Teva-Levocarbidopa : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES RÉCENTES APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

Sans objet.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation du produit ne figurent pas aux présentes.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants .......................................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 4 2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES .......................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 6

4.1 Considérations posologiques ....................................................................................... 6 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ......................................................... 6 4.4 Administration .............................................................................................................. 8 4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 8 5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 9

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 10

7.1 Cas particuliers ........................................................................................................... 13

7.1.1 Grossesse ............................................................................................................ 13 7.1.2 Allaitement ......................................................................................................... 13 7.1.3 Enfants ................................................................................................................ 13 7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................. 13 8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 13

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 13 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ........................................ 14 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ................ 14 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ....................................................... 16 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit .......................... 16 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 17

9.1 Interactions médicamenteuses graves ...................................................................... 17 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................... 17 9.3 Interactions médicament-comportement ................................................................. 17 9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................... 17 9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................ 19 9.6 Interactions médicament-plantes médicinales .......................................................... 19 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................... 19 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................... 20

10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 20 10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 20 10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 21 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ....................................................... 23

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ..................................................... 23

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 24

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................. 24

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................. 25

14.1 Plan des essais et caractéristiques démographiques des études .............................. 25 14.2 Études de biodisponibilité comparative ..................................................................... 25 15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................... 29

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 29

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ......................................................... 32

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ............................... 33

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TEVA-LEVOCARBIDOPA (comprimés de lévodopa et de carbidopa) est indiqué dans le traitement de la maladie de Parkinson.

TEVA-LEVOCARBIDOPA n’est pas recommandé pour le traitement des réactions extrapyramidales d’origine médicamenteuse.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la lévodopa et de la carbidopa n’ont pas été établies chez les enfants; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données issues des études cliniques et l'expérience acquise avec les associations lévodopa/carbidopa suggèrent que l'utilisation dans la population gériatrique n'est pas associée à des différences en termes de sécurité ou d'efficacité (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

TEVA-LEVECARBIDOPA est contre-indiqué chez les patients :

• hypersensibles à ce médicament, aux ingrédients, médicinaux ou non, de la préparation ou aux constituants du contenant. Pour en connaître la liste complète, consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;

• qui prennent des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine-oxydase (MAO).

  L’administration de ces inhibiteurs doit être interrompue au moins deux semaines avant le début du traitement par TEVA-LEVOCARBIDOPA. TEVA-LEVOCARBIDOPA peut toutefois être administré avec un inhibiteur de la MAO présentant une sélectivité pour le type B (p. ex. chlorhydrate de sélégiline) (voir 9.4 Interactions médicament-médicament) à la dose, recommandée par le fabricant, pour laquelle la sélectivité pour le type B se maintient;

• présentant des signes cliniques ou biochimiques de maladie cardiovasculaire, endocrinienne, hématologique, hépatique, pulmonaire (y compris l’asthme bronchique) ou rénale non compensée;
• ayant un glaucome à angle étroit;

• chez qui l’administration d’une amine sympathomimétique est contre-indiquée (p. ex.

  épinéphrine, norépinéphrine, amphétamines ou isoprotérénol);

• présentant des lésions cutanées douteuses ou qui ont des antécédents de mélanome, car la lévodopa peut activer un mélanome malin.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Endormissement soudain

Des patients sous lévodopa et carbidopa ou autres agents dopaminergiques ont signalé des épisodes d’endormissement soudain lors d’activités de la vie quotidienne, dont la conduite d’une automobile, ce qui a parfois causé des accidents. Bien que certains patients aient signalé avoir ressenti de la somnolence pendant le traitement par les comprimés de lévodopa et de carbidopa, d’autres n’ont eu aucun signe avant-coureur, comme une somnolence excessive, et croyaient être alertes tout juste avant l’événement.

Le médecin doit mettre ses patients en garde au sujet des cas d’endormissement soudain signalés, en gardant à l’esprit que ces événements ne surviennent pas qu’au début du traitement. Il faut également avertir les patients que des cas d’endormissement soudain sont survenus sans signe avant-coureur, et leur demander s’ils présentent des facteurs susceptibles d’augmenter le risque avec TEVA-LEVOCARBIDOPA, comme la prise concomitante d’autres médicaments ou des troubles du sommeil préexistants. Compte tenu des cas de somnolence et d’endormissement soudain (précédé ou non de somnolence) signalés, le médecin doit mettre ses patients en garde contre le risque que pose l’utilisation de machines dangereuses ou la conduite d’un véhicule pendant la prise de TEVA-LEVOCARBIDOPA. Les patients doivent être informés de ne pas conduire et de ne pas faire fonctionner de machines en cas de somnolence ou d’endormissement soudain et de communiquer avec leur médecin.

Des épisodes d’endormissement lors de l’accomplissement d’activités quotidiennes ont également été signalés avec d’autres agents dopaminergiques, si bien que la substitution de ces produits ne soulagera pas nécessairement ces symptômes.

S’il est clairement établi qu’une réduction de la posologie diminue le degré de somnolence, en revanche, on ne dispose pas d’assez d’information pour déterminer si cela permet d’éliminer les épisodes d’endormissement lors des activités quotidiennes.

À l’heure actuelle, on ne connaît pas la cause précise de ce phénomène. On sait toutefois que des modifications de l’architecture du sommeil surviennent chez plusieurs patients atteints de la maladie de Parkinson, lesquelles entraînent une somnolence diurne excessive ou des assoupissements spontanés, et que les agents dopaminergiques peuvent eux aussi induire de la somnolence.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Afin de réduire la fréquence des effets indésirables et d’obtenir un effet thérapeutique maximal, on doit personnaliser le traitement par TEVA-LEVOCARBIDOPA au cas par cas et l’ajuster continuellement en fonction des besoins et de la tolérance du patient. Il faut garder à l’esprit qu’en raison de sa plus grande puissance par milligramme, TEVA-LEVOCARBIDOPA possède une marge thérapeutique plus étroite que celle de la lévodopa. Par conséquent, la posologie doit être ajustée de façon très graduelle, et les intervalles posologiques recommandés ne devraient généralement pas être dépassés. L’apparition de mouvements involontaires devrait être considérée comme un signe de toxicité et de surdosage induits par la lévodopa et commander une réduction de la dose. Le traitement devrait, par conséquent, viser l’obtention d’un effet thérapeutique maximal sans dyskinésie.
• En cas de substitution de TEVA-LEVOCARBIDOPA à la lévodopa, on doit mettre fin au traitement par la lévodopa au moins douze heures ou plus avant d’amorcer l’administration de TEVA-LEVOCARBIDOPA. TEVA-LEVOCARBIDOPA doit être remplacée à une posologie permettant d'obtenir environ 20 % de la posologie antérieure de lévodopa (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Adultes, Amorce du traitement chez les patients qui prennent de la lévodopa). Bien que l’administration de carbidopa permette de maîtriser la maladie de Parkinson avec des doses beaucoup plus faibles de lévodopa, il n’existe pas de preuves, à l’heure actuelle, que cet agent possède d’autres bienfaits que la réduction des nausées et des vomissements, la possibilité d’augmenter la dose plus rapidement et l’obtention d’une réponse plus graduelle à la lévodopa. La carbidopa ne réduit pas la fréquence des effets indésirables causés par l’action de la lévodopa sur le SNC. Étant donné que la carbidopa permet à la lévodopa d’atteindre le cerveau en plus grande quantité, en particulier lorsque les nausées et les vomissements ne sont pas un facteur limitant la dose, certains effets indésirables sur le SNC (p. ex. la dyskinésie) peuvent survenir plus rapidement et à des doses plus faibles avec TEVA-LEVOCARBIDOPA qu’avec la lévodopa seule.
• Diviser les comprimés le long de la rainure peut ne pas donner des demi-doses exactement égales (voir 4.4 Administration).
• Des études ont montré qu’il faut des doses de carbidopa se situant entre 70 et 150 mg par jour pour saturer la dopadécarboxylase périphérique. Par conséquent, les patients qui reçoivent des doses de carbidopa inférieures à 70 mg par jour sont plus susceptibles d’avoir des nausées et des vomissements. On ne dispose que de peu de données sur l’administration de doses quotidiennes totales de carbidopa supérieures à 200 mg.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Généralités

Les comprimés TEVA-LEVOCARBIDOPA renferment de la lévodopa et de la carbidopa dans un rapport de 4:1 (TEVA-LEVOCARBIDOPA à 100 mg / 25 mg) ou de 10:1 (TEVA-LEVOCARBIDOPA à 250 mg / 25 mg). Ces deux teneurs peuvent être administrées séparément ou conjointement, de façon à permettre l’atteinte de la posologie optimale.

Adultes

Amorce du traitement chez les patients qui ne prennent pas de lévodopa

• Chez ces patients, le mieux est de commencer par l’administration d’un comprimé TEVA-

  LEVOCARBIDOPA à 100 mg / 25 mg trois fois par jour. Ce schéma posologique fournit 75 mg de carbidopa par jour. La posologie peut être augmentée graduellement par l’ajout d’un comprimé tous les trois jours, jusqu’à obtention de la dose optimale n’entraînant pas de dyskinésie.

• Lors de l’augmentation posologique durant la phase d’induction, on doit fractionner les doses de telle sorte que la fréquence des prises soit d’au moins quatre par jour. Si l’administration quotidienne de six comprimés TEVA-LEVOCARBIDOPA à 100 mg / 25 mg ne suffit pas, on peut recourir aux comprimés TEVA-LEVOCARBIDOPA à 100 mg / 10 mg ou à 250 mg / 25 mg pour obtenir la dose optimale.
• En général, aucun patient ne devrait recevoir plus de 1500 mg de lévodopa par jour. Chez certains patients plus sensibles à la lévodopa, comme entre autres les patients atteints de parkinsonisme postencéphalique, l’ajustement posologique requiert une prudence toute particulière.

Amorce du traitement chez les patients qui prennent de la lévodopa

• L’administration de la lévodopa doit être interrompue au moins 12 heures ou plus avant le début du traitement par TEVA-LEVOCARBIDOPA. La dose de TEVA-LEVOCARBIDOPA employée doit fournir environ 20 % de la dose quotidienne antérieure de lévodopa et peut commencer à être administrée le matin suivant le jour où le traitement par la lévodopa a été interrompu. Par exemple, chez un patient qui prend 4000 mg de lévodopa par jour, la dose de TEVA-LEVOCARBIDOPA ne doit pas fournir plus de 750 mg de lévodopa par jour et doit être administrée en quatre à six doses fractionnées.
• Chez les patients qui ont besoin de doses de lévodopa plus faibles, on utilisera les comprimés TEVA-LEVOCARBIDOPA à 100 mg / 25 mg pour amorcer le traitement.

Ajustement posologique et traitement d’entretien

• Le traitement doit être personnalisé et ajusté en fonction de la réponse thérapeutique désirée, et il doit fournir au moins 70 à 100 mg de carbidopa par jour. S’il faut davantage de lévodopa, on substituera TEVA-LEVOCARBIDOPA à 250 mg / 25 mg à TEVA-LEVOCARBIDOPA à 100 mg / 25 mg ou à 100 mg / 10 mg. La dose de TEVA-LEVOCARBIDOPA à 250 mg / 25 mg peut être augmentée de un comprimé une fois par jour ou aux deux jours au besoin, jusqu’à un maximum de huit comprimés par jour.
• TEVA-LEVOCARBIDOPA à 100 mg / 25 mg peut s’avérer utile chez les patients qui n’ont besoin que d’une faible dose de lévodopa (c’est-à-dire moins de 700 mg).
• Les données sur l’administration de doses totales de carbidopa de plus de 200 mg par jour sont limitées.
• Étant donné que la réponse thérapeutique et les effets indésirables se manifestent plus rapidement avec la carbidopa en association avec la lévodopa qu’avec la lévodopa seule, les patients doivent être surveillés de près pendant la période d’ajustement posologique. Les mouvements involontaires, en particulier, se manifestent plus rapidement avec TEVA-LEVOCARBIDOPA qu’avec la lévodopa. L’apparition de tels mouvements peut requérir une réduction de la dose. Le blépharospasme, par exemple, peut constituer un signe précoce et utile de surdosage chez certains patients.
• L’expérience accumulée à ce jour montre que l’administration des autres antiparkinsoniens standard peut se poursuivre pendant le traitement par la lévodopa et la carbidopa, du moment que leur posologie soit ajustée en conséquence.
• Si une anesthésie générale est nécessaire, le traitement par TEVA-LEVOCARBIDOPA peut être poursuivi à condition qu’il soit permis au patient de boire ou de prendre des médicaments par voie orale. Si le traitement est interrompu temporairement, la dose quotidienne habituelle peut être administrée dès que le patient est capable de prendre des médicaments par voie orale.
• Il faut indiquer aux patients traités par TEVA-LEVOCARBIDOPA de ne pas prendre de dose additionnelle de lévodopa, à moins qu’elle ne soit prescrite par le médecin.

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation chez les enfants.

Personnes âgées (> 65 ans) : Chez tous les patients, y compris les personnes âgées, on ajuste les doses individuellement en les augmentant progressivement (voir 4.1 Considérations posologiques; 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Adultes).

4.4 Administration

Il faut conseiller aux patients d’avaler les comprimés TEVA-LEVOCARBIDOPA entiers avec un liquide, et de NE PAS les mâcher, les diviser ou les écraser.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli, la dose omise doit être prise le plus tôt possible, sauf si l’heure de la prochaine dose approche. Si tel est le cas, il faut laisser tomber la dose omise et poursuivre le traitement selon l’horaire habituel.

5 SURDOSAGE

Le traitement est fondamentalement le même en cas de surdosage aigu par TEVA-LEVOCARBIDOPA que lors d’un surdosage aigu par la lévodopa seule, sauf que la pyridoxine n’est pas efficace pour contrecarrer les effets de TEVA-LEVOCARBIDOPA.

Administrer des mesures de soutien générales. Administrer des liquides intraveineux judicieusement et maintenir la perméabilité des voies respiratoires. Amorcer une surveillance électrocardiographique et observer de près l’apparition de signes d’arythmie; au besoin, administrer un traitement antiarythmique approprié. Tenir compte de la possibilité que le patient ait ingéré d’autres médicaments, en plus de TEVA-LEVOCARBIDOPA. Comme on ne dispose pas, à ce jour, de données sur l’emploi de la dialyse dans le traitement du surdosage, on ignore l’utilité de cette méthode.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

TEVA-LEVOCARBIDOPA à 100 mg / 10 mg : Chaque comprimé tacheté rond et plat de couleur bleue et de 9,1 mm de diamètre, à bord biseauté, uni et rainuré des deux côtés, renferme 100 mg de lévodopa et 10 mg de carbidopa. Offert en flacons de 100 comprimés.

TEVA-LEVOCARBIDOPA à 100 mg / 25 mg : Chaque comprimé tacheté rond et plat de couleur jaune et de 9,1 mm de diamètre, à bord biseauté, uni et rainuré des deux côtés, renferme 100 mg de lévodopa et 25 mg de carbidopa. Offert en flacons de 100 comprimés.

TEVA-LEVOCARBIDOPA à 250 mg / 25 mg : Chaque comprimé tacheté rond et plat de couleur bleue et de 10,3 mm de diamètre, à bord biseauté, uni des deux côtés et rainuré sur un seul, renferme 250 mg de lévodopa et 25 mg de carbidopa. Offert en flacons de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Activité physique

Les patients dont l’état de santé s’améliore sous TEVA-LEVOCARBIDOPA doivent augmenter leur niveau d’activité physique graduellement et le faire avec prudence, en tenant compte de tout autre problème de santé, comme la présence d’ostéoporose ou d’une phlébothrombose.

Système cardiovasculaire

TEVA-LEVOCARBIDOPA doit être administré avec prudence chez les patients qui ont des antécédents d’infarctus du myocarde ou qui souffrent d’arythmie auriculaire, nodale ou ventriculaire. En pareil cas, il faut surveiller la fonction cardiaque dans un établissement disposant de soins intensifs de cardiologie et porter une attention particulière durant la période initiale d’ajustement posologique.

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

Certains des effets secondaires rapportés avec la lévodopa et la carbidopa peuvent affecter chez certains patients la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine.

Compte tenu des cas de somnolence et d’endormissement soudain (précédé ou non de somnolence) signalés, le médecin doit mettre ses patients en garde contre le risque que pose l’utilisation de machines dangereuses ou la conduite d’un véhicule pendant la prise de TEVA-LEVOCARBIDOPA. Les patients doivent être informés de ne pas conduire et de ne pas faire fonctionner de machines en cas de somnolence ou d’endormissement soudain et de communiquer immédiatement avec leur médecin (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).

Appareil digestif

Compte tenu du risque d’hémorragie gastro-intestinale haute, TEVA-LEVOCARBIDOPA doit être administré avec prudence chez les patients qui ont des antécédents d’ulcère gastroduodénal.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Une évaluation périodique des fonctions hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale est recommandée en cas de traitement prolongé par TEVA-LEVOCARBIDOPA.

L’utilisation de bandelettes réactives pour le dépistage de la cétonurie peut donner de faux-positifs chez les patients sous TEVA-LEVOCARBIDOPA. De même, de faux-négatifs peuvent être obtenus avec l’emploi d’une méthode à la glucose-oxydase pour le dépistage de la glycosurie. Enfin, les taux plasmatiques et urinaires de catécholamines et de leurs métabolites doivent être interprétés avec prudence chez les patients qui prennent de la lévodopa ou une association de lévodopa et de carbidopa (voir 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire).

Système nerveux

Dyskinésie : Les mouvements involontaires induits par la lévodopa et le phénomène « on-off » peuvent survenir plus tôt lors d’une combithérapie.

Comme la lévodopa, TEVA-LEVOCARBIDOPA peut entraîner des mouvements involontaires et perturber l’état mental. Ces réactions seraient dues, croit-on, à l’augmentation des concentrations de dopamine dans le cerveau, consécutivement à l’administration de lévodopa. Or comme la carbidopa permet à la lévodopa d’atteindre le cerveau en plus grande quantité, il se forme davantage de dopamine, par suite de quoi une dyskinésie peut survenir plus tôt et à des doses plus faibles avec TEVA-LEVOCARBIDOPA qu’avec la lévodopa seule. La survenue d’une dyskinésie peut commander une réduction de la posologie.

Crises épileptiques : TEVA-LEVOCARBIDOPA doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de crises épileptiques, qui souffrent d’une affection associée à de telles crises ou qui présentent une diminution du seuil épileptogène.

Syndrome malin des neuroleptiques : Un groupe de symptômes s’apparentant au syndrome malin des neuroleptiques et comprenant rigidité musculaire, augmentation de la température corporelle, altération de la conscience, modifications de l’état mental, instabilité du système nerveux autonome et hausse de la créatine-phosphokinase sérique a été signalé en association avec une réduction rapide de la dose d’antiparkinsoniens ainsi qu’avec une interruption ou une modification du traitement antiparkinsonien. Par conséquent, les patients doivent être surveillés de près lors d’une réduction rapide de la posologie ou d’une interruption subite du traitement par TEVA-LEVOCARBIDOPA, surtout s’ils prennent des neuroleptiques.

Ophtalmologie

Utilisation chez les patients atteints de glaucome : TEVA-LEVOCARBIDOPA est contre-indiqué chez les patients atteints de glaucome à angle étroit (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Des cas de dilatation de la pupille et de déclenchement d’un syndrome de Horner latent ont été signalés durant le traitement par la lévodopa. Par conséquent, TEVA-LEVOCARBIDOPA doit être administré avec prudence chez les patients souffrant de glaucome chronique à angle ouvert. La pression intraoculaire de ces patients doit être bien maîtrisée et ces derniers doivent être surveillés de près, afin que tout changement de la pression intraoculaire durant le traitement puisse être décelé.

Considérations périopératoires

Si une anesthésie générale est nécessaire, le traitement par TEVA-LEVOCARBIDOPA peut être poursuivi à condition qu’il soit permis au patient de boire ou de prendre des médicaments par voie orale. Si le traitement est interrompu temporairement, la dose quotidienne habituelle peut être administrée dès que le patient est capable de prendre des médicaments par voie orale (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique).

Troubles psychiatriques

Dépression : Les signes de dépression avec tendance suicidaire doivent être surveillés de près chez les patients qui reçoivent ce traitement, en particulier s’ils souffrent de psychose ou ont des antécédents de psychose.

Changements comportementaux : Patients et soignants doivent être avisés de respecter les directives du médecin en matière de posologie. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière visant à déceler l’apparition de troubles du contrôle des impulsions. On doit informer les patients et les soignants du fait que des symptômes comportementaux liés aux troubles du contrôle des impulsions, tels que jeu pathologique (ou compulsif), hypersexualité, augmentation de la libido, dépense d’argent ou achats compulsifs et hyperphagie ou consommation compulsive d’aliments, entre autres, ont été signalés chez des patients recevant des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres agents dopaminergiques, y compris TEVA-LEVOCARBIDOPA, pour le traitement de la maladie de Parkinson (voir 8 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques). Un comportement de dépendance très rare lié au traitement dopaminergique substitutif et caractérisé par l’utilisation de doses supérieures aux doses nécessaires pour obtenir une maîtrise des symptômes moteurs a été décrit dans la documentation médicale ainsi que dans des comptes rendus de pharmacovigilance. Une réévaluation du traitement est recommandée en présence de tels symptômes.

Hallucinations : Les hallucinations et la confusion sont des effets indésirables connus des agents dopaminergiques, lévodopa comprise. Les patients doivent être prévenus du risque d’hallucinations (visuelles pour la plupart).

Peau

Mélanome : Étant donné que la lévodopa peut activer un mélanome malin, TEVA-LEVOCARBIDOPA ne doit pas être utilisé chez les patients qui présentent des lésions cutanées douteuses ou qui ont des antécédents de mélanome (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Des études épidémiologiques ont montré que le risque de développement d’un mélanome est 2 à environ 6 fois plus élevé chez les patients atteints de la maladie de Parkinson que dans la population générale. On n’a cependant pas établi clairement si cette augmentation du risque est attribuable à la maladie de Parkinson elle-même ou à d’autres facteurs, comme les médicaments utilisés pour la traiter. Pour les raisons susmentionnées, on recommande aux patients et aux professionnels de la santé de procéder à des examens dermatologiques fréquents et réguliers, afin de dépister d’éventuels mélanomes lors d’un traitement par TEVA-LEVOCARBIDOPA, quelle que soit l’indication pour laquelle ce produit est utilisé. Idéalement, les examens dermatologiques périodiques devraient être effectués par une personne ayant les qualifications nécessaires (p. ex. un dermatologue).

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Bien que l’on ne connaisse pas les effets de la lévodopa et la carbidopa sur la grossesse et l’allaitement chez l’être humain, on a observé que la lévodopa et les associations de lévodopa et de carbidopa causent toutes deux des malformations des viscères et du squelette chez le lapin (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie relative à la reproduction et au développement). Par conséquent, avant d’utiliser TEVA-LEVOCARBIDOPA chez une femme nubile, on doit mettre en balance les bienfaits prévus pour la mère et les risques éventuels pour elle et le fœtus.

7.1.2 Allaitement

On ignore si la carbidopa est excrétée dans le lait maternel, mais un cas d’excrétion de lévodopa a été observé dans une étude menée chez une femme atteinte de la maladie de Parkinson qui allaitait pendant le traitement. Par conséquent, TEVA-LEVOCARBIDOPA ne devrait pas être employé chez les femmes qui allaitent, à moins que les bienfaits prévus pour la mère ne l’emportent sur les risques éventuels pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la lévodopa et la carbidopa n’ont pas été établies chez les enfants; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données issues des études cliniques et l'expérience acquise avec les associations lévodopa/carbidopa suggèrent que l'utilisation dans la population gériatrique n'est pas associée à des différences en termes de sécurité ou d'efficacité (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Personnes âgées).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les réactions indésirables fréquemment observées chez les patients qui reçoivent une association de lévodopa et de carbidopa sont celles qui sont dues à l’activité neuropharmacologique de la dopamine sur le système nerveux central. En général, une réduction de la posologie permet de les atténuer. Les effets indésirables les plus fréquents sont les dyskinésies, qui comprennent des mouvements choréiformes, des mouvements dystoniques et d’autres mouvements involontaires, ainsi que des nausées. Les secousses musculaires et le blépharospasme peuvent être considérés comme des signes précoces incitant à envisager une réduction de la posologie.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment observés avec l’association lévodopa et carbidopa sont des dyskinésies, lesquelles incluent des mouvements choréiformes, des mouvements dystoniques et d’autres mouvements involontaires, ainsi que des nausées. D’autres effets indésirables graves pouvant survenir comprennent des modifications de l’état mental telles que l’idéation paranoïde, des épisodes de psychose, la dépression avec ou sans tendance suicidaire et la démence.

Des cas de convulsions ont été signalés, mais aucune relation de cause à effet avec TEVA-LEVOCARBIDOPA n’a été établie.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Les autres effets indésirables signalés dans les essais cliniques ou les comptes rendus de pharmacovigilance comprennent les manifestations suivantes (voir aussi 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit) :

Système sanguin et lymphatique : Leucopénie, anémie hémolytique et non hémolytique, thrombopénie, agranulocytose.

Troubles cardiaques : Irrégularités cardiaques et/ou palpitations, hypotension, effets orthostatiques (y compris des épisodes d’hypotension), hypertension, phlébite, syncope, douleur thoracique.

Appareil digestif : Vomissements, hémorragie gastro-intestinale, ulcère duodénal, diarrhée, salive foncée, constipation, dyspepsie, sécheresse buccale, dysgueusie.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Asthénie.

Système immunitaire : Œdème de Quincke, urticaire.

Métabolisme et nutrition : Anorexie.

Appareil locomoteur et tissus conjonctifs : Dorsalgie, douleur scapulaire, crampes musculaires.

Néoplasmes (bénins, malins et non précisés, kystes et polypes compris) : Mélanome malin (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau, Mélanome).

Système nerveux : Syndrome malin des neuroleptiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux), épisodes de bradykinésie (phénomène « on-off »), étourdissements, somnolence, incluant de très rares cas de somnolence diurne excessive et d’endormissement soudain, paresthésie, céphalées, insomnie, démence, agitation, confusion.

Troubles psychiatriques : Épisodes psychotiques comprenant délire, hallucinations et idéation paranoïde, rêves bizarres comprenant des cauchemars, dépression avec ou sans tendances suicidaires.

Troubles rénaux et urinaires : Urines foncées, pollakiurie, infection des voies urinaires.

Appareil respiratoire : Dyspnée, infection des voies respiratoires supérieures.

Peau et tissus sous-cutanés : Alopécie, éruption cutanée, transpiration accrue, sueur foncée, prurit, lésions bulleuses (incluant celles de type pemphigoïde).

Troubles vasculaires : Purpura de Henoch-Schönlein.

Les autres effets indésirables signalés avec la lévodopa seule ou avec diverses préparations de lévodopa-carbidopa et susceptibles de se manifester avec TEVA-LEVOCARBIDOPA sont présentés ci-dessous.

Troubles cardiaques : Infarctus du myocarde.

Vue : Diplopie, vue brouillée, dilatation des pupilles et crises oculogyres.

Appareil digestif : Sialorrhée, dysphagie, bruxisme, hoquet, douleur et gêne abdominales, flatulence, sensation de brûlure de la langue, douleurs gastro-intestinales, brûlures d’estomac.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Fatigue, malaise, bouffées vasomotrices, effet stimulant.

Métabolisme et nutrition : Gain ou perte de poids, œdème.

Appareil locomoteur et tissus conjonctifs : Douleur aux jambes, secousses musculaires.

Système nerveux : Diminution de l’acuité mentale, désorientation, ataxie, engourdissement, tremblement accru des mains, blépharospasme (pouvant être interprété comme un signe précoce de surdosage; une réduction de la dose peut alors être envisagée), trismus, déclenchement d’un syndrome de Horner latent, chutes et anomalies de la démarche, troubles extrapyramidaux, troubles de la mémoire, neuropathie périphérique, perte de connaissance, enrouement.

Troubles psychiatriques : Anxiété, euphorie, nervosité.

Troubles rénaux et urinaires : Rétention urinaire, incontinence urinaire, priapisme.

Appareil respiratoire : Douleur pharyngée, toux, rythme respiratoire anormal.

Peau et tissus sous-cutanés : Bouffées vasomotrices.

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Les épreuves de laboratoire pour lesquelles des résultats anormaux ont été signalés concernent la phosphatase alcaline, la SGOT (ASAT), la SGPT (ALAT), la lacticodéshydrogénase, la bilirubine, l’azote uréique du sang, la créatinine, l’acide urique et un test de Coomb positif.

Diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite, augmentation du glucose sérique et présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans l’urine ont également été signalées.

Une diminution de la numération leucocytaire et du potassium sérique ainsi que la présence de protéines et de glucose dans l’urine ont été signalées lors de l’administration de lévodopa seule ou sous diverses formes de préparations mixtes avec la carbidopa. Ces manifestations pourraient survenir avec TEVA-LEVOCARBIDOPA.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Des cas de jeu pathologique (ou compulsif), d’augmentation de la libido, d’hypersexualité, de dépense ou d’achats compulsifs et d’hyperphagie ou de consommation compulsive d’aliments ont été signalé après la commercialisation du produit chez des patients traités par des agonistes et/ou d’autres agents dopaminergiques et, dans de rares cas, chez des patients recevant de la lévodopa, y compris sous forme de comprimés comprenant également de la carbidopa (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles psychiatriques – Changements comportementaux).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Ne pas utiliser TEVA-LEVOCARBIDOPA avec des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine-oxydase (MAO). L’administration de ces inhibiteurs doit être interrompue au moins deux semaines avant le début du traitement par TEVA-LEVOCARBIDOPA (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Pour éviter le risque d’interactions médicamenteuses, l’administration de TEVA-LEVOCARBIDOPA en concomitance avec d’autres médicaments requiert une certaine prudence.

9.3 Interactions médicament-comportement

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles psychiatriques – Changements comportementaux.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau 2 – Interactions médicamenteuses établies ou potentielles

Légende : EC = Essai clinique; T = Théorique

9.5 Interactions médicament-aliments

Étant donné la compétition que se livrent TEVA-LEVOCARBIDOPA et certains acides aminés, l’absorption de la lévodopa peut être compromise chez certains patients qui suivent un régime alimentaire riche en protéines.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

L’utilisation de bandelettes réactives pour le dépistage de la cétonurie peut donner de faux-positifs chez les patients sous TEVA-LEVOCARBIDOPA. L’ébullition du prélèvement urinaire ne modifie pas cette réaction. De même, de faux-négatifs peuvent être obtenus avec l’emploi d’une méthode à la glucose-oxydase pour le dépistage de la glycosurie.

De très rares cas de faux-positifs ont été signalés dans le diagnostic du phéochromocytome chez des patients sous lévodopa-carbidopa. Il faut donc se montrer prudent dans l’interprétation des concentrations urinaires et plasmatiques des catécholamines et de leurs métabolites chez les patients qui reçoivent une combithérapie lévodopa-carbidopa.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Les symptômes de la maladie de Parkinson sont liés à la déplétion de la dopamine dans le corps strié. Or dans le traitement de la maladie de Parkinson, l’administration de dopamine est inefficace, car cette substance ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Par contre, la lévodopa, précurseur métabolique de la dopamine, franchit, elle, cette barrière, et est convertie en dopamine dans les noyaux gris centraux. Ce mécanisme serait à l’origine, croit-on, du soulagement des symptômes dans la maladie de Parkinson. La carbidopa inhibe la décarboxylation de la lévodopa au niveau périphérique. Mais comme elle ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique, elle n’affecte pas le métabolisme de la lévodopa dans le système nerveux central. En outre, son action inhibitrice sur la décarboxylase ne s’exerçant que dans les tissus périphériques, la carbidopa permet à la lévodopa d’atteindre le cerveau en plus grande quantité lorsqu’elle est administrée en concomitance avec cette dernière. La combithérapie lévodopa-carbidopa diminue d’environ 75 % à 80 % la quantité de lévodopa nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique optimal, permet l’obtention d’une réponse plus rapidement et réduit la fréquence des nausées, des vomissements et des arythmies cardiaques. Toutefois, elle ne réduit pas les effets indésirables dus aux effets centraux de la lévodopa.

10.2 Pharmacodynamie

Lorsqu’elle est administrée par voie orale, la lévodopa est rapidement convertie en dopamine par décarboxylation dans les tissus périphériques, si bien que seule une petite fraction de la dose est transportée intacte dans le système nerveux central. Pour cette raison, de fortes doses de lévodopa sont nécessaires pour obtenir un effet thérapeutique satisfaisant, doses qui provoquent souvent des nausées et d’autres effets indésirables dont certains sont attribuables à la dopamine formée dans les tissus périphériques.

Comme il participe à la décarboxylation des acides aminés aromatiques, le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B₆), en doses orales de 10 mg à 25 mg, peut contrecarrer les effets de la lévodopa en augmentant son taux de décarboxylation, action qui est inhibée par la carbidopa.

Lévodopa : Les expériences pharmacologiques menées chez diverses espèces animales ont montré que la lévodopa produit une augmentation de l’activité motrice, du comportement agressif et de la vigilance reflétée par l’électroencéphalogramme. Toutefois, des cas occasionnels de sédation et d’ataxie ont également été signalés chez certaines espèces. En outre, la lévodopa contrecarre les effets pseudoparkinsoniens induits par la réserpine chez l’animal. Les études cardiovasculaires menées chez le chien et le chat ont montré que la lévodopa augmente les taux de catécholamines dans le cerveau, phénomène déjà mis en évidence par une augmentation initiale suivie d’une diminution secondaire de la tension artérielle. Les variations de la tension artérielle semblent être liées aux modifications de la fonction rénale.

Carbidopa : En l’absence de précurseurs d’amines biogènes, la carbidopa est singulièrement inerte sur le plan pharmacologique. En effet, elle n’exerce aucun effet sur la tension artérielle chez le chien en bonne santé ou souffrant d’hypertension neurogène ou rénale. Elle n’affecte pas non plus la fréquence cardiaque ni ne présente d’activité ganglionnaire, adrénergique, ou de propriétés anticholinergiques périphériques, et ne modifie pas l’excrétion rénale des électrolytes chez cette espèce. Chez la souris et le rat, la carbidopa n’affecte pas de manière appréciable la sécrétion gastrique, non plus que la motilité de l’estomac ou du côlon. Ce composé ne contrecarre pas les convulsions induites par les électrochocs ou par le penthylènetétrazole chez la souris; il n’exerce pas non plus d’effet analgésique ni ne modifie le comportement de renforcement à intervalle constant et à proportion constante chez le rat. Aucun effet comportemental manifeste n’a été observé avec la carbidopa chez le singe rhésus, le chien, le rat, la souris ou le pigeon. Les doses utilisées lors de ces dernières expériences étaient supérieures aux doses nécessaires pour inhiber les décarboxylases des acides aminés aromatiques ou pour entraver l’action de la lévodopa. Les résultats d’études laissent croire que lorsqu’elle est administrée seule en doses suffisantes pour inhiber ces décarboxylases, la carbidopa n’a pas d’effets appréciables sur les appareils cardiovasculaire et digestif, ni sur le rein ou le système nerveux central.

Lévodopa et carbidopa en association : La lévodopa augmente l’activité motrice et l’irritabilité, et exerce un effet antagoniste sur l’hypothermie, la réduction de la mobilité et le ptosis induits par la réserpine chez la souris. L’administration préalable de carbidopa augmente de deux à six fois l’intensité de tous ces effets. L’augmentation de l’activité motrice induite par la lévodopa est elle aussi intensifiée par l’administration préalable de carbidopa. En revanche, le traitement préalable par la carbidopa entraîne une réduction significative des vomissements induits par la lévodopa chez le chien et le pigeon.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

À l’état d’équilibre, la biodisponibilité de la carbidopa provenant des comprimés TEVA-LEVOCARBIDOPA équivaut à environ 99 % de celle observée avec l’administration concomitante de lévodopa et de carbidopa. Étant donné la compétition qui s’exerce entre la lévodopa et certains acides aminés, l’absorption de la lévodopa peut être compromise chez certains patients qui suivent un régime alimentaire riche en protéines.

En l’absence de carbidopa, la demi-vie plasmatique de la lévodopa est d’environ 50 minutes. Par contre, lorsque la carbidopa et la lévodopa sont administrées ensemble, la demi-vie de la lévodopa s’élève à environ 1,5 heure.

Chez le singe, l’administration orale de lévodopa une heure après l’administration d’une dose de carbidopa radiomarquée n’a pas eu d’effet significatif sur l’absorption ou l’excrétion de la carbidopa. En effet, les concentrations plasmatiques maximales de radioactivité ont été atteintes en même temps et ont diminué à la même vitesse que lorsque la carbidopa est administrée seule.

Distribution

Après l’administration simultanée de carbidopa et de lévodopa chez l’homme, les concentrations et la demi-vie plasmatiques de la lévodopa sont toutes deux nettement supérieures à celles observées lors de l’administration de doses identiques de lévodopa en monothérapie, tandis que les concentrations plasmatiques de dopamine et d’acide homovanillique baissent ou demeurent invariables. Les concentrations plasmatiques varient toutefois grandement d’un patient à l’autre.

Lévodopa et carbidopa en association : La décarboxylation que subit la lévodopa dans les organes périphériques ainsi que dans la paroi des capillaires cérébraux limite la proportion de la dose administrée qui peut atteindre les structures les plus internes du système nerveux central. L’inhibition des décarboxylases des acides aminés aromatiques en périphérie augmente l’accumulation de lévodopa dans le sang et accroît la quantité disponible de cet acide aminé pouvant atteindre le cerveau. Si les décarboxylases cérébrales ne sont pas inhibées elles aussi, une accumulation importante de dopamine se produit dans le cerveau. Ce mécanisme explique l’augmentation marquée des taux cérébraux de dopa et de dopamine produite par l’administration concomitante de lévodopa et de carbidopa, car cette dernière ne pénètre pas dans les structures du système nerveux central, même à fortes doses.

La mesure de la distribution tissulaire de la radioactivité chez des rats sacrifiés une heure après l’administration intraveineuse d’une dose de 20 mg/kg de ¹⁴C-carbidopa indique que la plus grande partie du produit se concentre, par ordre décroissant, dans les reins, les poumons, l’intestin grêle et le foie. Aucune trace de radioactivité n’a été décelée dans le cerveau.

Après l’administration orale de carbidopa radiomarquée à des sujets en bonne santé et à des sujets atteints de la maladie de Parkinson, les concentrations plasmatiques maximales de radioactivité ont été atteintes après deux à quatre heures chez les premiers, et après une heure et demie à cinq heures chez les seconds.

Métabolisme

Lévodopa : Des études biochimiques in vivo et in vitro ont montré que la lévodopa est décarboxylée en dopamine dans plusieurs tissus. La lévodopa traverse la barrière hémato-encéphalique et augmente les concentrations de dopamine dans le cerveau. La dopamine ainsi produite peut être dégradée en acides dihydroxyphénylacétique et homovanillique — les deux principaux métabolites retrouvés dans l’urine —, mais elle peut également être convertie en noradrénaline, auquel cas les deux principaux métabolites sont les acides vanillylmandélique et dihydroxymandélique.

Élimination

Dans des études de pharmacologie clinique, l’administration simultanée de carbidopa et de lévodopa a entraîné une plus grande excrétion urinaire de lévodopa, proportionnellement à l’excrétion de la dopamine, que l’administration des deux médicaments à des moments distincts.

La carbidopa n’est pas absorbée complètement chez le rat, le chien et le singe rhésus. Le pourcentage de carbone radioactif excrété dans l’urine et les fèces après l’administration d’une dose orale de médicament marqué au ¹⁴C s’établissait comme suit : 16 % chez le rat, 66 % chez le chien et 40 % chez le singe ; et dans les selles, 52 % chez le rat, 11 % chez le chien et 32 % chez le singe. L’urine contenait du médicament sous forme inchangée et des métabolites. L’urine contenait du médicament sous forme inchangée et des métabolites.

Après l’administration d’une dose orale de carbidopa radiomarquée à des sujets sains et à des patients atteints de la maladie de Parkinson, des quantités à peu près égales ont été excrétées dans l’urine et les selles par les deux groupes. La comparaison des métabolites urinaires recueillis chez les deux groupes a révélé que le médicament est métabolisé à parts égales chez l’un comme chez l’autre. Représentant 35 % de la radioactivité urinaire totale, le médicament sous forme inchangée est complètement excrété après sept heures. Par la suite, seuls subsistent des métabolites.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver les flacons entre 15 °C et 30 °C.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Plan des essais et caractéristiques démographiques des études

Les données d’études cliniques à partir desquelles l’indication initiale de TEVA-LEVOCARBIDOPA (comprimés de lévodopa et de carbidopa) a été autorisée ne sont pas disponibles.

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Les tableaux ci-après présentent une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de lévodopa et carbidopa de 250 mg / 25 mg — TEVA-LEVOCARBIDOPA (Teva Pharmaceutical Industries, Israël) et Sinemet® (Merck, Sharpe & Dohme pour DuPont Pharma, Canada) — mesurés dans une étude de biodisponibilité comparative à dose unique et à deux permutations menée chez des adultes de sexe masculin et de sexe féminin à jeun et en bonne santé.

Résumé des données de biodisponibilité comparative

1 Comprimés TEVA-LEVOCARBIDOPA (association de lévodopa et de carbidopa) de 250 mg / 25 mg (Teva Pharmaceutical Industries, Israël).

2 Comprimés Sinemet® (association de lévodopa et de carbidopa) de 250 mg / 25 mg (Merck, Sharpe & Dohme pour DuPont Pharma, Canada).

3 Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

4 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

1 Comprimés TEVA-LEVOCARBIDOPA (association de lévodopa et de carbidopa) de 250 mg / 25 mg (Teva Pharmaceutical Industries, Israël).

2 Comprimés Sinemet® (association de lévodopa et de carbidopa) de 250 mg / 25 mg (Merck, Sharpe & Dohme pour DuPont Pharma, Canada).

3 Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

4 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

Les tableaux ci-après présentent une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de lévodopa et carbidopa de 100 mg / 25 mg — TEVA-LEVOCARBIDOPA (Teva Pharmaceutical Industries, Israël) et Sinemet® (Merck, Sharpe & Dohme pour DuPont Pharma, Canada) — mesurés dans une deuxième étude de biodisponibilité comparative à dose unique et à deux permutations menée chez des adultes de sexe masculin et de sexe féminin à jeun et en bonne santé.

Résumé des données de biodisponibilité comparative

1 Comprimés TEVA-LEVOCARBIDOPA (association de lévodopa et de carbidopa) de 100 mg / 25 mg (Teva Pharmaceutical Industries, Israël).

2 Comprimés Sinemet® (association de lévodopa et de carbidopa) de 100 mg / 25 mg (Merck, Sharpe & Dohme pour DuPont Pharma, Canada).

3 Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

4 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

1 Comprimés TEVA-LEVOCARBIDOPA (association de lévodopa et de carbidopa) de 100 mg / 25 mg (Teva Pharmaceutical Industries, Israël).

2 Comprimés Sinemet® (association de lévodopa et de carbidopa) de 100 mg / 25 mg (Merck, Sharpe & Dohme pour DuPont Pharma, Canada).

3 Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

4 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

Les tableaux ci-après présentent une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de lévodopa et carbidopa de 100 mg / 10 mg — TEVA-LEVOCARBIDOPA (Teva Pharmaceutical Industries, Israël) et Sinemet® (Merck, Sharpe & Dohme pour DuPont Pharma, Canada) — mesurés dans une troisième étude de biodisponibilité comparative à dose unique et à deux permutations menée chez des adultes non à jeun et en bonne santé.

Résumé des données de biodisponibilité comparative

1 Comprimés TEVA-LEVOCARBIDOPA (association de lévodopa et de carbidopa) de 100 mg / 10 mg (Teva Pharmaceutical Industries, Israël).

2 Comprimés Sinemet® (association de lévodopa et de carbidopa) de 100 mg / 10 mg (Merck, Sharpe & Dohme pour DuPont Pharma, Canada).

3 Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

4 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

1 Comprimés TEVA-LEVOCARBIDOPA (association de lévodopa et de carbidopa) de 100 mg / 10 mg (Teva Pharmaceutical Industries, Israël).

2 Comprimés Sinemet® (association de lévodopa et de carbidopa) de 100 mg / 10 mg (Merck, Sharpe & Dohme pour DuPont Pharma, Canada).

3 Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) uniquement.

4 Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement microbiologique n’est requis pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë : Le tableau qui précède résume les données sur la toxicité aiguë de la carbidopa et de la lévodopa administrées seules et en association. Les animaux sont généralement morts en l’espace de 12 heures avec la carbidopa et en 30 minutes avec la lévodopa. Avec l’association carbidopa-lévodopa, les animaux sont morts entre 30 minutes et 24 heures après l’administration de doses élevées. Par ailleurs, avec des doses plus faibles, il s’est écoulé jusqu’à 12 jours jusqu’à leur mort. La toxicité n’a pas diminué davantage, lors de l’administration du médicament selon un rapport supérieur à 1:3.

Tableau 3 – Résumé des données de toxicité orale aiguë

^xx Somme des doses individuelles de carbidopa/lévodopa.

A – Adulte

S – Sevré

N – Nourrisson

Les études sur les interactions médicamenteuses menées chez la souris ont montré que le prétraitement par des doses pharmacologiques (1 mg/kg) de mésylate de benztropine ou de chlorhydrate de trihexyphénidyle par voie orale ne modifie pas la toxicité aiguë de la carbidopa, ni celle de la lévodopa ou d’une association de ces deux agents dans un rapport de 1:3.

L’administration de doses plus élevées (24 à 184 mg/kg) augmente la toxicité aiguë de la carbidopa et de l’association carbidopa-lévodopa, mais non celle de la lévodopa seule. Le prétraitement par un inhibiteur de la MAO (phénelzine) augmente de cinq fois la toxicité aiguë de l’association et de quatre fois celle de la lévodopa, mais elle ne modifie pas la toxicité de la carbidopa. Une augmentation de la toxicité chez la souris femelle laisse croire que l’association carbidopa-lévodopa dans un rapport de 1:10 et l’amantadine produisent un effet synergique. Aucune synergie n’a cependant été observée entre l’amantadine aux doses thérapeutiques et la carbidopa, la lévodopa ou une association de ces deux agents dans un rapport de 1:10.

Toxicité subaiguë : Dans les études sur la toxicité orale subaiguë, la carbidopa s’est révélée plus toxique pour le chien que pour le singe ou le rat. Après avoir reçu des doses de 45 mg/kg/jour pendant six semaines, les chiens ont présenté de l’anorexie, des vomissements, des selles goudronneuses, de la diarrhée, une sécheresse du museau et/ou des gencives, des tremblements musculaires fins, une perte de poids, une prolongation des temps de Quick et de coagulation, de la bilirubinurie et une diminution des leucocytes totaux, de l’albumine et des protéines totales ainsi que de l’activité de la SGOT. Il semble que l’augmentation de la toxicité chez le chien soit due à un déficit en pyridoxine, car l’administration concomitante de pyridoxine a diminué la toxicité de la carbidopa. L’administration de doses allant jusqu’à 135 mg/kg/jour n’a produit aucun effet lié au médicament chez le singe et n’a entraîné que de la flaccidité chez certains rats. Une légère vacuolisation des hépatocytes centrolobulaires a été observée chez deux rats, et chez les animaux ayant reçu la dose plus élevée, la masse moyenne des reins était significativement plus élevée que chez les autres.

Toxicité subchronique : Aucun effet toxique lié au traitement n’a été observé lors d’études sur la toxicité orale au cours desquelles des singes ont reçu des doses allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour pendant 13 semaines. Chez le rat, des modifications morphologiques liées au traitement ont été observées dans les glandes salivaires (hypertrophie des cellules acineuses) et surrénales (raréfaction cytoplasmique de la zone glomérulée) à toutes les doses, ainsi que dans le rein des animaux ayant reçu des doses de 500 et de 1000 mg/kg/jour (nécrose tubulaire avec régénération et nécrose, respectivement) et dans l’estomac (nécrose focale de l’épithélium de revêtement) de certains rats ayant reçu des doses élevées. Une leucocytose et une augmentation statistiquement significatives de la masse du cœur et du rein ont été observées chez les femelles de ce groupe, tandis que chez les mâles, on a plutôt noté une augmentation importante de la masse du cœur et du foie ainsi qu’une diminution de la vitesse de croissance. Les signes cliniques d’intoxication comprenaient le ptyalisme, la piloérection, l’hyperventilation avec dyspnée intermittente, et une diminution de l’activité.

De la carbidopa et de la lévodopa ont été administrées en association à des singes pendant 14 semaines et à des rats pendant 13 semaines, en doses orales de 30/30, 30/60 et 30/120 mg/kg/jour respectivement. Chez le singe, les signes de toxicité étaient liés à la posologie, ce qui indique que l’administration concomitante de ces deux agents augmente l’activité pharmacologique de la lévodopa. Chez le rat, il semble que la potentialisation de la lévodopa par la carbidopa soit moins forte.

Toxicité chronique : Des singes et des rats ont reçu pendant 54 semaines de la lévodopa et de la carbidopa en association en trois proportions différentes, administrées par voie orale. La dose de 10/20 mg/kg/jour n’a pas provoqué d’effets physiques apparents, mais de l’hyperactivité (qui s’est poursuivie pendant 32 semaines à la dose la plus élevée) a été observée chez les singes avec les posologies de 10/50 et 10/100 mg/kg/jour. Incoordination et faiblesse musculaires ont été observées jusqu’à la 22^e semaine à la dose de 10/100 mg/kg/jour. L’examen anatomopathologique n’a pas révélé de modifications morphologiques. Les rats ayant reçu les doses de 10/50 et de 10/100 mg/kg/jour ont présenté une diminution de l’activité normale et adoptaient des positions corporelles anormales. La dose la plus élevée a entraîné une salivation excessive. Une diminution du gain pondéral a été observée. Les modifications morphologiques, le cas échéant, étaient les mêmes qu’avec la lévodopa seule.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Des malformations du cœur et des gros vaisseaux ont été observées à une fréquence de 0 cas sur 105, 1 cas sur 94 et 6 cas sur 81 chez des fœtus de lapines ayant reçu des doses orales de lévodopa de respectivement 75, 125 ou 250 mg/kg/jour, ce qui indique un effet tératogène dose-dépendant. Les anomalies observées comprenaient des malformations septales, la constriction ou l’absence du canal artériel, l’élargissement de la crosse de l’aorte, la fusion de la crosse de l’aorte et de l’artère pulmonaire et la transposition des vaisseaux.

Des malformations du même type ont également été observées chez les fœtus de lapines ayant reçu diverses combinaisons de lévodopa et de carbidopa, mais la carbidopa administrée seule n’en a pas causé. Ces malformations, qui sont possiblement liées au traitement, ont aussi été observées chez un fœtus de souris dont la mère avait reçu de la lévodopa à raison de 500 mg/kg/jour. Aucune malformation induite par le médicament n’a été observée chez les fœtus de souris ayant reçu diverses combinaisons des deux médicaments, ni chez les petits de rates ayant reçu de la carbidopa. La portée des malformations du cœur et des gros vaisseaux observées chez un fœtus rabougri de souris dont la mère avait reçu la dose la plus faible de carbidopa (30 mg/kg/jour) ainsi que chez un mort-né issu d’une rate ayant reçu la dose intermédiaire de l’association carbidopa-lévodopa (10 mg/kg/jour de carbidopa plus 50 mg/kg/jour de lévodopa) est discutable, car les deux rejetons présentaient d’autres malformations externes, crâniennes et squelettiques.

Les autres effets sur la reproduction, observés avec le traitement d’association chez le lapin, comprenaient une diminution du gain pondéral chez la mère et les fœtus, une augmentation du taux de résorption et la présence de diverses anomalies du squelette, en particulier du corps vertébral et des os du crâne. Chez la souris, la seule anomalie observée était une diminution du poids des fœtus. Aucun de ces effets n’a été noté chez le rat; la dose maximale administrée consistait en 10 mg/kg/jour de carbidopa plus 100 mg/kg/jour de lévodopa.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1 ^PrSINEMET® (comprimés de lévodopa et de carbidopa, 100 mg / 25 mg et 250 mg /

25 mg), Numéro de contrôle de la présentation : 246915, Monographie de produit, Organon Canada Inc. (22 avril 2021).

2 ^PrAURO-LEVOCARB (comprimés de lévodopa et de carbidopa, 100 mg / 10 mg, 100 mg /

25 mg et 250 mg / 25 mg), Numéro de contrôle de la présentation : 257242, Monographie de produit, Auro Pharma Inc. (11 octobre 2022).

3 ^PrAPO-LEVOCARB (comprimés de lévodopa et de carbidopa, 100 mg/10 mg, 100 mg /

25 mg et 250 mg / 25 mg), Numéro de contrôle de la présentation : 289218, Monographie de produit, Apotex Inc. (27 août 2024).