Imitrex Df - Tab 25mg : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

IMITREX DF^MC (succinate de sumatriptan) et IMITREX^® (succinate de sumatriptan/hémisulfate de sumatriptan) sont indiqués pour le traitement des crises de migraine avec ou sans aura.

IMITREX DF^MC et IMITREX^® ne sont pas destinés au traitement prophylactique de la migraine ni au traitement de la migraine hémiplégique, basilaire ou ophtalmoplégique (voir la section CONTRE-INDICATIONS). L’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies pour la céphalée vasculaire de Horton, qui survient chez des sujets plus âgés, surtout de sexe masculin.

Pédiatrie (< 18 ans)

L'innocuité et l'efficacité d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^® chez les enfants n'ont pas été établies. Leur utilisation n'est donc pas recommandée chez des personnes de ce groupe d'âge (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Gériatrie (> 65 ans)

Les données concernant l'administration d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^® chez les personnes âgées de plus de 65 ans sont peu nombreuses. Par conséquent, l'emploi d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^® n'est pas recommandé chez les personnes de ce groupe d'âge (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

CONTRE-INDICATIONS

IMITREX DF^MC et IMITREX^® sont contre-indiqués chez les patients ayant des antécédents, des symptômes ou des signes de cardiopathie ischémique, de syndromes vasculaires cérébraux ou périphériques, de valvulopathie ou d’arythmie cardiaque (en particulier les tachycardies). De plus, les patients atteints d’autres affections cardiovasculaires sous-jacentes importantes (p. ex. maladie athéroscléreuse, cardiopathie congénitale) ne doivent pas recevoir IMITREX DF^MC ni IMITREX^®. Les syndromes de cardiopathie ischémique comprennent, sans y être limités, l’angine de poitrine de n’importe quel type (p. ex., angor d’effort stable et formes angiospastiques d’angine telles que l’angor de Prinzmetal), toutes les formes d’infarctus du myocarde et l’ischémie myocardique asymptomatique. Les syndromes vasculaires cérébraux comprennent, sans y être limités, les accidents vasculaires cérébraux de n’importe quel type ainsi que les ischémies cérébrales transitoires (ICT). Les affections vasculaires périphériques comprennent, sans y être limitées, l’angor intestinal et le syndrome de Raynaud (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Étant donné qu’IMITREX DF^MC et IMITREX^® peuvent entraîner des hausses de la tension artérielle, ces médicaments sont contre-indiqués chez les patients qui souffrent d’hypertension sévère ou non maîtrisée.

L’administration concomitante d’IMITREX DF^MC/IMITREX^® avec un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO), ou l’administration d’IMITREX DF^MC/IMITREX^® dans les deux semaines suivant l’arrêt d’un traitement par les IMAO, est contre-indiquée (voir les sections MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les médicaments renfermant de l’ergot ont causé une prolongation des réactions angiospastiques. Étant donné qu’IMITREX DF^MC et IMITREX^® peuvent également causer un angiospasme coronarien et que ces effets peuvent être additifs, l’usage d’IMITREX DF^MC/IMITREX^® dans les 24 heures précédant ou suivant la prise d’un autre agoniste des récepteurs 5-HT₁ ou de médicaments renfermant de l’ergotamine ou ses dérivés (dihydroergotamine ou méthysergide, p. ex.) est contre-indiqué.

IMITREX DF^MC et IMITREX^® ne doivent pas être administrés aux patients présentant une atteinte hépatique sévère.

IMITREX DF^MC et IMITREX^® sont contre-indiqués chez les patients souffrant de migraine hémiplégique, basilaire ou ophtalmoplégique.

IMITREX DF^MC et IMITREX^® sont contre-indiqués chez les patients ayant une hypersensibilité au sumatriptan ou à l’un des composants des préparations ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie du produit.

IMITREX^® injectable ne doit pas être administré par voie intraveineuse étant donné qu’il peut causer un angiospasme coronarien.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

IMITREX DF^MC et IMITREX^® ne doivent être prescrits que si le diagnostic de migraine est établi avec certitude.

Céphalée vasculaire de Horton : Il n’y a pas suffisamment de données sur l’efficacité et l’innocuité d’IMITREX DF^MC et d’IMITREX^® dans le traitement de la céphalée vasculaire de Horton, laquelle survient surtout chez des sujets plus âgés, et de sexe masculin. Étant donné que la céphalée vasculaire de Horton suppose l’administration répétée du médicament sur une longue période, les renseignements posologiques ne sont pas applicables dans ces cas.

Troubles psychomoteurs : Les patients doivent être prévenus du risque de somnolence que comporte le traitement à l’aide d’IMITREX DF^MC et d’IMITREX^®. On doit également leur conseiller d’éviter les tâches qui exigent de l’habileté (conduite d’un véhicule ou opération de machinerie, p. ex.) s’ils sont somnolents.

Céphalée par surconsommation de médicaments : La surconsommation de médicaments contre les crises de migraine a été associée à l’exacerbation des céphalées (céphalée par surconsommation de médicaments, CSM) chez des patients sensibles. L’arrêt du traitement pourrait être nécessaire.

Cardiovasculaire

Risque d’ischémie ou d’infarctus du myocarde et d’autres effets indésirables sur le cœur

IMITREX^® a été associé à une douleur, à une pression, à une lourdeur ou à une oppression passagère à la poitrine et/ou au cou, qui peuvent évoquer l’angine de poitrine. Dans de rares cas, les symptômes ont été reconnus comme une conséquence probable d’un angiospasme coronarien ou d’une ischémie myocardique. Par ailleurs, dans de rares cas, de graves épisodes coronariens ou d’arythmie sont survenus après l’utilisation d’IMITREX^®. IMITREX DF^MC et IMITREX^® ne doivent pas être administrés à des patients qui souffrent d’une coronaropathie ischémique ou angiospastique connue (voir la section CONTRE-INDICATIONS). Il est fortement recommandé qu’IMITREX DF^MC et IMITREX^® ne soient pas administrés à des patients qui pourraient être atteints d’une coronaropathie jusqu’ici non diagnostiquée, étant donné la présence de facteurs de risque (hypertension, hypercholestérolémie, tabagisme, obésité, diabète, antécédents familiaux importants de coronaropathie, femme chirurgicalement ou physiologiquement ménopausée, homme âgé de plus de 40 ans, p. ex.), à moins qu’une évaluation cardiovasculaire ne fournisse une preuve clinique satisfaisante que le sujet est raisonnablement exempt de coronaropathie et de myocardiopathie ischémique ou d’autres troubles cardiovasculaires sous-jacents importants. On ignore la sensibilité des techniques diagnostiques pour le cœur permettant de déceler la maladie cardiovasculaire ou la prédisposition à un angiospasme coronarien. Si, lors de l’évaluation cardiovasculaire, les antécédents médicaux du patient ou des examens électrocardiographiques révèlent des indications correspondant à un angiospasme coronarien ou à une ischémie du myocarde, on ne doit pas administrer IMITREX DF^MC ni IMITREX^® (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Chez les patients présentant des facteurs de risque de coronaropathie et dont l’évaluation cardiovasculaire est satisfaisante, la première dose d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^® doit être administrée au cabinet du médecin ou dans un établissement doté d’un personnel médical et d’un équipement similaires à ceux que l’on retrouve chez un médecin. Étant donné que l’ischémie cardiaque peut survenir en l’absence de symptômes cliniques, on doit songer à demander des électrocardiogrammes chez les patients prédisposés, immédiatement après l’administration de la première dose d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^®. Par ailleurs, l’absence d’effets cardiovasculaires dus au médicament lors de la première dose n’écarte pas la possibilité que de tels effets surviennent lors des administrations subséquentes.

Les patients qui prennent IMITREX DF^MC ou IMITREX^® de façon intermittente depuis longtemps et qui présentent ou ont développé des facteurs de risque de coronaropathie, tels que décrits plus haut, doivent faire l’objet d’évaluations périodiques de la fonction cardiovasculaire tout au long du traitement.

Si des symptômes se rapportant à l’angine de poitrine se manifestent après utilisation d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^®, l’évaluation par ÉCG doit être entreprise pour rechercher toute altération de type ischémique.

La démarche systématique décrite précédemment est conçue pour réduire la possibilité que les patients atteints de maladies cardiovasculaires non diagnostiquées soient exposés par inadvertance à IMITREX DF^MC ou à IMITREX^®.

Des patients ont éprouvé une gêne au niveau de la poitrine, du cou, de la gorge et de la mâchoire (y compris douleur, pression, lourdeur, serrement et dyspnée) par suite de l’administration d’IMITREX^®. Comme les agonistes des récepteurs 5-HT₁ peuvent entraîner un angiospasme coronarien, les patients qui ressentent des signes ou symptômes évoquant une angine de poitrine après administration d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^® doivent être évalués avant de recevoir des doses supplémentaires : on recherchera des signes de coronaropathie ou une prédisposition à l’angor de Prinzmetal. Ils doivent également faire l’objet d’une surveillance par ÉCG si des symptômes similaires réapparaissent lors de l’administration subséquente. De même, les patients qui éprouvent d’autres symptômes ou signes évoquant une diminution du débit artériel tel le syndrome d’angor intestinal ou le syndrome de Raynaud après administration d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^® doivent faire l’objet d’une évaluation visant à déceler l’athérosclérose ou une prédisposition à l’angiospasme (voir les sections CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques).

Troubles cardiaques et décès associés à l’usage d’agonistes des récepteurs 5-HT₁

IMITREX DF^MC et IMITREX^® peuvent causer un angiospasme coronarien. Des troubles cardiaques graves, y compris l’infarctus aigu du myocarde, des perturbations du rythme cardiaque pouvant mettre la vie du patient en danger et des décès, ont été signalés quelques heures après l’administration d’agonistes des récepteurs 5-HT₁. Compte tenu de la fréquence d’utilisation des agonistes des récepteurs 5-HT₁ chez les migraineux, ces effets sont extrêmement peu fréquents. Étant donné que certains d’entre eux sont survenus en l’absence d’antécédents de cardiopathie chez des sujets ne présentant pas de coronaropathie et que les effets se sont produits peu après la prise d’IMITREX^®, on a conclu que certains de ces effets sont attribuables au médicament. Cependant, dans de nombreux cas où la présence d’une coronaropathie sous-jacente a été confirmée, le lien est incertain.

Expérience précommercialisation avec IMITREX^®

Parmi 6 348 migraineux participant à des essais cliniques précommercialisation, contrôlés ou non contrôlés, sur les comprimés IMITREX^®, deux sujets ont éprouvé, peu de temps après avoir reçu le médicament, des effets indésirables cliniques pouvant traduire un angiospasme coronarien. Aucun de ces effets n’a eu de conséquences graves sur le plan clinique.

Parmi plus de 1 900 migraineux participant aux essais cliniques contrôlés précommercialisation sur IMITREX^® par voie sous-cutanée, huit patients ont ressenti, pendant ou peu après la prise d’IMITREX^®, des effets cliniques pouvant traduire un angiospasme coronarien. Six d’entre eux présentaient des modifications de l’ÉCG correspondant à une ischémie transitoire mais qui n’étaient accompagnées d’aucun signe ou symptôme clinique. Des observations évoquant une coronaropathie ou la présence de facteurs de risque de coronaropathie ont été notées chez quatre de ces huit patients avant leur admission à l’étude.

Sur les quelque 4 000 migraineux participant aux essais précommercialisation, contrôlés ou non contrôlés, sur le vaporisateur nasal IMITREX^®, un patient a souffert d’un infarctus sous-endocardique asymptomatique possiblement secondaire à un angiospasme coronarien.

Expérience postcommercialisation avec IMITREX^®

Des effets cardiovasculaires graves, dont certains ont entraîné le décès, ont été signalés suivant l’emploi d’IMITREX^® injectable ou d’IMITREX^® en comprimés. Cependant, en raison du caractère non contrôlé des données de pharmacovigilance, il est impossible de déterminer avec

certitude la proportion des cas signalés qui sont réellement attribuables à IMITREX^® de même que l’élément en cause dans chacun des cas. Pour des raisons cliniques, plus l’intervalle de temps qui s’écoule entre la prise d’IMITREX^® et la survenue de l’effet est long, moins l’existence d’un lien causal est probable. En conséquence, on s’est plus particulièrement intéressé aux effets se produisant dans l’heure suivant la prise d’IMITREX^®.

Les effets cardiaques qui ont été observés dans l’heure suivant la prise d’IMITREX^® comprennent l’angiospasme coronarien, l’ischémie transitoire, l’infarctus du myocarde, la tachycardie et la fibrillation ventriculaires, l’arrêt cardiaque et le décès.

Certains de ces effets sont survenus en l’absence d’observations évoquant une coronaropathie et semblent être le résultat d’un angiospasme coronarien. Cependant, selon les rapports des États-Unis relatifs aux effets cardiaques graves survenus dans l’heure suivant la prise d’IMITREX^®, presque tous les patients présentaient des facteurs de risque de coronaropathie et la présence d’une importante coronaropathie sous-jacente a été établie dans la plupart des cas (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Troubles vasculaires cérébraux et décès lors de l’usage d’agonistes des récepteurs 5-HT₁

Des hémorragies cérébrales, des hémorragies sous-arachnoïdiennes, des accidents vasculaires cérébraux et d’autres troubles vasculaires cérébraux ont été signalés chez des patients traités à l’aide d’IMITREX^® par voie orale ou sous-cutanée, et certains d’entre eux ont entraîné le décès. Le lien entre ces manifestations et IMITREX^® est incertain. Dans un certain nombre de cas, il semble possible qu’il s’agisse de troubles vasculaires cérébraux primitifs, IMITREX^® ayant été administré sous la fausse impression que les symptômes étaient une conséquence de la migraine alors qu’ils ne l’étaient pas. Avant de traiter des céphalées migraineuses avec IMITREX DF^MC et IMITREX^® chez des patients qui n’ont jamais reçu de diagnostic de migraine et chez les migraineux qui présentent des symptômes atypiques, on doit faire preuve de prudence et prendre soin d’exclure les autres troubles neurologiques potentiellement graves. Si le patient ne répond pas à la première dose, il serait bon de revoir le diagnostic avant d’administrer une autre dose du médicament. Il faut noter également que les patients migraineux peuvent présenter un risque accru de certains événements vasculaires cérébraux (accident vasculaire cérébral, hémorragie ou ischémie cérébrale transitoire, p. ex.).

Études spéciales sur la pharmacologie cardiovasculaire

Chez des sujets (n = 10) accusant une coronaropathie non confirmée et soumis à une angiographie, l’administration d’un agoniste des récepteurs 5-HT₁ à raison d’une dose de 1,5 mg par voie sous-cutanée a produit une hausse de 8 % de la pression artérielle aortique, une hausse de 18 % de la pression artérielle pulmonaire et une hausse de 8 % de la résistance vasculaire systémique. De plus, quatre patients ont ressenti une douleur légère ou un serrement léger dans la poitrine. Des hausses cliniquement significatives de la tension artérielle ont été notées chez trois sujets (dont deux souffraient également de douleur ou de malaise thoracique). Un examen diagnostique par angiographie a révélé que neuf sujets présentaient des artères coronaires normales et qu’un autre sujet était atteint d’une coronaropathie non significative.

Dans une étude supplémentaire utilisant le même médicament, des patients migraineux (n = 35) exempts de maladie cardiovasculaire ont été soumis à des évaluations de la perfusion

myocardique à l’aide d’une tomographie par émission de positons alors qu’ils recevaient une dose de 1,5 mg par voie sous-cutanée en l’absence de migraine. Une réserve vasodilatatrice coronarienne moindre (~ 10 %), une résistance coronarienne accrue (~ 20 %) et un débit myocardique hyperémique réduit (~ 10 %) ont été notés. La pertinence de ces observations pour l’utilisation d’un agoniste des récepteurs 5-HT₁ aux doses orales recommandées est inconnue.

Des études semblables n’ont pas été effectuées avec IMITREX DF^MC ou IMITREX^®. Cependant, étant donné les propriétés pharmacodynamiques communes des agonistes des récepteurs 5-HT₁, la possibilité d’effets cardiovasculaires semblables à ceux qui sont décrits ci-dessus, pour tout agent appartenant à cette classe pharmacologique, doit être envisagée.

Autres manifestations reliées à l’angiospasme : Les agonistes des récepteurs 5-HT₁ peuvent causer des réactions angiospastiques autres que l’angiospasme coronarien. Une vaste expérience de postcommercialisation révèle qu’IMITREX^® est associé, dans de rares cas, à une ischémie vasculaire périphérique et à une ischémie colique avec douleur abdominale et diarrhée sanglante et, dans des cas isolés, les patients ne présentaient aucun antécédent ni ne prenaient de médicaments concomitants.

Hausses de la tension artérielle : Une hausse importante de la tension artérielle, y compris une crise hypertensive, a été signalée en de rares occasions chez des patients ayant ou non des antécédents d’hypertension. IMITREX DF^MC et IMITREX^® sont contre-indiqués chez les patients souffrant d’hypertension sévère ou non maîtrisée (voir la section CONTRE-INDICATIONS). Pour ce qui est des patients dont l’hypertension est maîtrisée, on doit administrer IMITREX DF^MC ou IMITREX^® avec prudence, car on a observé des hausses passagères de la tension artérielle et une résistance vasculaire périphérique dans une faible proportion de cas.

Hépatique

Les effets d’une atteinte hépatique sur l’efficacité et l’innocuité d’IMITREX DF^MC et d’IMITREX^® n’ont pas été évalués. Cependant, le profil pharmacocinétique du sumatriptan chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée¹ révèle que les concentrations plasmatiques de sumatriptan après l’administration orale d’une dose de 50 mg sont beaucoup plus élevées chez ces derniers que chez les sujets sains (Tableau 1). On doit par conséquent envisager d’administrer une dose de 25 mg par voie orale chez les patients présentant une atteinte hépatique.

¹ Déterminée à partir d’une épreuve respiratoire à l’aminopyrine (> 0,2 à 0,4 unité)

Tableau 1 : Paramètres pharmacocinétiques après l’administration orale d’une dose de

50 mg d’IMITREX^® à des volontaires sains et à des patients présentant une atteinte hépatique modérée

* Significatif sur le plan statistique

Il n’y a pas de différence statistique entre les volontaires sains et les patients présentant une atteinte hépatique modérée quant aux paramètres pharmacocinétiques mesurés après l’administration de 6 mg de sumatriptan par voie sous-cutanée. Cependant, le sumatriptan ne doit pas être administré à des patients présentant une atteinte hépatique sévère (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Immunitaire

Dans de rares cas, des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie ou réactions anaphylactoïdes) peuvent se produire chez les patients recevant des agonistes des récepteurs 5-HT₁ tels IMITREX DF^MC ou IMITREX^®. Ces réactions peuvent menacer le pronostic vital ou être fatales. En général, les réactions d’hypersensibilité aux médicaments risquent plus de se produire chez les personnes ayant des antécédents de sensibilité à des allergènes multiples (voir la section CONTRE-INDICATIONS). Compte tenu de la possibilité de réactions d’hypersensibilité croisée, IMITREX DF^MC et IMITREX^® ne doivent pas être administrés à des patients qui ont des antécédents d’hypersensibilité à des agonistes des récepteurs 5-HT₁ chimiquement apparentés. On a signalé des cas de réaction allergique après administration d’IMITREX^® chez des patients ayant une hypersensibilité connue aux sulfamides. Ces réactions allaient d’une hypersensibilité cutanée à l’anaphylaxie.

Neurologique

On doit prendre soin d’exclure la présence d’autres affections neurologiques potentiellement graves avant de traiter la céphalée chez des patients qui n’ont pas été diagnostiqués précédemment comme migraineux ou qui ressentent une céphalée qui leur semble inhabituelle. Dans de rares cas, il a été signalé que des patients avaient reçu un agoniste des récepteurs 5-HT₁ pour des céphalées sévères qui, par la suite, se sont révélées secondaires à une lésion neurologique en évolution. Dans le cas de patients récemment diagnostiqués ou de patients présentant des symptômes atypiques, le diagnostic de migraine doit être reconsidéré si aucune réponse n’est obtenue après la première dose d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^®.

Convulsions : La prudence est de rigueur lorsque IMITREX DF^MC ou IMITREX^® est administré à des patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui présentent d’autres facteurs de risque, tels que des lésions cervicales de structure, qui abaissent le seuil convulsif. De rares cas de pharmacovigilance font aussi état de convulsions consécutives à l’administration d’IMITREX^® chez des patients en l’absence de facteurs de risque et d’antécédents de

convulsions (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit, Troubles du système nerveux).

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine/inhibiteurs du recaptage de la sérotonine/norépinéphrine et syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique menaçant le pronostic vital ont été signalés lors de l’utilisation combinée d’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)/d’inhibiteurs du recaptage de la sérotonine/norépinéphrine (IRSN) et de triptans. Si un traitement concomitant par IMITREX DF^MC ou IMITREX^® et un ISRS (comme la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline) ou un IRSN (comme la venlafaxine) est cliniquement justifié, une surveillance étroite du patient est indiquée, particulièrement lors de la mise en route du traitement et d’une augmentation de la dose. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l’état mental (par exemple, agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système autonome (par exemple, tachycardie, tension artérielle instable, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (par exemple, hyperréflexie, incoordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, ISRS/IRSN).

Ophtalmologique

Liaison aux tissus contenant de la mélanine : Chez des rats ayant reçu une seule dose de sumatriptan radiomarqué par voie sous-cutanée (0,5 mg/kg) ou orale (2 mg/kg), la demi-vie d’élimination de la substance radiomarquée dans l’œil a été de 15 et de 23 jours respectivement, ce qui porte à croire que le sumatriptan et/ou ses métabolites se lient à la mélanine de l’œil. Comme il pourrait y avoir une accumulation de sumatriptan dans les tissus riches en mélanine avec le temps, il se peut que le sumatriptan entraîne une toxicité dans ces tissus après utilisation prolongée. Cependant, aucun effet sur la rétine n’a été lié au traitement par le sumatriptan dans les études sur la toxicité par voie orale ou sous-cutanée. Bien qu’aucune surveillance systématique de la fonction visuelle n’ait été effectuée dans les essais cliniques, et en l’absence de recommandations spéciales concernant la surveillance ophtalmologique, les médecins qui prescrivent ce médicament doivent être informés de la possibilité d’effets ophtalmologiques à longue échéance.

Rénal

Les effets d'une atteinte rénale sur l'efficacité et l'innocuité d’IMITREX DF^MC et d’IMITREX^® n'ont pas été évalués. Par conséquent, l'utilisation d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^® chez des patients présentant cette affection n'est pas recommandée.

Populations particulières

Femmes enceintes : Les études de reproduction menées chez le rat n’ont pas révélé d’effet négatif sur la fertilité ou sur le développement postnatal, ou encore des effets tératogènes avec l’emploi d’IMITREX^®. Des études de reproduction effectuées chez les lapines recevant du sumatriptan par voie orale ont montré des variations plus fréquentes de la morphologie des vaisseaux sanguins cervico-thoraciques chez le fœtus. Ces effets sont survenus uniquement à la plus forte dose d'essai, laquelle a affecté le gain pondéral chez les mères et a fait passer les concentrations sanguines du médicament à plus de 50 fois celles qui ont été enregistrées chez les humains après l'administration de doses thérapeutiques. L'association directe de ces effets au traitement par IMITREX DF^MC ou IMITREX^® est considérée comme peu probable, mais ne peut être exclue.

Les données postcommercialisation provenant de multiples registres des grossesses font état de l’issue de la grossesse chez quelque 1 100 femmes ayant pris du sumatriptan. À l’heure actuelle, on ne dispose pas de données suffisantes pour tirer des conclusions. Par conséquent, l’emploi d’IMITREX DF^MC et d’IMITREX^® n’est pas recommandé chez la femme enceinte. Ces médicaments ne doivent être utilisés que si les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques auxquels le fœtus est exposé.

Lors d'une étude menée sur la fertilité chez le rat, l'administration de doses orales d’IMITREX^® entraînant des taux plasmatiques environ 150 fois supérieurs à ceux observés chez l'humain après administration sous-cutanée de 6 mg, ou environ 200 fois supérieurs aux taux observés chez l'humain après une dose orale de 100 mg, ont réduit le pourcentage de succès de l'insémination. Cet effet ne s'est pas produit au cours d'une étude sur l'administration sous-cutanée, alors que les taux plasmatiques maximaux ont atteint approximativement 100 fois ceux qui ont été observés chez l'humain après administration par voie sous-cutanée et approximativement 150 fois ceux observés chez l'humain après administration par voie orale.

Un registre des grossesses a été établi afin de surveiller les conséquences, pour la mère et l’enfant, de l’exposition au sumatriptan durant la grossesse. Les médecins sont invités à inscrire leurs patientes à ce registre en composant le 1-800-336-2176.

Femmes qui allaitent : Le sumatriptan passe dans le lait maternel chez l’humain. Il faut donc être prudent quand on prescrit IMITREX DF^MC ou IMITREX^® à une femme qui allaite. L’exposition du nourrisson peut être réduite au minimum si la mère évite d’allaiter pendant 24 heures après le traitement.

Pédiatrie (< 18 ans) : L'innocuité et l'efficacité d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^® chez les enfants n'ont pas été établies. Leur utilisation n'est donc pas recommandée chez des personnes de ce groupe d'âge.

Gériatrie (> 65 ans) : Les données concernant l'administration d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^® chez les personnes âgées de plus de 65 ans sont peu nombreuses. Par conséquent, l’emploi d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^® n'est pas recommandé chez les personnes de ce groupe d'âge.

États pathologiques particuliers

IMITREX^® et IMITREX DF^MC doivent être administrés avec prudence chez des patients atteints de maladies pouvant modifier l’absorption, le métabolisme ou l’excrétion des médicaments, comme un dysfonctionnement hépatique ou rénal (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique; Rénal).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Aucune épreuve de laboratoire spéciale n’est recommandée pour la surveillance des patients avant ou après un traitement à l’aide d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^®.

EFFETS INDÉSIRABLES

Des troubles cardiaques graves dont certains ont entraîné la mort sont survenus après un traitement par les agonistes des récepteurs 5-HT₁. Il s’agit de cas extrêmement rares qui ont été le plus souvent constatés chez des patients présentant des facteurs de risque de coronaropathie. Les rapports incluaient un angiospasme coronarien, une ischémie myocardique transitoire, un infarctus du myocarde, une tachycardie ventriculaire et une fibrillation ventriculaire (voir les sections CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Expérience dans les essais cliniques contrôlés sur IMITREX^®

Effets indésirables typiques des agonistes des récepteurs 5-HT₁ : Comme cela se produit avec d’autres agonistes des récepteurs 5-HT₁, IMITREX^® a été associé à des sensations de lourdeur, de pression, d’oppression ou de douleur pouvant être intenses et qui sont susceptibles d’affecter n’importe quelle partie du corps, incluant la poitrine, la gorge, le cou, la mâchoire et les membres supérieurs.

Innocuité immédiate : Au cours d’essais contrôlés par placebo portant sur le traitement de la migraine, 7 668 patients ont reçu au moins une dose d’IMITREX^® (3 095 par voie orale, 1 432 par voie sous-cutanée et 3 141 par voie intranasale). Les effets indésirables survenus à une fréquence d’au moins 1 % lors de ces essais, quelle que soit la dose d’IMITREX^® administrée, et qui étaient plus fréquents que dans le groupe placebo sont énumérés ci-après (tableaux 2 à 4).

Tableau 2 : Effets indésirables survenus suite au traitement et qui ont été signalés par au moins 1 % des migraineux lors d’essais cliniques contrôlés par placebo – voie orale

* Par sensation on entend tout effet indésirable décrit comme une douleur ou une gêne, une pression, une lourdeur, une constriction, un serrement, une sensation de chaleur/brûlure ou de froid, une paresthésie, une hypo-esthésie, un engourdissement et des sensations étranges.

** Y compris les patients recevant jusqu’à 3 doses de 100 mg

NR = Non rapporté

Tableau 3 : Effets indésirables survenus suite au traitement et qui ont été signalés par au moins 1 % des migraineux lors d’essais cliniques contrôlés par placebo – voie sous-cutanée

* Par sensation on entend tout effet indésirable décrit comme une douleur ou une gêne, une pression, une lourdeur, une constriction, un serrement, une sensation de chaleur/brûlure ou de froid, une paresthésie, une hypo-esthésie, un engourdissement et des sensations étranges. NR = Non rapporté

Tableau 4 : Effets indésirables survenus suite au traitement et qui ont été signalés par au moins 1 % des migraineux lors d’essais cliniques contrôlés par placebo – voie intranasale

* Par sensation on entend tout effet indésirable décrit comme une douleur ou une gêne, une pression, une lourdeur, une constriction, un serrement, une sensation de chaleur/brûlure ou de froid, une paresthésie, une hypo-esthésie, un engourdissement et des sensations étranges.

** Y compris les patients recevant jusqu’à 3 doses de 20 mg

En général, IMITREX^® est bien toléré. La plupart des effets indésirables ont été passagers et sont disparus spontanément moins de 45 minutes après injection sous-cutanée et moins de 2 heures après administration orale ou intranasale.

Parmi les 3 630 patients ayant reçu IMITREX^® en vaporisation nasale au cours des essais cliniques, un cas d’angiospasme coronarien lié à l’administration d’IMITREX^® a été signalé.

Autres incidents observés lors d’essais cliniques

Des anomalies mineures des épreuves de la fonction hépatique ont occasionnellement été observées avec le traitement par le sumatriptan. Il n’existe aucune donnée indiquant que des anomalies cliniquement significatives sont survenues plus fréquemment avec le sumatriptan qu’avec le placebo.

La dyspnée a été fréquemment observée après un traitement par le sumatriptan.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit La section suivante présente les effets indésirables potentiellement importants qui sont survenus dans la pratique clinique et qui ont été signalés spontanément à divers systèmes de surveillance. Les effets indésirables ont fait l’objet de rapports à la suite de l’emploi du sumatriptan à la maison et dans d’autres contextes. Ces effets ne comprennent pas ceux qui figurent déjà dans la section EFFETS INDÉSIRABLES ci-dessus. Puisque les comptes rendus font état d’effets signalés spontanément à la suite de l’utilisation du médicament après sa commercialisation à l’échelle mondiale, il est impossible d’établir avec précision la fréquence de ces effets indésirables ni le rôle causal du sumatriptan.

Troubles cardiaques : Bradycardie, tachycardie, palpitations, arythmies cardiaques, modifications ECG ischémiques transitoires, angiospasme coronarien, angine de poitrine, infarctus du myocarde (voir les sections CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles ophtalmologiques : Les patients traités à l’aide d’IMITREX^® présentent en de rares cas des troubles visuels tels que papillotements et diplopie. De plus, une diminution de l’acuité visuelle a été observée. Très rarement, une perte de la vue passagère ou permanente est survenue. On a fait état d’occlusion vasculaire rétinienne, de thrombose veineuse oculaire, d’angiospasme de l’œil et de neuropathie optique ischémique. En outre, des troubles visuels peuvent également se manifester au cours de la migraine elle-même.

Troubles gastro-intestinaux : Ischémie colique (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Autres manifestations reliées à l’angiospasme).

Troubles du système immunitaire : Réactions d’hypersensibilité allant de l’hypersensibilité cutanée à l’anaphylaxie (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).

Troubles du système nerveux : Convulsions, bien que certaines soient survenues chez des patients qui présentaient des antécédents de convulsions ou des maladies concomitantes les prédisposant aux convulsions; on fait également état de convulsions chez des patients ne présentant aucun facteur prédisposant apparent (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

On a signalé de très rares cas de dystonie et de troubles extrapyramidaux apparentés, tels que mouvements choréo-athétosiques, acathisie, parkinsonisme et akinésie à la suite du traitement par IMITREX^® par voie orale et sous-cutanée. Les patients ayant des antécédents de dystonie d’origine médicamenteuse et ceux qui prennent des médicaments connus pour être associés à des troubles du mouvement, comme les ISRS, peuvent être davantage exposés.

Nystagmus, scotome.

Troubles vasculaires : Hypotension artérielle, phénomène de Raynaud, ischémie vasculaire périphérique (voir les sections CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Hausses de la tension artérielle et Autres manifestations reliées à l’angiospasme).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

D'après des études de pharmacocinétique portant sur des doses uniques, rien n'indique que le médicament interagisse avec le propranolol, la flunarizine, le pizotifène ou l'alcool. Des études portant sur des doses multiples n'ont pas été effectuées. Les paramètres pharmacocinétiques du sumatriptan en vaporisation nasale n’ont pas été altérés par suite de l’administration préalable d’une dose clinique unique d’un décongestionnant nasal, la xylométazoline (Otrivin^®2).

Médicaments renfermant de l’ergot : On a signalé que des médicaments renfermant de l’ergot provoquaient des réactions angiospastiques prolongées. Étant donné qu’il existe une théorie selon laquelle ces effets sont additifs, les médicaments renfermant de l’ergot ou de type ergot (comme la dihydroergotamine ou le méthysergide) sont contre-indiqués dans les 24 heures suivant l’administration d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^® (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) : Dans des études menées chez un nombre restreint de patients, les IMAO ont diminué la clairance du sumatriptan, ce qui augmente significativement l’exposition générale au médicament. En conséquence, l’administration concomitante d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^® avec un IMAO est contre-indiquée (voir les sections CONTRE-INDICATIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine/inhibiteurs du recaptage de la sérotonine/norépinéphrine : Des cas de syndrome sérotoninergique menaçant le pronostic vital ont été signalés lors de l’utilisation conjointe d’un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou d’un inhibiteur du recaptage de la sérotonine/norépinéphrine (IRSN) et d’un triptan (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Autres agonistes des récepteurs 5-HT₁ : L’administration d’IMITREX DF^MC ou d’IMITREX^® avec d’autres agonistes des récepteurs 5-HT₁ n’a pas été étudiée chez des patients migraineux. Comme, théoriquement, l’administration conjointe de différents agonistes des récepteurs 5-HT₁ comporte un risque accru d’angiospasme coronarien, l’usage de ces médicaments à intervalles de moins de 24 heures est contre-indiqué.

² Marque déposée de Automédication Ciba

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

À notre connaissance, IMITREX DF^MC ou IMITREX^® n’interfèrent pas avec les épreuves de laboratoire couramment utilisées en pratique clinique.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

IMITREX DF^MC et IMITREX^® sont indiqués pour le traitement des crises de migraine avec ou sans aura. Le sumatriptan ne doit pas être utilisé comme traitement prophylactique. Le sumatriptan peut être administré par voie orale, sous-cutanée ou intranasale. L’innocuité d’un traitement destiné à soulager en moyenne plus de quatre céphalées aux 30 jours n’a pas été établie.

Dans le choix de la forme posologique adéquate chez un patient, on doit tenir compte de la préférence du patient pour une préparation et de ses besoins pour obtenir un soulagement rapide. Un soulagement significatif commence à se faire sentir environ 10 à 15 minutes après l'injection sous-cutanée, 15 minutes après l’administration intranasale et 30 minutes après l’administration orale.

Il a été démontré que le sumatriptan (toutes les formes posologiques) soulage non seulement la migraine, mais également les symptômes associés à la migraine (nausées, vomissements, phonophobie, photophobie). L’efficacité du sumatriptan est indépendante du moment auquel ce médicament est administré au cours d’une crise migraineuse. Des études cliniques à long terme (12 à 24 mois) portant sur les doses maximales recommandées du sumatriptan n’ont révélé aucun signe de tachyphylaxie ou de céphalée d’origine médicamenteuse (céphalée rebond).

L’innocuité et l’efficacité d’IMITREX DF^MC et d’IMITREX^® n’ont pas été établies chez les enfants, et leur utilisation chez ce groupe de patients n’est donc pas recommandée (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Posologie recommandée et modification posologique

Comprimés

La dose minimale efficace chez l’adulte est d’un comprimé IMITREX DF^MC à 25 mg. La dose maximale recommandée en une seule prise est de 100 mg.

La dose optimale est d’un comprimé à 50 mg. Cependant, selon les besoins du patient et sa réponse au traitement, une dose de 100 mg peut s’avérer nécessaire.

D'après des études cliniques, environ 50 % à 75 % des patients obtiennent un soulagement de leur céphalée dans les deux heures de l'administration par voie orale de 100 mg, alors que d’autres (15 à 25 % des patients) mettent 4 heures pour obtenir un soulagement. Des études comparatives ont montré des taux d’efficacité similaires pour les comprimés de 50 mg et ceux de

100 mg. Il y a des preuves selon lesquelles la dose de 50 mg ou de 100 mg serait plus efficace que celle de 25 mg.

Si la céphalée migraineuse reprend, ou si le patient n’a obtenu qu’un soulagement partiel après la première dose, on peut répéter celle-ci après 2 heures. Ne pas dépasser la dose maximale de 200 mg en 24 heures.

Si la première dose ne soulage pas la migraine, le patient ne doit pas prendre d’autres comprimés IMITREX DF^MC pour traiter la même crise parce que ceux-ci n’apporteront probablement pas d’avantage clinique. IMITREX DF^MC peut être employé pour traiter les crises de migraine subséquentes.

Atteinte hépatique

Chez les patients présentant une atteinte hépatique légère ou modérée, on a noté des concentrations plasmatiques de sumatriptan jusqu’à deux fois plus élevées que celles observées chez les sujets en bonne santé. Par conséquent, une dose de 25 mg (un comprimé) peut être envisagée chez ces patients (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Le sumatriptan ne doit pas être administré à des patients présentant une atteinte hépatique sévère (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Solution injectable

IMITREX^® injectable doit être administré par voie sous-cutanée (face externe de la cuisse ou partie supérieure du bras) à l'aide de l'auto-injecteur.

La dose recommandée pour un adulte est une injection de 6 mg de sumatriptan par voie sous-cutanée. Des études cliniques ont montré qu’environ 70 à 72 % des patients éprouvent un soulagement de leur céphalée moins d’une heure après une seule injection sous-cutanée. Après deux heures, 82 % éprouvent un soulagement.

Si la céphalée migraineuse reprend, ou si le patient n’a obtenu qu’un soulagement partiel après la première dose, on peut répéter celle-ci après 1 heure. Ne pas dépasser la dose maximale de 12 mg (2 injections de 6 mg) en 24 heures.

Si la première dose ne soulage pas la migraine, on ne doit pas administrer une autre injection d’IMITREX^® pour traiter la même crise parce que cela n’apportera probablement pas d’avantage clinique. IMITREX^® peut être employé pour traiter les crises de migraine subséquentes.

L'administration du médicament durant l'aura, avant les autres symptômes, peut ne pas empêcher l'apparition d'une céphalée.

Vaporisation nasale

Chez l’adulte, la dose minimale efficace du sumatriptan administré par voie intranasale en une prise est de 5 mg. La dose maximale recommandée en une seule prise est de 20 mg.

Si la céphalée migraineuse reprend, ou si le patient n’a obtenu qu’un soulagement partiel après la première dose, on peut répéter celle-ci après 2 heures. Ne pas dépasser la dose maximale de 40 mg en 24 heures.

Comme il est indiqué dans le tableau 8 (voir la section ESSAIS CLINIQUES), les taux optimaux de soulagement de la céphalée ont été obtenus avec la dose de 20 mg. Les doses uniques dépassant 20 mg sont déconseillées en raison du peu de données sur l’innocuité et de l’absence d’une efficacité accrue relativement à la dose de 20 mg.

Dans la fourchette de 5 mg à 20 mg, une augmentation de la dose n’a pas été associée à une augmentation importante de la fréquence ou de la gravité des effets indésirables autres que la perturbation du goût (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

Administration

Comprimés

Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau. Il ne doit pas être écrasé ni mâché ni fractionné.

Solution injectable

On doit conseiller aux patients de lire le feuillet de renseignements à l’intention des patients concernant l’élimination sécuritaire des seringues et des aiguilles.

Vaporisation nasale

Le médicament en vaporisation nasale doit être administré dans une narine seulement. Le dispositif à dose unitaire est prêt à l’emploi et ne doit pas être amorcé avant l’usage. On doit conseiller aux patients de lire le feuillet de renseignements à l’intention des patients pour connaître le mode d’emploi du dispositif avant l’administration.

SURDOSAGE

Il y a eu quelques cas de surdosage avec IMITREX^®. Des patients ont reçu des doses uniques allant jusqu’à 12 mg en injection sous-cutanée sans ressentir d’effets indésirables importants. Des doses allant jusqu’à 16 mg par voie sous-cutanée et jusqu’à 400 mg par voie orale n’ont pas été associées à d’autres effets indésirables que ceux qui ont déjà été mentionnés. La dose la plus élevée d’IMITREX^® en vaporisation nasale n’ayant entraîné aucun effet indésirable notable était de 20 mg, trois fois par jour, pendant quatre jours.

Dans les cas de surdosage par le sumatriptan, on doit surveiller le patient et administrer, au besoin, un traitement d’appoint standard. Il n'existe aucune donnée toxicocinétique.

L'effet d'une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale sur la concentration sérique du sumatriptan n'est pas connu.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les préparations IMITREX DF^MC et IMITREX^® se sont avérées efficaces pour le soulagement des céphalées migraineuses. Le sumatriptan est un agoniste d’un sous-type de récepteur à

5-hydroxytryptamine_1D (5-HT_1D) vasculaire (sous-type provenant de la classe des récepteurs 5-HT₁); il n’a qu’une faible affinité pour les récepteurs 5-HT_1A et son action (déterminée par des essais standard de fixation de radioligands) ou son activité pharmacologique est négligeable sur les sous-types de récepteurs 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT_5A ou 5-HT₇ ou les récepteurs alpha₁-_, alpha₂- ou bêta-adrénergiques, les récepteurs à dopamine D₁ ou D₂, à benzodiazépines et les récepteurs muscariniques.

L’action thérapeutique d’IMITREX DF^MC et d’IMITREX^® dans la migraine est en général attribuée à leur activité agoniste sur les récepteurs 5-HT_1B/5-HT_1D. Deux théories sont présentement proposées pour expliquer l’efficacité des agonistes des récepteurs 5-HT₁ dans la migraine. Selon la première théorie, l’activation des récepteurs 5-HT₁ situés sur les vaisseaux intracrâniens et notamment dans les anastomoses artério-veineuses, provoque une vasoconstriction, ce qui correspondrait au soulagement de la céphalée due à la migraine. Selon la deuxième théorie, l’activation des récepteurs 5-HT₁ situés sur les fibres périvasculaires du système trigéminal freinerait la libération de neuropeptides pro-inflammatoires. Ces théories ne sont pas mutuellement exclusives.

Les données expérimentales provenant d’études chez l’animal indiquent que le sumatriptan active également les récepteurs 5-HT₁ situés sur les terminaisons périphériques du trijumeau qui innervent les vaisseaux sanguins intracrâniens, ce qui inhibe la libération de neuropeptides. On pense que cette inhibition de la libération de neuropeptides peut contribuer à l’action antimigraineuse du sumatriptan chez l’humain.

Effets cardiovasculaires

Des études in vitro sur des préparations isolées d'artères coronaires de l'épicarde humain portent à croire que l'effet prédominant de la 5-HT (à savoir la vasoconstriction) est dû à l'activation des récepteurs 5-HT₂. Cependant, les récepteurs 5-HT₁ participent également dans une certaine mesure à cet effet. Des augmentations transitoires des pressions systolique et diastolique (jusqu'à 20 mm Hg) qui se manifestent rapidement (en quelques minutes) sont survenues après administration par voie i.v. à des volontaires sains de doses allant jusqu'à 64 μg/kg (3,2 mg pour un sujet de 50 kg). Ces changements n'étaient pas reliés à la dose et les paramètres sont redevenus normaux dans les 10 à 15 minutes. Toutefois, après administration de 200 mg de produit par voie orale ou de 40 mg par voie intranasale, les augmentations moyennes de la pression sanguine de pointe ont été plus faibles et plus lentes à se manifester qu'après administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Pharmacodynamie

Un soulagement significatif apparaît environ de 10 à 15 minutes après l’injection sous-cutanée, 15 minutes après l’administration intranasale et 30 minutes après l’administration par voie orale.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques observés après l’administration de sumatriptan par voie sous-cutanée, orale ou intranasale sont présentés au Tableau 5.

Des variations ont été observées d’un sujet à l’autre et chez le même sujet dans la plupart des paramètres pharmacocinétiques évalués.

Tableau 5 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques

* Les valeurs de C_max ont été atteintes dans une proportion de 70 % à 80 % dans les 30 à 45 minutes suivant l’administration.

Absorption/métabolisme : Le sumatriptan, administré par voie orale, sous-cutanée ou intranasale, est rapidement absorbé. La faible biodisponibilité par voie orale et intranasale s'explique principalement par le métabolisme du médicament (hépatique et présystémique) et en partie par son absorption incomplète. Ni la crise migraineuse ni la prise d'aliments ne modifient de façon significative l'absorption du sumatriptan par voie orale.

Selon des études effectuées in vitro sur des microsomes humains, il semble que le sumatriptan est métabolisé par la monoamine-oxydase, surtout par l’isoenzyme A. Dans des études menées chez un nombre restreint de patients, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) ont diminué la clairance du sumatriptan, ce qui augmente significativement l’exposition générale au médicament.

Excrétion : La clairance extra-rénale du sumatriptan représente environ 80 % de sa clairance totale. Le principal métabolite, un analogue de l’acide indolacétique du sumatriptan, est surtout éliminé par les reins, sous forme d'acide libre (35 %) et de glucuronoconjugué (11 %). Cet analogue n'agit ni sur les récepteurs 5-HT₁ ni sur les récepteurs 5-HT₂. Aucun métabolite secondaire n'a été identifié.

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie : La pharmacocinétique du médicament chez les personnes âgées en bonne santé est semblable à celle qui a été observée chez les volontaires plus jeunes (< 65 ans).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Les comprimés IMITREX DF^MC doivent être conservés à une température de 15 à 30 °C.

IMITREX^® injectable et en vaporisation nasale doit être conservé à une température de 2 à 30 °C, à l'abri de la lumière.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Éventail des présentations

IMITREX DF^MC est offert en comprimés pelliculés de 100 mg (roses), de 50 mg (blancs) et de 25 mg (blancs), sous emballages-coques de 6 comprimés.

IMITREX^® injectable (6 mg; volume total de 0,5 mL) est offert en seringues préremplies placées dans un étui jetable muni d'un sceau d’inviolabilité. La trousse d’auto-injection, appelée Système STATdose IMITREX^MC, contient deux seringues préremplies ainsi qu’un auto-injecteur appelé Stylo injecteur STATdose IMITREX^MC. L'emballage de recharge contient deux seringues préremplies dans une boîte en carton.

IMITREX^® injectable est également offert aux médecins ou aux hôpitaux en fioles unidoses (6 mg; volume total de 0,5 mL). Boîtes de 5 fioles.

Le vaporisateur nasal IMITREX^® à 5 mg et à 20 mg est conditionné dans une boîte renfermant 2 vaporisateurs. Un vaporisateur unidose fournit 5 ou 20 mg de sumatriptan.

Composition

Les comprimés IMITREX DF^MC contiennent 100 mg, 50 mg ou 25 mg de sumatriptan (base) sous forme de succinate. Ils contiennent également : bicarbonate de sodium, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de titane, hydroxypropylméthyl cellulose, oxyde de fer rouge (100 mg seulement), phosphate dicalcique anhydre, stéarate de magnésium et triacétine.

IMITREX^® injectable contient 6 mg de sumatriptan (base) sous forme de succinate dans une solution isotonique de chlorure de sodium dans de l’eau pour injection.

Le vaporisateur nasal IMITREX^® contient 5 mg ou 20 mg de sumatriptan base, transformé sous forme d’hémisulfate in situ, dans une solution aqueuse tamponnée contenant de l’acide sulfurique, de l’eau purifiée, de l’hydroxyde de sodium, du phosphate de potassium monobasique et du phosphate de sodium dibasique anhydre.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Comprimés/Solution injectable

Nom propre : succinate de sumatriptan (USAN, BAN et DCI)

Nom chimique : 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-méthyl-indole-5-méthane sulfamide, succinate (1:1)

Formule moléculaire : C₁₄H₂₁N₃O₂S • C₄H₆O₄

Masse moléculaire : 413,5

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Caractéristiques physiques : poudre blanche à blanc cassé. Point de fusion : entre

164,6 °C et 165,5 °C.

Solubilité : Dans l'eau (4 °C) = 54 mg/mL

Dans l'eau (20 °C) = 101 mg/mL

Dans une solution saline (0,9 % p/v, 4 °C) = 62 mg/mL Dans une solution saline (0,9 % p/v, 20 °C) = 109 mg/mL

pH et pKa : Le pH d'une solution aqueuse de succinate de sumatriptan à 1 % p/v est d'environ 4,9.

pKa₁ (acide succinique) = 4,21, 5,67

pKa₂ (amine tertiaire) = 9,63

pKa₃ (groupe sulfamide) > 12

Coefficient de partage (entre n-octanol et eau) : log P = 1,07 pour un pH de 10,7

Vaporisation nasale

Nom propre : sumatriptan

Nom chimique : 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-méthyl-1H-indole-5-méthane sulfamide

Formule moléculaire : C₁₄H₂₁N₃O₂S

Masse moléculaire : 295,4

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Caractéristiques physiques : Poudre blanche à jaune pâle. Point de fusion : environ

176 °C.

Solubilité : Dans l'eau (4 °C, 20 °C ) ≈ 1 mg/mL

pKa : pKa₁ (amine tertiaire) = 9,63

pKa₂ (groupe sulfamide) > 12

Coefficient de partage : log P = 1,06 (20 °C)

ESSAIS CLINIQUES

Migraine

Comprimés

L’efficacité d’IMITREX^® en comprimés dans le traitement de la migraine a été établie dans quatre études multicentriques, à répartition aléatoire et contrôlées par placebo. Les patients inscrits à ces études et traités étaient majoritairement de sexe féminin (84 %), de race blanche (98 %) et étaient âgés en moyenne de 40 ans (tranche d’âge : de 18 à 65 ans). Les patients devaient prendre un médicament lorsqu’ils souffraient d’une céphalée modérée ou sévère. Dans l’étude 2, jusqu’à trois doses étaient autorisées pour traiter une seule et même crise dans un délai de 24 heures : ceux qui ne répondaient pas à la première dose pouvaient prendre une deuxième dose deux heures plus tard, et toute récurrence de la migraine pouvait être traitée avec une

troisième dose. Les études 1, 3 et 4 étaient conçues pour permettre le traitement de trois crises au maximum.

Le soulagement de la céphalée deux heures après la prise était significativement supérieur, sur le plan statistique, dans tous les groupes traités par le sumatriptan comparativement au placebo (voir le tableau 6).

Tableau 6 : Pourcentage de patients obtenant un soulagement de la céphalée (0/1)¹ deux heures après la prise d’un comprimé pour le traitement de la migraine

¹ Le soulagement de la céphalée est défini comme le passage d’une céphalée de degré 3 ou 2 (sévère ou modérée) au degré 1 ou 0 (légère ou absente).

• = non évalué

* p < 0,001 vs placebo

** p = 0,001 vs placebo

Dans l’étude 4, les patients recevant la dose de 50 mg (p = 0,002) ou la dose de 100 mg (p = 0,003) étaient significativement plus nombreux à obtenir un soulagement de la céphalée 2 heures après la prise que les patients ayant pris la dose de 25 mg.

Chez les patients souffrant au départ de nausées, de photophobie et de phonophobie associées à la migraine, la fréquence de ces symptômes a diminué à la suite de l’administration des comprimés IMITREX^® comparativement au placebo.

Solution injectable

L’efficacité de la solution injectable IMITREX^® a été établie dans trois essais cliniques contrôlés portant sur le traitement de la migraine. Les patients inscrits à ces études et traités étaient majoritairement de sexe féminin (88 %), de race blanche (93 %) et étaient âgés en moyenne de 39 ans (tranche d’âge : 18 à 75 ans). Les patients sélectionnés souffraient de céphalée de degré 2 ou plus ne s’améliorant pas avec le traitement. La réponse à une crise migraineuse a été évaluée sur une période d’au moins 2 heures. Une seconde dose optimale après une heure était autorisée dans les études 2 et 3.

La solution injectable IMITREX^® a été associée à un soulagement de la céphalée à une et à deux heures significativement supérieur, sur le plan statistique, à celui obtenu avec le placebo (voir le tableau 7).

Tableau 7 : Pourcentage de patients ayant obtenu un soulagement de la céphalée

(degré 0/1)¹ 1 et 2 heures après une injection sous-cutanée pour le traitement de la migraine

¹ Le soulagement de la céphalée est défini comme le passage d’une céphalée de degré 3 ou 2 (sévère ou modérée) à une céphalée de degré 1 ou 0 (légère ou absente).

* p < 0,05 vs placebo

^† Comprend les patients pouvant avoir reçu une injection supplémentaire de placebo 1 heure après l’injection initiale. ^‡ Comprend les patients pouvant avoir reçu une injection supplémentaire d’IMITREX à 6 mg 1 heure après l’injection initiale.

Chez les patients souffrant au départ de nausées, de photophobie et de phonophobie associées à la migraine, la fréquence de ces symptômes a diminué à la suite de l’administration de la solution injectable IMITREX^® comparativement au placebo.

Vaporisation nasale

L’efficacité du vaporisateur nasal IMITREX^® a été évaluée dans 7 études cliniques contrôlées sur la migraine réalisées auprès de 3 693 patients au total. Les patients avaient reçu comme directive de prendre une dose unique du médicament à l’étude pour traiter une crise migraineuse modérée ou sévère.

Les patients qui avaient obtenu un soulagement 2 heures après la prise sans recevoir de médicament de secours pouvaient prendre une seconde dose identique dans les 2 à 24 heures si la migraine s’aggravait de manière significative. Dans toutes les études, les patients ont traité une seule crise migraineuse sauf dans l’étude 5 où les patients pouvaient traiter jusqu’à trois crises migraineuses.

Au cours d’essais cliniques, on a évalué le soulagement de la céphalée, défini comme le passage d’une migraine d’intensité sévère ou modérée à une migraine légère ou à l’absence de douleur, dans les 2 heures suivant l’administration de sumatriptan intranasal à des doses de 5, 10 ou 20 mg (voir le tableau 8).

Tableau 8 : Pourcentage de patients obtenant un soulagement de la céphalée (0/1)¹ 2 heures après l’administration d’une dose intranasale pour le traitement de la migraine

¹ Le soulagement de la céphalée est défini comme le passage d’une céphalée sévère ou modérée à une céphalée légère ou à l’absence de douleur.

n = nombre total de patients qui ont reçu un traitement

² aucune comparaison effectuée entre les différentes doses de sumatriptan

³ p ≤ 0,05 versus placebo

⁴ p ≤ 0,05 versus 5 mg – non évalué

⁵ p ≤ 0,05 versus doses inférieures de sumatriptan

Les patients traités par IMITREX^® en vaporisation nasale de 20 mg ont obtenu un soulagement d’un nombre supérieur de symptômes associés à la migraine et dans des délais plus courts que les patients ayant reçu des doses de 5 mg et de 10 mg.

Migraine associée aux menstruations

Comprimés

Dans deux études multicentriques, à répartition aléatoire et contrôlées par placebo, on a évalué l’administration des comprimés IMITREX^® à 50 mg et à 100 mg pendant la phase d’intensité légère d’une crise migraineuse associée à la période menstruelle. Au total, 816 patientes âgées en moyenne de 37 ans (tranche d’âge : 18 à 65 ans), souffrant de migraines depuis au moins 1 an, et présentant régulièrement depuis 6 mois des migraines menstruelles ont été admises à l’étude et traitées. La migraine menstruelle a été définie comme toute migraine débutant au jour –2 et se poursuivant jusqu’au jour +4, le jour 1 correspondant au premier jour des règles. Les patientes devaient traiter une seule crise migraineuse légère, modérée ou sévère dans l’heure suivant l’apparition d’une douleur légère.

Dans le groupe traité par IMITREX^® à 50 mg ou à 100 mg, un pourcentage significativement supérieur de patientes, sur le plan statistique, a signalé la disparition de la douleur 2 heures après la prise comparativement au groupe placebo dans le traitement de la migraine menstruelle (voir le tableau 9).

Tableau 9 : Pourcentage de patientes ayant obtenu un soulagement complet de la céphalée¹ 2 heures après la prise d’un comprimé pour le traitement de la migraine menstruelle

¹Le soulagement complet de la céphalée est défini comme le passage d’une céphalée de degré 1 (douleur légère) à une céphalée de degré 0 (absence de douleur).

* p < 0,001 vs placebo

Chez les patientes souffrant au départ de nausées, de photophobie et de phonophobie associées à la migraine, la fréquence de ces symptômes a diminué à la suite de l’administration d’IMITREX^® en comprimés comparativement au placebo.

Solution injectable

Dans une étude à double insu, contrôlée par placebo, menée auprès de groupes parallèles, l’efficacité de la solution injectable IMITREX^® à 6 mg a été évaluée dans le traitement de crise d’une migraine menstruelle. Les participantes pouvaient, si elles le voulaient, recevoir un traitement de suivi en mode ouvert. Au total, 226 patientes, âgées de 18 à 50 ans, souffrant de migraine menstruelle (définie comme une migraine sans aura survenant 3 jours avant et se poursuivant jusqu’à 5 jours après le début des règles) depuis au moins 6 mois, ont été inscrites à l’étude et traitées. Jusqu’à deux crises migraineuses modérées ou sévères pouvaient être traitées.

Le pourcentage de patientes ayant obtenu un soulagement de la céphalée 2 heures après la première dose était significativement plus élevé dans le groupe ayant reçu une injection sous-cutanée de 6 mg de sumatriptan que dans le groupe placebo (voir le tableau10).

Tableau 10 : Pourcentage de patientes ayant obtenu un soulagement complet de la céphalée¹ 1 heure et 2 heures après une injection sous-cutanée pour le traitement de la migraine menstruelle

¹ Le soulagement complet de la céphalée est défini comme le passage d’une céphalée de degré 1 (douleur légère) à une céphalée de degré 0 (absence de douleur).

* p < 0,001 vs placebo

Au regard des symptômes associés aux migraines, les études ont révélé que, comparativement au groupe placebo, un nombre significativement moindre de patientes ont souffert de nausées et de photophobie et/ou de phonophobie dans le groupe sous sumatriptan.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie animale

L'action du sumatriptan a été étudiée in vitro sur un grand nombre de préparations isolées, toutes reconnues pour renfermer différents sous-types de récepteurs 5-HT.

Sur des préparations isolées de veine saphène de Beagle qui contiennent des récepteurs 5-HT₁, le sumatriptan avait une CE₅₀³

• de 302 nM, alors que le 5-HT avait une CE₅₀ de 44 nM.

Sur des préparations isolées de veine saphène de chat, le sumatriptan (à des concentrations pouvant atteindre 10 μM) n’avait aucune activité sur les récepteurs 5-HT₁, ce qui porte à croire que le sumatriptan est un agoniste très spécifique; il n'agirait donc que sur certains récepteurs 5-HT₁. La différence d'action du sumatriptan sur les récepteurs de ces deux préparations isolées (veines saphènes de Beagle et de chat) montre que les récepteurs 5-HT₁ sont hétérogènes.

Le sumatriptan n'a pratiquement aucune activité sur les récepteurs 5-HT₂ dont l'activation commande la contraction de l'aorte de lapin isolée (concentration atteignant 50 μM) ni sur les récepteurs 5-HT₃ dont l'activation commande la dépolarisation du nerf vague de rat isolé (concentration atteignant 100 μM).

La sélectivité du sumatriptan a de plus été confirmée par des études sur des préparations isolées de veine saphène de chien et de tronc basilaire de chien et de primate. Dans ces essais, l'action du sumatriptan n'a pas été modifiée par la présence d'antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT₂ et 5-HT₃, soit respectivement la kétansérine et le MDL72222. Des études de fixation de

³ Concentration molaire nécessaire pour obtenir la moitié de la réponse maximale

radioligands ont fourni d'autres preuves de la haute spécificité du sumatriptan. Le sumatriptan a présenté une forte affinité pour certains sous-types de récepteurs 5-HT₁, notamment le sous-type 5-HT_1D, mais il n'a aucune affinité importante pour d'autres récepteurs à neurotransmetteurs, comme les récepteurs 5-HT_1A, 5-HT_1C, 5-HT₂, 5-HT₃, alpha₁, alpha₂, bêta₁, les récepteurs à dopamine D₁ et D₂, à benzodiazépines ou les récepteurs muscariniques. Sur une préparation isolée de tronc basilaire humain, la méthiothépine a antagonisé de manière spécifique et comparable les effets contractiles de la sérotonine et du sumatriptan, ce qui porte à croire que ces deux produits font contracter cette artère en agissant sur le même type de récepteur. Ce récepteur semble être identique au récepteur 5-HT₁ dont l'activation est responsable de la contraction de la veine saphène de chien en préparation isolée et de la contraction des vaisseaux cérébraux du chien ou du primate.

Le sumatriptan diminue sélectivement, chez le rat et le cobaye, l'extravasation des protéines plasmatiques dans la dure-mère que provoque la stimulation du trijumeau.

Bien que l'inhibition de la libération des neurotransmetteurs des terminaisons nerveuses du trijumeau soit mise en jeu, l'effet prédominant du sumatriptan demeurerait la vasoconstriction directe des vaisseaux sanguins dure-mériens, phénomène qui pourrait inhiber l'extravasation. En fait, une telle vasoconstriction durant une crise migraineuse pourrait également accroître le seuil d'activation des nerfs afférents périvasculaires en diminuant la pression sur les vaisseaux intracrâniens œdématiés, qui sont sensibles à la douleur.

Chez l'homme et les autres espèces animales étudiées, le principal métabolite du sumatriptan, le GR49336, n'a aucune activité pharmacologique sur les récepteurs 5-HT₁ ni sur les autres sous-types de récepteurs à 5-HT vasculaires.

Chez le Beagle anesthésié, le sumatriptan (1-1 000 μg/kg, i.v.) a provoqué in vivo une diminution spécifique de longue durée, liée à la dose, du débit sanguin dans les carotides, tout en ne modifiant que peu ou pas la tension artérielle. La dose i.v. de sumatriptan capable de provoquer la moitié de la vasoconstriction maximale a été de 39 ± 8 μg/kg. La vasoconstriction maximale a été atteinte avec des doses i.v. comprises entre 300 et 1 000 μg/kg.

Chez le Beagle anesthésié, la vasoconstriction des carotides provoquée par le sumatriptan est réalisée par l'activation des récepteurs 5-HT₁ puisqu'elle est contrée par la méthiothépine, un antagoniste sélectif de ces récepteurs.

Chez le chat anesthésié, le sumatriptan (30-1 000 μg/kg, i.v.) a provoqué une diminution, liée à la dose, de la proportion du débit cardiaque traversant les anastomoses artério-veineuses.

À des doses atteignant 1 000 μg/kg, i.v., le sumatriptan a eu peu d'effet sur la résistance vasculaire dans bien d'autres lits vasculaires. Par contre, l'administration d'ergotamine (30 μg/kg) a causé des augmentations importantes de la vasoconstriction dans la plupart des lits vasculaires examinés.

Le sumatriptan n'a pas modifié chez le chat anesthésié l'activité vagale efférente ni par action centrale ni par interférence avec la neurotransmission cholinergique des terminaisons nerveuses du vague dans le myocarde.

Il n'a eu aucun effet antinociceptif chez les rongeurs et, par conséquent, il est peu probable que son efficacité dans le soulagement des migraines s'explique par une action analgésique généralisée.

Chez le singe éveillé, à des doses cumulatives atteignant 1 000 μg/kg, il n'y a eu aucun effet significatif sur la tension artérielle, la fréquence cardiaque, l’ÉCG ni la fréquence respiratoire, explicable par l'administration i.v. de sumatriptan.

Le sumatriptan à des doses atteignant 1 mg/kg a eu, chez le Beagle, peu ou pas d'effet sur la pression artérielle pulmonaire et sur la pression oesophagienne. Il a également eu peu ou pas d'effet sur la résistance périphérique totale et n'a causé qu'une légère augmentation du débit cardiaque et du débit systolique.

Chez le rat, le sumatriptan (1 et 10 mg/kg, i.p.) a provoqué une augmentation, liée à la dose, de la vitesse de vidange gastrique, effet dont l'amplitude était comparable à celle obtenue avec le métoclopramide, à des doses de 5-20 mg/kg, i.p.

Pharmacocinétique animale

L'absorption de médicament radiomarqué après une seule prise orale de sumatriptan a été à la fois rapide et importante chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Une biodisponibilité après administration par voie orale de 37 % chez le rat (5 mg/kg), de 23 % chez le lapin (5 mg/kg) et de 58 % chez le chien (1 mg/kg) indique que le métabolisme de premier passage chez ces espèces varie de modéré à important. Chez le chien, cette conclusion est étayée par la présence d'une faible clairance métabolique comparativement au débit sanguin hépatique. Après administration i.v., le composé original est rapidement éliminé du plasma chez la souris, le rat et le lapin (t_½ = 1,2 heure) mais moins rapidement chez le chien (t_½ = 2,1 heures). Une sécrétion tubulaire active du sumatriptan est observée dans les reins, chez le rat et le lapin, mais non chez le chien où l'élimination se fait surtout par voie métabolique.

Chez la souris, le rat, le lapin et le chien, la pharmacocinétique du sumatriptan pris en doses répétées est généralement compatible avec les données obtenues pour des doses uniques. Les taux plasmatiques atteints chez ces espèces révèlent que les concentrations de sumatriptan sont proportionnelles à la dose orale jusqu'à une valeur de 160 mg/kg chez la souris, de 200 mg/kg chez le rat (dose sous-cutanée atteignant 25 mg/kg), de 400 mg/kg chez le lapin et de 100 mg/kg chez le chien (doses sous-cutanées atteignant 24 mg/kg).

Chez le rat ou le chien, la concentration plasmatique maximale après administration intranasale a été atteinte après environ 30 minutes; chez le singe, elle a été atteinte après 15 minutes. On a observé un deuxième pic plasmatique chez certains animaux après 90 à 120 minutes, ce qui semble indiquer qu’une partie de la dose avalée a été absorbée.

Chez le chien, la concentration plasmatique maximale atteinte après administration par voie orale ou sous-cutanée a été respectivement 35 et 75 fois plus élevée que celle atteinte chez l'homme après administration de doses thérapeutiques standard.

Rien n'indique qu'il y ait accumulation ou inhibition/induction d'enzymes chez les espèces étudiées.

Le médicament radiomarqué était largement distribué dans tout l'organisme après administration par voie orale ou intraveineuse de sumatriptan radiomarqué. Le passage dans le système nerveux central était faible.

Le médicament radiomarqué était éliminé rapidement de tous les tissus sauf des yeux où il se fixerait à la mélanine dans le tractus uvéal.

Chez toutes les espèces étudiées, la fixation du sumatriptan aux protéines plasmatiques, pour des concentrations allant de 10 à 1 000 ng/mL, était faible, soit 21 % ou moins. Le ¹⁴C-GR43175 était fixé aux hématies de façon réversible.

Des études sur le passage transplacentaire menées chez le rat et le lapin ont montré que les fœtus avaient été exposés à de faibles taux de sumatriptan et de substances connexes. Le sumatriptan et les substances connexes ont passé dans le lait chez la rate et y a atteint des concentrations supérieures à celles observées dans le plasma maternel.

Après administration par voie orale à des lapins et à des chiens, par voie i.v. à des chiens et par voie intranasale à des rats et à des chiens, le principal métabolite formé a été le GR49336, un dérivé de l’acide indolacétique.

Ce métabolite est également détecté de façon importante dans l’urine après administration par voie orale, i.v. et intranasale chez le rat et après administration par voie i.v. chez le lapin. Il semble donc que la désamination oxydative est la principale voie métabolique chez toutes les espèces animales étudiées.

Chez la souris, le rat et le lapin, mais non chez le chien, la chaîne latérale méthyl-aminosulfonylméthyle du sumatriptan est métabolisée, et le dérivé N-déméthylé obtenu se retrouve dans l’urine.

Chez la souris, le lapin et le chien après administration par voie orale ou i.v. et chez le rat après administration i.v. seulement, l'excrétion se fait surtout par les reins.

Après administration par voie orale à des rats, le produit et ses substances connexes sont surtout éliminés dans les selles.

Pharmacodynamie clinique

L'administration par voie s.-c. de 6 mg de sumatriptan, deux fois par jour, pendant 5 jours, à des sujets sains a provoqué une légère augmentation des pressions systolique et diastolique moyennes (6-8 mm Hg) et une légère diminution de la fréquence cardiaque (1-7 bpm).

Des effets vasopresseurs se sont également manifestés après l'administration par voie orale atteignant une intensité maximale moyenne légèrement plus faible et plus lente à apparaître, qu'après l'administration par voie parentérale. Une dose orale unique de 200 mg de sumatriptan a causé une augmentation significative des pressions systolique et diastolique (de 16 mm Hg et de 5 mm Hg, respectivement); cependant, l'administration répétée de la dose (200 mg, trois fois par jour pendant 7 autres jours) n'a pas fait apparaître d'autres effets vasopresseurs.

Chez les hypertendus souffrant de migraine commune ou classique, de légères augmentations transitoires des pressions systolique et diastolique (augmentation maximale moyenne : 6/6 mm Hg) sont apparues peu de temps après l'administration s.-c. de doses de 6 mg, puis elles sont disparues en 60 minutes. Une augmentation, liée à la dose, de la pression systolique (14 mm Hg) a été observée chez les sujets âgés ayant pris 200 mg de sumatriptan par voie orale.

Le sumatriptan n'a eu aucun effet sur la fonction cardiaque des migraineux qui en avaient reçu 64 μg/kg par perfusion i.v. Des épreuves d'effort effectuées après chaque perfusion ont montré que le sumatriptan n'a pas eu d'effet sur la fraction d'éjection du ventricule gauche ni au repos ni après l'effort, et aucune différence n'a été notée entre le placebo et le sumatriptan.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Des doses orales uniques de sumatriptan atteignant 2 000 mg/kg chez le rat et 1 200 mg/kg chez la souris ont été bien tolérées.

Des chiens ont aussi survécu à de fortes doses de sumatriptan (500 mg/kg) administrées par voie orale.

Chez le rat, une dose de 2 mg/kg administrée par voie sous-cutanée a été mortelle. Chez le chien, des doses de 20 ou de 100 mg/kg administrées par voie sous-cutanée n'ont pas été mortelles. Les réactions au traitement ont été semblables, quelles que soient les espèces animales et les voies d'administration utilisées. Exception faite des dommages au site d'injection, aucun changement macroscopique ni microscopique n'a été observé dans les tissus (voir le tableau 11).

Tableau 11 : Résultats d'études de toxicité aiguë (DL₅₀) chez la souris, le rat et le chien

ESPÈCE/SOUCHE

VOIE

DL₅₀ APPROX.

(mg/kg)

DNLM (mg/kg)

DLM (mg/kg)

Souris : CRH

Souris : CRH

p.o.

i.v. 1 500

> 15, < 20

> 1 200 > 15

> 1 200 < 20

Rat : RH

Rat : SD

p.o.

p.o.

> 2 000

> 2 000

> 2 000 > 2 000

> 2 000 > 2 000

Rat : RH

i.v.

> 40

> 20

< 32

Rat : SD

s.-c. 1 200 (M), 1 400 (F)

> 500

< 1 000

Chien : Beagle

Chien : Beagle

p.o.

s.-c.

> 500

> 100

> 500

> 100

> 500

> 100

DNLM dose non létale maximale DLM dose létale minimale (M) mâles

(F) femelles

Études à long terme

Des études de toxicité subaiguë ont été menées sur des périodes allant jusqu'à 6 semaines chez des rats RH. Le sumatriptan a été administré par voie orale (gavage) à des doses atteignant 500 mg/kg/jour ou par voie sous-cutanée à des doses atteignant 81 mg/kg/jour.

Les signes cliniques observés après administration par voie orale ont été généralement mineurs et transitoires; ils sont survenus surtout à des doses de 500 mg/kg/jour. Ces signes comprenaient : érythème post-traitement, mydriase, ataxie, salivation, manque d'entrain, changements posturaux et yeux larmoyants.

Les réactions chez les rats recevant par voie sous-cutanée des doses de sumatriptan atteignant 81 mg/kg/jour étaient semblables. Une irritation au site d'injection était accompagnée de : réaction inflammatoire marquée, nécrose locale, hémorragie, infiltration, formation de tissus granuleux, dégénérescence musculaire locale puis réparation. Ces réactions étaient liées à la dose.

Chez le chien ayant reçu par voie orale du sumatriptan (1-100 mg/kg/jour) pendant une période pouvant atteindre six semaines, les signes cliniques observés comprenaient : agitation de la tête, grattement, salivation, tremblements, agitation, émission de sons, mydriase et vasodilatation. Ces effets étaient liés à la dose. Une tachycardie qui durait plusieurs heures, souvent suivie d'une bradycardie, s'est manifestée. Aucun changement dans l’ÉCG n'a été noté.

L'administration sous-cutanée de sumatriptan (1-16 mg/kg/jour) pendant une période pouvant atteindre 6 semaines a provoqué chez le chien, aux sites d'injection, des réactions semblables à celles observées chez le rat.

Des études de toxicité chronique ont été menées chez le rat pendant 24 semaines et 72 semaines, et chez le chien pendant 26 semaines et 60 semaines.

Dans les études qui ont duré 24 et 72 semaines et qui ont été menées chez des rats recevant per os des doses de sumatriptan de 5, 50 ou 500 mg/kg/jour, les signes cliniques ont été semblables à ceux observés dans des études antérieures de toxicité par voie orale menées chez le rat; ces signes étaient légers et transitoires.

Le gain de poids a été plus rapide chez les animaux des deux sexes ayant reçu 50 ou 500 mg/kg/jour que chez les témoins. Ce phénomène a été expliqué par une plus grande consommation de nourriture.

De faibles diminutions du taux de cholestérol ont été souvent observées à des doses de 500 mg/kg/jour. De même, des augmentations, liées à la dose, du poids spécifique de l'urine ont été observées tout au long des 72 semaines de l'étude dans le groupe qui recevait 500 mg/kg/jour. Ces augmentations n'avaient aucune signification toxicologique. L'interruption du traitement s'accompagnait généralement d'une récupération.

Aucun changement tissulaire macroscopique ni microscopique associé au traitement n'a été observé dans les deux études en question.

Une étude à long terme portant sur la toxicité du produit administré à doses répétées par voie sous-cutanée a été menée pendant 24 semaines chez des rats RH; les doses de sumatriptan étaient de 1, 8 et 64 mg/kg/jour.

Il y a eu, à l'occasion, apparition passagère de masses au site d'injection chez les animaux qui avaient reçu la plus forte dose de sumatriptan. Des lésions au site d’injection s’observaient également chez les animaux en période de récupération. Les rats de ce groupe ont présenté des signes de neutrophilie et de lymphocytose.

Chez les animaux ayant reçu la forte dose, les réactions aux sites d'injection étaient semblables à celles observées au cours des études de toxicité précédentes.

Les études qui ont duré 26 et 60 semaines et qui portaient sur des doses orales de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été menées chez des chiens Beagle.

Une augmentation modérée de la fréquence cardiaque a été observée avec la dose intermédiaire (10 mg/kg/jour) (étude de 60 semaines) et avec la forte dose (50 mg/kg/jour) (études de 26 et de 60 semaines). L'augmentation durait jusqu'à 7 heures après la prise du médicament, et une diminution de la fréquence cardiaque liée à la dose s'observait 24 heures après la prise de 10 ou de 50 mg/kg/jour. Il n'y avait cependant aucun changement dans le rythme. Dans les deux études, les animaux des deux sexes ayant reçu 50 mg/kg/jour ont présenté une légère baisse du gain pondéral.

Dans l'étude de 60 semaines, la fréquence des changements transitoires à la surface de la cornée était liée à la dose. Cependant, ces changements n'ont pas été associés au traitement, comme l'ont montré les examens microscopiques.

L'analyse du poids des organes a montré qu'il y avait une augmentation significative du poids du cœur chez les femelles de tous les groupes de l'étude de 26 semaines. Par contre, dans l'étude de 60 semaines, le traitement n'a eu aucun effet sur le poids des organes.

Une étude à long terme portant sur la toxicité du produit administré à doses répétées par voie sous-cutanée a été menée pendant 24 semaines chez des Beagles; les doses de sumatriptan étaient de 1, de 3,5 et de 12 mg/kg/jour. Les réactions aux sites d'injection comprenaient : œdème, hémorragies marquées, inflammation modérée/chronique et faible artérite. Certains changements mineurs aux sites d'injection ont aussi été notés après 5 semaines de récupération.

Des changements transitoires du film lacrymal pré-cornéen liés à la dose ont été observés. Cependant la cornée et les tissus avoisinants ne présentaient aucune atteinte microscopique.

Dans le groupe ayant reçu la forte dose (12 mg/kg/jour), l'analyse hématologique a montré une légère diminution de certains paramètres relatifs aux globules rouges. Aucun changement dans les réticulocytes n'a été observé. Bien qu'à cette dose le nombre total de leucocytes n'ait pas changé, le nombre de lymphocytes était généralement plus faible et celui des neutrophiles légèrement plus élevé. Le seul changement observé durant la période de récupération a été une diminution statistiquement significative du taux d'hémoglobine chez les mâles.

Carcinogenèse

Le pouvoir cancérigène du sumatriptan a été évalué dans une étude de 78 semaines menée chez des souris ayant reçu des doses orales de 10, 60 ou 160 mg (base)/kg/jour. Deux groupes de 102 souris chacun n'ont reçu que le véhicule.

Des tumeurs ont été découvertes chez plus de la moitié des mâles et chez moins de la moitié des femelles, tous les groupes traités étant confondus. L'augmentation de la fréquence des tumeurs hémolymphoréticulaires non mortelles chez les mâles ayant reçu 60 mg/kg/jour n'a été statistiquement significative que comparée à celle du groupe témoin. Étant donné que cette augmentation n'est pas liée à la dose, elle a été considérée comme n'ayant aucune signification toxicologique. Rien n'indiquait que l'administration de sumatriptan, quelle que soit la dose, modifiait l'incidence d'une tumeur spécifique ou de lésions non néoplasiques.

Une étude de 104 semaines a été menée chez des rats Sprague-Dawley; ils ont reçu per os des doses de 10, 60 ou 360 mg (base)/kg/jour. Deux groupes témoins de 100 animaux chacun n'ont reçu que le véhicule.

L'augmentation de la fréquence des tumeurs non fatales de la médullosurrénale (phéochromocytome bénin ou malin) chez les mâles ayant reçu 10 ou 60 mg/kg/jour et chez les mâles ayant reçu 360 mg/kg/jour était significative. Comparée à celle du groupe témoin, l'augmentation de la fréquence des tumeurs bénignes des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) était significative. Les tumeurs de la médullosurrénale étaient aussi significativement plus fréquentes chez les femelles ayant reçu 60 ou 360 mg/kg/jour. La comparaison de ces résultats avec les valeurs de référence concernant les deux types de tumeurs chez cette espèce ne montrait pas de différence, et un traitement à long terme par le sumatriptan

n'induisait, chez l'espèce étudiée, aucune augmentation de la fréquence de tumeurs, qui soit imputable au médicament.

Mutagenèse

Dans des études menées in vitro avec des mutants de Salmonella typhimurium, Escherichia coli ou Saccharomyces cerevisiae, avec ou sans activation par un système enzymatique de foie de rat capable de métaboliser les médicaments, le sumatriptan n'a présenté aucun pouvoir mutagène, décelable ou reproductible, supérieur à celui observé chez les témoins. De plus, aucun effet clastogène statistiquement significatif n'a été observé ni in vitro dans des cultures de lymphocytes périphériques humains à la dose maximale de 1 000 μg/mL, en présence d'un système enzymatique de foie de rat capable de métaboliser les médicaments, ni in vivo dans le test de formation des micronoyaux chez le rat, à la dose maximale de 1 000 mg/kg.

À la plus forte concentration (5 000 μg/mL) testée in vitro sur des cellules de mammifères V-79, le sumatriptan s'est uniquement révélé faiblement cytotoxique.

Reproduction et tératologie

Dans des études d'organogenèse menées chez le rat, des doses orales atteignant 500 mg/kg/jour n'ont eu aucun effet indésirable sur les paramètres fœtaux évalués, mais des doses orales de 1 000 mg/kg/jour se sont révélées toxiques tant pour la mère que pour l'embryon.

Deux études d'organogenèse ont été effectuées chez le lapin, à l'aide de doses orales de 5, 25 et 100 mg/kg/jour dans une étude, et de 5, 15 et 50 mg/kg/jour dans l'autre étude. Le sumatriptan a été administré des jours 8 à 20 de la grossesse.

Au cours de la première étude, aucun effet indésirable n'est survenu aux deux doses les plus faibles. À la dose la plus élevée (100 mg/kg), on a observé une réduction sévère du gain pondéral chez la mère, signalant une toxicité maternelle à cette dose. Par rapport à un groupe témoin non traité, on a observé une augmentation non significative du taux de mortalité intra-utérine post-implantation (8,3 % dans le groupe témoin à 21,2 % dans le groupe recevant la dose élevée; intervalle de 1,7 à 15,2 % dans le groupe témoin). De plus, on a observé une augmentation de la fréquence de variations légères dans la position de certains vaisseaux sanguins naissant de l’arc aortique. Dans le groupe témoin non traité, la fréquence de telles variations chez les fœtus était de 5,5 % (3 sur 10 portées étaient atteintes), comparativement à 23,1 % chez les fœtus du groupe ayant reçu la dose maternelle toxique de 100 mg/kg (4 portées sur 5 étaient atteintes). Ce type de modification est observé fréquemment chez les témoins non traités (fréquence de 17,5 % chez les témoins historiques, soit 44 portées atteintes sur 91) et ne compromet ni la santé ni la survie.

Dans la seconde étude de doses orales, les résultats ont été semblables. Aucun effet indésirable n'est apparu aux deux doses les plus faibles. À la dose la plus élevée (50 mg/kg), une réduction sévère du gain pondéral chez la mère a été observée. Divers effets attribués à la toxicité maternelle ont été observés également chez les fœtus. Il y a eu une légère réduction du poids fœtal moyen (37,7 g chez les témoins; 35,3 g pour la dose de 50 mg/kg), de légères augmentations dans la fréquence des variantes squelettiques courantes (fréquence de 8,8 % pour les témoins, et de 20,8 % pour la dose de 50 mg/kg; la moyenne de référence est de 6,2 %, avec un intervalle de 1,3 % à 13,3 %), ainsi qu'une augmentation de la fréquence des modifications d'emplacement de certains vaisseaux de l’arc aortique (fréquence de 12,8 % chez les témoins,

soit 3 portées atteintes sur 20, et de 25 % pour la dose de 50 mg/kg, soit 10 portées atteintes sur 14).

Les études sur le transfert placentaire chez des lapines gravides ont montré que de petites quantités de sumatriptan peuvent traverser la barrière placentaire. La quantité décelée était de 71,2 ng de sumatriptan par gramme de fœtus après une dose orale de 5 mg/kg. Les concentrations sanguines du médicament après l'administration de cette dose étaient de 172 à 269 ng/mL. À la dose maternelle toxique chez le lapin (50 mg/kg), les concentrations atteintes dans le sang étaient de 3 180 à 6 750 ng/mL.

Dans des études d'organogenèse où des doses i.v. atteignant 12,5 mg/kg/jour ont été administrées à des rats, des côtes soudées ont été observées à 2,5 mg/kg/jour; une queue rudimentaire et une dilatation des bassinets rénaux l'ont été à 12,5 mg/kg/jour. Le traitement n'a eu d'effet indésirable ni sur les mères ni sur les fœtus, et les malformations observées n'ont pas été reliées au traitement étant donné qu'elles surviennent spontanément dans le groupe témoin de la souche de rats choisie.

Des lapins ont également reçu des doses i.v. atteignant 8,0 mg/kg/jour, qui n'ont causé aucun effet tératogène. Cependant, au cours de la première étude, on a observé une tendance vers une augmentation liée à la dose de la mortalité prénatale, statistiquement significative, qui était apparemment due à la toxicité maternelle. Au cours de la seconde étude, aucune toxicité maternelle ni augmentation de la mortalité prénatale n'ont été observées à la suite de l'administration par voie i.v. de doses atteignant 2,0 mg/kg/jour.

Des études de fertilité ont été menées chez le rat. Des doses atteignant 500 mg/kg/jour par voie orale et 60 mg/kg/jour par voie sous-cutanée n'ont causé aucun effet nocif sur la performance reproductrice des parents traités ni sur la croissance ou le développement des deux générations successives non traitées.

Des études péri- et postnatales ont été menées chez le rat. Des doses atteignant 1 000 mg/kg/jour par voie orale et 81 mg/kg/jour par voie sous-cutanée n'ont occasionné aucun effet toxicologique qui aurait pu influencer le développement péri- et postnatal de leurs petits. Cependant, l'administration par voie orale de 1 000 mg/kg/jour pendant les périodes de gestation ou d'allaitement a provoqué une diminution du poids corporel des mères et des fœtus.

Une évaluation globale des effets du sumatriptan sur la reproduction montre que ce médicament n'est pas tératogène chez le rat. De plus, on n'a observé aucun effet indésirable sur la fertilité ni sur le développement postnatal. Lors d'études sur la reproduction chez le lapin, en administrant le médicament par voie orale, on a constaté une fréquence accrue de variations de la configuration des vaisseaux sanguins cervico-thoraciques chez le fœtus. Ces constatations n'ont toutefois été faites qu'à des doses toxiques pour la mère, doses entraînant des taux sanguins plus de 50 fois supérieurs à ceux observés après administration de doses thérapeutiques chez l'humain. Une association directe avec le traitement par le sumatriptan est peu probable, mais ne saurait être exclue. On ignore l'importance de cette constatation pour l'être humain.

Tolérance locale

Chez le lapin, l'administration par voie i.m. ou s.-c. de 1 mL d'une solution de sumatriptan (50 mg/mL) n'a causé aucun signe apparent d'irritation; elle n'a causé qu'une légère nécrose dans les couches les plus profondes des muscles sous-épidermiques. Même si les lésions sous-cutanées ont guéri rapidement et sans complications, les lésions intramusculaires ont été légèrement plus lentes à guérir.

À une plus faible concentration (2,5 mg/mL), aucun signe d'irritation sous-cutanée ni intramusculaire n'a été observé.

Dans des études de toxicité du produit administré par inhalation (chien, singe), on n’a observé aucune irritation des voies nasales ou des tissus des voies respiratoires après l’administration intranasale du sumatriptan.

Irritation de la peau et des yeux

Le sumatriptan cause peu ou pas d'irritation chez le cobaye lorsqu'il est appliqué sur la peau et aucune irritation chez le lapin lorsqu'il est appliqué dans l'œil.

Le sumatriptan n'a pas un pouvoir de sensibiliser la peau qui soit décelable chez le cobaye soumis à une période d'induction de 12 jours (0,05 mL d'une solution à 10 % appliquée sur la peau) avant la provocation avec du sumatriptan.

Susceptibilité à la dépendance

La susceptibilité à la physicodépendance au sumatriptan a été évaluée chez le singe Cynomolgus à qui on a administré, par voie orale, une dose de 5 mg/kg, soit la plus faible dose tolérable qui cause des effets sur le SNC, légers à modérés.

Les changements comportementaux observables après le retrait du sumatriptan étaient peu nombreux, sporadiques, non soutenus et n'étaient pas observables chez tous les animaux. Il semble que le sumatriptan ne partage pas, avec des composés comme les opiacés ou les benzodiazépines, la capacité de créer une physicodépendance.

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