TEVA-FOSINOPRIL peut également être administré comme traitement initial d’essai chez les patients chez qui les diurétiques ou les bêtabloquants sont contre-indiqués ou chez les patients souffrant d’une affection dans laquelle ces médicaments causent fréquemment des effets indésirables graves.

L’innocuité et l’efficacité de TEVA-FOSINOPRIL n’ont pas été établies chez les patients souffrant d’hypertension d’origine rénovasculaire, aussi ce médicament n’est-il pas recommandé pour le traitement de cette affection.

On n’a pas établi non plus l’innocuité et l’efficacité de l’emploi de TEVA-FOSINOPRIL avec d’autres antihypertenseurs que les diurétiques thiazidiques.

TEVA-FOSINOPRIL est indiqué comme adjuvant aux diurétiques et, dans certains cas, à la digoxine, dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive symptomatique. Le traitement par TEVA-FOSINOPRIL doit être amorcé sous la surveillance d’un médecin.

CONTRE-INDICATIONS

TEVA-FOSINOPRIL (fosinopril sodique) est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ainsi que chez ceux qui ont des antécédents d’œdème de Quincke associé à une administration passée d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

MISES EN GARDE

Mises en garde importantes

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA durant la grossesse peut nuire au fœtus, voire causer son décès. C’est pourquoi l’administration de TEVA-FOSINOPRIL doit être interrompue le plus tôt possible après que la grossesse a été confirmée (voir MISES EN GARDE ; Utilisation durant la grossesse et Renseignements destinés aux patients).

Œdème de Quincke cervico-facial

Des cas d’œdème de Quincke ont été signalés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA, fosinopril sodique compris. Ce type d’œdème pouvant être fatal s’il s’étend au larynx, l’administration de TEVA-FOSINOPRIL doit être interrompue immédiatement en cas de stridor laryngé ou d’angio-œdème du visage, de la langue ou de la glotte, et le patient doit être traité selon les normes établies, puis placé sous étroite surveillance jusqu’à ce que l’œdème se soit résorbé. L’œdème disparaît habituellement tout seul lorsqu’il n’intéresse que le visage et les lèvres, mais des antihistaminiques peuvent quand même être utilisés pour soulager les symptômes. Lorsqu’il touche la langue, la glotte ou le larynx et qu’il est susceptible d’obstruer les voies respiratoires, l’œdème doit faire rapidement l’objet d’un traitement médical approprié (comprenant, sans s’y limiter, l’administration de 0,3 à 0,5 mL d’épinéphrine 1:1000 par voie sous-cutanée) (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

La fréquence d’œdème de Quincke lors d’un traitement par inhibiteurs de l’ECA est plus élevée chez le Noirs que chez les autres patients.

Les patients qui ont des antécédents d’œdème de Quincke sans relation avec les inhibiteurs de l’ECA peuvent être davantage exposés à cette complication durant un traitement par inhibiteurs de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Œdème de Quincke intestinal

De rares cas d’œdème de Quincke intestinal ont été signalés chez des patients traités par inhibiteurs de l’ECA. Ces patients avaient des douleurs abdominales (accompagnées ou non de nausées et de vomissements) et certains d’entre eux n’avaient aucun antécédent et présentaient des concentrations normales d’estérase C-1. Le diagnostic d’œdème de Quincke a été posé à la suite d’examens tels que la tomodensitométrie ou l’échographie de la région abdominale, ou encore lors d’une intervention chirurgicale. Les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement. L’œdème de Quincke intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleurs abdominales chez un patient sous inhibiteurs de l’ECA.

Hypotension

De cas d’hypotension symptomatique se sont produits à la suite de l’administration de fosinopril sodique, généralement après la première ou la deuxième dose, ou encore lors d’une hausse de la posologie. L’hypotension risque davantage de frapper les patients présentant une hypovolhémie consécutive à la prise de diurétiques, à l’adoption d’un régime alimentaire hyposodé, à la dialyse, à la diarrhée ou à des vomissements. L’hypovolhémie ou la déplétion sodée doivent être corrigées avant que ne commence le traitement par TEVA-FOSINOPRIL.

En plus d’être associés à l’oligurie et/ou à une hyperazotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale et/ou au décès, les inhibiteurs de l’ECA peuvent causer une hypotension excessive chez les patients qui souffrent d’insuffisance cardiaque grave, avec ou sans insuffisance rénale associée. Une chute excessive de la pression peut causer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral chez les patients qui souffrent de cardiopathie ou de maladie cardiovasculaire ischémiques (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Compte tenu du risque de chute de pression chez ces patients, le traitement par TEVA-FOSINOPRIL doit être amorcé sous étroite surveillance médicale. Ces patients doivent être suivis de près pendant la première semaine du traitement, ainsi que chaque fois qu’on augmente la dose de TEVA-FOSINOPRIL ou de diurétiques. Il faut songer à réduire la dose de diurétiques chez les patients normotendus ou hypotendus qui ont reçu de fortes doses de diurétiques déjà ou qui sont hyponatrémiques.

En cas d’hypotension, placer le patient en supination et, au besoin, lui administrer une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une réponse hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui peut généralement être administré sans problème une fois que l’expansion volumique a fait remonter la pression sanguine. Il faut cependant songer à réduire la dose de TEVA-FOSINOPRIL et/ou celle du diurétique administré en concomitance.

Neutropénie/agranulocytose

Des cas d’agranulocytose et de dépression de la moelle osseuse ont été observés avec les inhibiteurs de l’ECA. Cependant, d’après les connaissances actuelles, non seulement la fréquence de pareils troubles est-elle faible avec le fosinopril sodique, mais aucun lien de cause à effet n’a été établi avec TEVA-FOSINOPRIL. Songer à effectuer des numérations leucocytaires périodiques, en particulier chez les patients souffrant de collagénose avec atteinte vasculaire et/ou d’insuffisance rénale.

Emploi durant la grossesse

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA durant la grossesse est associée à une morbidité et une mortalité fœtales et néonatales, aussi le traitement par TEVA-FOSINOPRIL doit-il être interrompu le plus tôt possible après confirmation de la grossesse.

L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA durant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à des troubles fœtaux et néonataux, notamment à des cas d’hypotension, d’hypoplasie du crâne néonatale, d’anurie, d’insuffisance rénale réversible ou irréversible et de décès. Des cas d’oligoamnios ont également été signalés, lesquels étaient probablement dus à la diminution de la fonction rénale du fœtus ; ces cas d’oligoamnios ont été associés à des contractures des membres du fœtus, à des malformations craniofaciales ainsi qu’à une hypoplasie pulmonaire.

Naissance prématurée, persistance du canal artériel et autres malformations structurales du cœur ainsi que diverses malformations neurologiques ont également été signalées par suite de l’exposition au cours du premier trimestre de la grossesse.

Il faut surveiller de près tout signe d’hypotension, d’oligurie ou d’hyperkaliémie chez les nourrissons ayant été exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA. En cas d’oligurie, il faut s’attacher à stabiliser la pression sanguine et l’irrigation rénale. Il peut être nécessaire de recourir à l’exsanguinotransfusion ou à la dialyse pour contrer l’hypotension ou l’insuffisance rénale, mais il faut savoir que, d’après l’expérience clinique limitée qu’on en a, ces interventions ne sont pas nécessairement bienfaitrices. L’élimination du fosinoprilate par hémodialyse ou dialyse péritonéale équivaut à environ 2 % et 7 % respectivement de la clairance de l’urée.

Données obtenues chez l’animal : Le fosinopril s’est avéré toxique pour les lapines gravides à partir de 2,5 jusqu’à 40 mg/kg/j (environ 3 à 50 fois la dose maximale administrée chez l’homme). L’embryon, quant à lui, n’a pas survécu à des doses de 10 et 40 mg/kg/j (environ 12 et 50 fois la dose maximale administrée chez l’homme). Ces effets sont probablement dus à la chute de pression marquée qu’entraîne l’inhibition de l’ECA chez cette espèce animale. Aucun signe de tératogénicité n’a été observé chez le lapin, quelle que fût la dose administrée.

Chez les rates gravides, le fosinopril s’est avéré toxique à toutes les doses évaluées, soit de 25 à 400 mg/kg/j (environ 30 à 500 fois la dose maximale administrée chez l’homme). Une légère diminution du poids du placenta et du degré d’ossification a été observée à toutes les doses. De même, une diminution du poids a été notée chez les fœtus portés par les mères ayant reçu la dose élevée. Trois malformations bucco-faciales semblables ont été observées chez les petits des animaux ayant reçu le fosinopril, de même qu’un cas de transposition viscérale chez l’un des fœtus. On ignore cependant dans quelle mesure ces anomalies sont associées au traitement.

Emploi durant l’allaitement

Étant donné que les inhibiteurs de l’ECA se retrouvent en concentrations décelables dans le lait maternel, l’emploi de ces agents durant l’allaitement n’est pas recommandé.

PRÉCAUTIONS

Insuffisance rénale

Chez certains patients sensibles, l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone entraîne une modification de la fonction rénale. Chez ceux dont cette fonction peut dépendre du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose unilatérale de l’artère rénale en présence d’un seul rein ou encore une insuffisance cardiaque grave, l’administration d’agents qui inhibent ce système a été associée à de l’oligurie, à une hyperazotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort. L’administration concomitante de diurétiques chez les patients sensibles peut augmenter ces risques.

Il faut donc faire une évaluation appropriée de la fonction rénale avant d’administrer TEVA-FOSINOPRIL (fosinopril sodique).

Chirurgie/anesthésie

Les inhibiteurs de l’ECA peuvent augmenter les effets hypotenseurs des anesthésiques et des analgésiques. Au cours de la chirurgie ou de l’anesthésie par des agents qui produisent une hypotension, le fosinopril bloque la formation d’angiotensine II qui serait normalement formée à la suite de la libération compensatrice de rénine. L’hypotension due à ce mécanisme peut être corrigée par expansion volumique.

Hyperkaliémie et diurétiques d’épargne potassique

Une augmentation des taux de potassium sérique (supérieure à 5,5 mÉq/L) a été observée chez environ 2,6 % des hypertendus ayant reçu du fosinopril sodique dans le cadre d’études cliniques. Dans la plupart des cas, il s’agissait de hausses isolées qui n’ont pas duré, malgré la poursuite du traitement. Moins de 0,1 % des patients hypertendus ont dû abandonner le traitement en raison d’hyperkaliémie. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie comprennent l’insuffisance rénale, le diabète sucré et l’emploi concomitant d’agents utilisés pour traiter l’hypokaliémie ou d’autres agents associés à une augmentation des taux sériques de potassium (p. ex., l’héparine) (voir PRÉCAUTIONS — Interactions médicamenteuses, EFFETS INDÉSIRABLES).

Réactions anaphylactoïdes au contact de certains types de membranes dialysantes

Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées chez certains patients dialysés par un appareil muni d’une membrane à débit élevé (p. ex., membrane en polyacrilonitrile) en même temps qu’ils recevaient un inhibiteur de l’ECA. La dialyse doit être interrompue immédiatement si le patient présente des nausées, des crampes abdominales, une sensation de brûlure, un œdème de Quincke, de la dyspnée ou une hypotension marquée. Ces symptômes ne sont pas soulagés par l’administration d’antihistaminiques. Un autre type de membrane ou une autre classe d’antihypertenseurs doivent être utilisés chez ces patients.

Désensibilisation et réaction anaphylactoïdes

Certains patients recevant un inhibiteur de l’ECA ont connu une réaction anaphylactoïde mettant leur vie en danger lors d’une désensibilisation par venin d’hyménoptères (abeilles, guêpes). Cette réaction a pu être évitée par une interruption temporaire (de 24 heures) de la prise d’inhibiteurs de l’ECA, mais elle s’est manifestée de nouveau lors de provocations involontaires subséquentes.

Sténose aortique valvulaire

On peut craindre, en théorie, que l’administration de vasodilatateurs aux patients souffrant de sténose aortique valvulaire n’entraîne une diminution de l’irrigation coronarienne, la diminution de la post-charge étant moins prononcée chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Hépatite (hépatocellulaire et/ou cholestatique) et hausse des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine sérique ont été observées au cours d’un traitement par inhibiteurs de l’ECA (incluant le fosinopril sodique) chez des patients présentant ou non une anomalie hépatique préexistante (voir EFFETS INDÉSIRABLES). L’administration de fosinopril sodique a dû être interrompue chez 0,7 % des patients en raison d’une hausse des transaminases sériques. Dans la plupart des cas, les valeurs sont retournées à la normale une fois le traitement interrompu.

On recommande d’effectuer une série complète d’épreuves de la fonction hépatique — ainsi que toute autre exploration jugée nécessaire — si le patient se plaint de symptômes inexpliqués, en particulier au cours des premières semaines ou des premiers mois du traitement. On songera également à interrompre l’administration de TEVA-FOSINOPRIL si cela s’avère approprié.

Il faut être particulièrement prudent lorsqu’on emploie TEVA-FOSINOPRIL chez des patients qui présentent une anomalie hépatique préexistante. En pareil cas, il convient de vérifier les paramètres hépatiques initiaux du malade avant de commencer le traitement, puis de surveiller de près sa réponse ainsi que les effets métaboliques par la suite.

Toux

Des cas de toux ont été signalés avec l’emploi de TEVA-FOSINOPRIL. La toux induite par les inhibiteurs de l’ECA présente la caractéristique d’être persistante mais non productive et de disparaître après l’arrêt du traitement ou après une réduction de la posologie. La toux induite par TEVA-FOSINOPRIL doit donc être prise en considération lors du diagnostic différentiel de la toux.

Allaitement

Étant donné que les inhibiteurs de l’ECA se retrouvent en concentrations décelables dans le lait maternel, l’emploi de ces agents durant l’allaitement n’est pas recommandé.

Emploi chez les enfants

L’innocuité et l’efficacité de TEVA-FOSINOPRIL n’ont pas été établies chez les enfants, aussi ce produit ne devrait-il pas leur être administré.

Emploi chez les personnes âgées

Bien qu’aucune différence n’ait été remarquée en clinique entre la réponse des aînés et celle des sujets plus jeunes, on ne doit pas écarter la possibilité que certaines personnes âgées soient plus sensibles à TEVA-FOSINOPRIL.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Administration concomitante de diurétiques : Les patients qui prennent des inhibiteurs de l’ECA et des diurétiques en concomitance peuvent parfois présenter une réduction excessive de la pression sanguine après le début du traitement, en particulier ceux qui reçoivent des diurétiques depuis peu. On peut réduire le risque d’effet hypotenseur consécutif à la première dose de TEVA-FOSINOPRIL soit en interrompant l’administration du diurétique, soit en augmentant l’apport sodé avant de commencer le traitement par TEVA-FOSINOPRIL. Si le patient ne peut pas se passer de diurétiques, on peut alors réduire la dose initiale de TEVA-FOSINOPRIL et surveiller le patient de près pendant plusieurs heures après l’administration de cette première dose, jusqu’à ce que la pression sanguine se soit stabilisée (voir MISES EN GARDE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La fréquence d’hyponatrémie et d’hypercréatininémie était plus élevée chez les patients recevant un diurétique en concomitance que chez les patients ne recevant que TEVA-FOSINOPRIL (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies des épreuves de laboratoire).

Agents provoquant une augmentation du potassium sérique : Étant donné que TEVA-FOSINOPRIL diminue la production d’aldostérone, il peut s’ensuivre une augmentation du potassium sérique. On ne devrait donc utiliser les diurétiques d’épargne potassique — comme la spironolactone, le triamtérène ou l’amiloride — et les compléments de potassium que dans les cas d’hypokaliémie documentée et non seulement faire preuve de prudence mais également surveiller fréquemment la kaliémie, car ces agents peuvent la faire augmenter de manière importante. Les substituts de sel contenant du potassium doivent également être utilisés avec prudence.

Agents provoquant une libération de rénine : Les effets hypotenseurs de TEVA-FOSINOPRIL sont potentialisés par les antihypertenseurs qui entraînent une libération de rénine (p. ex., les diurétiques).

Lithium : Hausse de la lithémie et intoxication symptomatique au lithium ont été signalées chez des patients recevant du lithium et un inhibiteur de l’ECA en concomitance. L’administration conjointe de ces agents doit donc se faire avec prudence et des mesures périodiques de la lithémie sont recommandées. L’emploi d’un diurétique peut également faire augmenter le risque d’intoxication au lithium.

Inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines endogènes : On a signalé que l’indométhacine peut réduire l’effet antihypertenseur d’autres inhibiteurs de l’ECA, en particulier dans les cas d’hypertension à rénine basse. D’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (p. ex. l’aspirine) et inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peuvent avoir un effet similaire. Chez les patients âgés, les patients (sous diurétique ou non) qui présentent une déplétion volumique et les patients dont la fonction rénale est compromise, l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA (dont le fosinopril) et d’AINS (inhibiteurs sélectifs de la COX-2 compris) peut entraîner une détérioration de la fonction rénale et mener à l’insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. La fonction rénale des patients qui reçoivent du fosinopril et des AINS en concomitance doit être surveillés fréquemment.

Antiacides : Dans une étude de pharmacologie clinique, l’administration d’un antiacide (hydroxyde d’aluminium, hydroxyde de magnésium ou siméthicone) en concomitance avec le fosinopril s’est traduite par une diminution des taux sériques et de l’excrétion urinaire de fosinoprilate, aussi peut-on penser que les antiacides peuvent réduire l’absorption du fosinopril. Par conséquent, si l’administration concomitante de ces deux types d’agents est indiquée, on respectera un intervalle de deux heures entre chacune des doses.

Aspirine : L’administration d’aspirine (acide acétylsalicylique) en concomitance avec le fosinopril sodique n’a pas modifié la biodisponibilité du fosinoprilate non lié. Or comme c’est le fosinoprilate libre qui, croit-on, inhibe l’ECA, la diminution de la biodisponibilité du fosinoprilate lié (30 % à 40 %) ne devrait pas avoir de conséquences importantes sur l’effet hypotenseur du fosinopril.

Digoxine : L’administration de digoxine en concomitance avec le fosinopril sodique n’a pas modifié la biodisponibilité du fosinoprilate. Le fosinopril sodique a cependant entraîné une légère diminution apparente de la biodisponibilité de la digoxine (ASC et C_max). S’élevant à moins de 20 %, cette diminution n’est pas, estime-t-on, pertinente du point de vue clinique.

Furosémide : Dans une étude examinant la pharmacocinétique à l’équilibre des espèces en jeu, l’administration de furosémide en concomitance avec le fosinopril sodique a entraîné une hausse de 26 % de l’ASC du fosinoprilate et de 25 % de sa C_max. Les taux de furosémide ont quant à eux diminué.

Warfarine : Dans une étude portant sur les interactions pharmacocinétiques avec la warfarine, la biodisponibilité, le taux de liaison aux protéines et le pouvoir anticoagulant (mesuré d’après le temps de Quick) de la warfarine n’ont pas changé appréciablement. La biodisponibilité du fosinoprilate n’a pas été modifiée par l’administration concomitante de warfarine et de fosinopril.

Autres agents : La coadministration de fosinopril et de chlorthalidone, de nifédipine, de propranolol, d’hydrochlorothiazide, de cimétidine, de métoclopramide ou de propanthéline, dans le cadre d’études indépendantes portant sur les interactions pharmacocinétiques faisant suite à l’administration de doses uniques ou multiples, n’a pas modifié la biodisponibilité du fosinoprilate.

INTERACTIONS AVEC LES ÉPREUVES DE LABORATOIRE

Les taux de digoxine sérique mesurés avec la trousse DigiTab^® RIA peuvent sembler plus faibles qu’ils ne le sont en réalité chez les patients qui prennent du fosinopril sodique. On recommande donc d’utiliser un autre type de trousse, par exemple la trousse Coat-A-Count^® RIA.