Teva-Sildenafil R : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

TEVA-SILDENAFIL R (citrate de sildénafil) est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire primitive et de l’hypertension pulmonaire secondaire à une affection des tissus conjonctifs, chez les adultes appartenant à la classe fonctionnelle II ou III de l’OMS qui ne répondent pas au traitement classique. De plus, on a montré que le médicament améliore la capacité d’exercice et retarde l’aggravation de l’état clinique chez les adultes déjà stabilisés sous époprosténol.

Enfants (< 18 ans)

TEVA-SILDENAFIL R n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Données sur l’innocuité issues d’un essai clinique mené chez des enfants).

CONTRE-INDICATIONS

• Il a été prouvé que le citrate de sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés chez les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les patients qui prennent des dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée d’action contenant des dérivés nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être mortelle. La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit (p. ex. par voie orale, sublinguale, transdermique ou par inhalation), en traitement continu ou au besoin, est absolument contre-indiquée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• L’emploi de TEVA-SILDENAFIL R est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Voir FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.
• L’emploi de TEVA-SILDENAFIL R est contre-indiqué chez les patients qui ont déjà présenté une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• L’emploi de TEVA-SILDENAFIL R est contre-indiqué en association avec les inhibiteurs les plus puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir).

• Crises vaso-occlusives chez les patients atteints de drépanocytose

  Le sildénafil ne devrait pas être prescrit aux patients présentant une hypertension pulmonaire secondaire à une drépanocytose. Dans une étude clinique, la survenue de crises vaso-occlusives exigeant une hospitalisation a été signalée plus fréquemment chez les patients recevant du sildénafil que chez ceux du groupe placebo, ce qui a entraîné l’arrêt prématuré de l’étude.

• Comme l’innocuité du sildénafil n’a pas été évaluée dans certains sous-groupes de patients, son emploi est contre-indiqué dans les cas suivants :

  • insuffisance hépatique grave;
  • antécédents récents d’accident vasculaire cérébral, d’infarctus du myocarde ou d’arythmie pouvant entraîner la mort;
  • patients qui présentent une coronaropathie causant de l’angine de poitrine instable;
  • hypotension grave (tension artérielle < 90/50 mm Hg) avant le traitement.
• L’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE5, comme TEVA-SILDENAFIL R, et d’activateurs de guanylate cyclase, comme le riociguat, est contre-indiquée, car elle risque d’entraîner des épisodes d’hypotension symptomatique ou de syncope pouvant menacer le pronostic vital.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’administration de TEVA-SILDENAFIL R (citrate de sildénafil) est déconseillée dans les cas suivants :

• Les vasodilatateurs pulmonaires peuvent aggraver de façon marquée l’état cardiovasculaire des patients atteints d’une maladie veino-occlusive pulmonaire. L’administration de TEVA-SILDENAFIL R (citrate de sildénafil) aux patients atteints d’une affection entraînant une occlusion veineuse est déconseillée à cause de l’absence de données cliniques.
• L’efficacité du sildénafil chez des patients recevant déjà du bosentan n’a pas été démontrée de manière concluante (sur la distance parcourue à l’épreuve de marche en 6 minutes). L’ajout de sildénafil au bosentan n’a pas montré de bienfaits supérieurs à ceux du bosentan en monothérapie. Les résultats de l’épreuve de marche de 6 minutes ont fait ressortir des différences entre les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire primitive et les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une affection du tissu conjonctif. Chez ces derniers, on a observé, en moyenne, une réduction de la distance parcourue à l’épreuve de marche de 6 minutes dans le groupe recevant le sildénafil et le bosentan, comparativement au groupe traité par le bosentan seul (−18,32 m p/r à 17,50 m). L’administration concomitante de sildénafil et de bosentan n’est pas un choix optimal chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire primitive qui reçoivent un traitement par le bosentan seul et dont l’état est stable. Cette association n’est pas non plus recommandée chez les patients atteints d’une hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une affection du tissu conjonctif (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Chez l’humain, Études pharmacodynamiques).

Mises en garde et précautions importantes

• L’administration aux patients atteints d’une maladie veino-occlusive pulmonaire n’est pas recommandée.
• On a démontré que les patients exposés à la NOIANA pouvaient avoir des disques optiques anormaux (p. ex. disques de petite taille) avant l’apparition de la neuropathie. On n’a pas établi de lien de causalité entre le citrate de sildénafil (un inhibiteur de la PDE5) et la NOIANA chez les patients présentant une anomalie des disques optiques. Les médecins qui redoutent le risque global de NOIANA devraient en discuter avec un ophtalmologiste.

Avant de prescrire TEVA-SILDENAFIL R (citrate de sildénafil), il est important de prendre connaissance de ce qui suit :

• Lors des essais cliniques, on a noté que le sildénafil exerçait un effet vasodilatateur général qui se traduisait par une baisse transitoire de la tension artérielle (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Avant de prescrire TEVA-SILDENAFIL R, les médecins doivent bien vérifier si leurs patients atteints d’une affection sous-jacente ne risquent pas d’être affectés défavorablement par cet effet vasodilatateur, par exemple, les cas d’hypotension au repos (TA < 90/50), de déplétion liquidienne, d’obstacle grave à l’éjection ventriculaire gauche ou de dystonie neurovégétative.

• Le citrate de sildénafil est également offert sur le marché sous la marque VIAGRA pour le traitement de la dysfonction érectile.

  Durant le traitement de la dysfonction érectile, de rares cas de NOIANA ont été rapportés chez des sujets qui prenaient l’un ou l’autre des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 commercialisés. La NOIANA, une maladie rare, peut entraîner divers degrés de cécité permanente et incurable. Sauf quelques exceptions, la plupart de ces sujets avaient des facteurs de risque de NOIANA, y compris, mais sans s’y limiter, les suivants : faible rapport C/D (disque optique de petite taille), âge supérieur à 50 ans, diabète, hypertension, coronaropathie, hyperlipidémie et tabagisme. Dans une étude d’observation, on a voulu déterminer si l’utilisation récente et épisodique d’inhibiteurs de la PDE5 (en tant que classe), laquelle est typique dans le cadre d’un traitement de la dysfonction érectile, était associée à l’apparition soudaine d’une NOIANA. Selon les résultats, après la prise d’un inhibiteur de la PDE5, le risque de NOIANA serait environ 2 fois plus élevé pendant une période équivalant à 5 demi-vies. D’après la littérature médicale, l’incidence annuelle de la NOIANA est de 2,5 à 11,8 cas par 100 000 hommes de 50 ans et plus dans la population générale. On doit recommander aux patients de cesser de prendre le sildénafil et de consulter un médecin sans tarder en cas de perte de vision soudaine.

  Les patients qui ont déjà souffert d’une NOIANA présentent un risque accru de récurrence de cette affection. Par conséquent, les médecins doivent discuter avec ces patients du risque de NOIANA de même que de la possibilité que la prise d’inhibiteurs de la PDE5 provoque des effets néfastes chez eux. Les inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, doivent être employés avec prudence chez de tels patients et seulement si l’on estime que les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques.

• On a démontré que les patients exposés à la NOIANA pouvaient avoir des disques optiques anormaux (p. ex. de petite taille) avant l’apparition de la neuropathie. Les médecins qui redoutent le risque global de NOIANA devraient en discuter avec un ophtalmologiste. Les médecins doivent recommander aux patients de cesser de prendre

  TEVA-SILDENAFIL R et d’obtenir des soins médicaux en cas de perte soudaine, unilatérale ou bilatérale, de la vision.

  L’administration de TEVA-SILDENAFIL R (un inhibiteur de la PDE5) est contre-indiquée chez les patients qui ont déjà reçu un diagnostic de NOIANA (voir CONTRE-INDICATIONS).

• Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du citrate de sildénafil chez les patients atteints de rétinite pigmentaire (dont une minorité souffre de troubles génétiques touchant les phosphodiestérases rétiniennes) (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On doit donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit TEVA-SILDENAFIL R à ces patients.
• De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés depuis la mise sur le marché du produit. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est directement attribuable à l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs (voir Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament).
• Alphabloquants : On recommande la prudence en cas d’administration concomitante d’un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) et d’un alphabloquant. Les inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, et les agents alpha-adrénolytiques sont en effet deux classes de vasodilatateurs qui font baisser la tension artérielle. Quand des vasodilatateurs sont administrés en concomitance, on doit donc s’attendre à un effet additif sur la tension artérielle. Chez certains patients, la baisse tensionnelle peut être assez forte pour entraîner des symptômes d’hypotension. À l’issue des études sur l’interaction du sildénafil avec des alphabloquants (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES), on a rapporté des cas d’hypotension se manifestant par des étourdissements et une sensation ébrieuse. Par conséquent, avant d’amorcer le traitement par le sildénafil, on doit s’assurer de la stabilité de l’état hémodynamique des patients sous alphabloquants, cela afin de réduire au minimum le risque d’hypotension orthostatique. En outre, le médecin doit informer son patient des mesures à prendre en cas d’hypotension orthostatique. Aucun cas de syncope ni d’évanouissement n’a été signalé au cours de ces études, mais il faut tenir compte du fait que l’innocuité d’un traitement combinant un inhibiteur de la PDE5 et un alphabloquant peut être affectée par d’autres variables, y compris une déplétion intravasculaire et l’administration concomitante d’antihypertenseurs.

• TEVA-SILDENAFIL R doit être administré avec prudence aux patients qui présentent des déformations anatomiques de la verge (déviations péniennes, fibrose caverneuse ou maladie de La Peyronie) ou aux patients ayant une affection les prédisposant au priapisme (drépanocytose, myélome multiple ou leucémie).

  Des cas d’érection prolongée et de priapisme ont été signalés depuis la mise sur le marché du sildénafil. Si une érection dure plus de 4 heures, le patient doit obtenir sans tarder de l’aide médicale. Le priapisme, s’il n’est pas traité sans délai, peut entraîner des lésions irréversibles du tissu pénien ou une impuissance permanente (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

• Chez l’humain, le sildénafil pris seul ou avec de l’acide acétylsalicylique n’a aucun effet sur le temps de saignement. Des essais in vitro sur les plaquettes humaines indiquent que le sildénafil potentialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium (précurseur du monoxyde d’azote). L’association d’héparine et de sildénafil a un effet additif sur le temps de saignement chez le lapin anesthésié, mais cette interaction n’a pas fait l’objet d’études chez l’homme (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).
• La fréquence d’épistaxis a été plus élevée lorsque l’hypertension artérielle pulmonaire était secondaire à une affection du tissu conjonctif (sildénafil : 12,9 %, placebo : 0 %) que dans les cas d’hypertension artérielle pulmonaire primitive (sildénafil : 2,3 %, placebo : 2,4 %). La fréquence d’épistaxis a également été plus élevée chez les patients traités en concomitance par le sildénafil et un anticoagulant du groupe des antivitamines K pris par voie orale (8,8 % p/r à 1,7 % en l’absence d’un traitement par une antivitamine K).
• On ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité du citrate de sildénafil chez les patients qui présentent des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal évolutif. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit TEVA-SILDENAFIL R à ces patients.
• L’innocuité et l’efficacité du sildénafil en cas d’administration concomitante d’un autre inhibiteur de la PDE5, y compris VIAGRA, n’ont pas été évaluées chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Par conséquent, une telle association n’est pas recommandée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicamenteuses graves).

Appareil cardiovasculaire

Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du citrate de sildénafil chez le groupe de patients qui suit. On doit donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit TEVA-SILDENAFIL R à ces patients :

• Patients hypertendus (TA > 170/110 mm Hg).

Facteurs de risque cardiovasculaire

Depuis la mise sur le marché du sildénafil pour traiter la dysfonction érectile, des manifestations cardiovasculaires graves dont la survenue coïncidait avec la prise du médicament ont été signalées : infarctus du myocarde, angine instable, mort subite d’origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie vasculaire cérébrale, accident ischémique transitoire, hypertension et hypotension. La plupart des patients en cause présentaient déjà des facteurs de risque cardiovasculaire. Un grand nombre de ces manifestations se sont produites pendant ou peu de temps après l’activité sexuelle et quelques-unes, peu après la prise de sildénafil, sans qu’il y ait eu d’activité sexuelle. Il est impossible de déterminer si ces manifestations sont directement attribuables à ces facteurs ou à d’autres facteurs (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Fonction auditive

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’ouïe ont été associés à la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris TEVA-SILDENAFIL, dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Ces manifestations, qui étaient parfois accompagnées d’acouphènes et d’étourdissements, coïncidaient dans le temps avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le citrate de sildénafil. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer ces manifestations ont été signalés et, souvent, les renseignements concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la perte de l’ouïe est directement attribuable à la prise des inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres facteurs (voir Effets indésirables observés après la commercialisation). On doit recommander aux patients de consulter un médecin sans tarder en cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’ouïe.

Peau et annexes cutanées

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson, d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et d’érythème polymorphe ont été signalés depuis la mise sur le marché du produit.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucun signe de tératogenèse, d’embryotoxicité ou de fœtotoxicité n’a été observé chez les rats et les lapins ayant reçu jusqu’à 200 mg/kg/jour de sildénafil durant la période d’organogenèse. On ne dispose d’aucune donnée sur l’administration du sildénafil chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont cependant mis en évidence des effets toxiques associés au développement postnatal (voir TOXICOLOGIE).

En raison de l’absence de données, TEVA-SILDENAFIL R ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, à moins que cela ne soit absolument nécessaire.

Femmes qui allaitent : Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée chez des femmes qui allaitent. Des données limitées indiquent que le sildénafil et son métabolite actif sont excrétés en très faibles concentrations dans le lait maternel. Les prescripteurs doivent évaluer avec soin la nécessité clinique d’administrer TEVA-SILDENAFIL R à la mère et les effets indésirables que pourrait subir le nourrisson.

Fertilité : Les données non cliniques issues d’études conventionnelles sur la fertilité n’ont révélé aucun risque particulier pour l’humain.

Enfants (< 18 ans) : TEVA-SILDENAFIL R n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans.

Lors d’un essai de longue durée mené chez des enfants atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, on a observé un taux de mortalité plus important chez les patients qui ont reçu une dose élevée de sildénafil. Les premiers décès sont survenus après environ un an de traitement, et leurs causes étaient caractéristiques de celles qu’on observe habituellement chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Données sur l’innocuité issues d’un essai clinique mené chez des enfants).

Personnes âgées (≥ 65 ans) : On a observé une baisse de la clairance du sildénafil chez des volontaires sains âgés, mais leur nombre était insuffisant pour déterminer si leur réponse au traitement diffère de celle des sujets plus jeunes. Selon les rapports cliniques, aucune différence de la réponse n’a été décelée entre les personnes âgées atteintes d’hypertension artérielle pulmonaire et les plus jeunes. De façon générale, il faut choisir soigneusement la dose administrée aux patients âgés, pour tenir compte d’une fréquence plus élevée des cas de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la présence d’une affection sous- jacente ou encore, d’autres médicaments (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Association de citrate de sildénafil et d’époprosténol : voir EFFETS INDÉSIRABLES et Interactions médicament-médicament.

Renseignements pour les patients

Les médecins devraient aviser les patients des contre-indications à la prise de TEVA-SILDENAFIL R en même temps que des dérivés nitrés, qu’ils soient pris régulièrement ou de façon intermittente.

Les médecins doivent recommander aux patients de cesser de prendre TEVA-SILDENAFIL R et d’obtenir des soins médicaux immédiats en cas de perte soudaine, unilatérale ou bilatérale, de la vision, qui peut être un signe de NOIANA, une affection qui altère la vision et peut entraîner une cécité permanente. De rares cas ont été rapportés chez des sujets traités pour une dysfonction érectile par l’un ou l’autre des inhibiteurs de la PDE5 commercialisés pour cette indication. Si la perte de vision est attribuée à une NOIANA, il est déconseillé de poursuivre l’administration de TEVA-SILDENAFIL R (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Effets sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines

Comme des étourdissements et des troubles de la vue ont été signalés durant les essais cliniques sur le sildénafil, les patients devraient être informés des effets que peut entraîner la prise de TEVA-SILDENAFIL R avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines. L’effet du sildénafil sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines n’a pas été évalué.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Sildénafil – Administration par voie orale

Les données sur l’innocuité du citrate de sildénafil proviennent d’un seul essai déterminant mené chez 68 (25 %) hommes et 209 (75 %) femmes (277 patients traités pour l’hypertension artérielle pulmonaire) qui a été suivi d’une prolongation en mode ouvert. Les 259 sujets qui ont terminé l’essai déterminant ont été admis à une étude de prolongation de longue durée. On a évalué des doses de citrate de sildénafil allant jusqu’à 80 mg, 3 f.p.j., et après 3 ans, 87 % des 183 patients toujours sous traitement recevaient 80 mg de citrate de sildénafil, 3 f.p.j.

Le taux global d’abandons du sildénafil administré à la dose recommandée de 20 mg 3 f.p.j. était faible, soit 2,9 %, et identique à celui du placebo (2,9 %).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Sildénafil – Administration par voie orale

Le tableau 1 comporte la liste des effets indésirables observés chez au moins 3 % des sujets traités par le sildénafil à raison de 20, 40, ou 80 mg, 3 f.p.j, et dont la fréquence a été plus élevée avec le sildénafil qu’avec le placebo au cours de l’essai déterminant, comparatif avec placebo, ayant porté sur le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.

Tableau 1 ‒ Effets indésirables plus fréquents avec le sildénafil observés chez ≥ 3 % des patients (n ≥ 2 patients) – résultats exprimés en pourcentage

Des réactions indésirables médicamenteuses ont été signalées lors d’une étude comparative avec placebo dans le cadre de laquelle le citrate de sildénafil a été administré comme traitement d’appoint à l’époprosténol par voie intraveineuse à des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, avec ajustement de la dose de citrate de sildénafil par palier fixe (dose initiale recommandée de 20 mg 3 f.p.j., portée à 40 mg 3 f.p.j., puis à 80 mg 3 f.p.j). Les effets indésirables d’importance clinique signalés par ≥ 2 % des patients du groupe citrate de sildénafil sont présentés au tableau 2. Le traitement a duré 16 semaines et le taux global d’abandons en raison d’effets indésirables s’est chiffré à 5,2 % chez les patients traités par l’association sildénafil/époprosténol, comparativement à 10,7 % dans le groupe recevant l’association placebo/époprosténol. En tout, 242 sujets ont terminé l’étude initiale et ont été admis à une étude de prolongation de longue durée. Des doses allant jusqu’à 80 mg, 3 f.p.j., ont été évaluées et, après 3 ans, 68 % des 133 patients traités recevaient 80 mg de citrate de sildénafil, 3 f.p.j.

Au total, 10 sujets souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire ont été admis à l’étude et l’ont terminée. L’amplitude des variations orthostatiques moyennes des tensions artérielles systolique et diastolique au fil du temps a été faible (< 10 mm de Hg) et, plus de 2 heures après l’administration du médicament, la tension artérielle est retournée aux valeurs initiales. Aucun symptôme d’hypotension n’a été associé à ces variations. Quant aux variations moyennes de la fréquence cardiaque, elles n’étaient pas cliniquement significatives. Trois effets indésirables (bouffées vasomotrices, flatulence et bouffées de chaleur) sont survenus chez deux patients. Un sujet atteint de myocardiopathie ischémique grave a présenté une réaction indésirable grave se manifestant par une fibrillation ventriculaire; il est décédé 6 jours après avoir reçu le médicament à l’étude, mais on a jugé que cette complication n’était pas liée au médicament.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament

Appareil cardiovasculaire :

Depuis la mise sur le marché du citrate de sildénafil aux doses indiquées pour traiter la dysfonction érectile, des accidents cardiovasculaires, vasculaires cérébraux et vasculaires graves dont la survenue coïncidait dans le temps avec le traitement par le citrate de sildénafil ont été rapportés, notamment : infarctus du myocarde, mort subite par arrêt cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie vasculaire cérébrale, crise ischémique transitoire, hypertension, hémorragie pulmonaire, hémorragie cérébrale et hémorragie sous-arachnoïdienne. La plupart des patients en cause présentaient déjà des facteurs de risque cardiovasculaire. Bon nombre de ces accidents se sont produits pendant ou peu de temps après l’activité sexuelle et quelques-uns peu après la prise du sildénafil, sans qu’il y ait eu d’activité sexuelle. D’autres encore sont survenus des heures ou des jours après la prise de sildénafil suivie de relations sexuelles. Il est impossible de déterminer s’ils sont directement attribuables au citrate de sildénafil, à l’activité sexuelle, aux maladies cardiovasculaires sous-jacentes, à une combinaison de ces facteurs ou encore à d’autres facteurs.

Système nerveux : Crises convulsives, récurrence de crises convulsives, amnésie globale temporaire

Fonction auditive :

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’ouïe, dont la survenue coïncidait dans le temps avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le citrate de sildénafil, ont été rapportés dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les renseignements concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la perte de l’ouïe est directement attribuable à la prise de citrate de sildénafil, à des facteurs de risque sous-jacents de perte de l’ouïe, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés dans le cadre du programme de pharmacovigilance. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est directement attribuable à l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Peau et annexes cutanées : Syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et érythème polymorphe

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : Priapisme, augmentation et prolongation des érections

Données sur l’innocuité issues d’un essai clinique mené chez des enfants

Les effets indésirables signalés chez ≥ 3 % des 229 sujets traités par le sildénafil (toutes doses confondues) étaient les suivants :

Hypertension artérielle pulmonaire

Selon les données recueillies pendant plus de 7 ans après le début d’une étude d’innocuité comparative avec placebo menée chez des enfants de 1 à 17 ans atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, 42 décès ont été signalés, lesquels étaient liés à la dose. Les effets indésirables suivants ont été signalés au cours de l’étude :

Affections oculaires : altération de la vue (3 %)

Affections gastro-intestinales : vomissements (22 %), diarrhée (15 %), nausées (9 %), dyspepsie (6 %)

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : pyrexie (17 %)

Évaluations : baisse de la tension artérielle diastolique

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs : douleur aux extrémités (4 %)

Troubles du système nerveux : céphalées (26 %)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis (12 %), rhinorrhée (3 %)

Infections et infestations respiratoires : infection des voies respiratoires supérieures (31 %), bronchite (20 %), pharyngite (18 %), grippe (12 %), pneumonie (10 %)

La plupart des effets indésirables ont été d’intensité légère ou modérée.

Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né

Une étude à deux bras, à répartition aléatoire et à double insu contrôlée par placebo a été menée en groupes parallèles chez 59 nouveau-nés atteints d’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPNN) ou à risque d’HPPNN en raison d’insuffisance respiratoire hypoxique avec indice d’oxygénation (IO) > 15 et < 60. Le principal objectif de l’étude était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du sildénafil IV comme traitement d’appoint à l’inhalation d’oxyde nitrique (NOi), comparativement à l’administration de NOi seul. L’ajout de sildénafil IV au NOi n’a pas entraîné de différence statistiquement significative quant aux échecs thérapeutiques.

Étant donné que les avantages ne surpassent pas les risques, le sildénafil IV ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés atteints d’HPPNN.

Des effets secondaires toutes causes confondues apparus au cours du traitement et des effets secondaires graves ont été signalés chez respectivement 22 (75,9 %) et 7 (24,1 %) sujets du groupe sous NOi + sildénafil IV, et chez respectivement 19 (63,3 %) et 2 (6,7 %) sujets du groupe sous NOi + placebo. Dans le cas des effets secondaires toutes causes confondues apparus au cours du traitement, les plus fréquents à avoir été signalés étaient l’hypotension (8 [27,6 %] sujets), l’hypokaliémie (7 [24,1 %] sujets), l’anémie et le syndrome de sevrage (4 [13,8 %] sujets chacun) et la bradycardie (3 [10,3 %] sujets) dans le groupe sous NOi + sildénafil IV, et le pneumothorax (4 [13,3 %] sujets), l’anémie, l’œdème, l’hyperbilirubinémie, une hausse de la protéine C réactive et l’hypotension (3 [10,0 %] sujets chacun) dans le groupe sous NOi + placebo. Dans les deux groupes, la plupart des événements étaient d’intensité légère.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Études in vitro

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie métabolique principale) et 2C9 (voie métabolique secondaire) du cytochrome P₄₅₀ (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent réduire la clairance du sildénafil, tandis que les inducteurs peuvent l’augmenter.

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI₅₀ > 150 µM) du cytochrome P₄₅₀. Il ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des molécules qui sont des substrats de ces isoenzymes du cytochrome P₄₅₀ à des concentrations pertinentes en clinique.

Études in vivo

La dose de 50 mg de sildénafil n’a pas potentialisé l’effet hypotenseur de l’alcool chez des volontaires sains dont l’alcoolémie maximale moyenne se chiffrait à 0,08 %.

Les interactions décrites ci-dessous sont fondées sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur un risque théorique établi d’après l’intensité et la gravité de la réaction (c.-à-d., mettant en cause des associations contre-indiquées).

Interactions médicament-médicament

À moins d’indications contraires, les études sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des hommes en santé qui recevaient du sildénafil par voie orale. Les résultats obtenus peuvent être appliqués à d’autres populations et à d’autres voies d’administration.

Tableau 3 ‒ Interactions médicament-médicament établies ou possibles

C : Cas; EC : Essai clinique; T : Théorique

Interactions médicament-aliments

Comme le jus de pamplemousse inhibe légèrement le CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale, il multiplie par 1,23 l’exposition au sildénafil (ASC) sans changement de la concentration plasmatique maximale (C_max).

L’alcool risque d’interagir avec le sildénafil. La dose de 50 mg de sildénafil n’a pas potentialisé l’effet hypotenseur de l’alcool chez des volontaires sains dont l’alcoolémie maximale moyenne était de 0,08 % (80 mg/dL). Toutefois, les patients traités par des inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, devraient éviter de consommer de l’alcool, lequel peut accroître le risque de manifestations orthostatiques y compris une augmentation du rythme cardiaque, une chute de la tension artérielle en position debout, des étourdissements et des céphalées.

Interactions médicament-herbes médicinales

Il convient de surveiller étroitement les effets du sildénafil chez les patients qui prennent du millepertuis, un inducteur du CYP3A4, en concomitance.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas évalué les interactions avec les analyses de laboratoire (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La dose de TEVA-SILDENAFIL R (citrate de sildénafil) peut varier dans les cas suivants :

• administration concomitante d’alphabloquants;
• administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. le kétoconazole, l’itraconazole et le ritonavir) ou d’inhibiteurs faibles du CYP3A4 (p. ex. le jus de pamplemousse);
• administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (p. ex. la rifampicine; voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Posologie recommandée et ajustement posologique

Chez l’adulte (voie orale)

La dose recommandée de TEVA-SILDENAFIL R (citrate de sildénafil) est de 20 mg, 3 fois par jour (f.p.j.).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale (même en cas d’insuffisance rénale grave : clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou hépatique (classes A et B de Child-Pugh).

Patients prenant d’autres médicaments

L’administration concomitante de TEVA-SILDENAFIL R avec des inducteurs du CYP3A4 (p. ex. inducteurs puissants comme les barbituriques, la carbamazépine, la phénytoïne, l’éfavirenz, la névirapine, la rifampicine et la rifabutine) peut affecter les concentrations plasmatiques des deux médicaments ou de l’un des deux. Un ajustement posologique peut être nécessaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’administration concomitante des inhibiteurs du CYP3A4 les plus puissants (p. ex. le kétoconazole, l’itraconazole et le ritonavir) et de TEVA-SILDENAFIL R entraîne une augmentation notable de la concentration plasmatique du sildénafil; une telle association médicamenteuse est donc déconseillée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

On devrait envisager de ramener la dose à 20 mg (10 mg dans les cas d’administration par voie intraveineuse) 2 f.p.j. lorsque le sildénafil est administré à des patients qui reçoivent déjà des inhibiteurs de la CYP3A4 comme l’érythromycine ou le saquinavir. On recommande de ramener la dose à 20 mg (10 mg dans les cas d’administration par voie intraveineuse) 1 f.p.j. si le sildénafil est administré en concomitance avec des inhibiteurs plus puissants de la CYP3A4 comme la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone.

Il a été prouvé que le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés. Il est donc contre-indiqué chez les patients qui prennent des produits qui libèrent du monoxyde d’azote ou des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit.

Les patients qui reçoivent une dose stable d’époprosténol peuvent recevoir TEVA-SILDENAFIL R en concomitance (voir EFFETS INDÉSIRABLES et Interactions médicament-médicament).

Chez la personne âgée (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Cependant, le choix de la dose administrée aux personnes âgées exige généralement une certaine prudence, compte tenu de la fréquence plus élevée des cas de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de la présence d’affections sous-jacentes ou d’autres médicaments (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Chez l’enfant

TEVA-SILDENAFIL R n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans.

Administration

Administration d’une dose orale

Il faut prendre les comprimés TEVA-SILDENAFIL R (citrate de sildénafil) à intervalle de 6 à 8 heures, avec ou sans aliments.

SURDOSAGE

Au cours des essais menés chez des volontaires sains qui ont reçu par voie orale des doses uniques de sildénafil pouvant atteindre 800 mg, on a observé les mêmes effets indésirables que lors de l’administration de doses plus faibles, mais ceux-ci étaient plus graves et sont survenus à une fréquence plus importante.

En cas de surdosage, on doit appliquer au besoin des mesures générales visant à maintenir les fonctions vitales du patient. On ne s’attend pas à ce que la dialyse rénale soit de quelque utilité pour accélérer l’élimination du sildénafil, étant donné qu’il se fixe aux protéines plasmatiques dans une forte proportion et qu’il n’est pas éliminé dans les urines (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le sildénafil est un inhibiteur sélectif puissant de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc qui agit sur les muscles lisses des vaisseaux pulmonaires, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le sildénafil fait donc augmenter la teneur en GMPc des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires, ce qui entraîne la relaxation des vaisseaux. Chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, cette action peut entraîner une vasodilatation sélective du réseau vasculaire pulmonaire et, à un degré moindre, une dilatation des vaisseaux de la grande circulation.

Des études in vitro ont permis de constater que le sildénafil a une affinité de 10 à 10 000 fois plus grande pour la PDE5 que pour les autres phosphodiestérases (notamment la PDE1, la PDE2, la PDE3, la PDE4 et la PDE6) et qu’il agit au moins 700 fois plus sur la PDE5 que sur les PDE7 à 11. Plus précisément, l’affinité du sildénafil pour la PDE5 est plus de 4000 fois supérieure à son affinité pour la PDE3, la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc qui participe à la régulation de la contractilité cardiaque. Par ailleurs, l’effet du sildénafil est environ 10 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une isoenzyme que l’on trouve dans la rétine. Cette faible affinité pour la PDE6 pourrait expliquer les anomalies de la discrimination des couleurs observées lors de l’administration de doses élevées de sildénafil ou en présence de concentrations plasmatiques élevées du médicament (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La PDE5 est non seulement présente dans les muscles lisses des vaisseaux pulmonaires et du corps caverneux, mais aussi dans d’autres tissus, comme les muscles lisses des autres vaisseaux et des viscères ainsi que dans les plaquettes. L’inhibition de la PDE5 dans ces tissus par le sildénafil pourrait expliquer la hausse de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire observée in vitro et la légère dilatation artérioveineuse périphérique observée in vivo.

Pharmacodynamie

Effets de TEVA-SILDENAFIL R sur la tension artérielle – Administration orale : L’administration de doses uniques (100 mg) de sildénafil par voie orale à des volontaires sains a produit une diminution de la tension artérielle en décubitus (diminution maximale moyenne de 8,3/5,3 mm Hg). La diminution de la tension artérielle était le plus marquée environ 1 à 2 heures après l’administration du médicament; après 8 heures, l’effet ne différait plus de celui du placebo. On a observé des effets tensionnels semblables avec les doses de 25, 50 et 100 mg de sildénafil; ces effets ne sont pas proportionnels à la dose ni à la concentration plasmatique dans cet éventail posologique. On a toutefois observé un effet plus important chez les patients qui prenaient des dérivés nitrés en concomitance (voir CONTRE-INDICATIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

L’administration par voie orale de doses uniques de sildénafil pouvant atteindre 100 mg n’a eu aucun effet d’importance clinique sur l’ECG de volontaires sains. Après un traitement prolongé à raison de 80 mg, 3 f.p.j. à des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, on n’a rapporté aucun effet d’importance clinique sur l’ECG.

Après un traitement prolongé à raison de 80 mg, 3 f.p.j. de sildénafil à des sujets sains, une baisse de 9,0 mm Hg et de 8,4 mm Hg des tensions artérielles systolique et diastolique, mesurées en décubitus, constitue la variation moyenne la plus marquée que l’on a observée.

Après un traitement prolongé par voie orale à raison de 80 mg, 3 f.p.j. de sildénafil à des patients atteints d’hypertension artérielle systémique, une baisse de 9,4 mm Hg et de 9,1 mm Hg des tensions artérielles systolique et diastolique constitue la variation moyenne observée.

Après un traitement prolongé par voie orale à raison de 80 mg, 3 f.p.j. de sildénafil à des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, on a observé une réduction moindre de la tension artérielle (baisse de 2 mm Hg des tensions systolique et diastolique), qui pourrait s’expliquer par une amélioration du débit cardiaque attribuable aux bienfaits du sildénafil sur la résistance vasculaire pulmonaire.

Au cours d’une étude destinée à évaluer les effets hémodynamiques d’une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients souffrant de coronaropathie (CP) grave (au moins une artère coronaire sténosée à > 70 %), on a observé une baisse des tensions artérielles moyennes systolique et diastolique au repos de 7 % et de 6 % respectivement, par rapport aux valeurs initiales, et une baisse de 9 % de la tension pulmonaire systolique moyenne. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur le débit cardiaque et n’a pas ralenti le flux sanguin dans les coronaires sténosées.

Pharmacocinétique

Les comprimés de citrate de sildénafil sont absorbés rapidement après administration orale; la biodisponibilité absolue est d’environ 41 %. Après l’administration orale de sildénafil 3 f.p.j., l’ASC et la C_max augmentent proportionnellement à la dose dans un éventail posologique de 20 à 40 mg, 3 f.p.j. Après l’administration de 80 mg, 3 f.p.j., on a observé une hausse légèrement supérieure à une hausse proportionnelle à la dose de la concentration plasmatique du sildénafil. Le médicament est principalement éliminé par biotransformation hépatique (en grande partie sous la médiation de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ [CYP3A4]) qui produit un métabolite actif dont les propriétés sont semblables à celles de la molécule mère, le sildénafil. L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. le ritonavir, le kétoconazole et l’itraconazole) ou de la cimétidine, un inhibiteur non spécifique du système enzymatique CYP, s’associe à une hausse de la concentration plasmatique du sildénafil (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE). Le sildénafil et son métabolite ont une demi-vie terminale de 4 heures environ.

Absorption : Le sildénafil est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est atteinte de 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après l’administration par voie orale chez les sujets à jeun. La prise de sildénafil au moment d’un repas à teneur élevée en matières grasses a entraîné un ralentissement marqué de la vitesse d’absorption du médicament, qui s’est traduit par un allongement moyen de 60 minutes du T_max et une réduction moyenne de 29 % de la C_max. Toutefois, la quantité de médicament absorbé n’a pas notablement changé (diminution de l’ASC de 11 %). Cela n’a pas d’incidence sur l’administration prolongée du médicament chez les patients concernés.

Distribution : Le volume moyen de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (Véq) est de 105 litres, ce qui indique que le produit est distribué dans les tissus. Le sildénafil et son principal métabolite circulant, le dérivé N-déméthylé, se lient tous les deux aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 96 %. Ce phénomène est indépendant de la concentration totale du médicament.

La mesure de la quantité de sildénafil présente dans le sperme de volontaires sains 90 minutes après la prise du médicament a révélé que moins de 0,0002 % (188 ng en moyenne) de la dose administrée peut se retrouver dans le sperme des patients.

Métabolisme : Le sildénafil est principalement éliminé de l’organisme par deux isoenzymes microsomiales du foie, le CYP3A4 (voie métabolique principale) et le CYP2C9 (voie métabolique secondaire. Le principal métabolite (UK-103,320) présent dans la circulation est formé par la N-déméthylation de la partie N-méthylpipérazine. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est semblable à celle du sildénafil, et la puissance de son action inhibitrice sur la PDE5, in vitro, est équivalente à environ 50 % de celle de la molécule mère. Chez des volontaires sains, la concentration plasmatique de ce métabolite équivaut à 40 % environ de celle du sildénafil, de telle sorte que le métabolite est à l’origine d’environ 20 % des effets pharmacologiques du sildénafil. Cependant, chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, le rapport entre UK-103,320 et le sildénafil est plus élevé. La concentration plasmatique d’UK-103,320 équivaut à 72 % environ de celle du sildénafil administré par voie orale à raison de 20 mg, 3 f.p.j. (soit une contribution de 36 % aux effets pharmacologiques du sildénafil). On ne connaît pas l’effet produit sur l’efficacité du médicament.

Excrétion : La clairance corporelle totale du sildénafil est de 41 L/h, et sa demi-vie terminale est de 3 à 5 heures. Le sildénafil, administré par voie orale ou intraveineuse, est excrété sous la forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose administrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de la dose administrée).

Populations et états pathologiques particuliers

Enfants : TEVA-SILDENAFIL R n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans.

Personnes âgées : Chez les volontaires sains âgés (65 ans et plus), on a observé une diminution de la clairance du sildénafil, laquelle s’est soldée par des concentrations plasmatiques de sildénafil et du métabolite actif N-déméthylé environ 90 % supérieures à celles obtenues chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). En raison de différences liées à l’âge en ce qui concerne le taux de fixation aux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante de la concentration plasmatique de la molécule libre était plus élevée d’environ 40 % chez les sujets âgés.

Sexe : La comparaison des données pharmacocinétiques observées chez les femmes à celles obtenues chez des témoins de sexe masculin a donné les résultats suivants : rapports (IC à 90 %) des C_max de 80 % (de 65 à 99 %) et des ASC_t de 103 % (de 85 à 124 %) et une différence (IC à 90 %) des t_max de 0,5 h (0,2 à 0,8 h). Les moyennes estimées de la clairance apparente (prise orale) (CL/F) et du volume de distribution (V/F) ont été semblables chez les hommes (n = 1335) et les femmes (n = 433). On peut donc conclure qu’il n’existe pas de différence d’importance clinique entre les sexes quant aux propriétés pharmacocinétiques du sildénafil.

Insuffisance hépatique : Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child et Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés en fonction de l’âge ne présentant aucune hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 85 %) et de la C_max (de 47 %). Les cas d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) n’ont pas été évalués.

Insuffisance rénale : Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère (Clcr = 50 à 80 mL/min) ou modérée (Clcr = 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à des volontaires sains quant à la pharmacocinétique du sildénafil après l’administration d’une seule dose (50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une insuffisance rénale grave (Clcr < 30 mL/min), la clairance du sildénafil a été plus faible que chez des volontaires appariés en fonction de l’âge ne présentant aucune néphropathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la C_max (de 88 %). En outre, les valeurs de l’ASC et de la C_max pour le métabolite N-déméthylé étaient nettement plus élevées, soit de 200 % et de 79 %, respectivement, chez les sujets atteints d’insuffisance rénale grave, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale.

Pharmacocinétique en fonction de données démographiques

L’âge, le sexe, la race et l’état des fonctions rénale et hépatique ont été considérées comme covariables lors de l’analyse des paramètres pharmacocinétiques du sildénafil chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire. Les données disponibles pour l’analyse couvrent une large gamme de données démographiques et de résultats d’exploration des fonctions hépatique et rénale. Aucun de ces facteurs n’a eu une incidence statistiquement significative sur la pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire. Soulignons cependant que les substrats du CYP3A4 ont abaissé la clairance apparente du sildénafil, qu’ils soient administrés seuls ou en association avec un bêtabloquant (de 22,3 % et de 37,4 %, respectivement). Aucun autre facteur n’a eu d’effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du sildénafil.

Chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, la concentration plasmatique moyenne à l’état d’équilibre a été supérieure de 20 à 50 % dans l’éventail posologique évalué, soit 20 à 80 mg, 3 f.p.j., comparativement à celle de volontaires sains. On a également constaté que la C_min était le double de celle des volontaires sains. Ces deux observations laissent présumer que la clairance du sildénafil est plus faible et/ou que sa biodisponibilité (prise orale) est plus élevée chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire comparativement à des volontaires sains.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à une température ambiante contrôlée entre 15 °C et 30 °C.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chaque comprimé renferme 20 mg de sildénafil sous forme de citrate de sildénafil. De forme circulaire et de couleur blanche à blanc cassé, les comprimés pelliculés biconvexes unis d’un côté et portant l’inscription « 20 » gravée de l’autre sont offerts en flacons de 100.

Le comprimé renferme les ingrédients suivants : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hydrogénophosphate de calcium et stéarate de magnésium. L’enrobage du comprimé renferme les ingrédients suivants : dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol et talc.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Citrate de sildénafil

Dénomination systématique : 2-Hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate de 1-[[3-(6,7-dihydro-1-méthyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-éthoxyphényl]sulphonyl]-4-méthylpipérazine

Formule et masse moléculaires : C₂₂H₃₀N₆O₄S•C₆H₈O₇; 666,7

Formule développée

Propriétés physicochimiques : Le citrate de sildénafil est une poudre cristalline de couleur blanche à blanc cassé.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de citrate de sildénafil de 20 mg — TEVA-SILDENAFIL R (Teva Canada Limitée) et ^PrREVATIO^MD (Pfizer Canada Inc.) — mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité croisée à deux permutations menée chez des adultes de sexe masculin en bonne santé ayant reçu, après répartition aléatoire, une dose unique des médicaments alors qu’ils étaient à jeun. Le tableau ci-dessous présente les données de biodisponibilité comparative provenant des 29 sujets inclus dans l’analyse statistique.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

1 Comprimés TEVA-SILDENAFIL R (citrate de sildénafil) de 20 mg (Teva Canada Limitée).

² Comprimés ^PrREVATIO^MD (citrate de sildénafil) de 20 mg (Pfizer Canada Inc.).

³ Exprimé sous forme de médiane (minimum-maximum) seulement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Données démographiques et méthodologie

Tableau 4 ‒ Résumé des données démographiques de l’étude A1481140

Résultats d’études

Étude A1481140

Il s’agit d’une étude comparative avec placebo, à double insu et à répartition aléatoire menée auprès de 278 patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire. Parmi les 278 patients répartis aléatoirement, 277 ont reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit un placebo (n = 70), soit le citrate de sildénafil à raison de 20 mg (n = 69), de 40 mg (n = 67) ou de 80 mg (n = 71) 3 f.p.j. durant une période de 12 semaines. Au total, 175 patients (63 %) étaient atteints d’hypertension artérielle pulmonaire primitive, 84 (30 %), d’hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une affection du tissu conjonctif et 18 (7 %), d’hypertension artérielle pulmonaire consécutive à une intervention chirurgicale pour corriger une malformation cardiaque congénitale avec communication intervertriculaire ou interauriculaire. La population étudiée se composait de 68 hommes (25 %) et de 209 femmes (75 %) dont la moyenne d’âge était de 49 ans (min.-max. : 18-81 ans) capables de marcher sur une distance de 100 à 450 mètres (inclusivement) en 6 minutes lors d’une épreuve d’effort initiale. Les participants appartenaient aux classes fonctionnelles I à IV selon le système de classification de l’OMS.

Durant cette étude, le sildénafil (ou le placebo) a été ajouté au traitement qui pouvait comprendre un anticoagulant, de la digoxine, un bloqueur des canaux calciques, un diurétique et/ou de l’oxygène. L’administration d’un analogue de la prostacycline, d’un antagoniste des récepteurs de l’endothéline ou d’un supplément d’arginine n’était pas permise. On n’a pas évalué de cas ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 45 % ou une fraction de raccourcissement ventriculaire gauche < 0,2.

La variation de la distance parcourue en 6 minutes après 12 semaines a servi de paramètre principal d’évaluation de l’efficacité. Les variations des paramètres hémodynamiques, de la classification fonctionnelle, des médications, du degré de dyspnée et de la qualité de vie (SF36 et EQ5D) ainsi que toute aggravation de l’état du sujet ont servi de paramètres d’appoint. À la dose recommandée de 20 mg, 3 f.p.j., on a obtenu une augmentation de 45 mètres de la distance parcourue après correction de l’effet placebo (p < 0,0001). Les doses de 40 et de 80 mg, 3 f.p.j., de sildénafil ont produit des augmentations respectives de 46 mètres (p < 0,0001) et de 50 mètres (p < 0,0001), après correction de l’effet placebo, ce qui démontre l’absence de différence significative entre les doses de sildénafil. L’amélioration de la distance parcourue s’est manifestée après 4 semaines de traitement et se maintenait toujours après 8 et 12 semaines.

L’effet thérapeutique moyen a entraîné de façon constante une amélioration de la distance parcourue en 6 minutes dans tous les groupes traités par le sildénafil comparativement au placebo chez tous les sous-groupes prédéfinis d’après les caractéristiques démographiques, la région habitée, les caractéristiques de l’atteinte et les paramètres initiaux (épreuve de marche et évaluation hémodynamique).

Les patients traités par l’une ou l’autre des 3 doses de citrate de sildénafil ont bénéficié d’une réduction statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) comparativement aux témoins ayant reçu un placebo. À la dose recommandée de 20 mg, 3 f.p.j., on a observé une baisse de la PAPm après correction de l’effet placebo de 2,7 mm Hg (p = 0,04) (tableau 4). Par ailleurs, on a observé une baisse de la PAPm après correction de l’effet placebo de 3,0 mm Hg (p = 0,01) et de 5,1 mm Hg (p < 0,0001) aux doses respectives de 40 et de 80 mg de sildénafil, 3 f.p.j. On n’a donc pas décelé de différence significative de l’effet des 3 doses de sildénafil. Toujours avec les 3 doses de citrate de sildénafil, on a observé une amélioration de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP), de la pression auriculaire droite (PAD) et du débit cardiaque (DC). Les variations de la fréquence cardiaque (FC) et de la pression artérielle systémique ont été minimes. La réduction de la RVP a été proportionnellement plus marquée que la réduction de la résistance vasculaire systémique (RVS).

Tableau 5 ‒ Variation des paramètres hémodynamiques clés après 12 semaines de traitement à la dose recommandée de 20 mg, 3 f.p.j.

* Le nombre de patients par groupe évalué varie légèrement entre chaque paramètre, à cause de l’absence de certains résultats.

^a (p = 0,04)

À l’issue de l’essai déterminant, l’incidence des cas d’aggravation manifeste (en particulier, les hospitalisations motivées par l’hypertension artérielle pulmonaire) indique une tendance favorable parmi les groupes traités par le sildénafil. Un pourcentage supérieur de patients traités par 20 mg de sildénafil, 3 f.p.j. (28 %) ont vu leur état s’améliorer suffisamment pour monter d’au moins une classe fonctionnelle de l’OMS au cours de la période de 12 semaines comparativement au groupe placebo (7 %). De même, un nombre moindre de patients traités par 20 mg de sildénafil, 3 f.p.j. (3 %) ont subi une détérioration de leur état, ayant baissé d’au moins une classe fonctionnelle au cours de la période de 12 semaines, comparativement au groupe placebo (10 %). On a également constaté une amélioration des paramètres d’évaluation de la qualité de vie et une tendance en faveur d’une atténuation de la dyspnée selon le score de Borg chez les patients traités par le sildénafil comparativement aux témoins ayant reçu un placebo. En outre, la proportion de patients ayant eu besoin d’un médicament d’appoint d’une nouvelle classe durant l’essai a été supérieure avec le placebo (20 %) comparativement au sildénafil à raison de 20 mg (13 %).

Effet du traitement à long terme

À la suite de l’essai déterminant, 259 des 277 patients traités par le sildénafil ont été admis à une étude de prolongation de longue durée. Après 1 an, 94 % d’entre eux étaient toujours en vie. Les effets à long terme du sildénafil administré durant au moins 1 an (n = 149) ont montré une amélioration de la distance parcourue en 6 minutes de 50 m (IC_{95 %} : 40 – 60) après 12 semaines et de 54 m (IC_{95 %} : 42 – 67) après 1 an. En outre, 54 (36 %) et 61 (41 %) patients ont vu leur état s’améliorer suffisamment pour monter d’au moins une classe fonctionnelle de l’OMS après 12 semaines et 1 an, respectivement. Ces estimations ne tiennent pas compte des patients qui ont cessé de participer avant de compléter 1 an de traitement ni de ceux qui ont poursuivi l’étude mais sans atteindre 1 an de traitement. Il se peut que les résultats aient été influencés par les traitements additionnels de l’hypertension artérielle pulmonaire (prostacycline ou antagonistes des récepteurs de l’endothéline) chez 6 (4 %) des 149 patients. En l’absence d’un groupe témoin, il faut interpréter ces données avec prudence; on ne peut pas conclure qu’il y a eu une amélioration de la survie ni un maintien de l’effet.

Étude A1481141

Une étude comparative avec placebo, à double insu et à répartition aléatoire a été menée auprès de 267 patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire qui recevaient de l’époprosténol par voie intraveineuse et dont l’état était stable. Les patients devaient avoir une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) ≥ 25 mm Hg et une pression capillaire pulmonaire (PCP) ≤ 15 mm Hg (mesurées au repos par cathétérisme des cavités droites du cœur, moins de 21 jours avant la répartition aléatoire) et être capables de marcher sur une distance de 100 à 450 mètres (inclusivement) en 6 minutes lors d’une épreuve d’effort initiale. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir un placebo ou du sildénafil (dose augmentée graduellement selon un schéma fixe : 20 mg, 40 mg, puis 80 mg, trois fois par jour) en association avec de l’époprosténol par voie intraveineuse.

La plupart des patients des deux groupes souffraient d’hypertension artérielle pulmonaire primitive (78,9 % dans le groupe placebo et 79,9 % dans le groupe sildénafil). Les autres souffraient d’hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une affection des tissus conjonctifs (21,1 % dans le groupe placebo et 20,1 % dans le groupe sildénafil). La population étudiée était composée à 20 % d’hommes et à 80 % de femmes; l’âge moyen était de 48 ans (min.-max. : 18-75 ans).

L’analyse du paramètre principal a révélé une augmentation significativement plus grande sur le plan statistique de la distance parcourue en 6 minutes dans le groupe sildénafil par rapport au groupe placebo, après 16 semaines de traitement. La variation moyenne à la semaine 16 (avec report en aval de la dernière observation) était de 30,1 m pour le groupe sildénafil et de 4,1 m pour le groupe placebo, ce qui équivaut à une différence ajustée de 26,0 m (IC_{95 %} : 10,8 à 41,2; p = 0,0009).

Les patients sous sildénafil ont obtenu une réduction statistiquement significative de la PAPm par rapport aux patients sous placebo. L’effet moyen ajusté (en tenant compte de l’effet observé dans le groupe placebo) était de −3,9 mm Hg en faveur du sildénafil (IC_{95 %} : −5,7 à −2,1; p = 0,00003).

Aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire

On a défini le temps écoulé jusqu’à l’aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire comme le temps écoulé entre la répartition aléatoire et la première manifestation dénotant une aggravation de l’état du sujet (mort, transplantation pulmonaire, instauration d’un traitement par le bosentan ou détérioration nécessitant une modification du traitement par l’époprosténol). Les cas d’aggravation sont résumés au tableau 5. Les estimations selon la méthode de Kaplan-Meier et le test logarithmique par rangs stratifié révèlent que les manifestations associées à une aggravation avaient trois fois plus de chances de survenir chez les patients sous placebo que chez les patients sous sildénafil, et que le temps écoulé jusqu’à l’aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire était significativement plus long chez les patients sous sildénafil (p = 0,0074) que chez les patients sous placebo. Dans une analyse a posteriori, l’amélioration est manifeste dès la semaine 4, la différence étant alors statistiquement significative (p = 0,0256) entre le groupe sildénafil (20 mg 3 f.p.j.) et le groupe placebo (figure 1).

Tableau 6 ‒ Manifestations dénotant une aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier du temps écoulé jusqu’à l’aggravation (jours) dans la population selon l’intention de traiter.

N^bre de jours après la répartition aléatoire

––––––– Placebo - - - - - - Sildénafil

Des améliorations relatives à la classe fonctionnelle ont aussi été observées chez les sujets sous sildénafil par rapport à ceux sous placebo. Plus de deux fois plus de patients du groupe sildénafil que de patients du groupe placebo (35,6 % p/r à 14,4 %) ont vu leur état s’améliorer suffisamment pour monter d’au moins une classe fonctionnelle.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études pharmacodynamiques chez l’humain

Effets du sildénafil sur la tension artérielle

L’administration de doses orales de sildénafil de 50 mg, de 100 mg et de 200 mg a entraîné une diminution statistiquement significative des tensions artérielles systolique et diastolique en décubitus (diminution maximale moyenne d’environ 8,3 mm Hg et 5,3 mm Hg, respectivement) comparativement au groupe placebo, sans avoir d’effet sur le pouls. La chute maximale moyenne des tensions systolique et diastolique a coïncidé avec l’atteinte de la concentration plasmatique maximale (environ 1 heure après l’administration). Par la suite, soit 4 heures après l’administration du médicament, les chiffres tensionnels ont eu tendance à retourner aux valeurs initiales.

Chez des volontaires sains, l’administration orale (100 mg, 150 mg et 200 mg) ou intraveineuse (20 à 80 mg) de sildénafil n’a pas entraîné de variation cliniquement significative de l’indice cardiaque (calculé à partir des mesures d’impédance du débit cardiaque) jusqu’à 12 heures après l’administration du médicament, comparativement au groupe placebo. Le sildénafil a un effet vasodilatateur à la fois sur les artères et les veines périphériques.

En règle générale, l’administration de doses orales uniques de plus de 15 mg de sildénafil a potentialisé l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium lors d’épreuves d’agrégation plaquettaire provoquée ex vivo par l’ADP. Le sildénafil n’a toutefois eu aucun effet sur les autres épreuves ex vivo (agrégation plaquettaire provoquée par l’ADP dans le sang complet et dans une suspension plasmatique riche en plaquettes, en l’absence de nitroprussiate). Le sildénafil n’a donc aucun effet direct sur la fonction plaquettaire ex vivo, mais il potentialise l’action des précurseurs de monoxyde d’azote (NO), comme le nitroprussiate. Ce phénomène confirme également que le NO est nécessaire pour que le sildénafil produise ses effets pharmacologiques. Les modestes effets observés ex vivo sur la fonction plaquettaire n’ont pas entraîné d’effets cliniques importants sur le temps de saignement chez des volontaires sains.

Effets du citrate de sildénafil sur la vue

L’administration de doses uniques de 100 mg et de 200 mg a entraîné des modifications transitoires de la discrimination des couleurs (bleu et vert), mesurée à l’aide du test de Farnsworth-Munsell sur 100 teintes. Les résultats ont révélé que ces modifications étaient proportionnelles à la dose et que l’effet maximal se produisait à peu près au moment les concentrations plasmatiques atteignaient leur maximum. Cette observation cadre avec l’inhibition de la PDE6, enzyme qui participe à la transduction du signal lumineux dans la rétine. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur l’acuité visuelle, la sensibilité au contraste, l’électrorétinogramme (ÉRG), la pression intraoculaire et le diamètre pupillaire lors d’une évaluation de la fonction visuelle effectuée chez des patients ayant reçu des doses allant jusqu’à 200 mg. L’administration d’une unique de 100 mg de sildénafil à 9 patients commençant à souffrir de dégénérescence maculaire liée à l’âge documentée n’a eu aucun effet significatif sur les résultats de divers tests de la vue (acuité visuelle, test d’Amsler,

discrimination des couleurs sur de feux de circulation simulés, périmètre de Humphrey et test de Bailliart) effectués lors d’une étude de petite envergure avec témoins placebos.

Ajout du sildénafil au traitement par le bosentan

Dans le cadre d’une étude menée chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire (primitive ou secondaire à une affection des tissus conjonctifs) traités par le bosentan, l’ajout de sildénafil (20 mg, 3 f.p.j.) au bosentan (62,5 à 125 mg, 2 f.p.j.) n’a pas montré de bienfaits (sur la distance parcourue en 6 minutes) supérieurs à ceux du bosentan en monothérapie. Au cours de cette étude, l’administration concomitante de sildénafil et de bosentan n’a pas eu d’effet sur la distance parcourue en 6 minutes chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, comme en témoignent les résultats obtenus dans les groupes sildénafil en appoint et placebo en appoint (variations moyennes respectives de 13,62 m [n = 49, IC à 95 % : −3,89 à 31,12] et 14,08 m [n = 53, IC_{95 %} : −1,78 à 29,95]). L’administration concomitante de sildénafil et de bosentan n’est pas un choix optimal chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire primitive qui reçoivent un traitement par le bosentan et dont l’état est stable. Selon l’analyse d’un sous-groupe de patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire primitive (67 sujets), la variation moyenne de la distance parcourue à l’épreuve de marche de 6 minutes a été de 26,39 m (n = 35, IC_{95 %} : 10,70 à 42,08) dans le groupe recevant le sildénafil en appoint et de 11,84 m (n = 32, IC_{95 %} : −8,83 à 32,52) dans le groupe traité par le bosentan seul. Dans l’analyse d’un sous-groupe de patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une affection du tissu conjonctif (36 sujets), on a observé une réduction de la distance parcourue à l’épreuve de marche de 6 minutes de 18,32 m (n = 14, IC_{95 %} : −65,66 à 29,02) dans le groupe recevant le sildénafil en appoint et de 17,50 m (n = 21, IC_{95 %} : −9,41 à 44,41) dans le groupe traité par le bosentan seul. Par conséquent, l’emploi concomitant de sildénafil et de bosentan n’est pas recommandé chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une affection du tissu conjonctif.

Métabolisme et élimination

Le principal métabolite circulant du sildénafil provient de la N-déméthylation du cycle pipérazinique. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est semblable à celle du sildénafil, mais son effet inhibiteur est deux fois moins puissant. Le sildénafil est métabolisé dans les microsomes hépatiques par l’intermédiaire de deux isoenzymes du cytochrome P₄₅₀ : le CYP3A4 (voie métabolique principale) et le CYP2C9 (voie métabolique secondaire).

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ (érythromycine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, etc.) ou de cimétidine, un inhibiteur non spécifique des isoenzymes du cytochrome P₄₅₀, est associée à une augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë chez la souris et le rat

Toxicité à long terme chez la souris

Toxicité à long terme chez le rat :

Toxicité à long terme chez le chien :

Étude de bioéquivalence chez le chien :

Pouvoir carcinogène et pouvoir mutagène

L’administration, pendant 24 mois, d’une dose de sildénafil produisant chez des rats mâles (sildénafil non lié et principaux métabolites) et des rats femelles (sildénafil non lié) une exposition générale (ASC) respectivement 110 et 146 fois supérieure à celle observée chez l’être humain après administration de la dose recommandée de 20 mg 3 f.p.j. n’a pas produit d’effet carcinogène. L’exposition obtenue chez l’humain à la dose recommandée de 20 mg 3 f.p.j. n’a pas révélé de pouvoir carcinogène chez la souris quand on a administré le sildénafil sur une période de 18 à 21 mois à des doses allant jusqu’à la dose maximale tolérée de 10 mg/kg/jour, soit environ 1,1 fois la dose recommandée chez l’humain en mg/m².

On a soumis le sildénafil à une série complète d’épreuves visant à en déceler le pouvoir génotoxique. Le sildénafil n’a pas eu d’action mutagène lors d’épreuves in vitro menées avec des cellules bactériennes ou des cellules de mammifères, et il n’a pas eu d’action clastogène non plus lors d’épreuves menées in vitro et in vivo.

Comme la dose clinique est administrée 3 fois par jour, l’ASC clinique du sildénafil libre utilisée pour calculer les expositions multiples était de 19 ng-h/mx³ et était comparable à l’ASC_0-24 h chez les espèces ayant fait l’objet d’études précliniques.

Reproduction et tératologie

Aucun signe de tératogenèse, d’embryotoxicité ou de fœtotoxicité n’a été observé chez les rats et les lapins ayant reçu jusqu’à 200 mg/kg/j de sildénafil durant la période d’organogenèse. Ces doses sont respectivement 32 et 68 fois supérieures à la dose recommandée en mg/m² chez un être humain de 50 kg. Dans l’étude portant sur le développement périnatal et postnatal du rat, la

DSENO était de 30 mg/kg/j sur une période de 36 jours. Chez le rat non gravide, l’ASC à cette dose était environ 24 fois supérieure à l’ASC du sildénafil libre chez l’être humain.

Chez des rates traitées par le sildénafil à 60 mg/kg avant et après la mise bas, on a constaté une diminution de la taille de la portée et du poids des ratons au jour 1 ainsi qu’une diminution de la survie à 4 jours, alors que l’exposition au sildénafil était environ 50 fois l’exposition attendue chez l’humain à la dose de 20 mg 3 f.p.j. Durant les études non cliniques, les effets ont été observés à des doses entraînant une exposition jugée suffisamment supérieure à l’exposition maximale chez l’être humain, ce qui dénote une faible pertinence clinique.

Lapins :

Études particulières :

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