Teva-Frovatriptan : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques............................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 5

4.4 Administration ................................................................................................... 6

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 7

7.1 Populations particulières ................................................................................. 13

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 13

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 13

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 13

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 13

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 14

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 14

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques .................................... 14

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ....... 16

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché .................................... 17 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 18

9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................ 18

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................... 18

9.3 Interactions médicament-comportement....................................................... 18

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 18

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 20

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 20

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 21

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 21

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 21

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 21

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 22

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 23

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 23

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ........................................................................... 24

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 24

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 24

14.1 Études cliniques par indication ........................................................................ 24

Migraine avec ou sans aura ............................................................................................. 24

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 26

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 26

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 29

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TEVA-FROVATRIPTAN (comprimés de frovatriptan) est indiqué pour le traitement aigu des crises migraineuses, avec ou sans aura, chez l’adulte.

TEVA-FROVATRIPTAN ne doit pas servir au traitement prophylactique de la migraine ni au traitement de migraines hémiplégiques, ophtalmoplégiques ou basilaires (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

L’innocuité et l’efficacité de TEVA-FROVATRIPTAN n’ont pas été établies dans le traitement de l’algie vasculaire de la face, qui se manifeste plutôt chez une population plus âgée, principalement chez les hommes.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Étant donné que la migraine se manifeste rarement chez les personnes âgées, l’expérience clinique acquise avec TEVA-FROVATRIPTAN est limitée chez ces patients. Le peu de données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent supposer que l’utilisation de TEVA-FROVATRIPTAN au sein de la population gériatrique pourrait entraîner de légères différences en matière d’innocuité ou d’efficacité (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique; 7.1.4 Personnes âgées; 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

TEVA-FROVATRIPTAN est contre-indiqué :

• Chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament, à tout ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• Chez les patients ayant des antécédents, des signes ou des symptômes de syndromes ischémiques cardiaques comme l’angine de poitrine de tout type (p.ex. : angine d’effort stable et formes vasospastiques comme l’angine de Prinzmetal, tous les types d’infarctus du myocarde et l’ischémie myocardique asymptomatique);
• Chez les patients ayant des antécédents, des signes ou des symptômes de valvulopathie ou d’arythmies cardiaques (en particulier la tachycardie);
• Chez les patients ayant des antécédents, des signes ou des symptômes de syndromes vasculaires cérébraux (p.ex. : accident vasculaire cérébral (AVC) de tout type et accident ischémique transitoire);
• Chez les patients ayant des antécédents, des signes ou des symptômes de syndromes vasculaires périphériques (p.ex. : ischémie intestinale et syndrome de Raynaud);
• Chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire sous-jacente importante (p. ex., maladie athéroscléreuse, cardiopathie congénitale);
• Chez les patients atteints d’hypertension artérielle grave ou non contrôlée étant donné que TEVA-FROVATRIPTAN peut occasionner une élévation de la tension artérielle;
• Chez les patients ayant une migraine hémiplégique, ophtalmoplégique ou basilaire;
• Dans les 24 heures qui précèdent ou qui suivent l’emploi d’un autre agoniste des récepteurs 5-HT₁, ou d’un agent dérivé de l’ergot, telle la dihydroergotamine;
• Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (stade C de Child-Pugh) en raison de l’absence de données sur cette population.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• TEVA-FROVATRIPTAN est recommandé seulement pour le traitement aigu des crises migraineuses et ne doit pas servir de traitement prophylactique.
• TEVA-FROVATRIPTAN doit être administré avec prudence aux patients présentant des maladies qui peuvent modifier l’absorption, le métabolisme ou l’excrétion des médicaments (voir 10.3 Pharmacocinétique).

• L’innocuité du traitement de plus de 4 crises migraineuses en moyenne sur une période de

  30 jours n’a pas été établie.

• Chez les patients souffrant d’hypertension légère à modérée, les patients doivent être traités avec prudence (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Effets sur la pression artérielle).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Général

La posologie recommandée de TEVA-FROVATRIPTAN est d’un seul comprimé pour la migraine avec ou sans aura.

La dose quotidienne maximale est de deux comprimés (2 x 2,5 mg par jour).

Si le mal de tête revient après un premier soulagement, une deuxième dose peut être prise entre 4 et 24 heures après la dose initiale.

Pour une crise donnée, si un patient ne répond pas à la première dose de TEVA-FROVATRIPTAN, le diagnostic de la migraine doit être reconsidéré avant l’administration d’une deuxième dose. Il n’existe aucune preuve qu’une deuxième dose de frovatriptan soit efficace chez les patients qui n’ont pas obtenu un soulagement de leur migraine après une première dose du médicament pour la même céphalée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Évènements cérébrovasculaires et mortalité associés aux agonistes des récepteurs 5-HT₁).

Enfants (< 18 ans)

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication dans la population pédiatrique.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Bien que des changements dans la pharmacocinétique de TEVA-FROVATRIPTAN aient été observés chez des personnes âgées durant les études cliniques, aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour cette population (voir 7.1.4 Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir 10.3 Pharmacocinétique).

TEVA-FROVATRIPTAN est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave (stade C de Child-Pugh) en raison de l’absence de données dans cette population (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique).

4.4 Administration

Il est recommandé de prendre TEVA-FROVATRIPTAN par voie orale avec du liquide.

Les patients doivent être avisés de lire les Renseignements sur le médicament pour le patient avant de prendre TEVA-FROVATRIPTAN.

5 SURDOSAGE

Il n’existe aucune expérience directe de patients ayant subi une surdose de TEVA-FROVATRIPTAN. La dose maximale unique de frovatriptan administrée à des femmes et à des hommes migraineux a été de 40 mg (16 fois la dose clinique) et la dose maximale unique administrée à des hommes en bonne santé a été de 100 mg (40 fois la dose clinique) sans causer d’effets indésirables notables.

Comme pour les autres agonistes des récepteurs 5-HT₁, il n’existe pas d’antidote spécifique de frovatriptan. La demi-vie d’élimination du frovatriptan est de 26 heures. Par conséquent, en cas de surdosage, le patient doit être surveillé étroitement pendant au moins 48 heures et recevoir tout traitement symptomatique nécessaire.

Les effets de l’hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur la concentration sanguine du frovatriptan ne sont pas connus.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Les comprimés de TEVA-FROVATRIPTAN sont pelliculés, de forme ronde et de couleur blanche, sur lesquels sont gravés «2.5» sur un côté, et « E » sur l’autre.

Les comprimés de TEVA-FROVATRIPTAN sont disponibles en plaquettes alvéolées de sept comprimés, une plaquette par boîte.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

TEVA-FROVATRIPTAN ne doit être administré que lorsqu’un diagnostic clair de migraine a été établi.

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Cardiovasculaire

De l’inconfort à la poitrine, au cou, à la gorge et à la mâchoire (incluant de la douleur, de la pression et une sensation de lourdeur et de serrement) ont été signalés après le traitement par TEVA-FROVATRIPTAN. Comme les agonistes des récepteurs 5-HT₁ peuvent causer un vasospasme coronarien artériel, les patients présentant des signes ou des symptômes évocateurs d’angine après l’administration, doivent être évalués pour dépister la présence d’une coronaropathie ou d’une prédisposition à l’angine de Prinzmetal avant d’administrer des doses supplémentaires, et ils doivent être surveillés par ECG si des manifestations semblables réapparaissent après la reprise du traitement. De même, les patients présentant d’autres signes ou symptômes évocateurs d’une baisse du débit artériel, comme la colite ischémique ou le syndrome de Raynaud après l’administration de TEVA-FROVATRIPTAN, doivent être évalués pour dépister une éventuelle athérosclérose ou prédisposition à des réactions angiospastiques (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Réactions angiospastiques non coronariennes : Les agonistes des récepteurs 5-HT₁ peuvent causer des réactions angiospastiques autres que coronariennes. La vaste expérience post-commercialisation a montré que l’administration d’un autre agoniste des récepteurs 5-HT₁ est associée à de rares cas d’ischémie vasculaire périphérique et de colite ischémique accompagnée de douleurs abdominales et de diarrhée sanglante.

Accidents cardiaques et mortalité associés aux agonistes des récepteurs 5-HT₁ : Des accidents cardiaques graves, dont l’infarctus aigu du myocarde, des arythmies pouvant menacer le pronostic vital et des cas de mortalité sont survenus dans les quelques heures suivant l’administration d’agonistes des récepteurs 5-HT₁. Compte tenu du grand nombre de patients migraineux qui prennent des agonistes des récepteurs 5-HT₁, la fréquence de ces accidents est extrêmement faible. L’administration de TEVA-FROVATRIPTAN doit être interrompue en cas de tout évènement cardiaque.

Risque d’ischémie myocardique, d’infarctus ou d’autres évènements cardiaques indésirables : TEVA-FROVATRIPTAN a été associé à des douleurs thoraciques et/ou cervicales et à une sensation d’oppression passagère qui pourraient ressembler à de l’angine de poitrine. À la suite de l’administration d’autres agonistes des récepteurs 5-HT₁, dans de rares cas, ces symptômes ont été déterminés comme étant le résultat probable de vasospasme coronarien artériel ou d’ischémie myocardique. De rares cas de évènements coronariens ou d’arythmies graves sont survenues à la suite de l’administration d’autres agonistes des récepteurs 5-HT₁, et par conséquent, pourraient aussi se manifester avec TEVA-FROVATRIPTAN.

Étant donné le risque de vasospasme coronarien artériel associé à cette classe de composés (agonistes des récepteurs 5-HT_1B/_ID), TEVA-FROVATRIPTAN est contre-indiqué chez les patients qui ont une coronaropathie ischémique ou vasospastique documentée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Il est fortement déconseillé d’administrer les agonistes des récepteurs 5-HT₁ (y compris TEVA-FROVATRIPTAN) à des patients chez qui la présence de coronaropathie non diagnostiquée est suspectée en raison de la présence de certains facteurs de risque tels que l’hypertension artérielle, l’hypercholestérolémie, le tabagisme, l’obésité, le diabète, de lourds antécédents familiaux de coronaropathie, la ménopause chirurgicale ou naturelle, être un homme âgé de plus de 40 ans, à moins que l’examen clinique de la fonction cardiovasculaire ne révèle de façon satisfaisante l’absence quasi certaine d’atteinte coronarienne et d’ischémie myocardique ou d’une autre maladie cardiovasculaire sous-jacente notable. La sensibilité des examens de dépistage des maladies cardiovasculaires ou de la prédisposition au vasospasme coronarien artériel est modérée dans le meilleur des cas. Si, au cours de l’évaluation de la fonction cardiovasculaire, les antécédents médicaux du patient, le tracé électrocardiographique (ECG) ou tout autre examen révèlent des indices de vasospasme coronarien artériel ou d’ischémie myocardique, TEVA-FROVATRIPTAN ne doit pas être administré (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Il se peut toutefois que ces évaluations ne permettent pas de dépister tous les patients ayant une maladie cardiaque, et, quoique très rarement, des évènements cardiaques graves comme l’infarctus du myocarde ou l’ischémie coronarienne sont survenus chez des patients en l’absence de tout signe de maladie cardiovasculaire sous-jacente.

Pour les patients présentant des facteurs de risque de coronaropathie mais dont les résultats de l’évaluation cardiovasculaire sont satisfaisants, il est fortement recommandé d’administrer la première dose de TEVA-FROVATRIPTAN en milieu clinique, comme au cabinet d’un médecin ou dans un établissement doté du personnel et de l’équipement médicaux nécessaires, à moins que le patient n’ait déjà pris du frovatriptan auparavant. Comme l’ischémie cardiaque peut survenir de façon asymptomatique, il faut envisager la réalisation d’un ECG immédiatement après la première administration de TEVA-FROVATRIPTAN chez un patient présentant des facteurs de risque. Toutefois, l’absence d’effets indésirables cardiovasculaires lors de l'administration de la première dose n’exclut pas la possibilité que de tels effets surviennent lors des prises subséquentes.

Si des symptômes évocateurs d’angine de poitrine surviennent après la prise de TEVA-FROVATRIPTAN, un ECG doit être réalisé afin de déceler tout changement de genre ischémique.

Il est recommandé que les patients qui emploient TEVA-FROVATRIPTAN depuis longtemps et de façon intermittente et qui présentent ou auraient acquis des facteurs de risque coronariens comme ceux décrits ci-dessus se prêtent périodiquement à l’évaluation de leur fonction cardiovasculaire tant qu’ils ont recours à TEVA-FROVATRIPTAN.

La démarche systématique décrite ci-dessus vise à réduire le risque qu’un patient atteint d’une maladie cardiovasculaire non diagnostiquée soit exposé involontairement à TEVA-FROVATRIPTAN.

Effets sur la pression artérielle : De rares cas d’élévation notable de la pression artérielle systémique, pouvant aller jusqu’à la crise hypertensive, ont été rapportés chez des patients qui avaient ou non des antécédents d’hypertension et qui prenaient d’autres agonistes des récepteurs 5-HT₁. Chez de jeunes sujets sains, des élévations statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique ont été observées seulement à des doses uniques de 80 mg de frovatriptan (32 fois la dose clinique) et plus. Ces élévations étaient passagères, disparaissaient spontanément et n’étaient pas significatives du point de vue clinique. TEVA-FROVATRIPTAN est contre-indiqué chez les patients présentant une hypertension artérielle sévère ou non contrôlée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Chez les patients ayant une hypertension contrôlée, TEVA-FROVATRIPTAN doit être administré avec prudence, étant donné que des élévations passagères de la pression artérielle et de la résistance vasculaire périphérique ont été observées chez une faible proportion de patients.

Pharmacodynamie cardiovasculaire des agonistes aux récepteurs 5-HT₁ : Chez des sujets (n = 10) ayant une coronaropathie suspectée et qui ont été soumis à une angiographie, l'administration par voie sous-cutanée d'une dose de 1,5 mg d'un agoniste de récepteurs 5-HT₁ a produit une hausse de 8 % de la pression artérielle aortique, une élévation de 18 % de la pression artérielle pulmonaire et une élévation de 8 % de la résistance vasculaire générale. De plus, quatre sujets ont ressenti une légère douleur ou un serrement dans la poitrine. Des hausses cliniquement significatives de la pression artérielle ont été notées chez trois sujets (dont deux qui ont souffert également de douleur ou d’inconfort thoracique). L'angiographie à visée diagnostique a révélé que neuf sujets présentaient des artères coronaires normales et qu'un autre était atteint d'une maladie coronarienne peu importante.

Lors d’une étude supplémentaire portant sur le même médicament, des patients migraineux (n = 35) exempts de maladie cardiovasculaire ont été soumis à des évaluations de la perfusion myocardique à l'aide d'une tomographie par émission de positrons pendant qu'ils recevaient une dose de 1,5 mg par voie sous-cutanée en l'absence de migraine. Une diminution de la réserve coronarienne en réponse à la vasodilatation (environ 10 %), une augmentation de la résistance coronarienne (environ 20 %) et une diminution du débit hyperémique du myocarde (environ 10 %) ont été observées. La portée de ces observations sur l'utilisation de cet agoniste des récepteurs 5-HT₁ aux doses orales recommandées n’est pas connue.

Des études similaires n’ont pas été réalisées avec TEVA-FROVATRIPTAN. Toutefois, étant donné que les agonistes des récepteurs 5-HT₁ ont des mécanismes pharmacodynamiques communs, la possibilité d’effets cardiovasculaires de la nature décrite ci-dessus doit être considérée pour tous les agents de cette classe pharmacologique.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les patients doivent être avisés de ne pas conduire ou opérer un véhicule motorisé ou une machine dangereuse jusqu’à ce que l’effet de frovatriptan soit connu. TEVA-FROVATRIPTAN peut causer des étourdissements. La prudence est de mise lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine dangereuse (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques).

Dépendance/tolérance

Bien que le risque d’abus de TEVA-FROVATRIPTAN n’ait fait l’objet d’aucune évaluation spécifique dans le cadre d’études cliniques, aucun usage abusif, aucune apparition de tolérance, aucun signe de retrait ni de conduite toxicophile n’a été observé chez les patients traités par TEVA-FROVATRIPTAN. En tant que classe de médicaments, les agonistes des récepteurs 5-HT₁ n’ont jamais été associés à de la toxicomanie.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Comme il n’y a pas de données cliniques ou pharmacocinétiques sur TEVA-FROVATRIPTAN chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave, le médicament est contre-indiqué dans cette population (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). TEVA-FROVATRIPTAN peut être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance hépatique et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

Immunitaire

Hypersensibilité : De rares cas de réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie ou réactions anaphylactoïdes) sont survenues chez des patients recevant des agonistes des récepteurs 5- HT₁, incluant TEVA-FROVATRIPTAN. De telles réactions peuvent mettre la vie du patient en danger ou lui être fatales. En général, les réactions d’hypersensibilité aux médicaments risquent davantage de se produire chez des personnes ayant des antécédents de sensibilité à des allergènes multiples. Étant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité croisées, TEVA-FROVATRIPTAN ne doit pas être administré à des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à des agonistes des récepteurs 5-HT₁ chimiquement apparentés (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). En cas de réactions allergiques ou d’hypersensibilité sérieuses, le traitement au frovatriptan doit être interrompu immédiatement et ne devrait jamais être administré de nouveau.

Neurologique

Évènements cérébrovasculaires et mortalité associés aux agonistes des récepteurs 5-HT₁ :

Des hémorragies cérébrales, des hémorragies sous-arachnoïdiennes, des AVC et autres évènements cérébrovasculaires, dont certains ont causé la mort, ont été signalés chez des patients recevant d’autres agonistes des récepteurs 5-HT₁. Dans un certain nombre de cas, il semble possible que l’évènement ait précédé la prise du médicament et que celui-ci ait été administré en croyant que les symptômes ressentis découlaient d’une migraine, alors que ce n’était pas le cas.

Avant de traiter une migraine par TEVA-FROVATRIPTAN chez un patient qui n’a pas reçu de diagnostic de migraine ou chez un patient migraineux présentant des symptômes atypiques, il faut prendre soin d’exclure les autres affections neurologiques potentiellement graves qui pourraient être en cause. Si le patient ne répond pas à la première dose, le diagnostic doit être remis en question avant l’administration de la seconde dose. Il convient toutefois de souligner que les patients souffrant de migraines peuvent présenter un plus grand risque de certains évènements cérébrovasculaires, tels les AVC, les hémorragies et les accidents ischémiques transitoires.

Céphalée par surconsommation de médicaments : La surconsommation de médicaments contre les crises migraineuses aigues a été associée à l’exacerbation des céphalées (céphalée par surconsommation de médicaments, CSM) chez des patients sensibles. L’arrêt du traitement peut s’avérer nécessaire.

Troubles neurologiques : Il convient d’exclure les autres troubles neurologiques potentiellement graves pouvant être en cause avant d’administrer un antimigraineux à un patient qui n’a pas reçu de diagnostic de migraine ou qui éprouve une céphalée atypique pour lui. De rares cas de patients ayant reçu des agonistes des récepteurs 5-HT₁ en raison de céphalées intenses qui ont par la suite été attribuées à une lésion neurologique évolutive ont été rapportés. Chez le patient dont le diagnostic est récent ou qui présente des symptômes atypiques, le diagnostic de migraine doit être remis en question en l’absence de réponse à la première dose de TEVA-FROVATRIPTAN.

Convulsions : La prudence est de mise lorsque TEVA-FROVATRIPTAN est administré à un patient ayant des antécédents de crises épileptiques ou qui présente des lésions structurelles du cerveau qui abaissent le seuil convulsif.

Toxicité sérotoninergique/Syndrome sérotoninergique : La toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, est une affection susceptible de menacer le pronostic vital qui a été signalée lors de l’utilisation du frovatriptan, y compris avec TEVA-FROVATRIPTAN, en particulier lors d’une utilisation avec d’autres médicaments sérotoninergiques (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses; 9.4 Interactions médicament-médicament).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex. : tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex. : anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, un diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsqu’un des symptômes suivants est observé chez un patient traité par au moins un agent sérotoninergique :

• clonus spontané
• clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse
• tremblements et hyperréflexie
• hypertonie et température corporelle supérieure à 38^oC et clonus oculaire ou clonus inductible

Si un traitement concomitant par TEVA-FROVATRIPTAN et d’autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifiable, une surveillance étroite du patient est indiquée, en particulier au moment de l’instauration du traitement et d’une augmentation de la dose. Si une toxicité sérotoninergique est suspectée, il faut envisager l’arrêt des médicaments sérotoninergiques.

Ophtalmologique

Liaison aux tissus contenant de la mélanine : Comme le frovatriptan pourrait progressivement s’accumuler dans les tissus riches en mélanine, il est possible que son emploi prolongé entraîne des effets toxiques dans ces tissus. Toutefois, aucun effet sur la rétine lié à l’emploi du frovatriptan n’a été constaté lors des études de toxicité. Bien qu’aucune surveillance systématique de la fonction oculaire n’ait été effectuée pendant les études cliniques et en l’absence de recommandations précises à ce sujet, le médecin prescripteur doit être conscient de la possibilité d’effets oculaires à long terme (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie particulière, Liaison aux tissus riches en mélanine).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

Des études non cliniques menées chez des rats mâles et femelles ont révélé une augmentation du nombre de femelles qui se sont accouplées le premier jour de l’appariement comparativement aux animaux témoins, un prolongement du cycle estral, une diminution dans le nombre moyen de corps jaunes résultant en une baisse du nombre de fœtus vivants par portée. Cette observation suggère une inhibition partielle de l’ovulation. Aucun autre effet sur la fertilité n’a été observé (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

• Risque tératogène

Des études non cliniques menées chez des rats gravides à des doses plus élevées que la DMRH ont révélé des augmentations liées à la dose de l’incidence à la fois des portées et du nombre total de fœtus présentant un syndrome d’effets connexes sur un organe particulier chez l’embryon en développement dans tous les groupes traités, ce qui correspond à un léger délai de la maturation fœtale. Bien que non statistiquement significatives comparativement aux témoins, une légère diminution du poids des fœtus et une augmentation de l’incidence de la mortalité embryonnaire précoce chez les rats traités ont été observées. Aucun signe de ce dernier effet n’a été observé à la plus faible dose étudiée. Lorsque des lapines gestantes ont été traités pendant l’organogénèse, aucun effet sur le développement fœtal n’a été observé (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Surveillance et tests de laboratoire

Aucune épreuve de laboratoire spécifique n’est recommandée pour la surveillance des patients avant et/ou après le traitement par TEVA-FROVATRIPTAN.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude comparative adéquate portant sur des femmes enceintes n’a été réalisée. Lors des études animales, de la toxicité développementale (mortalité embryofoetale, anormalités fœtales et diminution de la croissance embryofoetale) a été observée chez des rattes gestantes ayant reçues des doses plus élevées de frovatriptan que les doses utilisées pendant les études cliniques (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

TEVA-FROVATRIPTAN ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les avantages pour la mère et son fœtus l’emportent sur les risques.

7.1.2 Allaitement

On ignore si le frovatriptan est excrété dans le lait maternel humain. Frovatriptan et/ou ses métabolites passent dans le lait des rates allaitantes avec une concentration maximale quatre fois plus élevée que celle observée dans le sang. Par conséquent, la prudence est de mise lorsque l’administration de TEVA-FROVATRIPTAN à une femme qui allaite est envisagée.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Étant donné que la migraine se manifeste rarement chez les personnes âgées, l’expérience clinique acquise avec TEVA-FROVATRIPTAN est limitée chez ces patients.

Le peu d’expérience ainsi que les résultats cliniques limités suggèrent que l’utilisation de TEVA-FROVATRIPTAN chez les personnes âgées est associée à des différences dans la pharmacocinétique (voir 10.3 Pharmacocinétique).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Des accidents cardiaques graves, parfois mortels, sont survenus après l’emploi d’autres agonistes des récepteurs 5-HT₁. Ces accidents, extrêmement rares, se sont produits principalement chez des patients qui présentaient des facteurs de risque prédictifs d’une coronaropathie. Les accidents rapportés comptent entre autres le vasospasme coronarien artériel, l’ischémie passagère du myocarde, l’infarctus du myocarde, la tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Parmi plus de 3 000 patients migraineux qui ont participé aux études cliniques sur TEVA-FROVATRIPTAN avant sa mise en marché, aucun décès ni évènements cardiaques graves liés à la prise de TEVA-FROVATRIPTAN n’a été signalé.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Parmi les 1 554 patients traités par TEVA-FROVATRIPTAN dans le cadre de quatre études cliniques contrôlées par placebo (études 1, 3, 4 et 5 dans le Tableau 2), seulement 1 % (16) des patients ont abandonné l’étude en raison d’effets indésirables survenus durant le traitement.

Le Tableau 2 dresse la liste des effets indésirables signalés dans les 48 heures suivant l’administration du médicament qui sont associés à l’utilisation du frovatriptan 2,5 mg et dont l’incidence était égale ou supérieure à 1 % et de 1 % supérieure à celle observée chez les sujets qui recevaient le placebo, lors de la première crise dans les quatre études contrôlées par placebo.

TEVA-FROVATRIPTAN est généralement bien toléré. L’incidence des effets indésirables au cours des études cliniques n’a pas augmenté lorsque deux doses au plus ont été administrées en moins de 24 heures. La majorité des effets indésirables étaient légers ou modérés et passagers. L’incidence des effets indésirables au cours des quatre études cliniques contrôlées par placebo n’a pas été modifiée par le sexe, l’âge des patients ou l’emploi de médicaments concomitants couramment utilisés par les patients migraineux. Les données étaient insuffisantes pour évaluer l’effet de la race sur l’incidence des effets indésirables. Tableau 2 – Effets indésirables survenus durant le traitement (Incidence de ≥ 1 % et de 1 % supérieure à celle du placebo) des patients dans quatre études contrôlées par placebo sur la migraine

*Le terme « sensation » regroupe tous les descriptifs suivants : douleur, malaise, sensation de pression et de constriction, engourdissements et picotements.

AI : Aucune incidence ≥ 1 % et 1 % supérieure à celle du placebo.

Autres effets indésirables fréquemment observés en association avec l’administration de TEVA-FROVATRIPTAN

L’incidence d’autres effets indésirables signalés (fréquents, 1/100 de patients minimum) lors des études contrôlées par placebo est présentée dans la liste qui suit. Le calcul de l’incidence de chaque effet indésirable est égal au nombre de patients qui déclarent l’effet au moins une fois divisé par le nombre de participants qui ont pris TEVA-FROVATRIPTAN. Tous les effets indésirables déclarés dans les 48 heures suivant l’administration du médicament pendant la première crise dans les quatre études contrôlées sont inclus, sauf ceux qui figurent déjà au Tableau 2, ceux qui sont trop généraux pour avoir une valeur informative, ceux qu’on ne peut lier à l’emploi du médicament de façon certaine et ceux qui surviennent à la même incidence ou à une incidence plus grande dans le groupe placebo. Les effets sont énumérés ci-dessous par classe de système et par ordre décroissant d’incidence.

Affections cardiaques : palpitation

Affections de l’oreille et du labyrinthe : acouphène

Affections oculaires : vision anormale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration: douleur

Affections gastro-intestinales : vomissements, douleur abdominale, diarrhée

Affections du système nerveux : hypoesthésie

Affections psychiatriques : insomnie, anxiété

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : sinusite, rhinite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : augmentation de la transpiration

Innocuité à long terme

Lors d’une étude ouverte de longue durée pendant laquelle les patients étaient autorisés à traiter de multiples crises migraineuses par TEVA-FROVATRIPTAN pendant une période allant jusqu’à un an, 5 % (26/496) des patients ont abandonné l’étude en raison d’effets indésirables survenus durant le traitement.

Les effets indésirables qui sont survenus moins de 48 heures suivant l’administration du médicament lors de cette étude de longue durée étaient similaires à ceux qui sont survenus au cours des études contrôlées par placebo. Les effets indésirables qui sont survenus le plus fréquemment étaient les suivants : nausées, étourdissements, fatigue, somnolence, maux de tête, dyspepsie, douleur osseuse, bouffées vasomotrices et paresthésie.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

L’incidence d’autres effets indésirables signalés peu fréquemment (entre 1/1000 et 1/100 de patients) et rarement (moins de 1/1000 de patients) lors des études contrôlées par placebo est présentée dans la liste qui suit. Tous les effets indésirables déclarés dans les 48 heures suivant l’administration du médicament pendant la première crise dans les quatre études contrôlées par placebo sont inclus, sauf ceux qui figurent déjà au Tableau 2, ceux qui sont trop généraux pour avoir une valeur informative, ceux qu’on ne peut lier à l’emploi du médicament de façon certaine et ceux qui surviennent à la même incidence ou à une incidence plus grande dans le groupe placebo. Les effets sont énumérés ci-dessous par classe de système et par ordre décroissant d’incidence.

Affections hématologiques et du système lymphatique : Peu fréquent : épistaxis; Rare : purpura

Affections cardiaques : Peu fréquents : tachycardie, anomalie du tracé ECG; Rare : bradycardie

Affections de l'oreille et du labyrinthe : Peu fréquents : douleur auriculaire, hyperacousie

Affections oculaires : Peu fréquents : douleur oculaire, conjonctivite, larmoiement anormal

Affections gastro-intestinales : Peu fréquents : dysphagie, flatulence, constipation, anorexie, spasme de l'œsophage, augmentation de la salivation, altération du goût; Rares : changement des habitudes intestinales, chéilite, éructation, reflux gastro-oesophagien, hoquet, ulcère gastroduodénal, douleur des glandes salivaires, stomatites, mal de dent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Peu fréquents : asthénie, frissons intenses, fièvre, bouffées de chaleur, malaise; Rares : sensation de relâchement, douleur dans les jambes, œdème buccal

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Peu fréquents : soif, déshydratation; Rares : hypocalcémie, hypoglycémie

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : Peu fréquents : myalgie, douleur dorsale, arthralgie, arthrose, crampes dans les jambes, faiblesse musculaire

Affections du système nerveux : Peu fréquents : tremblement, hyperesthésie, aggravation de la migraine, contractions musculaires involontaires, vertiges, ataxie, anomalie de la démarche, trouble de l’élocution; Rares : hypertonie, hypotonie, réflexes anormaux, paralysie de la langue, syncope

Affections psychiatriques : Peu fréquents : confusion, nervosité, agitation, euphorie, altération de la concentration, dépression, labilité émotionnelle, amnésie, anomalie de la pensée, dépersonnalisation; Rares : aggravation de la dépression, rêves anormaux, trouble de la personnalité

Affections du rein et des voies urinaires : Peu fréquents : pollakiurie, polyurie; Rares : nycturie, douleur rénale, urine anormale

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Peu fréquents : pharyngite, dyspnée, hyperventilation, laryngite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Peu fréquents : prurit, éruption bulleuse

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

De rares cas d’évènements cardiaques graves, incluant une oppression thoracique et de la tachycardie, ont été signalés en association avec la prise de TEVA-FROVATRIPTAN. De rares cas de réactions sévères de type allergiques, incluant des réactions anaphylactiques, ont aussi été rapportés. Cependant, en raison de la nature non contrôlée des données en pharmacovigilance, il est impossible de déterminer avec certitude la proportion des cas signalés qui étaient réellement attribuables au frovatriptan ni d’évaluer de manière fiable les liens de causalité dans chacun des cas.

Enfants (< 18 ans) : L’expérience après commercialisation acquise avec d’autres triptans comprend un nombre restreint de cas de patients pédiatriques qui ont subi des effets indésirables cliniquement graves de nature similaire à ceux rarement rapportés chez les adultes.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

Les médicaments ou classes de médicaments suivants peuvent interagir avec TEVA-FROVATRIPTAN et causer des effets indésirables mettant la vie en danger si administrés à moins de 24 heures d’intervalle les uns des autres (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament) :

• Médicaments dérivés de l’ergot (p.ex. : dihydroergotamine)
• Autres agonistes des récepteurs 5-HT₁

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le frovatriptan n’est pas un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) humaine ni du cytochrome P450 (isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) in vitro à des concentrations jusqu’à 250 à 500 fois plus élevées que les concentrations sanguines les plus élevées observées chez l’homme à une dose de 2,5 mg. Aucune induction des enzymes métabolisant les médicaments n’a été observée à la suite de l’administration répétée de frovatriptan à des rats ou en ajout à des hépatocytes humains in vitro. Bien qu’aucune étude clinique n’ait été réalisée, il est peu probable que le frovatriptan modifie le métabolisme des médicaments concomitants métabolisés par ces mécanismes.

Le profil pharmacocinétique du frovatriptan n’a pas été modifié quand une dose unique de frovatriptan 2,5 mg a été administrée par voie orale à des femmes en bonne santé recevant de la moclobémide, inhibiteur de la MAO-A, à une dose de 150 mg b.i.d. par voie orale pendant huit jours.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction avec les risques comportementaux individuels tels que la consommation d’alcool, l’activité sexuelle et le tabagisme n’a été établie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des études de cas ou des essais cliniques sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (c’est-à-dire ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende : ASC = aire sous la courbe; C_max = concentration maximale; É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique; T_max = moment où la concentration maximale est atteinte

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction significative avec des aliments n’est attendue (voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

TEVA-FROVATRIPTAN n’est pas connu pour interférer avec les épreuves de laboratoire clinique couramment employées.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

TEVA-FROVATRIPTAN est un agoniste des récepteurs 5-HT qui se lie avec une forte affinité aux récepteurs 5-HT_1B et 5-HT_1D. Le frovatriptan ne produit aucun effet notable sur l’activité des canaux médiés par le GABA_A, et il n’y a pas d’affinité notable pour les sites de liaison des benzodiazépines.

Le frovatriptan agirait sur les artères extracérébrales et intracrâniennes et inhiberait la dilatation excessive de ces vaisseaux provoquant la migraine.

10.2 Pharmacodynamie

Études non cliniques

Les études pharmacologiques non cliniques de frovatriptan ont examiné son activité principale de même que son activité générale (c.-à-d. son innocuité). L’activité vasoconstrictrice principale a été examinée dans le cadre de plusieurs études in vitro sur des artères d’humains et d’autres mammifères et chez le chat et le chien in vivo. La pharmacologie de l’innocuité a été examinée à l’aide de modèles in vivo incluant la souris, le chat et le chien.

Les études de l’activité principale montrent que le frovatriptan est un puissant vasoconstricteur des artères cérébrales isolées, de même qu’un vasoconstricteur puissant, quoique peu efficace, des artères coronaires isolées. En raison de son activité agoniste partielle apparente sur des artères coronaires isolées d’humains, le frovatriptan fait preuve de sélectivité fonctionnelle en faveur des artères cérébrales par rapport aux artères coronaires. Des essais sur cellules in vitro ont montré que le frovatriptan est un agoniste complet et puissant des récepteurs 5-HT_1B et 5-HT_1D recombinants chez l’humain et un agoniste partiel modérément puissant des récepteurs 5-HT_1F. Contrairement au sumatriptan, le frovatriptan est un agoniste complet et modérément puissant des récepteurs 5-HT₇. Le métabolite de desméthyl du frovatriptan (SB 205555-A) a une affinité pour les sites de liaison des récepteurs 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1E, 5-HT_1F et 5-HT₇ avec des valeurs de pKi d’environ 0,5 unité inférieure à celles pour le frovatriptan, tandis que le métabolite de N-acétyl desméthyl (SB 210199) n’a pas d’affinité notable pour ces sites.

Pour ce qui est des effets pharmacologiques généraux, le frovatriptan est un constricteur constant et puissant du réseau vasculaire carotidien chez le chat et chez le chien in vivo. Il est dépourvu d’effets comportementaux généraux prononcés ou liés à la dose chez la souris. Le frovatriptan atténue l’hyperalgie thermique induite par le carraghénane mais ne possède pas d’activité anti-nociceptive chez la souris.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du frovatriptan est similaire chez les patients migraineux et les sujets sains.

Absorption

Les concentrations sanguines maximales moyennes (C_max) chez les patients sont obtenues environ deux à quatre heures après l’administration d’une dose orale unique de frovatriptan 2,5 mg. La biodisponibilité absolue d’une dose orale de frovatriptan 2,5 mg chez des sujets sains est d’environ 20 % chez les hommes et 30 % chez les femmes. La prise d’aliments ne produit aucun effet notable sur la biodisponibilité du frovatriptan, mais elle retarde le t_max d’environ une heure.

Distribution

La liaison du frovatriptan aux protéines sériques est faible (environ 15 %). La liaison réversible aux cellules sanguines à l’équilibre est d’environ 60 %, entraînant un rapport sang:plasma d’environ 2:1 à la fois chez les hommes et chez les femmes. Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre du frovatriptan à la suite de l’administration intraveineuse de 0,8 mg est de 4,2 L/kg chez les hommes et de 3,0 L/kg chez les femmes.

Métabolisme

In vitro, le cytochrome P450 1A2 semble être la principale enzyme intervenant dans le métabolisme du frovatriptan. À la suite de l’administration d’une dose unique de frovatriptan 2,5 mg radiomarqué à des hommes et à des femmes en bonne santé, 32 % de la dose a été récupérée dans l’urine et 62 % dans les fèces. Les composés radiomarqués excrétés dans l’urine étaient du frovatriptan inchangé, du frovatriptan hydroxylé, du N-acétyl desméthyl frovatriptan, du N–acétyl desméthyl frovatriptan hydroxylé et du desméthyl frovatriptan, avec plusieurs autres métabolites mineurs. Le desméthyl frovatriptan possède une affinité plus faible pour les récepteurs 5-HT_1B/_1D comparativement au composé d’origine. Le métabolite N-acétyl desméthyl ne possède aucune affinité notable pour les récepteurs 5-HT. L’activité des autres métabolites reste à déterminer.

Élimination

À la suite de l’administration d’une dose intraveineuse, la clairance moyenne du frovatriptan était de 220 et 130 mL/min chez les hommes et chez les femmes respectivement. La clairance rénale représentait environ 40 % (82 mL/min) et 45 % (60 mL/min) de la clairance totale chez les hommes et chez les femmes respectivement. La demi-vie d’élimination terminale moyenne du frovatriptan chez les hommes et chez les femmes est d’environ 26 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
• Personnes âgées : L’aire sous la courbe (ASC) moyenne du frovatriptan était de 1,5 à 2 fois plus élevée chez les sujets âgés en bonne santé (âgés entre 65 et 77 ans) comparativement aux sujets sains plus jeunes (âgés entre 21 et 37 ans). Aucune différence du t_max ou du t_1/2 n’a été observée entre les deux populations.
• Sexe : Aucune différence n’a été observée dans la demi-vie d’élimination terminale moyenne du frovatriptan entre les hommes et les femmes. La biodisponibilité était plus grande, et l’exposition systémique au frovatriptan était environ deux fois plus grande, chez les femmes que chez les hommes, quel que soit l’âge.
• Race : L’effet de la race sur la pharmacocinétique du frovatriptan n’a pas été examiné.
• Insuffisance hépatique : Il n’y a présentement aucune expérience clinique ou pharmacocinétique avec TEVA-FROVATRIPTAN chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (stade 5 ou 6 de Child-Pugh) ou modérée (stade 7 ou 9 de Child-Pugh), l’ASC est environ deux fois plus élevée que celle observée chez les sujets jeunes en bonne santé, mais elle est comprise dans la fourchette observée chez les sujets âgés en bonne santé.
• Insuffisance rénale : Comme moins de 10 % de TEVA-FROVATRIPTAN est excrété dans l’urine à la suite de l’administration d’une dose par voie orale, il est peu probable que l’exposition au frovatriptan soit modifiée par l’insuffisance rénale. À la suite de l’administration d’une dose unique de 2,5 mg par voie orale, la pharmacocinétique du frovatriptan n’était pas différente chez les patients atteints d’insuffisance rénale (5 hommes et 6 femmes, clairance de la créatinine de 16 à 73 mL/min) et chez les sujets présentant une fonction rénale normale.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver entre 15°C et 30°C. Protéger de l’humidité.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Non applicable

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Frovatriptan sous forme de succinate de frovatriptan

Nom chimique : monohydrate de monosuccinate de (+) 3-méthylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tétrahydrocarbazole

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₁₇N₃O.C₄H₆O₄.H₂O, 379.4 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Solubilité : le monohydrate de monosuccinate de frovatriptan est soluble dans l’eau, c.-à-d. que sa solubilité aqueuse est supérieure à 100 mg/mL à un pH de 3 ou plus

Point de fusion : 165° à 172 °C

pKa : 9.93

Hygroscopie : non hygroscopique

Polymorphisme : aucun signe de polymorphisme n’a été détecté

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Migraine avec ou sans aura

Sommaire de la démographie des patients : L’efficacité de TEVA-FROVATRIPTAN (comprimés de frovatriptan) a été démontrée dans le traitement aigu de la migraine dans le cadre de cinq études randomisées, à double insu, contrôlées par placebo, menées sur des patients en consultation externe. Deux de ces études, destinées à l'établissement de la posologie, ont été menées chez des patients qui ont reçu au hasard des doses de frovatriptan comprises entre 0,5 et 40 mg. Les trois autres études ont évalué seulement une dose, soit 2,5 mg. Dans ces études contrôlées par placebo de courte durée combinées, les patients étaient surtout des femmes (88 %) et de race blanche (94 %), d’un âge moyen de 42 ans (fourchette de 18 à 69). Les patients étaient invités à traiter les céphalées modérées ou intenses. Le soulagement de la céphalée, défini comme le soulagement complet ou le passage d’une céphalée modérée ou intense à une céphalée légère, était évalué jusqu’à 24 heures après l’administration. Les symptômes associés (nausées, vomissements, photophobie ou phonophobie) ont aussi été évalués. La durée de la réponse a été évaluée jusqu’à 24 heures après l’administration. Dans deux de ces études, une deuxième dose de TEVA-FROVATRIPTAN a été fournie après le traitement initial, pour traiter la récidive de la céphalée dans les 24 heures. D’autres médicaments, sauf d’autres agonistes des récepteurs 5-HT₁ et les composés contenant de l’ergot, étaient permis deux heures après la première dose de TEVA-FROVATRIPTAN. La fréquence et l’heure d’administration de ces médicaments supplémentaires ont également été consignées.

Résultats de l’étude : La comparaison de l’efficacité des médicaments évalués dans le cadre d’études cliniques distinctes n’est jamais fiable. Comme les études sont menées par des chercheurs différents, à des moments différents et dans des conditions différentes (dose, schéma posologique, etc.), qu’elles portent sur des groupes de patients différents et s’appuient sur des paramètres distincts ou des interprétations différentes des mêmes paramètres, l’évaluation quantitative de la réponse au traitement et du délai de réponse peut varier considérablement d’une étude à une autre.

Dans les cinq études contrôlées par placebo, le pourcentage de patients ayant obtenu un soulagement de leur céphalée deux et quatre heures après l’administration était significativement plus élevé chez les sujets ayant reçu TEVA-FROVATRIPTAN que chez ceux prenant le placebo (Tableau 4).

Des doses plus faibles de frovatriptan (1 mg ou 0,5 mg) n’ont pas été efficaces après deux heures. Des doses plus élevées (5 mg à 40 mg) de frovatriptan n’ont démontré aucun bienfait supplémentaire par rapport à la dose de 2,5 mg, mais elles ont causé une augmentation de l’incidence des effets indésirables.

Tableau 4 – Soulagement de la céphalée (atténuation ou soulagement complet) dans les études 1, 2, 3, 4, 5 en présence de migraine avec ou sans aura^a

^a Données observées chez les sujets retenus au début de l'étude (ITT), excluent les patients ayant des données manquantes ou qui s’étaient endormis; *0,001 ≤ valeur p ≤ 0,050, **valeur p < 0.001 vs. placebo

À la suite du traitement de la migraine par TEVA-FROVATRIPTAN sous forme de comprimés lors d’études cliniques comparatives, une faible récidive des migraines (7 %-25%) a été constatée. Cette observation est attribuée à la longue demi-vie du frovatriptan. Chez les patients dont la migraine s’accompagnait au départ de photophobie, de phonophobie et de nausées, une réduction plus importante de l’incidence de ces symptômes chez les patients traités par TEVA-FROVATRIPTAN comparativement à ceux ayant pris le placebo a été observée.

L’efficacité n’était pas influencée par les variables suivantes : les antécédents d’aura, le sexe, l’âge des patients ou l’emploi de médicaments concomitants couramment utilisés par les patients migraineux.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë et chronique : Des études de toxicité à dose unique réalisées chez le rat et la souris indiquent que le frovatriptan a une faible toxicité aiguë par voie orale avec une dose létale excédant 2000 mg/kg. Les études de toxicité menées avec le frovatriptan jusqu’à la dose maximale tolérée chez plusieurs espèces ne donnent aucune indication d’effets indésirables (notamment des effets mutagènes ou carcinogènes) susceptibles d’être pertinents en vue de l’utilisation clinique proposée du frovatriptan.

Chez le rongeur, des études à doses répétées par voie orale réalisées chez la souris ont démontré une dose sans effet nocif observé (DSENO) de 40 mg/kg/jour pendant 84 semaines, donnant une marge de sécurité de 140 à 400 fois établie en fonction de l’exposition humaine (ASC) au frovatriptan à la dose proposée de 2,5 mg (0,04 mg/kg). Les études à doses répétées par voie orale menées chez le rat ont démontré un DSENO de 10 mg/kg/jour pendant 26 semaines donnant une marge de sécurité de 30 à 50 fois établie en fonction de l’exposition humaine. Les effets qui ont été observés chez le rat comprennent la vasodilatation périphérique de même que des lésions histopathologiques rénales, surrénaliennes et thyroïdiennes. Ces effets, qui se sont manifestés seulement à forte dose, ne sont pas considérés comme pertinents chez l’homme à la dose clinique proposée.

Chez le chien, les études à doses répétées administrées par voie orale n’ont démontré aucun changement histopathologique attribuable à l’administration du frovatriptan à des expositions sanguines jusqu’à 130 fois supérieures à celles prévues chez l’homme. Les niveaux de doses étaient limités par les effets pharmacologiques du frovatriptan sur les systèmes nerveux central et cardiovasculaire. Aucun signe de toxicité oculaire n’a été noté lors des études par voie orale de longue durée à des expositions sanguines 50 à 130 fois plus élevées que celles prévues chez l’homme. La tachycardie, un mécanisme d’adaptation à la vasodilatation périphérique et une conséquence des effets pharmacologiques du frovatriptan, a été observée chez le chien, mais il n’est pas prévu qu’elle représente un problème aux niveaux de dose beaucoup plus faibles utilisés cliniquement.

Cancérogénicité

Le pouvoir cancérogène du frovatriptan a été évalué lors d’une étude de 84 semaines chez la souris (4, 13 et 40 mg/kg/jour), d’une étude de 104 semaines chez le rat (8,5, 27 et 85 mg/kg/jour) et d’une étude de 26 semaines chez la souris transgénique p53 (+/-) (20, 62,5, 200 et 400 mg/kg/jour). Bien que la dose maximale tolérée (DMT) n’ait pas été atteinte au cours de l’étude de 84 semaines chez la souris et chez la rate, les expositions aux doses étudiées les plus élevées étaient beaucoup plus importantes que celles réalisées à la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain (DMRH) de 7,5 mg. Aucune augmentation de l’incidence des tumeurs n’a été observée au cours de l’étude de 84 semaines chez la souris à des doses correspondant à 140 fois l’exposition réalisée à la DMRH (d’après des comparaisons des ASC sanguines). Au cours de l’étude chez le rat, une augmentation statistiquement significative de l’incidence des adénomes pituitaires chez les mâles seulement à 85 mg/kg/jour a été constatée, une dose qui correspond à 250 fois l’exposition réalisée à la DMRH (d’après des comparaisons de l’ASC). Au cours de l’étude de 26 semaines chez la souris transgénique p53 (+/-), une augmentation de l’incidence des sarcomes sous-cutanées chez les femelles exposées à 200 et 400 mg/kg/jour a été observée, soit 390 et 630 fois l’exposition humaine (d’après des comparaisons des ASC). L’incidence des sarcomes n’était pas plus élevée aux doses plus faibles qui ont produit une exposition correspondant à 180 et 60 fois l’exposition humaine. Ces sarcomes étaient physiquement associés aux transpondeurs d’identification des animaux implantés par voie sous-cutanée. Aucune autre augmentation de l’incidence des tumeurs de tout type n’a été observée dans aucun niveau de dose. La pertinence de ces sarcomes chez l’humain demeure inconnue.

Génotoxicité

Le frovatriptan s’est révélé clastogène sur des cultures de lymphocytes humains, en l’absence d’activation métabolique. Dans le test de mutation bactérienne inverse d’Ames (test d’Ames), le frovatriptan a produit une réponse équivoque en l’absence d’activation métabolique. Aucune activité clastogène ou mutagène n’a été observée au cours d’un test in vitro des lymphomes de la souris et un test in vivo des micronoyaux de la moelle osseuse de souris ou d’un test ex vivo sur la synthèse d'ADN non programmée dans le foie du rat.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Altération de la fertilité : Des rats mâles et femelles ont été exposés avant et pendant la période d’accouplement et jusqu’à l’implantation, à des doses de 100, 500 et 1 000 mg/kg/jour (correspondant à environ 130, 650 et 1 300 fois la DMRH, basé sur les mg/m²). À tous les niveaux de doses, une augmentation du nombre de femelles qui se sont accouplées le premier jour de l’appariement a été constatée comparativement aux animaux témoins. Cette augmentation s’est produite conjointement à une prolongation du cycle estral. De plus, les rates femelles ont présenté une diminution du nombre moyen de corps jaunes par portée, et par conséquent, une baisse du nombre moyen de fœtus viables. Cette observation suggère une inhibition partielle de l’ovulation. Aucun autre effet sur la fertilité n’a été observé.

Lors de l’administration du frovatriptan par voie orale à des rates gravides pendant la période de l’organogenèse à des doses de 100, 500 et 1 000 mg/kg/jour (correspondant à 130, 650 et 1 300 fois la DMRH), basé sur les mg/m², des augmentations de l’incidence liées à la dose ont été observées à la fois sur des portées et sur le nombre total de fœtus présentant une dilatation des uretères, une cavitation unilatérale ou bilatérale du bassin, de l’hydronéphrose ou de l’urétérohydrose. Aucune dose sans effet pour les effets rénaux n’a été établie. Cela suggère un syndrome d’effets connexes sur un organe particulier chez l’embryon en développement dans tous les groupes traités, ce qui confirme un léger délai de la maturation fœtale. Ce délai était aussi indiqué par une augmentation liée au traitement de l’incidence de l’ossification incomplète des sternèbres, du crâne et de l’os nasal dans tous les groupes traités. Une légère diminution du poids des fœtus et une augmentation de l’incidence de la mortalité embryonnaire précoce chez les rats traités ont été observées; bien que non statistiquement significatif comparativement aux témoins, le dernier effet a été constaté à la fois au cours de l’étude sur le développement embryo-fœtal et de l’étude sur le développement prénatal-postnatal. Aucun signe de ce dernier effet n’a été observé à la plus faible dose étudiée, soit 100 mg/kg/jour (correspondant à 130 fois la DMRH, basé sur les mg/m²). Lorsque des lapines gestantes ont été administrées des doses jusqu’à 80 mg/kg/jour (correspondant à 210 fois la DMRH, basé sur les mg/m²) tout au long de l’organogenèse, aucun effet sur le développement fœtal n’a été observé.

Toxicologie particulière

Liaison aux tissus riches en mélanine : Chez des rats pigmentés qui avaient reçu une dose unique de 5 mg/kg de frovatriptan radiomarqué par voie orale, la radioactivité dans l’œil après 28 jours était de 87 % de la valeur mesurée après huit heures, ce qui porte à croire que le frovatriptan ou ses métabolites se lierait à la mélanine oculaire. Comme le frovatriptan pourrait progressivement s’accumuler dans les tissus riches en mélanine, il est possible que son emploi prolongé entraîne des effets toxiques dans ces tissus. Toutefois, aucun effet sur la rétine lié à l’emploi du frovatriptan n’a été constaté lors des études de toxicité.