Teva-Meloxicam : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

TEVA-MELOXICAM (méloxicam) est indiqué pour le traitement symptomatique de :

• la polyarthrite rhumatoïde;
• la douleur arthrosique (arthrose, une maladie dégénérative des articulations) chez les adultes.

Dans le présent document, l’abréviation « AINS » désigne les termes « anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs » et « anti-inflammatoires non stéroïdiens du sous-groupe des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) », à moins d’indication contraire.

Chez les patients qui présentent un risque accru de complications cardiovasculaires ou gastro-intestinales, il convient d’envisager d’abord une stratégie thérapeutique qui NE COMPREND PAS l’emploi d’AINS (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Afin de réduire au minimum le risque de complications cardiovasculaires ou gastro-intestinales, TEVA-MELOXICAM doit être administré à la dose efficace la plus faible pendant la durée de traitement la plus courte possible.

En tant qu’AINS, TEVA-MELOXICAM NE GUÉRIT PAS l’affection clinique et n’empêche pas sa progression.

En tant qu’AINS, TEVA-MELOXICAM ne fait que soulager les symptômes et réduit l’inflammation tant et aussi longtemps que dure le traitement.

Personnes âgées (> 65 ans)

Les données d’essais cliniques et de pharmacovigilance portent à croire que l’utilisation chez les personnes âgées est associée à des différences sur le plan de l’innocuité (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières – Personnes âgées et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Dose recommandée et ajustement posologique – Personnes âgées [> 65 ans]).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de TEVA-MELOXICAM n’ont pas été établies chez les enfants. TEVA-MELOXICAM est donc CONTRE-INDIQUÉ dans cette population.

CONTRE-INDICATIONS

TEVA-MELOXICAM est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Dans le contexte périopératoire d’un pontage aortocoronarien. Bien que le méloxicam n'ait pas fait l'objet d'études chez des patients ayant subi une telle intervention, l'emploi d'un autre AINS du groupe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 étudié dans ce contexte s'est traduit par une augmentation de la fréquence de complications cardiovasculaires ou thromboemboliques, d'infections profondes de la plaie chirurgicale et de complications touchant la plaie sternale.
• Au cours du troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de prolongation de l’accouchement.
• Chez les femmes qui allaitent, en raison du risque d’effets indésirables graves auquel le nourrisson est exposé. On sait que les AINS se retrouvent dans le lait maternel.
• Insuffisance cardiaque grave non maîtrisée.

• Hypersensibilité connue ou soupçonnée au méloxicam ou à l’un des excipients de TEVA-

  MELOXICAM.

• Antécédents de crise aiguë d’asthme ou symptômes d’asthme, d’urticaire, de polypes nasaux, d’anaphylaxie, de rhinite, d’œdème angioneurotique ou de toute autre manifestation allergique précipitée par la prise d’AAS ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, et ce, en raison de la possibilité d’une sensibilité croisée. Une réaction anaphylactoïde mortelle peut survenir chez ces personnes. Les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus exposent les patients à un risque de réaction grave, même si la prise antérieure d'AINS n'a pas entraîné d'effets indésirables (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Réactions d’hypersensibilité – Réactions anaphylactoïdes et Intolérance à l’AAS).
• Ulcération ou perforation gastro-intestinale/gastrique/duodénale/gastro-duodénale en poussée évolutive ou récente, hémorragie GI évolutive.
• Hémorragie cérébrovasculaire ou autre trouble hémorragique.
• Maladie inflammatoire intestinale (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse).
• Insuffisance hépatique ou hépatopathie évolutive graves.
• Insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/sec) ou aggravation de la néphropathie (il faut surveiller étroitement les patients dont l’insuffisance est moins prononcée, en raison du risque de détérioration de leur fonction rénale lorsqu’ils prennent des AINS) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale).

• Hyperkaliémie avérée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale –

  Équilibre hydroélectrolytique).

• Enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• Rares affections héréditaires susceptibles d’être incompatibles avec l’un des excipients du produit (veuillez-vous référer à MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Risque d’effets indésirables cardiovasculaires : cardiopathie ischémique, maladie vasculaire cérébrale, insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système cardiovasculaire).

TEVA-MELOXICAM est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’emploi de certains AINS est associé à une augmentation du risque d’effets indésirables cardiovasculaires (p. ex. infarctus du myocarde, AVC ou accidents thrombotiques) potentiellement mortels. Ce risque peut augmenter avec la durée du traitement et être plus élevé chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire.

Il faut être prudent lorsqu’on prescrit TEVA-MELOXICAM à un patient atteint d’une cardiopathie ischémique (comprenant, SANS s’y limiter, l’infarctus aigu du myocarde, des antécédents d’infarctus du myocarde et[ou] d’angine de poitrine), d’une maladie vasculaire cérébrale (comprenant, sans s’y limiter, l’AVC, l’accident ischémique transitoire et[ou] la cécité monoculaire transitoire) et/ou d’insuffisance cardiaque (classe II à IV de la NYHA).

L’emploi d’AINS, tels que TEVA-MELOXICAM, peut favoriser une rétention sodique proportionnelle à la dose faisant intervenir un mécanisme rénal, ce qui peut provoquer l’élévation de la tension artérielle et/ou l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque (voir également MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale – Équilibre hydroélectrolytique).

Les essais cliniques à répartition aléatoire menés sur le méloxicam n’avaient pas pour objectif de déceler des différences quant aux effets indésirables cardiovasculaires dans le contexte d’un traitement prolongé. Il faut donc être prudent lorsque l’on prescrit TEVA-MELOXICAM.

Risque d’effets indésirables gastro-intestinaux (GI) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil digestif)

L’emploi d’AINS, tels que TEVA-MELOXICAM, est associé à une augmentation de la fréquence d’effets indésirables gastro-intestinaux (p. ex. ulcère gastroduodénal/duodénal, et perforation, obstruction ou hémorragie gastro-intestinales).

Risque durant la grossesse : TEVA-MELOXICAM doit être prescrit avec prudence pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse. L’utilisation d’AINS après environ 20 semaines de grossesse ou plus tard peut causer un dysfonctionnement rénal fœtal entraînant un oligohydramnios et une atteinte ou une insuffisance rénale néonatale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). L’emploi de TEVA-MELOXICAM est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (accouchement prolongé) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Généralités

Pour des informations sur certaines interactions médicamenteuses pertinentes nécessitant une attention particulière, reportez-vous à la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Il peut arriver que les patients frêles ou affaiblis tolèrent moins bien les effets indésirables de cet agent; par conséquent, une prudence toute particulière s’impose lors du traitement de cette population. Pour réduire au minimum le risque potentiel de manifestations indésirables, la dose efficace la plus faible devrait être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte possible. Comme dans le cas des autres AINS, la prudence est de mise dans le traitement des personnes âgées, car celles-ci sont plus susceptibles de souffrir d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque. Chez les patients à risque élevé, il faut envisager d’administrer un autre type de traitement.

TEVA-MELOXICAM N’EST PAS RECOMMANDÉ en association avec d’autres AINS, à l’exception de l’AAS à faible dose en prophylaxie cardiovasculaire, en raison de l’absence d’effet synergique bénéfique démontré résultant d’une telle association et du risque additionnel de manifestations indésirables que celle-ci comporte (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament – L’acide acétylsalicylique [AAS] et les autres AINS).

Les comprimés TEVA-MELOXICAM de 7,5 mg fournit 154,4 mg de lactose par dose quotidienne maximale recommandée. Par conséquent, ce médicament ne convient pas aux patients qui sont atteints de troubles héréditaires rares tels que l’intolérance au galactose, la carence en Lapp-lactase ou le syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose.

Les comprimés TEVA-MELOXICAM de 15 mg fournit 69,7 mg de lactose par dose quotidienne maximale recommandée. Par conséquent, ce médicament ne convient pas aux patients qui sont atteints de troubles héréditaires rares tels que l’intolérance au galactose, la carence en Lapp-lactase ou le syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose.

Pouvoir carcinogène ou mutagène

Voir la section TOXICOLOGIE.

Appareil cardiovasculaire

TEVA-MELOXICAM est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L’emploi de certains AINS est associé à une augmentation du risque d’effets indésirables cardiovasculaires (p. ex. infarctus du myocarde, AVC ou accidents thrombotiques) potentiellement mortels. Ce risque peut augmenter avec la durée du traitement et peut être plus élevé chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire.

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit TEVA-MELOXICAM à des patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie vasculaire cérébrale ou de néphropathie, tels que ceux qui sont mentionnés ci-après (liste NON exhaustive) :

• Hypertension
• Dyslipidémie/hyperlipidémie
• Diabète sucré
• Insuffisance cardiaque (classe I de la NYHA)
• Coronaropathie (athérosclérose)
• Artériopathie périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 mL/min (ou < 1 mL/s)

L’emploi d’AINS, comme TEVA-MELOXICAM, peut aggraver une hypertension préexistante ou en entraîner une nouvelle, phénomène qui, dans un cas comme dans l’autre, peut augmenter le risque d’effets cardiovasculaires décrits ci-dessus. La tension artérielle des patients doit donc être surveillée régulièrement. En cas d’aggravation ou d’apparition d’une hypertension durant le traitement, il faut envisager d’interrompre l’administration de TEVA-MELOXICAM.

L’emploi d’AINS, comme TEVA-MELOXICAM, peut provoquer une rétention liquidienne et un œdème procédant d’un mécanisme rénal, exacerbant ainsi les symptômes de l’insuffisance cardiaque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale – Équilibre hydroélectrolytique).

Dans le cas des patients chez qui le risque d’effets indésirables CV est élevé, il convient d’envisager d’abord une stratégie thérapeutique qui NE COMPREND PAS l’emploi d’AINS. Afin de réduire au minimum le risque d’effets indésirables cardiovasculaires, TEVA-MELOXICAM doit être administré à la dose efficace la plus faible pendant la durée de traitement la plus courte possible.

Système endocrinien et métabolisme

Corticostéroïdes : TEVA-MELOXICAM ne peut se substituer aux corticostéroïdes NI être utilisé dans le traitement de l’insuffisance corticosurrénalienne. L’arrêt brutal des corticostéroïdes peut exacerber la maladie. Chez les patients sous corticothérapie prolongée, la dose de corticostéroïdes devra être diminuée progressivement si l’on a décidé de mettre fin au traitement (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament – Glucocorticoïdes).

Appareil digestif

Il existe un risque continu de manifestations toxiques digestives graves (parfois mortelles), comme des ulcérations, de l’inflammation, des perforations, des obstructions et des hémorragies gastroduodénales, en présence ou en l’absence de symptômes avant-coureurs, durant le traitement par un AINS, y compris TEVA-MELOXICAM. Des troubles digestifs bénins, comme de la dyspepsie, sont courants et peuvent également se manifester en tout temps. Par conséquent, le médecin doit surveiller l’apparition d’ulcères et d’hémorragie chez les patients traités par TEVA-MELOXICAM, même si ceux-ci n’ont jamais présenté de symptômes gastro-intestinaux. La majorité des rapports spontanés d’événements gastro-intestinaux mortels concernaient des patients âgés ou affaiblis; c’est pourquoi on doit prendre des précautions spéciales lorsqu’on traite cette population de patients. Afin de réduire au minimum le risque d’effets indésirables

gastro-intestinaux, TEVA-MELOXICAM doit être administré à la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible. Chez les patients à risque élevé, il faut envisager d’administrer un autre type de traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières – Personnes âgées).

On recommande d’informer les patients des signes et des symptômes d’une réaction toxique digestive grave et de leur indiquer de cesser de prendre TEVA-MELOXICAM et de consulter immédiatement un médecin s’ils en observent l’apparition. La pertinence d’une surveillance périodique par des épreuves de laboratoire N’A PAS été démontrée, pas plus qu’elle n’a fait l’objet d’une évaluation appropriée. La plupart des patients éprouvant un effet indésirable grave touchant le tube digestif supérieur en cours de traitement par un AINS ne présentent pas de symptômes. Les ulcères, l’hémorragie macroscopique ou la perforation de la partie supérieure du tube digestif causés par l’emploi des AINS semblent survenir chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois, et chez environ 2 % à 4 % des patients traités pendant 1 an. Comme cette tendance se maintient avec la poursuite du traitement, la probabilité de manifestations digestives graves augmente avec la durée du traitement. Néanmoins, même l’instauration d’un traitement de courte durée n’est pas dénuée de risque.

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit TEVA-MELOXICAM à des patients qui ont des antécédents d’ulcère gastroduodénal/duodénal ou d’hémorragie gastro-intestinale, car ces patients sont exposés à un risque d’hémorragie digestive plus de 10 fois supérieur à celui des patients qui ne présentent ni l’un ni l’autre de ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs de risque d’ulcération ou d’hémorragie digestives, mentionnons également une infection à Helicobacter pilori, le vieillissement, l’utilisation prolongée des AINS, une consommation excessive d’alcool, le tabagisme, un mauvais état de santé général et l’emploi concomitant d’un médicament appartenant à l’une des classes suivantes :

• anticoagulants (p. ex. warfarine)
• agents antiplaquettaires (p. ex. AAS, clopidogrel)
• corticostéroïdes oraux (p. ex. prednisone)
• inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline)

L’administration de TEVA-MELOXICAM doit être interrompue en cas d’ulcération ou de saignement gastro-intestinaux (voir CONTRE-INDICATIONS)

Aucune étude prospective de longue durée n’a été menée en vue de comparer la fréquence d’effets indésirables graves et cliniquement significatifs sur la partie supérieure du tube digestif chez les patients sous méloxicam et chez les patients prenant d’autres AINS.

On ne dispose d’aucune preuve concluante selon laquelle l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs histaminergiques H₂ et/ou d’antiacides peut soit prévenir la survenue d’effets secondaires gastro-intestinaux, soit permettre la poursuite du traitement en cas de réactions indésirables.

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur vésicale, dysurie, pollakiurie), de l’hématurie ou une cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à n’importe quel moment après le début du traitement par un AINS.

Si de telles manifestations surviennent chez un patient traité par TEVA-MELOXICAM, on doit, en l’absence d’une autre explication, mettre immédiatement fin au traitement et vérifier si cette mesure entraîne la disparition des symptômes. Cette mesure doit être prise avant tout examen ou traitement urologique.

Appareil circulatoire

Étant donné que les AINS inhibent la biosynthèse des prostaglandines, ils perturbent la fonction plaquettaire à divers degrés. Par conséquent, les patients chez qui un tel effet pourrait avoir des conséquences fâcheuses (p. ex. les patients qui prennent des anticoagulants, les patients atteints d’hémophilie ou ceux qui présentent des troubles plaquettaires) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lorsqu'ils reçoivent TEVA-MELOXICAM.

Anticoagulants :

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on utilise ce produit chez un patient sous anticoagulothérapie. En effet, de nombreuses études ont montré que l’administration concomitante d’un AINS et d’un anticoagulant augmente le risque d’hémorragie. L’administration concomitante de méloxicam et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

Il est possible qu'une augmentation des saignements se produise en dépit de la surveillance du RIN pendant le traitement (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament – Anticoagulants).

Effets antiplaquettaires :

Les AINS inhibent l’agrégation plaquettaire et peuvent prolonger le temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction plaquettaire est quantitativement moins prononcé, ou de plus courte durée, et réversible.

Étant donné que l'efficacité du méloxicam et des autres AINS en tant qu'agents antiplaquettaires n'a pas été démontrée, ces agents ne doivent PAS être substitués à l'AAS ou à d'autres agents antiplaquettaires en prophylaxie des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Par conséquent, il ne faut PAS interrompre un traitement antiplaquettaire (p. ex. par l’AAS) en cours. Selon certaines données, l'utilisation d’un AINS en concomitance avec l'AAS peut atténuer de façon marquée les effets cardioprotecteurs de l'AAS (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament – Acide acétylsalicylique [AAS] et autres AINS).

L’administration concomitante de TEVA-MELOXICAM et de faibles doses d’AAS augmente le risque d’ulcère GI et de complications connexes.

Pour plus d’information sur les interactions entre l’AAS à faibles doses et le méloxicam ou sur toute autre interaction, reportez-vous à la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS.

Dyscrasies sanguines :

Les dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie aplasique et l’agranulocytose) associées à l’emploi des AINS sont rares, mais elles peuvent avoir de lourdes conséquences lorsqu’elles surviennent.

Des cas d’anémie sont parfois observés chez des patients recevant des AINS, y compris le méloxicam. Cette manifestation peut être causée par une rétention liquidienne, une perte de sang dans le tube digestif ou un effet encore mal élucidé sur l’érythropoïèse. Chez les patients sous traitement prolongé par des AINS, y compris TEVA-MELOXICAM, il convient de vérifier le taux d’hémoglobine ou d’hématocrite en cas de signes ou de symptômes d’anémie, ou de perte de sang.

La fréquence d’anémie associée au traitement est supérieure à 1 %. La fréquence de perturbation de la numération globulaire, y compris de la formule leucocytaire, de la leucopénie et de la thrombocytopénie, se situe entre 0,1 % et 1 %.

L’administration concomitante d’agents potentiellement myélotoxiques, le méthotrexate en particulier, constitue un facteur de prédisposition à la survenue d’une cytopénie.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Comme dans le cas des autres AINS, des augmentations à la limite de la normale peuvent se produire dans les résultats d’un ou de plusieurs dosages des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline) chez environ 15 % des patients traités par un AINS. Ces anomalies peuvent progresser, demeurer essentiellement stables ou être transitoires pendant la durée du traitement. On a observé des hausses importantes des taux d'ALAT ou d'ASAT (environ ≥ 3 fois la limite supérieure normale) chez à peu près 1 % des patients traités par des AINS au cours des essais cliniques.

On doit suivre étroitement tout patient qui présente des symptômes ou des signes de dysfonction hépatique, ou dont les épreuves révèlent des anomalies, afin de dépister toute réaction hépatique plus grave susceptible de survenir durant le traitement par TEVA-MELOXICAM. Des réactions hépatiques graves, y compris des cas d’ictère, d’hépatite mortelle, de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique, ont été signalés avec d’autres AINS.

Bien que de telles manifestations soient rares, le traitement par TEVA-MELOXICAM doit être interrompu si les anomalies fonctionnelles hépatiques persistent ou s’aggravent, si des signes et symptômes cliniques évoquant une maladie hépatique apparaissent (p. ex. ictère) ou si des manifestations généralisées surviennent (p. ex. éosinophilie associée à une éruption cutanée).

S’il faut prescrire TEVA-MELOXICAM à un patient présentant d’une altération de la fonction hépatique, le traitement doit être administré sous stricte surveillance.

Réactions d’hypersensibilité

Réactions anaphylactoïdes :

Comme c’est le cas en général avec les AINS, des réactions anaphylactoïdes se sont produites chez des patients n’ayant jamais été exposés au méloxicam. De rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et d’œdème de Quincke ont été signalés après la commercialisation du médicament chez des patients ayant reçu du méloxicam. TEVA-MELOXICAM NE DOIT PAS être administré aux patients présentant la triade provoquée par l’AAS. Ce complexe de symptômes se manifeste typiquement chez les patients asthmatiques atteints de rhinite avec ou sans polypes nasaux, ou présentant un bronchospasme grave et possiblement mortel après la prise d’AAS ou d’autres AINS (voir CONTRE-INDICATIONS). En cas de réaction anaphylactoïde, il faut immédiatement avoir recours à des soins d’urgence.

Intolérance à l’AAS :

TEVA-MELOXICAM NE DOIT PAS être administré aux patients présentant un syndrome partiel ou complet d'intolérance à l’AAS (rhinosinusite, urticaire/œdème angioneurotique, polypes nasaux, asthme), chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire/œdème angioneurotique, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont précipités par l'AAS ou d'autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez certains de ces sujets. En outre, les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus exposent les patients à un risque de réaction grave, même si la prise antérieure d’AINS n’a pas entraîné d'effets indésirables (voir CONTRE-INDICATIONS).

Réaction croisée :

Les patients allergiques à un AINS peuvent l’être également à n’importe quel autre.

Réactions cutanées graves :

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Peau.

Fonction immunitaire

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Infection – Méningite aseptique.

Infection

Comme les autres AINS, TEVA-MELOXICAM peut masquer les signes et les symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique :

Dans de rares cas, on a observé des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre et obnubilation) suivant la prise de certains AINS. Les patients atteints de maladies auto-immunes (lupus érythémateux aigu disséminé, connectivite mixte, etc.) semblent être prédisposés. C’est pourquoi le médecin doit surveiller l’apparition de cette complication chez ce type de patients.

Fonction neurologique

Somnolence, étourdissements, vue brouillée, vertiges, acouphène, surdité, insomnie ou dépression peuvent se produire chez certains patients à la suite de la prise d’un AINS comme

TEVA-MELOXICAM. Les patients qui présentent de tels symptômes doivent faire preuve de prudence s’ils se livrent à des activités exigeant de la vigilance.

Fonction visuelle

On a signalé des cas de vue brouillée ou de baisse de l’acuité visuelle chez les patients traités par des AINS. Les patients qui présentent de tels symptômes doivent interrompre la prise de méloxicam et passer un examen ophtalmologique. Les patients qui reçoivent du méloxicam pendant une période prolongée devraient subir un examen ophtalmologique à intervalles réguliers.

Considérations périopératoires

Voir CONTRE-INDICATIONS – Pontage aorto-coronarien.

Facultés mentales

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction neurologique.

Fonction rénale

Chez les animaux, l’administration prolongée d’AINS a causé une nécrose papillaire rénale ainsi que d’autres anomalies pathologiques touchant le rein. Chez l’homme, des cas de néphrite interstitielle aiguë, d’hématurie, de protéinurie de faible grade, de glomérulonéphrite, de nécrose médullaire rénale et, occasionnellement, de syndrome néphrotique ont été signalés.

L’insuffisance rénale causée par les AINS s’observe chez les patients qui sont atteints d’une affection prérénale entraînant une réduction du débit ou du volume sanguins rénaux. En effet, dans ces circonstances, les prostaglandines rénales favorisent le maintien de l’irrigation rénale et de la filtration glomérulaire (FG). L’administration d’AINS chez de tels patients peut donc causer une insuffisance rénale consécutive à la réduction de la synthèse des prostaglandines. Les patients les plus exposés à ce type de néphrotoxicité sont ceux qui présentent déjà une insuffisance rénale (FG < 60 mL/min ou 1 mL/s), les patients déshydratés, ceux qui suivent un régime hyposodé, les patients atteints d’insuffisance cardiaque, de cirrhose, ou de dysfonction hépatique, ceux qui prennent un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou un diurétique, ainsi que les patients âgés. Des cas d’insuffisance rénale grave ou menaçant le pronostic vital ont été signalés après un traitement de courte durée par des AINS chez des patients dont la fonction rénale était normale ou altérée. Même chez les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables, il peut se produire une décompensation de la fonction rénale pendant les périodes où l’organisme subit un stress accru (p. ex. déshydratation causée par une gastro-entérite). L’arrêt du traitement par les AINS est habituellement suivi d’un retour à l’état préthérapeutique.

Le degré d’accumulation des métabolites chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’a pas été examiné avec le méloxicam. Comme pour les autres AINS, dont les métabolites sont éliminés par les reins, les patients présentant une altération de la fonction rénale significative doivent faire l’objet d’une surveillance plus étroite.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on amorce un traitement par un AINS, comme TEVA-MELOXICAM, chez les patients très déshydratés. On recommande de rétablir l’hydratation du

patient avant d’amorcer le traitement par TEVA-MELOXICAM. La prudence s’impose également en présence d’une néphropathie préexistante. Aucune réduction de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (c.-à-d. chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL/min ou 0,50 mL/s).

Néphropathie avancée :

Voir CONTRE-INDICATIONS.

Équilibre hydroélectrolytique :

Comme les autres AINS, TEVA-MELOXICAM peut favoriser une rétention sodée proportionnelle à la dose, ce qui peut entraîner une rétention liquidienne et un œdème pouvant conduire à une élévation de la tension artérielle et une exacerbation de l’insuffisance cardiaque. On doit donc être prudent si l’on prescrit TEVA-MELOXICAM à un patient qui a des antécédents d’insuffisance cardiaque, à une personne dont la fonction cardiaque est compromise, ou encore à un sujet qui souffre d’hypertension, qui est âgé ou qui présente quelque autre facteur de prédisposition à la rétention liquidienne. On recommande d’effectuer une surveillance clinique des patients à risque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire).

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, tels que TEVA-MELOXICAM, sont associés à une augmentation du risque d’hyperkaliémie, notamment chez les patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale, chez les patients âgés, ou chez les patients recevant en concomitance des bloqueurs adrénergiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

Les électrolytes sériques devraient être surveillés périodiquement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Emploi avec le pemetrexed en présence d’insuffisance rénale légère ou modérée : La prudence est de mise lorsque l’on administre TEVA-MELOXICAM en concomitance avec du pemetrexed chez un patient atteint d’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 45 et 79 mL/min). TEVA-MELOXICAM ne doit pas être administré en concomitance avec du pemetrexed chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 45 mL/min (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Appareil respiratoire

Bien que rares, les réactions asthmatiques à l’AAS sont un indice très important de sensibilité à l’AAS et aux AINS. Elles surviennent plus fréquemment chez les patients asthmatiques présentant des polypes nasaux.

Fonction sexuelle/reproduction

Comme tout autre agent inhibant la cyclooxygénase ou la synthèse des prostaglandines, TEVA-MELOXICAM peut altérer la fécondité et n’est donc pas recommandé chez les femmes qui essaient d’avoir un enfant. Par conséquent, on devrait envisager l’interruption du traitement par le méloxicam chez les femmes qui ont de la difficulté à devenir enceintes ou qui font l’objet d’une évaluation pour infertilité.

Peau

Réactions cutanées graves : L’utilisation de certains AINS offerts sur le marché, tels que TEVA-MELOXICAM, a été associée à de rares cas de réactions cutanées graves, mortelles ou menaçant le pronostic vital, dont les suivantes :

• syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS);
• syndrome de Stevens-Johnson;
• érythrodermie bulleuse avec épidermolyse;
• dermatite exfoliative et
• érythème polymorphe.

Le risque de telles manifestations semble plus élevé au début du traitement; dans la majorité des cas, la réaction cutanée s’est produite au cours du premier mois de traitement. Ces réactions peuvent être réversibles si l’on interrompt l’administration de l’agent causal et que l’on instaure un traitement approprié. On doit informer les patients de cesser de prendre leur AINS dès l’apparition d’une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité, et de consulter leur médecin sur-le-champ, afin que celui-ci évalue la réaction et leur indique les mesures à prendre, y compris les autres traitements qu’ils devront peut-être interrompre.

Le DRESS se caractérise généralement, mais pas exclusivement, par de la fièvre, une éruption cutanée, une adénopathie et/ou une enflure du visage. Les autres manifestations cliniques possibles sont l’hépatite, la néphrite, les anomalies hématologiques, la myocardite et la myosite. Ce syndrome ressemble parfois à une infection virale aiguë, et s’accompagne souvent d’éosinophilie. Or, puisque sa présentation varie fortement d’un cas à l’autre, il peut toucher des organes, appareils ou systèmes non mentionnés ici. Il est important de noter que les premières manifestations d’hypersensibilité, comme la fièvre et l’adénopathie, peuvent survenir en l’absence d’éruption cutanée.

Populations et cas particuliers

Femmes enceintes :

L’emploi de TEVA-MELOXICAM est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de prolongation de l’accouchement (voir TOXICOLOGIE). En raison du risque de dysfonctionnement rénal fœtal entraînant un oligohydramnios et, dans certains cas, une atteinte ou une insuffisance rénale néonatale, on recommande de prescrire TEVA-MELOXICAM avec prudence pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, en particulier pendant la deuxième moitié du deuxième trimestre de la grossesse (à partir de la 20^e semaine environ).

Des rapports d’études et de pharmacovigilance font état de cas de dysfonctionnement rénal fœtal entraînant un oligohydramnios et, dans certains cas, une atteinte ou une insuffisance rénale néonatale chez des enfants dont la mère avait reçu des AINS après la 20^e semaine de grossesse

environ ou plus tard encore. Il a été établi que les AINS causent une diminution considérable de la production d’urine par le fœtus, qui précède la réduction du volume de liquide amniotique. Un petit nombre de rapports de cas font également état d’un dysfonctionnement rénal néonatal et d’une atteinte rénale sans oligohydramnios chez des enfants dont la mère avait reçu des AINS ; dans certains de ces cas, l’atteinte rénale était irréversible même après l’abandon des AINS.

Ces événements indésirables se produisent après plusieurs jours ou semaines de traitement en moyenne, mais de rares cas d’oligohydramnios ont été rapportés 48 heures seulement après le début du traitement par un AINS. Les complications d’un oligohydramnios de longue durée peuvent inclure la contracture des membres et le retard de maturation des poumons, entre autres. Certains cas de dysfonctionnement rénal néonatal rapportés après la commercialisation ont exigé des interventions effractives comme l’exsanguinotransfusion et la dialyse.

Si, après avoir soigneusement pesé le pour et le contre, on juge que l’emploi des AINS est nécessaire à n’importe quel moment à partir de la deuxième moitié du deuxième trimestre de la grossesse (à partir de la 20^e semaine environ), il faut administrer la plus faible dose efficace de ces agents sur la plus courte période possible. Il est également recommandé d’envisager la surveillance échographique du volume de liquide amniotique si TEVA-MELOXICAM est pris pendant plus de 48 heures et, en présence d’oligohydramnios, d’interrompre l’administration de tout AINS et d’assurer un suivi médical approprié.

Chez les animaux, il a été observé que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines provoque une augmentation des pertes avant et après l’implantation ainsi qu’une létalité embryofœtale. De plus, une fréquence accrue de diverses malformations, dont des malformations cardiovasculaires, ont été signalées chez des animaux ayant reçu des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines durant la période d’organogénèse.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet néfaste sur la grossesse ou le développement embryofœtal. Les résultats des études épidémiologiques laissent penser que l’utilisation d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse entraîne une augmentation du risque de fausse couche, de malformations cardiaques et de laparoschisis. Le risque absolu de malformations cardiaques est passé de < 1 % à environ 1,5 %. On croit que le risque augmente avec la dose et la durée du traitement.

Tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus aux manifestations suivantes s’ils sont administrés durant le troisième trimestre de la grossesse :

• une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire) ;
• une dysfonction rénale, pouvant mener à l’insuffisance rénale avec oligoamnios ; de même, administrés à la fin de la grossesse, ces inhibiteurs peuvent exposer la mère et le nouveau-né aux manifestations suivantes :
• une prolongation possible du temps de saignement, un effet anti-agrégation pouvant survenir même à de très faibles doses ;
• une inhibition des contractions utérines se soldant par un retard ou une prolongation du travail.

Le méloxicam peut altérer la fécondité et n’est donc pas recommandé chez les femmes qui essaient d’avoir un enfant. Le méloxicam peut retarder l’ovulation. On doit par conséquent songer à interrompre le traitement par le méloxicam chez les femmes qui ont de la difficulté à devenir enceintes ou qui font l’objet d’une évaluation de l’infertilité.

Voir CONTRE-INDICATIONS et TOXICOLOGIE.

Allaitement :

TEVA-MELOXICAM est CONTRE-INDIQUÉ chez les femmes qui allaitent.

TEVA-MELOXICAM est CONTRE-INDIQUÉ chez les femmes qui allaitent en raison du risque d’effets indésirables graves auquel le nourrisson est exposé. Il a été démontré que les AINS se retrouvent dans le lait maternel.

Enfants (< 18 ans) :

Voir la section CONTRE-INDICATIONS. L’innocuité et l’efficacité du méloxicam n’ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 18 ans.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les patients de plus de 65 ans (ci-après désignés comme personnes âgées ou aînés), et les patients frêles ou affaiblis sont plus sensibles aux divers effets indésirables des AINS, effets dont la fréquence augmente avec la dose et la durée du traitement. En outre, ces patients sont moins tolérants face aux ulcères et aux hémorragies. D’ailleurs, la plupart des comptes rendus faisant état de réactions GI mortelles concernent cette population de patients. Les patients âgés sont également exposés à un risque de lésions de la portion inférieure de l’œsophage, y compris l’ulcération et l’hémorragie. On doit donc envisager d’administrer à ces patients une dose initiale plus faible que la dose habituellement recommandée, de personnaliser la posologie au besoin et de surveiller de près la réaction de ces sujets.

Surveillance et épreuves de laboratoire

La liste suivante présente quelques-unes des mesures de surveillance et des épreuves de laboratoire recommandées chez les patients sous méloxicam.

Épreuves de laboratoire :

• Potassium (fonction rénale, hyperkaliémie)
• RNI/effets des anticoagulants (anticoagulothérapie orale concomitante)
• Transaminases sériques et autres épreuves de la fonction hépatique (fonction hépatique)
• Paramètres de la fonction rénale, tels que créatinine et urée sériques (en cas d’administration concomitante de méthotrexate, de diurétiques, de cyclosporine, d’inhibiteurs de l’ECA ou de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine, de même que chez les patients sensibles; vérification des effets rénaux du méloxicam, c.-à-d. altération de la fonction rénale ou déshydratation)
• Concentrations plasmatiques de lithium (en cas d’administration concomitante de lithium)
• Numérations globulaires et formule leucocytaire (en cas d’administration concomitante de méthotrexate)

Surveillance :

• Patients présentant des symptômes GI
• Patients sous anticoagulothérapie orale (voir ci-dessus)
• Tension artérielle (en cas d’administration concomitante d’antihypertenseurs ainsi que chez les patients hypersensibles souffrant de rétention liquidienne)
• Évaluation ophtalmologique (chez les patients sous traitement prolongé)

Grossesse : On recommande de surveiller le volume du liquide amniotique de près chez les femmes qui reçoivent TEVA-MELOXICAM durant la période comprise entre le milieu de la grossesse (vers la 20^e semaine) et la fin du deuxième trimestre, car cet agent peut non seulement entraîner une diminution du liquide amniotique mais également un oligohydramnios (voir Populations et cas particuliers). L’utilisation de TEVA-MELOXICAM est contre-indiquée durant le troisième trimestre de la grossesse.

Pour plus de renseignements, reportez-vous aux sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L'information nécessaire pour compiler les données suivantes est tirée d'études cliniques menées auprès de 14 325 patients ayant reçu des doses quotidiennes orales de 7,5 et 15 mg de méloxicam sous forme de comprimés ou de capsules. Dans le cadre de ces études cliniques, les indications suivantes ont été évaluées : arthrose et polyarthrite rhumatoïde (indications approuvées); spondylarthrite ankylosante, sciatalgie et lombalgie (indications non approuvées).

Dans la base de données tirées d’essais cliniques regroupant 14 325 patients, une exposition au traitement pendant un maximum de 6 semaines a été obtenue chez 14 313* patients, et une exposition pendant un maximum de 3 mois chez 2185 patients. Une exposition au méloxicam pendant un maximum de 6 mois a été obtenue chez 1 642 patients, ainsi qu’une exposition pendant un maximum de 1 an chez 1031 patients et pendant plus de 1 an chez 471 patients.

* Pour 12 patients traités par le méloxicam, il n'a pas été possible de catégoriser la durée de l'exposition en raison de données manquantes.

Effets indésirables fréquents :

Les effets indésirables suivants, qui peuvent avoir un lien de causalité avec l’administration du méloxicam, sont survenus à une fréquence > 1 %.

Appareil digestif : dyspepsie, nausées, douleur abdominale, diarrhée Peau et annexes : éruption cutanée

Système nerveux central : sensation de tête légère, céphalées

Effets indésirables graves :

Les effets indésirables graves suivants ont été signalés en lien avec l’utilisation du méloxicam :

• Ulcération, perforation ou hémorragie gastro-intestinales (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

• Appareil digestif et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament – Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS);
• Asthme, bronchospasme (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Réactions d’hypersensibilité – Réactions anaphylactoïdes et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil respiratoire);

• Réactions d’hypersensibilité, y compris œdème angioneurotique, éruption cutanée, prurit

  (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Réactions d’hypersensibilité – Réactions anaphylactoïdes et Peau);

• Insuffisance rénale, hématurie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –

  Appareil génito-urinaire et Fonction rénale, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament – Antihypertenseurs, Cyclosporine ou tacrolimus, Diurétiques et méthotrexate);

• Troubles visuels, y compris vue brouillée (voir MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS

• Fonction neurologique et Fonction visuelle).
• Vomissements ou dyspepsie persistante, nausées, douleur abdominale ou diarrhée (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

• Appareil gastro-intestinal et Infection - Méningite aseptique);
• Troubles de la miction;
• Œdème (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil cardiovasculaire et Fonction rénale – Équilibre hydroélectrolytique);

• Ictère (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction

  hépatique/biliaire/pancréatique);

• Malaise, fatigue;

• Méningite aseptique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Infection –

  Méningite aseptique);

• Confusion, dépression, sensation de tête légère (voir MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS – Fonction neurologique);

• Acouphène (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction neurologique).

Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs.

Les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence > 1 % dans le cadre d’un essai clinique à double insu et à répartition aléatoire comparatif avec placebo et agent actif de 12 semaines portant sur l'arthrose (étude 107.181) sont présentés au Tableau I. Le diclofénac (100 mg/jour) a été utilisé comme agent de comparaison.

Tableau I – Effets indésirables survenus dans le cadre d’un essai comparatif avec placebo ou agent actif portant sur l’arthrose (107.181) à une fréquence > 1 %, selon le traitement – termes privilégiés

Classes de systèmes

d’organes

MedDRA

Terminologie

MedDRA

Traitement administré

Placebo Méloxicam

3,75 mg

Méloxicam

7,5 mg

Méloxicam 15 mg

Diclofénac

100 mg Total

N % N % N % N % N % N %

Données sommaires

N^bre total de pts

traités 157 100,0 154 100,0 154 100,0 156 100,0 153 100,0 774 100,0

Patients ayant

subi un effet

indésirable

28 17,8 34 22,1 31 20,1 26 16,7 34 22,2 153 19,8

Troubles de l’oreille

et du labyrinthe 1 0,6 1 0,6 1 0,6 1 0,6 2 1,3 6 0,8

Acouphène 1 0,6 1 0,6 0 0,0 0 0,0 2 1,3 4 0,5 Troubles gastro-

intestinaux 15 9,6 19 12,3 21 13,6 14 9,0 22 14,4 91 11,8

Douleur

abdominale 3 1,9 2 1,3 2 1,3 3 1,9 2 1,3 12 1,6

Constipation 3 1,9 1 0,6 2 1,3 0 0,0 4 2,6 10 1,3 Diarrhée 4 2,5 1 0,6 8 5,2 2 1,3 4 2,6 19 2,5 Sécheresse de la

bouche 0 0,0 1 0,6 0 0,0 0 0,0 2 1,3 3 0,4

Dyspepsie 5 3,2 6 3,9 5 3,2 6 3,8 6 3,9 28 3,6 Flatulences 5 3,2 5 3,2 4 2,6 3 1,9 4 2,6 21 2,7 Reflux gastro-

œsophagien 0 0,0 0 0,0 1 0,6 3 1,9 2 1,3 6 0,8

Nausées 0 0,0 7 4,5 4 2,6 1 0,6 5 3,3 17 2,2 Effets généraux ou

réactions au point

d’administration

4 2,5 3 1,9 4 2,6 5 3,2 4 2,6 20 2,6

Œdème

gravitationnel 1 0,6 1 0,6 0 0,0 2 1,3 1 0,7 5 0,6

Œdème

périphérique 0 0,0 0 0,0 1 0,6 2 1,3 0 0,0 3 0,4

Troubles du

métabolisme et de

l’alimentation

2 1,3 1 0,6 2 1,3 2 1,3 1 0,7 8 1,0

Augmentation de

l’appétit 1 0,6 1 0,6 0 0,0 2 1,3 0 0,0 4 0,5

Atteintes des tissus

ostéomusculaires ou

conjonctifs

2 1,3 4 2,6 1 0,6 2 1,3 1 0,7 10 1,3

Arthralgie 0 0,0 2 1,3 0 0,0 1 0,6 1 0,7 4 0,5 Troubles du système

nerveux 9 5,7 9 5,8 5 3,2 5 3,2 5 3,3 33 4,3

Étourdissements 3 1,9 3 1,9 1 0,6 2 1,3 1 0,7 10 1,3 Céphalées 6 3,8 4 2,6 1 0,6 1 0,6 3 2,0 15 1,9 Troubles cutanés et 2 1,3 3 1,9 4 2,6 5 3,2 2 1,3 16 2,1

Les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence > 1 % dans le cadre d’un essai clinique à double insu et à répartition aléatoire comparatif avec placebo et agent actif de 12 semaines portant sur la polyarthrite rhumatoïde (étude 107.183) sont présentés au tableau II. Le diclofénac (150 mg/jour) a été administré à 182 patients comme agent de comparaison.

Tableau II – Effets indésirables survenus dans le cadre d’un essai comparatif avec placebo ou agent actif portant sur la polyarthrite rhumatoïde (107.183) à une fréquence > 1 %, selon le traitement – termes privilégiés

Classes de systèmes

d’organes MedDRA

Terminologie

MedDRA

Traitement administré

Placebo Méloxicam

7,5 mg

Méloxicam

15 mg

Méloxicam 22,5 mg

Diclofenac

150 mg Total

N % N % N % N % N % N %

Données sommaires

N^bre total de pts

traités 178 100,0 176 100,0 185 100,0 177 100,0 182 100,0 898 100,0

Patients ayant subi

un effet indésirable 34 19,1 38 21,6 38 20,5 31 17,5 40 22,0 181 20,2

Troubles sanguins et

lymphatiques 1 0,6 0 0,0 2 1,1 0 0,0 0 0,0 3 0,3

Anomalies des

globules rouges 1 0,6 0 0,0 2 1,1 0 0,0 0 0,0 3 0,3

Troubles de l’oreille et

du labyrinthe 0 0,0 0 0,0 2 1,1 1 0,6 0 0,0 3 0,3

Acouphène 0 0,0 0 0,0 2 1,1 1 0,6 0 0,0 3 0,3 Troubles oculaires 2 1,1 0 0,0 1 0,5 1 0,6 1 0,5 5 0,6

Troubles visuels 2 1,1 0 0,0 0 0,0 1 0,6 0 0,0 3 0,3 Troubles gastro-

intestinaux 21 11,8 27 15,3 25 13,5 22 12,4 29 15,9 124 13,8

Douleur

abdominale 2 1,1 8 4,5 5 2,7 2 1,1 6 3,3 23 2,6

Constipation 1 0,6 2 1,1 3 1,6 2 1,1 4 2,2 12 1,3 Diarrhée 8 4,5 6 3,4 9 4,9 2 1,1 6 3,3 31 3,5 Dyspepsie 6 3,4 9 5,1 5 2,7 5 2,8 6 3,3 31 3,5 Flatulences 2 1,1 3 1,7 6 3,2 7 4,0 6 3,3 24 2,7 Gastrite 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 0,6 3 1,6 4 0,4 Hémorragie gastro-

intestinale 0 0,0 2 1,1 1 0,5 0 0,0 1 0,5 4 0,4

Méléna 0 0,0 2 1,1 1 0,5 0 0,0 0 0,0 3 0,3 Ulcération buccale 0 0,0 0 0,0 0 0,0 4 2,3 0 0,0 4 0,4 Nausées 4 2,2 7 4,0 7 3,8 1 0,6 3 1,6 22 2,4 Vomissements 2 1,1 0 0,0 1 0,5 0 0,0 0 0,0 3 0,3 Effets généraux ou

réactions au point

d’administration

3 1,7 4 2,3 3 1,6 4 2,3 7 3,8 21 2,3

Fatigue 0 0,0 1 0,6 0 0,0 0 0,0 4 2,2 5 0,6 Œdème

gravitationnel 0 0,0 1 0,6 0 0,0 2 1,1 1 0,5 4 0,4

Troubles

hépatobiliaires 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 0,6 2 1,1 3 0,3

Dysfonctionnement

hépatique 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 0,6 2 1,1 3 0,3

Anomalies des

épreuves de

laboratoire

1 0,6 0 0,0 2 1,1 3 1,7 2 1,1 8 0,9

Hausse du taux

d’urée dans le sang 0 0,0 0 0,0 1 0,5 1 0,6 2 1,1 4 0,4

Diminution de la

clairance de la

créatinine

0 0,0 0 0,0 1 0,5 2 1,1 0 0,0 3 0,3

Troubles du système

nerveux 8 4,5 8 4,5 4 2,2 2 1,1 7 3,8 29 3,2

Étourdissements 4 2,2 4 2,3 1 0,5 0 0,0 1 0,5 10 1,1 Céphalées 6 3,4 2 1,1 3 1,6 0 0,0 4 2,2 15 1,7

Effets indésirables peu courants (< 1 %) observés dans les études cliniques

La liste qui suit présente, indépendamment de leur causalité, les divers effets indésirables survenus chez < 1 % des quelque 14 325 patients ayant reçu 7,5 mg ou 15 mg de méloxicam dans le cadre d’essais cliniques. Les indications suivantes ont été étudiées dans ces essais cliniques : arthrose et polyarthrite rhumatoïde (indications approuvées); spondylarthrite ankylosante, sciatalgie et lombalgie (indications non approuvées).

Appareil cardiovasculaire :

Angine de poitrine, insuffisance cardiaque, hypertension (augmentation de la tension artérielle), hypotension, infarctus du myocarde, vasculite, œdème, bouffées de chaleur.

Appareil circulatoire :

Variations de la numération globulaire, dont la formule leucocytaire, leucopénie, purpura, thrombocytopénie et anémie.

Appareil digestif :

Colite, sécheresse de la bouche, ulcère duodénal, éructations, œsophagite, ulcère gastrique, gastrite, reflux gastro-œsophagien, hémorragie gastro-intestinale (occulte ou macroscopique), hématémèse, ulcère duodénal hémorragique, ulcère gastrique hémorragique, perforation gastro-intestinale, méléna, pancréatite, ulcère duodénal perforé, ulcère gastrique perforé, stomatite ulcérative, vomissements, constipation, flatulences, ulcère gastroduodénal.

L’hémorragie, l’ulcération ou la perforation gastro-intestinales peuvent avoir des conséquences mortelles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil digestif).

Appareil respiratoire :

Asthme, bronchospasme, dyspnée.

Appareil urinaire :

Albuminurie, anomalies de la fonction rénale (élévation du taux d’urée et/ou de créatinine sériques), hématurie, insuffisance rénale aiguë.

Facultés mentales :

Perturbation onirique, anxiété, augmentation de l’appétit, confusion, dépression, nervosité, somnolence.

Fonctions hépatique et biliaire :

Hépatite, résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique (p. ex. augmentation des transaminases ou de la bilirubine).

Fréquence et rythme cardiaques :

Arythmie, palpitations, tachycardie.

Métabolisme et nutrition :

Déshydratation.

Organisme entier :

Réaction allergique, œdème facial, fatigue, fièvre, bouffées de chaleur, malaise, syncope, perte pondérale, gain pondéral.

Peau et annexes cutanées :

Alopécie, œdème de Quincke, éruption bulleuse, dermatite bulleuse, réaction de photosensibilité, prurit, transpiration abondante, stomatite, urticaire.

Fréquence et rythme cardiaques :

Arythmie, palpitations, tachycardie.

Sens :

Vue anormale (y compris la vue brouillée), conjonctivite, dysgueusie, acouphène.

Systèmes nerveux central et périphérique :

Convulsions, étourdissements, paresthésie, tremblements, vertiges, acouphène, somnolence.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Quelques patients ayant pris part aux essais cliniques sur l’arthrose (étude 107.181) et la polyarthrite rhumatoïde (étude 107.183) ont présenté des anomalies hématologiques ou biologiques d’une pertinence clinique possible. On a relevé plusieurs cas de diminution des globules rouges, tant chez les sujets traités par le méloxicam (1,1 %) que chez les patients ayant reçu le placebo (0,7 %). On a aussi constaté une augmentation du nombre de globules rouges chez des patients sous placebo (0,7 %). Une hausse du potassium sérique a été observée tant chez des patients sous méloxicam (7,5 mg : 0,7%, 15 mg : 1,7 %) que chez des patients sous placebo (1,3 %). Une hausse du taux d’azote uréique dans le sang et de la créatininémie a été observée chez les patients traités par le méloxicam (respectivement 1,3 % et 2,0 %).

Effets indésirables signalés après la commercialisation

Sont énumérées ci-après d’autres manifestations indésirables graves associées au méloxicam de façon temporelle qui ont été signalées dans le monde depuis sa commercialisation. Comme ces manifestations sont déclarées spontanément au sein d’une population de taille indéterminée, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence avec certitude ou d’établir clairement un lien de causalité avec l’exposition au méloxicam.

Appareil circulatoire :

Agranulocytose.

Appareil digestif :

Hépatite, gastrite.

Appareil génito-urinaire :

Insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle, troubles de la miction, rétention urinaire aiguë.

Appareil respiratoire :

Crise d’asthme chez les personnes allergiques à l’acide acétylsalicylique ou aux autres AINS.

Dermatologie :

Réactions bulleuses, érythème polymorphe, réaction de photosensibilité, syndrome de Stevens Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse.

Fonctions hépatique et biliaire :

Ictère, insuffisance hépatique.

Réactions d’hypersensibilité :

Œdème angioneurotique et réactions d’hypersensibilité immédiate, réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques, choc.

Système nerveux central :

Confusion et désorientation, variations de l’humeur.

Troubles reproducteurs et mammaires :

Infertilité féminine, retard de l’ovulation.

Troubles de la vue :

Conjonctivite, troubles visuels, dont la vue brouillée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Interactions avec le cytochrome P450

Le méloxicam est presque complètement éliminé par métabolisme hépatique, soit près des deux tiers par les enzymes du cytochrome (CYP) P₄₅₀ (voie principale CYP 2C9 et voie mineure

CYP 3A4) et un tiers par l’entremise d’autres voies, telles que l’oxydation par la peroxydase. Le potentiel d’interaction pharmacocinétique devrait être pris en considération lorsque le méloxicam est administré en association avec des médicaments qui inhibent le CYP 2C9 ou le CYP 3A4, ou encore qui sont métabolisés par ces isoenzymes.

Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau III – Interactions médicament-médicament potentielles ou établies

Légende : ÉC = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Interaction théorique

Autres interactions médicamenteuses

L’étude de la cinétique de population du méloxicam révèle qu’il n’existe pas d’interaction pertinente entre cet agent et la sulfasalazine, les sels d’or ou les glucocorticoïdes sur le plan de la pharmacocinétique du méloxicam. On ne dispose d’aucune donnée sur les interactions médicamenteuses entre le méloxicam et les produits suivants, administrés en concomitance : phénytoïne, acétaminophène, alcool, aminosides, butémide, colchicine, cyclosporine, indapamide, insuline, agents néphrotoxiques, AINS (autres que l’AAS), contraceptifs oraux, suppléments de potassium, probénécide, acide valproïque, zidovudine.

Interactions médicament-aliments

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre TEVA-MELOXICAM et les aliments.

Interactions médicament-herbes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre TEVA-MELOXICAM et les herbes médicinales.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas établi si TEVA-MELOXICAM avait des effets sur les résultats des épreuves de laboratoire.

Interactions médicament-habitudes de vie

Effets sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines :

Aucune étude n’a été menée pour évaluer les effets de TEVA-MELOXICAM sur la capacité de conduire une voiture ou d’utiliser des machines. Néanmoins, il faut avertir les patients que la

prise de ce médicament peut causer des effets indésirables comme des troubles visuels, des étourdissements, de la somnolence, des vertiges et d'autres troubles du système nerveux central (SNC). Par conséquent, les patients qui présentent un de ces symptômes doivent éviter les tâches pouvant être dangereuses, telles que la conduite d’une automobile ou l’utilisation de machines.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Chez les patients présentant un risque plus élevé de réactions indésirables (p. ex. patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale, des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, personnes âgées ou insuffisants rénaux), la dose initiale doit être de 7,5 mg, une fois par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La dose quotidienne maximale recommandée de TEVA-MELOXICAM en comprimés est de 15 mg.

Dose recommandée et ajustement posologique

L’utilisation de TEVA-MELOXICAM est réservée aux adultes de 18 ans et plus, et ce médicament doit être administré à la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Arthrose douloureuse :

Administrer 7,5 mg, une fois par jour. Au besoin, la dose peut être augmentée à 15 mg, une fois par jour.

Polyarthrite rhumatoïde :

Administrer 15 mg, une fois par jour. En fonction de la réponse thérapeutique, la dose peut être réduite à 7,5 mg, une fois par jour.

TEVA-MELOXICAM peut être pris à n’importe quel moment de la journée, sans égard aux repas.

Insuffisance hépatique :

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée.

TEVA-MELOXICAM est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique marquée ou d’hépatopathie évolutive.

Voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction hépatique/biliaire/pancréatique et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et états particuliers – Insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale :

Aucune réduction de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (c.-à-d. chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL/min ou 0,50 mL/s). TEVA-MELOXICAM est contre-indiqué en présence d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) chez les patients non dialysés, ainsi qu’en cas de néphropathie progressive (voir CONTRE-INDICATIONS).

Chez les patients hémodialysés atteints d’une insuffisance rénale terminale, la dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 7,5 mg par jour.

Voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et états particuliers – Insuffisance rénale.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Chez les patients âgés, frêles ou affaiblis, il faut envisager d’amorcer le traitement à une dose plus faible que la dose habituellement recommandée, en ajustant celle-ci au besoin et en assurant une surveillance étroite.

Voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Généralités et Populations particulières – Personnes âgées et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et états particuliers – Personnes âgées.

Dose oubliée

Le patient qui oublie une dose ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais simplement poursuivre son traitement le lendemain, comme d’habitude.

SURDOSAGE

On dispose de données limitées concernant le surdosage de méloxicam. Quatre personnes ont pris 6 à 11 fois la dose la plus élevée recommandée; toutes se sont rétablies. La cholestyramine est reconnue pour accélérer la clairance du méloxicam.

Les symptômes associés à un surdosage aigu par des AINS se limitent habituellement à une léthargie, de la somnolence, des nausées, des vomissements et une douleur épigastrique, et sont généralement réversibles avec la mise en œuvre de soins de soutien. Une hémorragie gastro-intestinale peut survenir. Un empoisonnement grave peut entraîner de l’hypertension, une insuffisance rénale aiguë, une dysfonction hépatique, une dépression respiratoire, un coma, des convulsions, un collapsus cardiovasculaire et un arrêt cardiaque. Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées avec l’ingestion thérapeutique d’AINS, et peuvent être causées par un surdosage.

En cas de surdosage d’un AINS, il faut appliquer un traitement symptomatique ainsi que des mesures de soutien. Dans les cas de surdosage aigu, un lavage gastrique suivi de l’administration

de charbon activé est recommandé. Le lavage gastrique administré plus d’une heure après un surdosage n’est pas très utile pour traiter un cas de surdosage. L’administration de charbon activé est recommandée pour les patients se présentant 1 à 2 heures après le surdosage. L’administration de charbon activé peut être répétée en cas de surdosage plus grave ou chez les patients présentant des symptômes graves. L’élimination accélérée du méloxicam par l’administration orale de doses de 4 mg de cholestyramine à raison de trois fois par jour a été démontrée au cours d’une étude clinique. L’administration de la cholestyramine peut s’avérer utile après un surdosage. La diurèse forcée, l’alcalinisation de l’urine, l’hémodialyse ou l’hémoperfusion peuvent s’avérer inutiles en raison de l’ampleur du taux de liaison aux protéines.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le méloxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) qui exerce des activités anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques chez les animaux. Le méloxicam a montré une activité anti-inflammatoire puissante dans tous les modèles standard d’inflammation. On pense que les AINS exercent leurs effets pharmacologiques principalement par l’inhibition de la cyclooxygénase (COX). À son tour, l’inhibition de cette enzyme entraîne l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines et d’autres autacoïdes, substances faisant office de médiateurs biologiques puissants intervenant dans diverses fonctions physiologiques et diverses pathologies.

À ce jour, deux isoenzymes de la COX ont été identifiées et caractérisées, notamment, la COX-1 et la COX-2, dont les propriétés intrinsèques, les contrôles de l’expression et l’emplacement diffèrent. La COX-1 a été décrite comme une enzyme constitutive que l’on retrouve dans de nombreux tissus, dont le tube digestif, les reins, les poumons, le cerveau et les plaquettes. En revanche, la COX-2 est essentiellement une enzyme inductible, à distribution limitée et exprimée en taux élevé dans les tissus enflammés. On croit que la COX-2 joue un rôle dans la réponse inflammatoire. Des études récentes ont montré que l’inhibition différentielle de ces deux isoenzymes était associée à un profil biologique différent. Le méloxicam exerce une inhibition sélective envers la COX-2 dans plusieurs systèmes in vitro, ce dont témoigne le fait qu’en concentrations proches des concentrations thérapeutiques à l’équilibre dans le plasma, l’inhibition dose-dépendante de la COX-2 est supérieure à l’inhibition de la COX-1. Les prostaglandines produites par les cyclooxygénases ne sont pas les seuls facteurs jouant un rôle dans la protection de la muqueuse gastrique.

Une étude pharmacologique menée chez l’être humain a comparé les effets d’une dose de méloxicam de 7,5 mg/jour et d’une dose d’indométacine de 25 mg trois fois par jour sur l’agrégation plaquettaire et la formation plaquettaire de la thromboxane, lesquelles dépendent exclusivement de la COX-1 et sur l’élimination des prostaglandines rénales (PGE₂). L’agrégation plaquettaire et la formation de la thromboxane ont été presque complètement inhibées par l’indométacine, mais elles n’ont pas été influencées par le méloxicam. Le méloxicam n’a exercé aucun effet significatif sur l’élimination urinaire de la PGE₂, alors que l’indométacine a diminué l’élimination urinaire de la PGE₂ de 43 %.

Dans une autre étude, le méloxicam (7,5 mg et 15 mg) a montré une inhibition ex vivo plus prononcée de la COX-2, caractérisée par une inhibition plus marquée de la production de PGE₂ stimulée par le complexe lipopolysaccharide (COX-2), comparativement à la formation de thromboxane sérique (COX-1).

Il a été établi, au cours de divers tests in vitro et ex vivo, que le méloxicam inhibe la COX-2. L’inhibition de la thromboxane dans les plaquettes et, par conséquent, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire, procèdent de l’inhibition de la COX-1. L’inhibition de la thromboxane plaquettaire par le méloxicam (par l’intermédiaire de l’inhibition de la COX-1) est fonction de la dose et s’avère incomplète aux doses anti-inflammatoires. C’est pourquoi aucune inhibition significative de l’agrégation plaquettaire n’a été observée avec le méloxicam aux doses thérapeutiques recommandées de 7,5 mg et de 15 mg par jour.

L’inhibition de la COX-2 bloque également la production de la prostacycline systémique. L’inhibition de la prostacycline peut avoir un effet prothrombotique.

Aucune étude prospective, comparative et de longue durée (> 3 mois), nécessaire pour établir l’importance clinique de ces résultats, n’a été menée.

Pharmacodynamie

Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Mécanisme d’action.

Pharmacocinétique

Absorption :

La biodisponibilité absolue des capsules de méloxicam est d’environ 89 % à la suite de l’administration d’une dose orale unique de 30 mg, comparativement à une injection par bolus intraveineux de 30 mg. Il a été démontré que les capsules de méloxicam étaient bioéquivalentes aux comprimés de méloxicam. Après administration de doses uniques par voie intraveineuse, la pharmacocinétique était proportionnelle à la dose sur l’intervalle posologique allant de 5 mg à 60 mg. Après administration de plusieurs doses orales, la pharmacocinétique des capsules de méloxicam était proportionnelle à la dose sur l’intervalle posologique allant de 7,5 à 15 mg. La C_max moyenne a été atteinte en 4 à 5 heures après l’administration à jeun d’un comprimé de méloxicam à 7,5 mg, ce qui a permis de mettre en évidence une absorption prolongée du médicament. Le taux d’absorption n’a pas été modifié par l’administration de doses multiples, ce qui semble indiquer que le méloxicam présente une pharmacocinétique linéaire. Après l’administration de doses multiples, l’état d’équilibre a été atteint au jour 5. Un second pic de concentration de méloxicam a été atteint environ 12 à 14 heures après la dose, laissant entrevoir la possibilité d’une voie de recirculation du méloxicam dans le tube digestif.

L’administration de doses quotidiennes de 7,5 mg et de 15 mg produit des concentrations plasmatiques moyennes relativement stables, la C_min et la C_max à l’équilibre étant respectivement de 0,4 mcg/mL et de 1,0 mcg/mL dans le premier cas et de 0,8 mcg/mL et de 2,0 mcg/mL dans le second.

Tableau IV – Paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre et après administration d’une dose unique de 15 mg de meloxicam par voie orale (moyenne et %)¹

1. 1) Les valeurs des paramètres du tableau proviennent de diverses études.
2. 2) Aliments à faible teneur en gras.
3. 3) Comprimés TEVA-MELOXICAM.
4. 4) Vz/f = dose/(ASC•K_él).

Effets de l’alimentation et des antiacides :

L’administration du médicament après la prise d’un petit déjeuner à teneur élevée en lipides (75 g) n’a pas modifié le taux d’absorption des capsules de méloxicam, mais a entraîné une augmentation de 22 % de la C_max. Les valeurs moyennes de la C_max ont été atteintes 5 et 6 heures après l’administration. L’administration concomitante du méloxicam et d’antiacides n’a fait ressortir aucune interaction pharmacocinétique. Les comprimés TEVA-MELOXICAM peuvent être administrés sans tenir compte de l’heure des repas ni de la prise d’antiacides.

Distribution :

Le volume de distribution moyen (Véq) du méloxicam s’élève à environ 10 L. Le méloxicam se lie à environ 99,4 % aux protéines plasmatiques humaines (principalement à l’albumine) dans l’intervalle des doses thérapeutiques. Le taux de liaison aux protéines est indépendant de la concentration du médicament dans l’intervalle des concentrations cliniquement pertinentes, mais il baisse à environ 99 % chez les patients souffrant de néphropathie. Après administration d’une dose par voie orale, la pénétration du méloxicam dans les globules rouges humains est inférieure à 10 %. Après administration d’une dose radiomarquée, plus de 90 % de la radioactivité détectée dans le plasma se retrouve sous forme de méloxicam inchangé.

Après l’administration d’une dose orale unique, les concentrations de méloxicam dans le liquide synovial se situent entre 40 % et 50 % des concentrations plasmatiques. La fraction libre dans le liquide synovial est 2,5 fois plus élevée que dans le plasma, et ce, en raison de la teneur moins élevée en albumine dans le liquide synovial comparativement au plasma. L’importance clinique de la pénétration du méloxicam dans le liquide synovial est inconnue.

Métabolisme :

Le méloxicam est presque entièrement métabolisé en quatre métabolites inactifs sur le plan pharmacologique. Provenant du métabolisme induit par le cytochrome P450, le principal métabolite, le 5’-carboxyméloxicam (60 % de la dose), est formé par oxydation d’un métabolite

intermédiaire – le 5’-hydroxyméthylméloxicam – également excrété à un moindre degré (9 % de la dose). Des études in vitro ont montré que le CYP 2C9 joue un rôle important dans cette voie métabolique, alors que la contribution du CYP 3A4 est de moindre importance. L’activité peroxydasique des patients est sans doute responsable des deux autres métabolites, qui représentent respectivement 16 % et 4 % de la dose administrée.

Excrétion :

Le méloxicam est principalement éliminé sous forme de métabolites, lesquels se retrouvent autant dans les urines que dans les fèces. Seules des traces de la molécule mère inchangée sont retrouvées dans les urines (0,2 %) et les fèces (1,6 %). L’ampleur de l’excrétion urinaire a été confirmée pour des doses multiples non marquées de 7,5 mg : 0,5 %, 6 % et 13 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de méloxicam, de 5’-hydroxyméthylméloxicam et de 5’-carboxyméloxicam, respectivement. Une importante sécrétion biliaire et/ou entérale du médicament a été démontrée lorsque la prise orale de cholestyramine, après l’injection d’une dose unique de méloxicam par voie intraveineuse, a fait diminuer l’ASC du méloxicam de 50 %.

La demi-vie d’élimination (t_½) moyenne varie entre 15 et 20 heures. La demi-vie d’élimination est constante pour toutes les doses, ce qui indique un métabolisme linéaire dans l’intervalle des doses thérapeutiques. La clairance plasmatique varie entre 7 et 9 mL/min.

Populations et états particuliers

Enfants :

Au cours d’une étude menée auprès de 36 enfants, des mesures cinétiques ont été effectuées chez 18 enfants recevant des doses de 0,25 mg/kg de poids corporel sous forme d’une suspension orale. La concentration plasmatique maximale (C_max) (-34 %) et l’ASC0-∞ (-28 %) avaient tendance à être moins élevées chez le groupe d’enfants plus jeunes (2 à 6 ans, n = 7) par rapport au groupe d’enfants plus âgés (7 à 14 ans, n = 11), alors que la clairance normalisée en fonction du poids semblait être plus élevée chez le groupe d’enfants plus jeunes. Une comparaison historique avec des adultes a révélé que les concentrations plasmatiques étaient comparables tant chez les enfants plus âgés que chez les adultes. La demi-vie d’élimination plasmatique (13 h) était comparable dans les deux groupes, et semblait être plus courte que celle observée chez les adultes (15 à 20 h).

Personnes âgées :

Les hommes âgés (≥ 65 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques de méloxicam et une pharmacocinétique à l’état d’équilibre semblables à celles des hommes plus jeunes. Les femmes âgées (≥ 65 ans) ont présenté une ASC et une C_max à l’équilibre plus élevées (47 % et 32 % respectivement) ainsi qu’une demi-vie d’élimination plus longue que les femmes plus jeunes (< 55 ans) après la normalisation du poids corporel. Les femmes âgées ont aussi obtenu des valeurs de l’ASC plus élevées et des demi-vies d’élimination plus longues que les hommes plus jeunes (< 65 ans). Malgré l’élévation des concentrations totales chez les femmes âgées, le profil des manifestations indésirables était comparable pour les deux populations âgées. Les femmes âgées présentaient une fraction libre plus petite comparativement à celle observée chez les hommes âgés.

Chez les sujets âgés, la clairance plasmatique moyenne à l’équilibre était légèrement inférieure à celle observée chez leurs cadets.

Sexe :

Les femmes jeunes présentaient des concentrations plasmatiques légèrement moins élevées que les hommes jeunes. Après l’administration de doses uniques de 7,5 mg de méloxicam, la demi-vie d’élimination moyenne était de 19,5 heures dans le groupe de femmes contre 23,4 heures dans le groupe d’hommes. À l’état d’équilibre, les données obtenues étaient similaires (17,9 heures contre 21,4 heures). Cette différence pharmacocinétique attribuable au sexe ne revêt probablement aucune importance clinique. La pharmacocinétique était linéaire et aucune différence appréciable en termes de C_max ou de t_max n’a été observée entre les sexes.

Race :

D’après les données pharmacocinétiques obtenues chez des patients japonais, la clairance du méloxicam semble plus faible que celle observée chez des patients de race blanche; toutefois, en raison de la grande variabilité observée entre les sujets, on estime que cette différence ne requiert pas d’ajustement posologique.

Insuffisance hépatique :

Après l’administration d’une dose unique de 15 mg de méloxicam, on n’a pas observé de différence marquée des concentrations plasmatiques chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe I de Child-Pugh) ou modérée (classe II de Child-Pugh) par rapport aux sujets volontaires en bonne santé. L’insuffisance hépatique n’a pas eu d’influence sur la liaison du méloxicam aux protéines. Aucun ajustement de la dose n’a été nécessaire en présence d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe III de Child-Pugh) n’ont pas fait l’objet d’études adéquates.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique du méloxicam a été évaluée chez des patients atteints d’insuffisance rénale à divers degrés. Les concentrations plasmatiques totales du médicament diminuaient selon le degré de gravité de l’insuffisance rénale, alors que l’ASC de la fraction libre restait comparable. La clairance totale du méloxicam a augmenté chez ces patients, probablement en raison de l’augmentation de la fraction libre, ce qui a donné lieu à une élévation de la clairance métabolique. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (ClCr > 30 mL/min ou > 0,50 mL/sec). Les patients souffrant d’insuffisance rénale grave n’ont pas fait l’objet d’études adéquates. L’administration de méloxicam chez des sujets atteints d’insuffisance rénale grave est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Néphropathie avancée, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Insuffisance rénale).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, l’augmentation du volume de distribution peut entraîner des concentrations de méloxicam libre plus élevées.

Hémodialyse :

Après administration d’une dose unique de méloxicam, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) de la fraction libre étaient plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance

rénale sous hémodialyse chronique (fraction libre de 1 %) que chez les sujets volontaires en bonne santé (fraction libre de 0,3 %). L’hémodialyse n’a pas permis de réduire la concentration totale du médicament dans le plasma; par conséquent, l’administration de doses supplémentaires n’est pas nécessaire après une hémodialyse. Le méloxicam n’est pas dialysable.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver ce médicament au sec, à une température ambiante contrôlée entre 15 °C et 30 °C.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés TEVA-MELOXICAM

Comprimés de 7,5 mg : Chaque comprimé rond, biconvexe, jaune pastel, portant l’inscription N gravée d’un côté et 7.5 de l’autre côté, contient 7,5 mg de méloxicam.

Comprimés de 15 mg : Chaque comprimé rond, sécable, jaune pastel, portant l’inscription N gravée d’un côté et 1 | 5 de l’autre côté, contient 15 mg de méloxicam.

Chaque teneur est offerte en boîtes de 30 doses unitaires (2 x 5) et en flacons de PÉHD contenant 100 comprimés.

Ingrédients non médicinaux : Cellulose microcristalline, citrate de sodium dihydraté, crospovidone, lactose monohydraté, polyvidone, silice colloïdale et stéarate de magnésium.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Méloxicam

Dénomination systématique : 4-Hydroxy-2-méthyl-N-(5-méthyl-2-thiazolyl)-2H-

1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde

Formule moléculaire : C₁₄H₁₃N₃O₄S₂

Masse moléculaire : 351,4 g/mol

Formule développée :

Description : Le méloxicam est un solide de couleur jaune, pratiquement insoluble dans l’eau, mais plus soluble en milieu fortement acide ou alcalin. Il est très légèrement soluble dans le méthanol. Les valeurs de pKa du méloxicam sont de 1,1 et de 4,2.

ÉTUDES CLINIQUES

Étude de bioéquivalence

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de méloxicam de 15 mg — Teva-Meloxicam et Mobicox^MD — mesurés au cours d’une étude de biodisponibilité comparative à deux facteurs durant laquelle des adultes de sexe masculin en bonne santé âgés de 19 à 54 ans (inclusivement) ont reçu, après répartition aléatoire, une dose unique des médicaments en conditions de jeune.

Résumé des données de biodisponibilité comparative

Comprimés Teva-Meloxicam

* Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

** Comprimés Mobicox^MD de 15 mg (Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée) achetés au Canada.

Essais cliniques

Les études cliniques à répartition aléatoire sur le méloxicam N’AVAIENT PAS pour objectif de déceler des différences à long terme quant aux effets cardiovasculaires.

Aucune étude prospective à long terme n’a été effectuée afin de comparer la fréquence d’effets indésirables graves et cliniquement significatifs sur la partie supérieure du tube digestif chez les patients sous méloxicam par rapport aux patients prenant d’autres AINS.

Arthrose

Étude 107.181

L’emploi du méloxicam pour le traitement des signes et des symptômes de l’arthrose du genou et de la hanche a été évalué lors d’une étude comparative à double insu et à répartition aléatoire, menée auprès de 774 patients qui ont reçu pendant 12 semaines du méloxicam (n = 464), un placebo (n = 157) ou du diclofénac (n = 153). Le méloxicam (3,75 mg, 7,5 mg et 15 mg par jour) a été comparé au placebo et au diclofénac (100 mg) (voir le tableau V). Les quatre principaux

critères d’évaluation étaient l’évaluation globale de l’investigateur, l’évaluation globale du patient, l’évaluation de la douleur par le patient et le score WOMAC total (questionnaire à remplir par le patient portant sur la douleur, la capacité fonctionnelle et la raideur) (voir le tableau VI). Dans les groupes de patients recevant 7,5 mg de méloxicam par jour et 15 mg de méloxicam par jour, on a constaté une amélioration significative de chaque critère d’évaluation comparativement au groupe placebo (voir le tableau VI).

Polyarthrite rhumatoïde

Étude 107.183

Une étude comparative avec placebo et agent actif, menée à double insu, d’une durée de 12 semaines, a également été effectuée afin d’évaluer la gamme posologique complète du méloxicam (7,5 mg, 15 mg et 22,5 mg) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans une seule étude (voir le tableau V). Dans cette étude, 894 patients au total ont été répartis aléatoirement pour recevoir un placebo (n = 177), du méloxicam (7,5 mg, 15 mg, 22 mg; n = 536) ou du diclofénac (2 x 75 mg; n = 181) (voir le tableau V). Un témoin actif de 2 x 75 mg de diclofénac a été ajouté pour évaluer la sensibilité de l’étude. Les doses de méloxicam à 7,5 mg et à 22,5 mg étaient statistiquement supérieures au placebo pour tous les critères d’évaluation principaux, alors que la dose de 15 mg était statistiquement supérieure pour trois critères d’évaluation principaux sur cinq (voir le tableau VI). Le diclofénac s’est révélé supérieur au placebo pour quatre critères d’évaluation principaux sur cinq. Tous les traitements actifs étaient significativement supérieurs au placebo pour les critères d’évaluation secondaires tels que l’abandon pour cause d’inefficacité, l’évaluation globale de l’efficacité par le patient et l’investigateur, l’évaluation par le patient quant au changement de l’arthrite et après ajustement en fonction de la valeur initiale pour le questionnaire modifié de l’évaluation de l’état de santé. L’évaluation de l’efficacité après 4 semaines a révélé des différences significatives entre les doses plus élevées de méloxicam et le placebo, mais pas entre la dose de 7,5 mg de méloxicam et le placebo, ce qui porte à croire que la dose de 7,5 mg pourrait être utile dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, mais que la survenue de poussées aiguës pourrait nécessiter une dose initiale plus élevée.

Données démographiques et modalités des essais

Tableau V – Résumé des données démographiques des essais cliniques menés sur l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde

Résultats des études

Tableau VI – Résultats des études sur l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

TOXICOLOGIE

Les valeurs de DL₅₀ (voie orale) se situaient entre ≈ 98 mg/kg chez les rates et > 800 mg/kg chez les porcs miniatures. Les valeurs pour les doses intraveineuses se situaient entre 52 mg/kg chez les rats et 100 à 200 mg/kg chez les porcs miniatures. Parmi les principaux signes de toxicité figurent une réduction de l’activité motrice, de l’anémie et une cyanose. La majorité des décès sont survenus consécutivement à des ulcères gastriques et à une péritonite perforante subséquente.

Des études sur la toxicité de doses répétées chez des rats et des porcs miniatures ont mis en évidence des changements caractéristiques rapportés avec d’autres AINS (p. ex. ulcérations et érosions gastro-intestinales) et, dans les études à long terme, une nécrose papillaire rénale. Les effets secondaires gastro-intestinaux ont été observés à des doses orales de 1 mg/kg ou plus chez les rats et de 3 mg/kg ou plus chez les porcs miniatures. Des lésions gastro-intestinales sont survenues après administration intraveineuse de doses de 0,4 mg/kg à des rats et de 9 mg/kg à des porcs miniatures. La nécrose papillaire rénale n’a été observée que chez les rats à des doses de 0,6 mg/kg ou plus, après une exposition à vie au méloxicam.

Des études sur la reproduction du rat ont montré que l’administration orale de doses maternelles toxiques de ≥ 1 mg/kg entraîne une diminution de l’ovulation ainsi qu’une inhibition de l’implantation et des effets embryotoxiques (augmentation du nombre de résorptions). Toutefois, ces doses toxiques sont 3,3 à 6,6 fois plus élevées, sur une base de mg/kg, que la dose clinique recommandée (7,5 à 15 mg pour une personne de 50 kg). Selon la documentation médicale, des effets fœtotoxiques communs à tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines ont déjà été observés en fin de gestation.

Au cours des études de toxicité sur la reproduction, l’administration de doses orales pouvant atteindre 4 mg/kg chez les rates et 80 mg/kg chez les lapines n’a révélé aucune activité tératogène. On a observé une embryotoxicité à la suite de l’administration de doses de 2,5 mg/kg à des rates et de 20 mg/kg ou plus à des lapines. Une prolongation de la période de gestation et de travail, ainsi qu’une fréquence plus élevée de mort-nés – phénomène bien connu de l’inhibition des prostaglandines – ont été observées lors d’une étude périnatale et postnatale à des doses de 0,125 mg/kg ou plus. Des études non cliniques indiquent que le méloxicam peut se retrouver dans le lait maternel chez les rates qui allaitent.

Le méloxicam n’a pas révélé d’activité mutagène dans le test d’Ames, l’épreuve avec cellule hôte et l’épreuve de mutation génique chez les mammifères (V79/HPRT), ni d’activité clastogène dans le test d’aberrations chromosomiques réalisé sur des lymphocytes humains et dans le test du micronoyau in vivo réalisé sur la moelle osseuse de souris.

Des études sur le pouvoir carcinogène menées chez des rats et des souris n’ont révélé aucun potentiel carcinogène faisant suite à l’administration de doses allant jusqu’à 0,8 mg/kg chez les rats et 8 mg/kg chez les souris.

Dans les études longitudinales susmentionnées, effectuées chez des rats et des souris, le méloxicam n’a pas endommagé le cartilage articulaire; il était considéré comme chondroneutre chez ces espèces.

Le méloxicam n’a pas déclenché de réactions immunogènes lors des tests réalisés chez des souris et des cobayes. Dans plusieurs tests, le méloxicam s’est révélé moins phototoxique que d’autres AINS plus anciens, mais semblable à cet égard au piroxicam et au ténoxicam.

Au cours d’études sur la tolérance locale, le méloxicam a été bien toléré, indépendamment de la voie d’administration utilisée, intraveineuse, intramusculaire, rectale, dermique ou oculaire.

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