Monographie de produit - Teva-Spironolactone
Modifications majeures apportées récemment à l’étiquette
2 Contre-indications 01/2026
TABLE DES MATIÈRES
Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation ne figurent pas aux présentes.
Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé .................................................... 4
1 Indications ................................................................................................................... 4
1.1 Enfants .......................................................................................................................... 5 1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 5 2 Contre-indications ....................................................................................................... 5
3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes .......................................... 6
4 Posologie et administration ......................................................................................... 6
4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ......................................................... 6 4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 8 5 Surdosage .................................................................................................................... 8
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ........................... 8
7 Mises en garde et précautions ..................................................................................... 9
7.1 Cas particuliers ........................................................................................................... 11
7.1.1 Grossesse ............................................................................................................ 11 7.1.2 Allaitement ......................................................................................................... 12 7.1.3 Enfants ................................................................................................................ 12 8 Effets indésirables ..................................................................................................... 12
8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 12 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit .......................... 13 9 Interactions médicamenteuses .................................................................................. 17
9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................... 17 9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................ 19 9.6 Interactions médicament-plantes médicinales .......................................................... 19 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................... 20 10 Pharmacologie clinique .......................................................................................... 20
10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 20 10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 20 10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 21 11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................. 22
12 Directives particulières de manipulation ................................................................ 22
Partie 2 : Renseignements scientifiques ................................................................................ 23
13 Renseignements pharmaceutiques ......................................................................... 23
14 Essais cliniques....................................................................................................... 24
14.1 Essais cliniques, par indication ................................................................................... 24 14.2 Études de biodisponibilité comparatives ................................................................... 30 15 Microbiologie ......................................................................................................... 31
16 Toxicologie non clinique ......................................................................................... 31
17 Monographie ayant servi de référence ................................................................... 33
Renseignements sur le médicament, à l’intention des patients .............................................. 34
Partie 1 : Renseignements pour le professionnel de la santé
1 Indications
TEVA-SPIRONOLACTONE (spironolactone) est indiqué pour les affections suivantes :
Hyperaldostéronisme primaire
TEVA-SPIRONOLACTONE (spironolactone) est un agent utile dans le diagnostic de l'hyperaldostéronisme primaire. En présence d'alcalose hypokaliémique et d'hypertension, on doit envisager le diagnostic d'hyperaldostéronisme primaire si la tension artérielle et les électrolytes du sérum se normalisent après le traitement par TEVA-SPIRONOLACTONE.
TEVA-SPIRONOLACTONE est utile dans le traitement préopératoire des patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ainsi que dans le traitement d'entretien des patients qui ne sont pas de bons candidats pour l'intervention chirurgicale ou qui la refusent.
Troubles œdémateux
Insuffisance cardiaque congestive
TEVA-SPIRONOLACTONE est utile dans le traitement de l'œdème et de la rétention sodée liés à l'insuffisance cardiaque congestive, chez les patients qui ne répondent que partiellement aux autres mesures thérapeutiques ou qui ne les tolèrent pas. TEVA-SPIRONOLACTONE peut être administré seul ou en association avec des agents thiazidiques. Il est indiqué chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sous digitaliques, quand on juge que les autres traitements ne conviennent pas.
Cirrhose du foie accompagnée d’œdème et(ou) d’ascite
Les taux d'aldostérone peuvent être exceptionnellement élevés dans ces cas. TEVA-SPIRONOLACTONE est indiqué dans le traitement d'entretien, en association avec le repos au lit et la restriction de l'apport hydrosodé.
Syndrome néphrotique
TEVA-SPIRONOLACTONE est utile pour provoquer la diurèse chez les patients qui ne répondent pas au traitement glucocorticoïde (pour le syndrome néphrotique) ni aux autres traitements diurétiques. On n'a toutefois pas établi que la spironolactone modifie le processus pathologique sous-jacent.
Hypertension essentielle
TEVA-SPIRONOLACTONE est indiqué, habituellement en association avec d'autres agents, chez les patients qui ne peuvent pas être traités de façon adéquate avec d'autres agents ou quand on juge que les autres agents ne conviennent pas. Administré seul, TEVA-SPIRONOLACTONE a un effet antihypertensif léger à modéré.
Hypokaliémie
TEVA-SPIRONOLACTONE est indiqué dans le traitement de l'hypokaliémie, quand on juge que les autres mesures ne conviennent ou ne suffisent pas. Il est également indiqué dans la prophylaxie de l'hypokaliémie chez les patients sous digitaliques, quand on juge que les autres mesures ne conviennent ou ne suffisent pas.
1.1 Enfants
Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de la spironolactone n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.
1.2 Personnes âgées
Personnes âgées : D’après les données provenant des études cliniques et l’expérience acquise chez les personnes âgées, l’innocuité et l’efficacité de ce médicament varient en fonction de l’âge des sujets.
2 Contre-indications
TEVA-SPIRONOLACTONE est contre-indiqué dans les situations suivantes :
- Hypersensibilité à la spironolactone ou à tout autre ingrédient de la préparation. Pour en connaître la liste complète, reportez-vous à la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
- Anurie
- Maladie d’Addison
- Insuffisance rénale aiguë ou dysfonctionnement rénal important (DFG < 30 mL/min/1,73 m2)
- Hyperkaliémie
- Grossesse (voir 7.1.1 Grossesse)
- Allaitement (voir 7.1.2 Allaitement)
En association avec l’éplérénone (voir 7 Mises en garde et précautions, Hématologie,
Hyperkaliémie et 9 Interactions médicamenteuses).
- En association avec l’héparine ou une héparine de bas poids moléculaire (voir 7 Mises en garde et précautions, Hématologie, Équilibre électrolytique, a) Hyperkaliémie et 9 Interactions médicamenteuses).
- En association avec le mitotane (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes
Évitez les suppléments de potassium, les substituts de sel et les aliments riches en potassium
(comme les bananes, les pruneaux, les raisins secs et le jus d’orange). L’adoption d’une alimentation hyposodée (à faible teneur en sel) et d’un programme d’exercices quotidiens est recommandée.
4 Posologie et administration
4.2 Dose recommandée et ajustement posologique
- 1. Diagnostic et traitement de l’hyperaldostéronisme primaire
Comme mesure diagnostique initiale permettant d'obtenir un diagnostic de présomption d'hyperaldostéronisme primaire chez les patients dont le régime alimentaire est normal.
Épreuve longue : Administrer TEVA-SPIRONOLACTONE à raison de 400 mg par jour pendant 3 à 4 semaines. La normalisation de l'hypokaliémie et de la tension artérielle suggère un diagnostic de présomption d'hyperaldostéronisme primaire.
Épreuve courte : Administrer TEVA-SPIRONOLACTONE à raison de 400 mg par jour pendant 4 jours. Si le taux de potassium sérique augmente ou si le taux de potassium urinaire diminue pendant l'administration de TEVA-SPIRONOLACTONE, mais se normalise à l'arrêt du traitement, on doit envisager le diagnostic de présomption d'hyperaldostéronisme primaire.
Après avoir établi le diagnostic d'hyperaldostéronisme primaire par des méthodes plus définitives, on peut administrer TEVA-SPIRONOLACTONE à des posologies quotidiennes de 75 à 400 mg pour préparer le patient à l'intervention chirurgicale. Si le sujet ne peut être opéré, on peut employer la spironolactone comme traitement d'entretien à long terme, à la posologie la plus faible qui soit efficace chez ce patient.
- 2. Troubles œdémateux liés à l'insuffisance cardiaque, à la cirrhose ou au syndrome néphrotique
Quand TEVA-SPIRONOLACTONE est administré comme seul agent de diurèse, on maintiendra le traitement pendant au moins 5 jours. Si on obtient une réponse satisfaisante pendant cette période, on maintiendra le traitement à la même posologie (ou, dans certains cas, à une posologie réduite) qui sera administré en doses quotidiennes uniques ou fractionnées. Certains patients peuvent répondre de façon adéquate à une posologie de seulement 75 mg par jour. Si on n'obtient pas de diurèse adéquate après 5 jours de traitement, on administrera un second diurétique pour obtenir un effet additif. Parfois, en cas d'œdème grave et résistant, on peut ajouter un glucocorticoïde puissant à cette association diurétique. On recommande habituellement une posologie quotidienne initiale de 100 mg de TEVA-SPIRONOLACTONE (mais pouvant aller de 25 à 200 mg par jour), qui sera administrée en doses uniques ou fractionnées.
Posologie chez les enfants (< 18 ans) : La posologie quotidienne initiale doit correspondre à environ 3 mg/kg de poids corporel et sera administrée en doses uniques ou fractionnées. Réduire la posologie à 1 à 2 mg/kg lors du traitement d'entretien ou de l'administration du médicament en association avec d'autres diurétiques.
Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants (voir 1.1 Enfants).
- 3. Hypertension essentielle
TEVA-SPIRONOLACTONE, habituellement associé à d'autres agents, est indiqué chez les patients qui ne peuvent pas être traités de façon satisfaisante par d'autres agents ou quand on juge que les autres agents ne conviennent pas. TEVA-SPIRONOLACTONE a un effet antihypertensif léger à modéré.
Pour les adultes, on recommande une posologie quotidienne initiale de 50 à 100 mg de TEVA-SPIRONOLACTONE (en doses uniques ou fractionnées). TEVA-SPIRONOLACTONE peut également être administré avec des diurétiques agissant plus en amont du tube rénal ou avec d'autres antihypertenseurs. Il faut parfois attendre 2 semaines avant que la réponse au traitement se stabilise, aussi maintiendra-t-on le traitement en doses quotidiennes uniques ou fractionnées pendant cette période. On adaptera par la suite la posologie aux besoins du patient. La plupart des patients répondront à des doses inférieures à 200 mg/jour.
- 4. Hypokaliémie
Administré à des posologies allant de 25 à 100 mg par jour, TEVA-SPIRONOLACTONE est utile dans le traitement de l'hypokaliémie liée à un traitement diurétique, quand les suppléments potassiques par voie orale ou d’autres mesures d'épargne potassique ne conviennent pas. Se reporter au guide du tableau 1.
Tableau 1 — Posologie de TEVA-SPIRONOLACTONE*
| En doses quotidiennes uniques ou fractionnées | |||
| AFFECTION | TYPE D’ÉPREUVE | POSOLOGIE INITIALE | DOSE MAXIMALE |
| Hyperaldostéronisme primaire | Épreuve longue : | 400 mg/jour x 3-4 semaines | - |
| Épreuve courte : | 400 mg/jour x 4 jours | - | |
| Préparation en vue d’une chirurgie : | 100-400 mg/jour | 400 mg/jour | |
| Troubles œdémateux : Insuffisance cardiaque | - | 100 mg/jour | 200 mg/jour |
| Cirrhose | Ratio Na+/K+ > 1 Ratio Na+/K+ < 1 urinaires | 100 mg/jour 200-400 mg/jour | 100 mg/jour 400 mg/jour |
| Syndrome néphrotique | - | 100 mg/jour | 200 mg/jour |
| Hypertension essentielle | - | 50-100 mg/jour | 200 mg/jour |
| Hypokaliémie | - | 25-100 mg/jour | 100 mg/jour |
* La posologie d'entretien sera déterminée de façon individuelle et peut être plus faible que la posologie initiale recommandée.
4.5 Dose oubliée
Prendre la dose oubliée dès la constatation de l’oubli. Si l’heure de la dose suivante approche, attendre le moment de la dose suivante et sauter la dose oubliée. Ne pas doubler la dose pour compenser une dose oubliée.
5 Surdosage
Symptômes : On n'a pas signalé de cas de mortalité attribué au surdosage chez l’humain (sauf de façon indirecte en raison d'une hyperkaliémie). On a signalé des cas de nausées et de vomissements, et (beaucoup plus rarement) de somnolence, d'étourdissements, de confusion mentale, de diarrhée ou d'éruptions maculopapuleuses ou érythémateuses. Ces symptômes disparaissent rapidement à l'arrêt du traitement. L'hyperkaliémie peut se trouver exacerbée.
Traitement : Il n'existe pas d'antidote spécifique. Aucun effet toxique persistant n’a été observé et nul n'est anticipé. On peut envisager de provoquer le vomissement et de procéder à un lavage gastrique pour évacuer le contenu de l'estomac. On doit cesser l’administration de la spironolactone et limiter l'apport de potassium (y compris de potassium alimentaire).
Pour prendre connaissance des renseignements les plus récents sur les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou contactez Santé Canada au numéro sans frais 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Tableau 2 – Formes pharmaceutiques, teneurs et composition
Voie d’administration | Forme pharmaceutique / Teneurs / Composition | Ingrédients non médicinaux |
| Orale | Comprimés de 25 mg et de 100 mg | AD&C jaune n° 6, arôme naturel de menthe poivrée, D&C jaune n° 10, glycolate d’amidon sodique, lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium et stéarate de magnésium. |
TEVA-SPIRONOLACTONE à 25 mg :
Comprimés de couleur crème, ronds, biconvexes, à odeur de menthe poivrée, portant les inscriptions 2 et 5 de part et d’autre de la rainure verticale sur un côté et un N modifié sur l’autre.
Offert en flacons de 500 comprimés et en boîtes de 100 comprimés (bandelettes de doses unitaires).
TEVA-SPIRONOLACTONE à 100 mg :
Comprimés de couleur crème, ronds, biconvexes, à odeur de menthe poivrée, portant les inscriptions N et N modifiés de part et d’autre de la rainure verticale sur un côté et 100 sur l’autre.
Offert en flacons de 100 comprimés.
7 Mises en garde et précautions
Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.
Généralités
N'utiliser TEVA-SPIRONOLACTONE que pour traiter les affections énumérées sous 1 Indications.
En raison du risque d’hyperkaliémie, les patients traités par TEVA-SPIRONOLACTONE doivent restreindre leur consommation d’aliments riches en potassium et éviter de prendre des suppléments de potassium ou d’autres diurétiques d’épargne potassique.
Carcinogenèse et génotoxicité
Tumorigénicité : Les études de toxicité chronique ont montré que la spironolactone est tumorigène chez le rat. Des cas de cancer du sein et d’autres néoplasmes (intestinal, pancréatique, etc.) ont été signalés durant la période de pharmacovigilance.
Appareil cardiovasculaire
On a signalé des cas de somnolence et d’étourdissements. Le patient doit user de prudence lors de la conduite d’un véhicule et de l’utilisation de machines, surtout en début de traitement, jusqu’à ce que sa réponse au traitement initial ait été établie.
Conduite d’un véhicule et utilisation de machines
On a signalé des cas de somnolence et d’étourdissements. Le patient doit être prudent lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines jusqu’à ce que sa réponse au traitement initial ait été établie.
Système endocrinien et métabolisme
Gynécomastie : Les médecins doivent être avisés de la possibilité de gynécomastie comme effet indésirable de l'emploi de TEVA-SPIRONOLACTONE. La gynécomastie semble être liée à la posologie et à la durée du traitement; elle est normalement réversible à l'arrêt du traitement. En cas de gynécomastie, on cessera l'administration du médicament. Dans de rares cas, une certaine hypertrophie mammaire peut persister.
Acidose métabolique hyperchlorémique : Des cas d’acidose métabolique hyperchlorémique réversible, généralement accompagnée d’hyperkaliémie, ont été signalés chez certains patients atteints de cirrhose hépatique décompensée, même en présence d’une fonction rénale normale. Comme un traitement diurétique intense peut précipiter la survenue d’une encéphalopathie hépatique, il faut se montrer prudent lors du traitement de patients atteints d’insuffisance hépatique aiguë ou grave.
Acidose et fonction rénale : De rares cas d'acidose ont été signalés lors du traitement par la spironolactone.
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
Troubles de la fonction hépatique : TEVA-SPIRONOLACTONE doit être utilisé avec prudence en présence de troubles de la fonction hépatique, car la moindre variation de l’équilibre hydroélectrolytique peut précipiter un coma hépatique.
Traitement de la cirrhose : Bien que des doses élevées de TEVA-SPIRONOLACTONE soient requises pour traiter l'œdème et l'ascite chez les patients atteints de cirrhose, on peut réduire la posologie avant l’obtention d’une diurèse complète, afin d’éviter la possibilité de déshydratation.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Généralités : Le traitement par TEVA-SPIRONOLACTONE peut entraîner une augmentation passagère de l'azote uréique du sang, particulièrement chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.
La documentation médicale mentionne plusieurs cas d'interférence possible de la spironolactone ou de ses métabolites avec les dosages radio-immunologiques de la digoxine, mais on n'a pas encore établi l'ampleur ni la signification clinique possible de ce phénomène (qui peut être spécifique du dosage).
On arrêtera d'administrer la spironolactone pendant au moins 4 jours, et de préférence 7 jours, avant le dosage du cortisol plasmatique si ce dernier est effectué par la méthode de Mattingly, c'est-à-dire par fluorimétrie. Aucune interférence n'a été observée quand ce dosage est réalisé par la technique de liaison compétitive aux protéines ou par dosage radio-immunologique.
Cathétérisme de la veine surrénale et activité rénine plasmatique : On arrêtera le traitement par la spironolactone plusieurs jours avant de réaliser un cathétérisme de la veine surrénale pour mesurer les concentrations d'aldostérone et l'activité rénine plasmatique.
Système nerveux
De façon générale, le lithium ne doit pas être administré en concomitance avec un diurétique (voir 9 Interactions médicamenteuses).
Santé reproductive
| Consulter les autres sections pertinentes (p. ex., 2 Contre-indications, 7.1.1 Grossesse, | ||
| 10.3 Pharmacocinétique, 16 Toxicologie non clinique) au besoin; tant les femmes que les | ||
| hommes doivent envisager d’utiliser une méthode de contraception. |
- Fertilité
Dans le cadre d’une étude sur la reproduction dans laquelle des rates ont reçu des doses de 15 et de 50 mg/kg/jour de spironolactone dans leur nourriture, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé, mais une légère augmentation de la mortinatalité a été observée à la dose la plus élevée. L’injection de spironolactone (100 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale pendant 7 jours) à des rates a donné lieu à un cycle œstral plus long, le traitement ayant prolongé la période de diœstrus et provoqué un diœstrus permanent durant une période d’observation post-thérapeutique de 2 semaines. Ces effets ont été associés à un retard de la maturation des follicules ovariens et à une baisse du taux d’œstrogènes circulants, phénomènes pouvant nuire à l’accouplement, à la fertilité et à la fécondité. Après l’administration de spironolactone (100 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale) à des souris femelles, on a observé une réduction du taux de conception chez les souris accouplées ainsi qu’une réduction du nombre d’embryons implantés chez les souris fécondées. À la dose de 200 mg/kg/jour, on a en outre observé un prolongement de la période de latence précédant l’accouplement.
7.1 Cas particuliers
7.1.1 Grossesse
Voir 2 Contre-indications.
La spironolactone et ses métabolites peuvent traverser la barrière placentaire. Aucune étude n’a été menée chez des femmes enceintes. TEVA-SPIRONOLACTONE ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Les femmes nubiles qui reçoivent TEVA-SPIRONOLACTONE doivent être informées des risques pour le fœtus et on doit leur conseiller d’éviter toute grossesse avant ou pendant le traitement.
La spironolactone n’a eu aucun effet tératogène chez la souris. Une réduction du taux de conception, une augmentation du taux de résorption fœtale et une réduction du nombre de naissances vivantes ont été observées chez des lapines ayant reçu de la spironolactone. Aucun effet embryotoxique n’a été observé chez les rats ayant reçu de fortes doses de ce produit, mais on a constaté l’apparition de quelques effets dose-dépendants, à savoir une hypoprolactinémie et une diminution du poids de la prostate ventrale et des vésicules séminales chez les mâles et une augmentation de la sécrétion de l’hormone lutéinisante ainsi que du poids des ovaires et de l’utérus chez les femelles. Une autre étude menée chez le rat a fait état d’une féminisation des organes génitaux externes chez les fœtus mâles.
7.1.2 Allaitement
Voir 2 Contre-indications.
On retrouve la canrénone, un métabolite majeur (et actif) de la spironolactone, dans le lait maternel. Comme on ne peut écarter le risque d’effets indésirables pour le nourrisson, il convient d’interrompre soit l’allaitement, soit le traitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.
7.1.3 Enfants
D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de la spironolactone n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.
8 Effets indésirables
8.1 Aperçu des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été associés à la prise de spironolactone :
Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : Crampes dans les jambes, spasmes musculaires, rhabdomyolyse, myalgie, faiblesse.
Troubles de l’appareil reproducteur et troubles mammaires : Gynécomastie* (voir 7 Mises en garde et précautions, Carcinogenèse et mutagenèse), dysfonction érectile (incapacité d’obtenir ou de maintenir une érection), anomalies du sperme (avec baisse de la motilité ou du nombre des spermatozoïdes), règles irrégulières ou aménorrhée, saignements post-ménopausiques, néoplasme mammaire bénin, douleurs mammaires, carcinome mammaire (y compris chez les patients de sexe masculin).
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes généraux (syndrome DRESS), alopécie, hypertrichose.
Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique : Leucopénie (y compris l’agranulocytose), thrombopénie, anémie.
Troubles digestifs : Diarrhée, crampes, hémorragie gastrique, gastrite, nausées, ulcération, vomissements.
Troubles du système immunitaire : Fièvre médicamenteuse, urticaire, éruptions cutanées maculopapuleuses ou érythémateuses, réactions anaphylactiques, vascularite, prurit, éruption cutanée.
Troubles du système nerveux et troubles psychiques : Confusion mentale, ataxie, céphalées, somnolence, léthargie, étourdissements, modification de la libido.
Troubles généraux et problèmes au point d’administration : Malaise, ataxie.
Troubles hépatobiliaires : Anomalie de la fonction hépatique; de rares cas de toxicité cholestatique/hépatocellulaire mixte, dont un mortel, ont été signalés par suite de l’administration de spironolactone.
Troubles métaboliques et nutritionnels : Perturbations électrolytiques, hyperkaliémie.
Troubles rénaux et urinaires : Dysfonctionnement rénal (y compris l’insuffisance rénale aiguë).
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Dysphonie, dyspnée.
* La spironolactone peut causer de la gynécomastie, aussi les médecins doivent-ils être conscients de cette possibilité. L’apparition de la gynécomastie est liée à la dose comme à la durée du traitement. En cas de gynécomastie, cesser l’administration du médicament. En général, la gynécomastie se résorbe à l’arrêt du traitement, mais dans de rares cas, l’augmentation du volume des seins peut persister.
Les effets indésirables sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement.
8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit
Tableau 3 – Effets indésirables observés après la commercialisation de TEVA-
SPIRONOLACTONE
Les effets indésirables figurant dans le tableau 3 sont considérés comme étant très rares (fréquence : < 1/10 000 ; < 0,01 %).
Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique | Coagulation intravasculaire disséminée, insuffisance médullaire, lymphadénopathie Neutropénie, pancytopénie, lymphopénie, splénomégalie, coagulopathie Éosinophilie |
| Troubles cardiaques | Arrêt cardiaque, arrêt cardiorespiratoire/sinusal, torsades de pointes, bloc auriculoventriculaire (du 1er/2e degré, complet), bloc de branche (gauche), bloc sino-auriculaire, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, anomalie de la conduction intraventriculaire, tachycardie ventriculaire/supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires/supraventriculaires, cardiomégalie, myocardiopathie, choc cardiogénique, maladie du sinus, insuffisance cardiaque, fibrillation ventriculaire, fibrillation/flutter auriculaire, tachycardie, coronaropathie, trouble cardiovasculaire, bradycardie sinusale, angor instable, angine de poitrine, insuffisance tricuspidienne, insuffisance mitrale, palpitations, arythmie, épanchement péricardique, cyanose, occlusion de l’artère coronaire |
Troubles otiques et labyrinthiques | Surdité, hypoacousie, vertiges, troubles otiques, otalgie, acouphènes |
| Troubles endocriniens | Hyperthyroïdie, hypothyroïdie, sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique |
| Troubles oculaires | Rétinopathie diabétique, cataractes, vue brouillée, déficience visuelle |
Troubles gastro- intestinaux | Pancréatite, hémorragie GI, varices œsophagiennes, occlusion intestinale, polypose colique, diverticulite, hernie hiatale, iléus paralytique, méléna, maladie cœliaque, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, duodénite, haut-le-cœur, trouble gastrique, trouble gastro-intestinal, distension abdominale, dyspepsie, dysphagie, constipation |
Troubles généraux et problèmes au point d’administration | Mort subite, insuffisance multiviscérale, hypothermie, œdème périphérique, œdème facial, douleur/malaise thoracique, détérioration de la santé physique générale, trouble de la démarche, enflure, frissons, douleur, asthénie, fatigue |
| Troubles hépatobiliaires | Hépatite, insuffisance/nécrose/cirrhose/stéatose hépatiques Hypertension portale, syndrome hépatorénal, thrombose de la veine porte Ictère cholestatique, hépatomégalie, cholécystite, cholélithiase, jaunisse, hyperbilirubinémie, trouble de la vésicule biliaire |
| Système immunitaire | Choc anaphylactique |
| Infections and infestations | Choc septique, pneumonie, sepsis, infection des voies respiratoires, empyème, bronchite, pyélonéphrite, infection bactérienne/fongique/virale, infection des voies urinaires, zona, diverticulite, gastro-entérite, mastite, cystite, cellulite, sinusite, onychomycose |
| Blessures, empoisonnement et complications interventionnelles | Traumatisme crânien, chute, fracture de la cheville, fracture du membre inférieur, contusion, accident de la circulation routière, blessure |
| Examens | Prolongation de l’intervalle QT, prolongation du complexe QRS, anomalie à l’électrocardiographie, hausse de la créatininémie, augmentation/diminution de la tension artérielle, hausse de la bilirubine sanguine, hausse des transaminases, hausse de l’aspartate aminotransférase, hausse du rapport normalisé international, hausse de l’alanine aminotransférase, hausse de la gamma-glutamyltransférase, résultats anormaux de l’exploration fonctionnelle hépatique, hausse de la phosphatase alcaline sanguine, diminution de l’hématocrite, augmentation/diminution de la glycémie, hausse de la lactate déshydrogénase sanguine, diminution du potassium sanguin, hausse de l’amylase, diminution de la chlorurémie, présence de sang occulte dans les selles, hausse de l’aldostérone sanguine, augmentation de l’acide urique sanguin, diminution du débit urinaire, augmentation du nombre de leucocytes, augmentation du nombre d’éosinophiles, augmentation/diminution du poids |
Troubles métaboliques et nutritionnels | Diabète, hypoglycémie/hyperglycémie, rétention liquidienne, hypovolémie Déshydratation, hypomagnésiémie, hypocalcémie/hypercalcémie, alcalose métabolique Hyperammoniémie, goutte, malnutrition, obésité, diminution de l’appétit |
Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs | Rhabdomyolyse, lupus érythémateux disséminé/syndrome lupique, polyarthrite rhumatoïde, arthrose, hémorragie musculaire, ostéogénie, ostéoporose, spasmes/faiblesse/douleur musculaires, bursite, malaise dans un membre, arthropathie, myalgie, arthralgie, dorsalgie, douleur dans les extrémités |
Néoplasmes bénins, malins ou non précisés | Carcinome du pancréas, néoplasme pulmonaire malin, cancer du foie. Néoplasme malin, cancer du côlon, carcinome gastro-intestinal, lymphome |
| Troubles du système nerveux | Hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, coma, dépression/altération du niveau de conscience, accident ischémique transitoire, encéphalopathie hépatique, hydrocéphalie, encéphalopathie, atrophie du cerveau, paralysie, |
| convulsion, maladie de Parkinson, paralysie faciale, neuropathie diabétique, neuropathie périphérique, syncope, présyncope, démence, trouble de la mémoire, trouble cognitif, paresthésie, hypoesthésie, dysarthrie, stupeur, agueusie, astérixis, tremblements, perturbation de l’attention, hypocinésie, nystagmus, trouble de l’élocution, trouble de l’équilibre | |
| Troubles psychiques | Suicide/tentative de suicide/idéation suicidaire, hallucinations, dépression, trouble psychotique, comportement anormal, apathie, désorientation visuelle, état confusionnel, insomnie, anxiété, agitation, abus de médicaments |
Troubles rénaux et urinaires | Anurie, insuffisance rénale chronique, nécrose tubulaire rénale, néphrite tubulo-interstitielle, néphropathie toxique, néphropathie diabétique, insuffisance prérénale, protéinurie, néphrolithiase, kystes rénaux, rétention urinaire, hématurie, dysurie, chromaturie, pollakiurie, oligurie, polyurie |
Troubles de l’appareil reproducteur et des glandes mammaires | Masse dans le sein, enflure mammaire, hémorragie génitale, trouble utérin |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Arrêt/trouble/détresse/insuffisance respiratoires Embolie pulmonaire, œdème pulmonaire, hypertension pulmonaire Atélectasie, bronchospasme, pneumonite, pneumopathie interstitielle, pneumonie par aspiration, asthme, respiration sifflante, épanchement pleural, MPOC, hémoptysie, syndrome d’apnée du sommeil, hypoxie, trouble pulmonaire, douleur oropharyngée, épistaxis, toux, râles |
Troubles de la peau et des tissus sous- cutanés | Éruption cutanée toxique, œdème de Quincke, nécrose/exfoliation cutanée, kératose lichénoïde, éruption médicamenteuse, dermatite bulleuse/exfoliative, érythème polymorphe, réaction de photosensibilité, hyperhidrose, lichen plan, ulcère cutané, eczéma, pemphigoïde, dermatite, érythème, purpura, cloque, sécheresse cutanée, changement de couleur de la peau, sueurs froides |
Interventions chirurgicales et médicales | Chirurgie, hystérectomie, arthroplastie du genou |
| Troubles vasculaires | Collapsus circulatoire, choc hypovolémique, choc hémorragique, choc, infarctus, hémorragie, thrombose, hypotension, hypotension orthostatique, artériopathie périphérique oblitérante, artériosclérose, thrombose veineuse profonde, trouble vasculaire périphérique, maladie veineuse périphérique, phlébite, angiopathie, lymphœdème, hématome, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur |
9 Interactions médicamenteuses
9.4 Interactions médicament-médicament
Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.
Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles
| Spironolactone | Source de preuve | Effet | Commentaire clinique |
| Abiratérone | C | La spironolactone se lie aux récepteurs de l’androgène et pourrait entraîner une augmentation du taux de l’antigène prostatique spécifique (PSA) chez les patients atteints d’un cancer de la prostate traités par l’abiratérone. | |
| Alcool, barbituriques ou narcotiques | T | L’hypotension orthostatique peut être accentuée. | La consommation d’alcool, de barbituriques ou de narcotiques doit être évitée, en particulier au début du traitement. |
| Anti-inflammatoires non stéroïdiens | ÉC | Les AINS, comme l’AAS, l'acide méfénamique et l'indométacine peuvent atténuer l'effet natriurétique des diurétiques en raison l'inhibition de la synthèse rénale des prostaglandines. À ce titre, il a été montré qu’ils atténuent l’effet diurétique de la spironolactone. Des cas d'hyperkaliémie ont été associés à l'utilisation concomitante d'indométacine et de diurétiques d'épargne potassique. | Cependant, il a été démontré que l'AAS n'altère pas l'effet de la spironolactone sur la tension artérielle, les électrolytes sériques, l'azote uréique du sang ou l'activité rénine plasmatique chez les hypertendus. Si l’utilisation d’un traitement combiné est nécessaire, il faut alors surveiller la fonction rénale, le potassium sérique et la tension artérielle de près. Un ajustement posologique pourrait être nécessaire. |
| Antipyrine | T | La spironolactone active le métabolisme de l’antipyrine. | |
| Cholestyramine/chlorure | ÉC | Des cas d’acidose métabolique |
| Spironolactone | Source de preuve | Effet | Commentaire clinique |
| d’ammonium | hyperchlorémique, souvent accompagnée d’hyperkaliémie, ont été signalés chez les patients recevant de la spironolactone en même temps que du chlorure d’ammonium ou de la cholestyramine. | ||
| Corticostéroïdes et hormone corticotrope (ACTH) | T | L’administration de spironolactone avec ces substances peut accentuer une carence électrolytique, en particulier l’hypokaliémie. | Surveiller le potassium sérique et ajuster la médication au besoin. |
| Digoxine | ÉC | On a établi que la spironolactone augmente la demi–vie de la digoxine, ce qui peut entraîner une augmentation des taux sériques de digoxine et une intoxication digitalique. | On doit parfois réduire la dose d’entretien de digoxine quand on administre la spironolactone : on doit surveiller attentivement le patient pour éviter l’administration d’une quantité excessive ou insuffisante de digitaline. |
| Diurétiques et antihypertenseurs | ÉC | Bien que TEVA- SPIRONOLACTONE puisse être administré de façon concomitante avec des diurétiques et des antihypertenseurs, son effet est additif. Des cas d’hyperkaliémie ont été liés à l’utilisation d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, d’antagonistes de l’angiotensine II et d’inhibiteurs de l’aldostérone en association avec la spironolactone. | On recommande donc de réduire la dose de ces agents, en particulier, dans le cas des agents ganglioplégiques, dont la posologie doit être réduite d'au moins 50 % quand on ajoute TEVA-SPIRONOLACTONE au schéma thérapeutique. |
| Éplérénone | EC | Des cas d’hyperkaliémie grave ont été associés à l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’aldostérone et de spironolactone. | |
| Héparine, héparine de bas poids moléculaire | EC | L’utilisation concomitante de spironolactone et d’héparine ou d’une héparine de bas poids moléculaire peut entraîner une hyperkaliémie grave. | |
| Lithium | T | Comme les autres diurétiques, | De façon générale, le |
| Spironolactone | Source de preuve | Effet | Commentaire clinique |
| la spironolactone réduit la clairance rénale du lithium, ce qui expose le patient à un risque d’intoxication par le lithium. | lithium ne doit pas être administré en concomitance avec un diurétique, y compris la spironolactone. Il faut surveiller les taux de lithium régulièrement lorsqu’il est impossible d’éviter l’administration concomitante de spironolactone et de lithium. | ||
Médicaments connus pour entraîner une hyperkaliémie | T | L’utilisation concomitante de spironolactone et de médicaments connus pour entraîner une hyperkaliémie peut entraîner une hyperkaliémie grave. | |
| Mitotane | C | La spironolactone peut réduire la concentration plasmatique de mitotane chez les patients atteints de carcinome corticosurrénalien. | La spironolactone ne doit pas être administrée en concomitance avec le mitotane, étant donné qu’elle peut inhiber l’action de ce dernier (voir 2 Contre-indications). |
| Norépinéphrine | EC | La spironolactone réduit la réponse vasculaire à la norépinéphrine. | On doit faire preuve de prudence lors de la prise en charge des patients soumis à une anesthésie régionale ou générale pendant leur traitement par la spironolactone. |
Légende : ÉC = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Interaction théorique
9.5 Interactions médicament-aliments
Dans une étude menée chez 9 sujets auxquels de la spironolactone a été administrée avec de la nourriture, l’ASC0-24 de la spironolactone a presque doublé, tandis que la Cmax a été multipliée par un facteur de > 2. Dans le même temps, la Cmax et l’ASC0-24 de la canrénone ont toutes deux augmenté d’environ 1,4 fois.
On ignore la portée clinique de cette observation.
9.6 Interactions médicament-plantes médicinales
On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les plantes médicinales.
9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire
La documentation médicale fait état de plusieurs cas d'interférence possibles entre la spironolactone ou ses métabolites et les dosages radio-immunologiques de la digoxine. On n'a pas encore établi l'importance ni la signification clinique possible de ce phénomène (qui peut être spécifique du dosage).
On a établi que la spironolactone augmente la demi-vie de la digoxine, ce qui peut entraîner une augmentation des taux sériques de digoxine et une intoxication digitalique (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
10 Pharmacologie clinique
10.1 Mode d’action
La spironolactone est un antagoniste pharmacologique spécifique de l'aldostérone, agissant essentiellement par liaison compétitive avec les récepteurs au niveau du site d'échange sodium-potassium dépendant de l'aldostérone, dans les tubes contournés distaux. La spironolactone augmente l'excrétion d’eau et de sodium tout en limitant au minimum la perte de potassium.
Ce mode d'action permet à la spironolactone d'exercer à la fois un effet diurétique et antihypertensif. Elle peut être administrée seule ou en association avec des agents diurétiques agissant davantage en amont du tube rénal.
10.2 Pharmacodynamie
L'hyperaldostéronisme primaire et secondaire s'accompagne de taux élevés du minéralocorticoïde qu’est l’aldostérone. Les états œdémateux dans lesquels un hyperaldostéronisme secondaire est habituellement en cause comprennent l'insuffisance cardiaque congestive, la cirrhose hépatique et le syndrome néphrotique. La spironolactone, en se liant aux récepteurs de l'aldostérone de façon compétitive, permet le traitement efficace de l'œdème et de l'ascite. La spironolactone contrecarre l'hyperaldostéronisme secondaire induit par la perte volumique et la perte de sodium associée, causées par le traitement diurétique.
La spironolactone permet d'abaisser la tension artérielle systolique et diastolique chez les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire. Elle est également efficace dans la plupart des cas d'hypertension essentielle, bien que la sécrétion d'aldostérone puisse rester dans les limites de la normale dans l'hypertension essentielle bénigne.
En s'opposant à l'effet de l'aldostérone, la spironolactone inhibe l'échange sodium-potassium au niveau de la partie distale du tube rénal et aide à prévenir la perte de potassium.
On n'a pas démontré que la spironolactone augmentait les taux d'acide urique dans le sérum, précipitait la goutte ou modifiait le métabolisme des glucides.
10.3 Pharmacocinétique
Tableau 5 — Sommaire des paramètres pharmacocinétiques de la spironolactone mesurés chez des volontaires sains ayant reçu des doses quotidiennes de 100 mg pendant 15 jours
| Cmax | tmax | t1/2 (h) | ASC0-∞ | CL | Vd | |
| 7-α-Thiométhyl-spironolactone (TMS) | 391 | 3,2 | 13,8 | 1,25 | — | — |
6-β-Hydroxy-7-α-thiométhyl- spironolactone (HTMS) | 125 | 5,1 | 15,0 | 1,50 | — | — |
| Canrénone (C) | 181 | 4,3 | 16,5 | 1,41 | — | — |
| Spironolactone | 80 | 2,6 | ~1,4 (t½ β) | 1,30 | — | — |
Métabolisme
La spironolactone est métabolisée rapidement et de façon importante en plusieurs métabolites, dont la canrénone et la 7-thiométhylspironolactone, lesquelles sont toutes deux actives sur le plan pharmacologique. Environ 25 % à 30 % de la dose administrée est transformée en canrénone, laquelle atteint ses taux sériques de pointe entre 2 et 4 heures après une dose orale unique de spironolactone. Lorsqu’elle se situe entre 25 mg et 200 mg, la dose unique de spironolactone présente une corrélation à peu près linéaire avec les concentrations plasmatiques de canrénone.
Élimination
Les concentrations plasmatiques de canrénone diminuent en deux phases distinctes, la première dure de 3 à 12 heures alors que la deuxième, plus lente, dure de 12 à 96 heures. Les données de clairance de la canrénone, après l'administration de doses multiples de spironolactone, indiquent que l'accumulation de la canrénone dans l'organisme serait moindre avec une seule dose de 100 mg par jour qu'avec 4 doses de 25 mg par jour. Plus de 90 % de la spironolactone et de la canrénone se lient aux protéines plasmatiques. Les métabolites de la spironolactone sont éliminés aussi bien dans l'urine (32 % à 53 %) que dans les fèces, via la bile (14 % à 36 %).
Populations et cas particuliers
- Enfants : La spironolactone n’a fait l’objet d’aucune étude pharmacocinétique chez les enfants. Par conséquent, l’innocuité et l’efficacité de la spironolactone n’ont pas été établies chez les enfants.
- Personnes âgées : La spironolactone n’a fait l’objet d’aucune étude pharmacocinétique chez les personnes âgées. La prudence s’impose chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).
Insuffisance hépatique : La spironolactone n’a fait l’objet d’aucune étude
pharmacocinétique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. La prudence s’impose chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).
Insuffisance rénale : La spironolactone n’a fait l’objet d’aucune étude
pharmacocinétique chez les patients atteints d’insuffisance rénale. TEVA-SPIRONOLACTONE est contre-indiqué en présence d’anurie, d’insuffisance rénale aiguë ou d’une altération grave de la fonction rénale (DFG < 30 mL/min/1,73 m2) (voir 2 Contre-indications).
11 Conservation, stabilité et mise au rebut
Conserver entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de la lumière et l’humidité.
12 Directives particulières de manipulation
Aucune information n’est disponible pour ce produit pharmaceutique.
Partie 2 : Renseignements scientifiques
13 Renseignements pharmaceutiques
Substance médicamenteuse
Dénomination commune : Spironolactone
Dénomination systématique : γ-Lactone de l'acide (7α, 17α)-7-(acétylthio)-17-hydroxy-3-oxoprégn-4-ène-21-carboxylique
Formule et masse moléculaires : C24H32O4S ; 416,6 g/mol
Formule de structure :
Propriétés physicochimiques : La spironolactone est une poudre micronisée de couleur blanc neutre ayant un goût légèrement amer. Elle est pratiquement insoluble dans l’eau, mais soluble dans le chloroforme, l’éthanol, l’acétate d’éthyle et légèrement soluble dans le méthanol.
14 Essais cliniques
14.1 Essais cliniques, par indication
Ascite
Les études dont on dispose suggèrent que la spironolactone (100 à 400 milligrammes [mg] tous les jours) est efficace pour le traitement des ascites cirrhotiques des patients non azotémiques. Une dose initiale de 100 à 200 mg/jour en dose unique est ainsi recommandée. Certains patients peuvent avoir besoin de doses pouvant aller jusqu’à 1000 mg/jour. Lorsque la spironolactone est administrée à des doses de 300 à 600 mg/jour, 50 % à 90 % des patients ont une diurèse satisfaisante, ce qui suggère que l’hyperaldostéronisme joue un rôle important dans la pathogenèse des ascites chez les patients cirrhotiques. En raison du risque d’hyperkaliémie, l’administration de spironolactone doit être évitée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
Insuffisance cardiaque
Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, l’ajout de spironolactone au traitement standard (p.ex., inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [ECA], digoxine, diurétique thiazidique et diurétiques de l’anse) réduit de façon significative la morbidité (c.-à-d., réduction du taux d’hospitalisation, amélioration des symptômes) et la mortalité. La spironolactone améliore la tolérance à l’effort et le volume ventriculaire gauche ainsi que la fonction systolique (c.-à-d., la fraction d’éjection) des patients atteints d’insuffisance cardiaque suivant déjà un traitement standard comprenant un inhibiteur de l’ECA à la dose maximale tolérée. La combinaison de spironolactone et d’inhibiteurs de l’ECA est efficace pour le traitement de l’insuffisance cardiaque. Cependant, cette combinaison ne doit pas être utilisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.
La spironolactone améliore la tolérance à l’effort et le volume ventriculaire gauche (VG) ainsi que la fonction systolique des patients atteints d’insuffisance cardiaque et suivant déjà un traitement standard comprenant un inhibiteur de l’ECA à la dose maximale tolérée. Le volume auriculaire gauche de fin de systole diminuait de façon significative chez les patients recevant de la spironolactone en comparaison de l’état initial (p < 0,01). La fraction d’éjection du ventricule gauche (VG) a présenté une amélioration significative chez les patients ayant reçu de la spironolactone et est restée la même chez les témoins (groupe de traitement par temps d’interaction, p = 0,02). Par rapport à ce qu’elle était initialement, la consommation maximale d’oxygène a diminué de manière significative dans le groupe témoin (p , 0,001), mais elle n’a pas varié dans le groupe sous spironolactone (groupe de traitement par temps d’interaction, p = 0,05). Un effet dose-dépendant a été observé relativement à la fraction d’éjection du ventricule gauche et à la tolérance à l’effort, les bienfaits les plus importants ayant été constatés chez les patients ayant reçu la spironolactone à raison de 50 mg/jour (voir les tableaux 6 et 7).
Tableau 6 – Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur l’insuffisance cardiaque
| Étude n° | Plan de l’étude | Posologie, voie d’administration, durée | Nombre de sujets (n) | Âge moyen (min.-max.) | Sexe (H/F) |
| 1 | 12 mois, parallèle, double insu, non contrôlé par placebo |
| n = 106 patients traités par digitaliques, diurétiques et bêtabloquants | 62,1 ± 8,3 | 92/14 |
Tableau 7 – Résultats de l’étude n° 1 sur l’insuffisance cardiaque
Critère de jugement primaire | Valeur associée et signification statistique, pour le médicament à des posologies données | Valeur associée et signification statistique, pour le placebo ou le témoin actif |
| Effet sur la fonction ventriculaire gauche (VG) | VFDVG : Initial 275 ± 104 mL Suivi 251 ± 105 mL (p = 0,06) VFSVG : Initial 188 ± 94 mL Suivi 171 ± 97 mL (p = 0,03) | VFDVG : Initial 275 ± 80 mL Suivi 253 ± 89 mL (p = NS) VFSVG : Initial 173 ± 71 mL Suivi 168 ± 79 mL (p = NS) |
VFDVG = volume de fin de diastole du ventricule gauche; VFSVG = volume de fin de systole du ventricule gauche; NS = statistiquement non significatif
Pour les patients atteints d’insuffisance cardiaque grave, l’ajout de spironolactone au traitement standard réduit de façon significative la morbidité et la mortalité. Dans l’étude RALES (Randomized Spironolactone Evaluation Study – Étude d’évaluation randomisée sur la spironolactone), des patients atteints d’insuffisance cardiaque grave (classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]; fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 35 %) qui recevaient un traitement standard (c.-à-d., inhibiteur de l’ECA, diurétique de l’anse, digoxine) ayant reçu soit de la spironolactone, soit un placebo. L’étude a été interrompue de façon précoce, après une période moyenne de suivi de 24 mois. On a enregistré une réduction de 30 % du risque de décès (p < 0,001). La réduction du risque de décès du groupe traité par la spironolactone a été attribuée à un risque plus faible, à la fois de décès par insuffisance cardiaque évolutive et de mort subite pour des raisons cardiaques. Le taux d’hospitalisation en raison d’insuffisance cardiaque en état d’aggravation était de 35 % plus faible dans le groupe traité par la spironolactone que dans le groupe sous placebo (p < 0,001). De plus, le taux d’hospitalisation pour l’ensemble des causes cardiaques était 30 % inférieur pour le groupe sous spironolactone que pour le groupe sous placebo (p < 0,001). La réduction du risque de décès et d’hospitalisation a été observée après deux à trois mois de traitement et a persisté tout au long de l’étude. Une amélioration significative des symptômes d’insuffisance cardiaque (p < 0,001) a été observée chez les patients traités par la spironolactone (41 % des patients ont présenté une amélioration, 21 % n’ont pas présenté de modifications et 38 % ont vu leur état s’aggraver) par comparaison avec le groupe sous placebo (33 % des patients ont présenté une amélioration, 18 % n’ont pas présenté de changement et 48 % ont vu leur état s’aggraver). Une gynécomastie ou des douleurs mammaires ont été observées chez 10 % des hommes du groupe sous spironolactone et chez 1 % des hommes du groupe sous placebo (p < 0,001). La fréquence des cas d’hyperkaliémie grave était minime et similaire dans les deux groupes (voir les tableaux 8 et 9).
Tableau 8 — Sommaire de la démographie des patients de l’étude RALES sur l’insuffisance cardiaque
| Étude n° | Plan de l’étude | Posologie, voie d’administrati on, durée | Nombre de sujets (n) | Âge moyen (min.-max.) | Sexe (H/F) |
| 2 | 24 mois, parallèle, double insu, contrôlé par placebo |
| 1663 patients traités par inhibiteurs de l’ECA, diurétiques et digoxine pour la plupart des cas | 65 ± 12 | 73/27 |
Tableau 9 — Résultats de l’étude RALES sur l’insuffisance cardiaque
Critère de jugement primaire | Valeur associée et signification statistique, pour le médicament à des posologies données | Valeur associée et signification statistique, pour le placebo ou le témoin actif |
| Décès toutes causes confondues | 284 décès (35 %) RR = 0,70, IC 95 % : 0,60-0,82, p < 0,001 | 386 décès (46 %) |
Les résultats d’une étude menée chez 214 patients atteints d’insuffisance cardiaque de classes fonctionnelles II à IV de la NYHA indiquent que l’ajout de spironolactone au traitement classique comprenant inhibiteurs de l’ECA, diurétiques de l’anse et digoxine est sûr et efficace pour bloquer les effets de l’aldostérone. En plus du traitement classique, les patients ont reçu soit un placebo, soit de la spironolactone à raison de 12,5, 25, 50 ou 75 mg une fois par jour pendant 12 semaines (voir le tableau 10).
Tableau 10 — Sommaire de la démographie des patients de l’étude RALES sur l’insuffisance cardiaque
| Étude n° | Plan de l’étude | Posologie, voie d’administration, durée | Nombre de sujets (n) | Âge moyen (min.-max.) | Sexe (H/F) |
| 3 | 12 semaines, parallèle, double insu, contrôlé par placebo |
| 214 patients traités par inhibiteurs de l’ECA, diurétiques +/- digoxine | 63 ± 12 61 ± 9 62 ± 13 62 ± 13 61 ±12 (placebo) | 78/22 82/18 74/26 88/12 83/16 (placebo) |
Par comparaison avec le placebo, l’ajout de spironolactone a produit une augmentation statistiquement significative de l’activité rénine plasmatique et de l’excrétion d’aldostérone et une diminution de la pression artérielle et du facteur natriurétique pro-auriculaire. Les concentrations urinaires d’aldostérone et l’activité rénine plasmatique ont augmenté de manière dose-dépendante. Une hypokaliémie s’est manifestée chez 10 % des patients ayant reçu le placebo et chez 0,5 % de ceux ayant reçu de la spironolactone. La fréquence d’hyperkaliémie a augmenté avec l’administration de doses de spironolactone supérieures ou égales à 50 mg. Une hyperkaliémie a été observée chez 5 % des patients sous placebo et chez 5 %, 13 %, 20 % et 24 % des patients ayant reçu de la spironolactone à raison de 12,5, 25, 50 et 75 mg respectivement. Aucune modification statistiquement significative de l’état clinique des patients sous spironolactone n’a été observée par rapport à celui des patients sous placebo.
L’administration de spironolactone à des patients atteints d’insuffisance cardiaque recevant des doses normales d’énalapril et de furosémide a entraîné une augmentation du magnésium sérique et une diminution des arythmies ventriculaires. Lors d’une étude menée chez 42 patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle II ou III de la NYHA et recevant de l’énalapril (dose moyenne de 17 mg/jour) et du furosémide (dose moyenne de 72 mg/jour), l’administration de spironolactone à raison de 100 mg/jour a entraîné une modification statistiquement significative des paramètres suivants : augmentation du magnésium plasmatique, diminution de la rétention de sodium, réduction de l’excrétion urinaire du potassium et du magnésium, élévation de l’activité rénine plasmatique et de l’aldostérone plasmatique et réduction des extrasystoles ventriculaires (voir le tableau 11).
Tableau 11 — Sommaire de la démographie des patients de l’étude sur l’insuffisance cardiaque
| Étude n° | Plan de l’étude | Posologie, voie d’administratio n, durée | Nombre de sujets (n) | Âge moyen (min.-max.) | Sexe (H/F) |
| 4 | 8 semaines, parallèle, double insu, contrôlé par placebo | -50-100 mg p.o. -placebo | 214 patients traités par inhibiteurs de l’ECA et diurétiques | 68 ± 3 70 ± 2 (placebo) | 22/6 10/14 (placebo) |
Une étude similaire sur l’insuffisance cardiaque a montré que l’ajout de 50 mg à 75 mg par jour de spironolactone réduit de façon significative la fréquence horaire des extrasystoles ventriculaires par rapport à l’état initial (p < 0,0001). Les épisodes de tachycardie ventriculaire non soutenue durant l’effort ont accusé une réduction de 100 % dans le groupe sous spironolactone et de 33 % dans le groupe témoin. Il a été considéré que l’antagonisme de l’aldostérone pouvait être un mécanisme important dans la réduction de ces arythmies (voir le tableau 12).
Tableau 12 — Sommaire de la démographie des patients de l’étude sur l’insuffisance cardiaque
| Étude n° | Plan de l’étude | Posologie, voie d’administration, durée | Nombre de sujets (n) | Âge moyen (min.-max.) | Sexe (H/F) |
| 5 | 20 semaines, parallèle, non contrôlé par placebo (4 semaines d’observation + 16 semaines de traitement) | -50 mg p.o. x 12 semaines et ensuite 25 mg p.o. x 4 semaines -groupe témoin | 35 patients traités par inhibiteurs de l’ECA, diurétiques et digoxine | 48 ± 9 | 32/3 |
Hypertension
La spironolactone, en doses allant jusqu’à 400 mg/jour, est efficace dans le traitement de l’hypertension, entraînant une réduction de la pression artérielle en position verticale comme en décubitus dorsal, les valeurs moyennes rapportées étant de 20 à 30 mmHg pour la pression systolique et de 5 à 20 mmHg ou plus pour la pression diastolique. La spironolactone a été démontrée comme étant un traitement efficace pour les patients atteints d’hypertension réfractaire — patients afro-américains et patients caucasiens, atteints ou non d’aldostéronisme primaire — qui recevaient un traitement multimédicamenteux comprenant un diurétique et un inhibiteur de l’ECA ou un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine (BRA). Les effets antihypertenseurs de la spironolactone persistent pendant une à deux semaines après l’interruption du traitement.
La spironolactone à faible dose ajoutée à un traitement multimédicamenteux est efficace chez les patients afro-américains et caucasiens, avec ou sans aldostéronisme primaire, et présentant une hypertension réfractaire. Dans cette étude, des patients recevant un traitement multimédicamenteux comprenant un diurétique et un inhibiteur de l’ECA ou un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine (BRA) ont reçu de la spironolactone à une dose variant entre 12,5 et 50 mg par jour comme traitement d’ajout afin d’obtenir une réduction complémentaire de la pression artérielle (voir le tableau 13).
Tableau 13 — Sommaire de la démographie des patients de l’étude sur l’hypertension
| Étude n° | Plan de l’étude | Posologie, voie d’administration, durée | Nombre de sujets (n) | Âge moyen (min.-max.) | Sexe (H/F) |
| 6 | 6 mois, parallèle, double insu | -12,5-50 mg p.o. | 76 patients traités par inhibiteurs de l’ECA ou BRA et diurétiques | 55 ± 12 | 31/45 |
Au terme d’un suivi de six mois, la spironolactone avait produit une réduction supplémentaire moyenne de la pression artérielle similaire chez les patients afro-américains et les patients caucasiens, souffrant ou non d’aldostéronisme primaire (réduction moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique, 25 et 12 mm Hg, respectivement). La réponse de la pression artérielle était également similaire chez les patients recevant un inhibiteur de l’ECA ou un BRA (bloqueur des récepteurs de l’angiotensine). Le nombre moyen d’antihypertenseurs utilisés par les sujets a également chuté considérablement entre le début de l’étude et le suivi de six mois (p < 0,05), tant chez les patients atteints d’aldostéronisme primaire que chez ceux qui n’en souffraient pas. Il faut faire remarquer que les patients présentant un aldostéronisme primaire étaient plus susceptibles de voir leur dose de spironolactone augmenter jusqu’à 50 mg/jour.
La spironolactone est sûre et efficace pour le traitement de l’hypertension réfractaire. Cette étude prospective portait sur 25 patients (âgés de 51 à 89 ans) présentant une hypertension réfractaire (hypertension d’une durée supérieure à six mois; pression artérielle [PA] supérieure à 140/90 mm Hg en dépit d’un traitement avec au moins deux agents antihypertenseurs administrés à la dose optimale). La spironolactone a été ajoutée au traitement antérieur à la posologie de 1 mg/kg/jour, laquelle a été réduite dès que la normalisation de la pression artérielle eut été atteinte (voir le tableau 14).
Tableau 14 — Sommaire de la démographie des patients de l’étude sur l’hypertension
| Étude n° | Plan de l’étude | Posologie, voie d’administration, durée | Nombre de sujets (n) | Âge moyen (min.-max.) | Sexe (H/F) |
| 6 | 3 mois, essai ouvert | 1 mg/kg/jour p.o. | 25 | 65 ± 11 (51-89) | 10/15 |
Dans le cas des patients recevant un inhibiteur de l’ECA, cet agent a été remplacé par la spironolactone. Après un mois de traitement par la spironolactone, 23 patients ont obtenu une PA < 140/90 mm Hg. Les deux patients restants ont atteint une PA < 140/90 mm Hg après deux mois. Après trois mois de traitement par la spironolactone, le nombre moyen d’agents antihypertenseurs requis par patient a diminué de façon significative, passant de 3,2 à 2,1 (p < 0,001). Cinq patients ont en outre vu leur pression artérielle maîtrisée adéquatement avec la spironolactone seule.
Hypokaliémie
La spironolactone a produit une augmentation dose-dépendante significative du potassium et de l’aldostérone plasmatiques et une réduction dose-dépendante du sodium et du bicarbonate plasmatiques chez 15 patients hypertendus prenant un diurétique. On a observé une variabilité dans les réponses.
Syndrome néphrotique
La spironolactone est utile pour induire la diurèse chez les patients œdémateux atteints de syndrome néphrotique lorsque l’administration de glucocorticoïdes n’est pas efficace. Cependant, la spironolactone n’influence pas le processus pathologique fondamental de la maladie.
14.2 Études de biodisponibilité comparatives
Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de spironolactone de 25 mg — Teva-Spironolactone (Teva Canada Limitée) et PrALDACTONEMD (G.D. Searle Canada Ltée) — mesurés lors d’une étude de biodisponibilité comparative croisée à deux facteurs au cours de laquelle 12 sujets à jeun ont reçu une dose unique.
RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE
| Canrénone (8 x 25 mg) Moyenne arithmétique ± ÉT | ||
| Paramètre | Produit testé1 | Produit de référence2 |
ASC0-24h (ng·h/mL) | 2088,7 ± 560,3 | 2161,8 ± 601,3 |
Cmax (ng/mL) | 170,5 ± 42,2 | 185,0 ± 50,1 |
tmax (h) | 3,3 ± 1,1 | 3,5 ± 0,7 |
t½ (h) | 10,2 ± 2,0 | 9,4 ± 1,7 |
1 Comprimés Teva-Spironolactone (spironolactone) de 25 mg (Teva Canada Limitée). 2 Comprimés PrALDACTONEMD (spironolactone) de 25 mg (G.D. Searle Canada Limitée).
15 Microbiologie
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16 Toxicologie non clinique
Toxicité aiguë de la spironolactone
| Espèces | Voie d’administration | DL50 ± Écart type (mg/kg) |
| Souris | Intragastrique Intrapéritonéale | > 1000 356 ± 94 |
| Rat | Intragastrique Intrapéritonéale | > 1000 786 ± 125 |
| Lapin | Intragastrique Intrapéritonéale | > 1000 866 ± 156 |
Toxicité chronique
| Espèces/Nombre | Durée de l’étude (semaines) | Posologie (mg/kg/j) | Résultats | ||
| Spironolactone | |||||
Rat (25/sexe/groupe) | 26 | 0, 120, 300, 700 | Uniquement des changements mineurs : augmentation dose-dépendante du poids du foie. | ||
Rat (36/sexe/groupe) | 78 | 0, 50, 150, 500 | Augmentation dose-dépendante significative des adénomes bénins des follicules thyroïdiens et des cellules interstitielles du testicule. | ||
Rat (60/sexe/groupe) | 104 | 0, 10, 30, 100, 150 | Augmentation dose-dépendante significative des adénomes bénins des follicules thyroïdiens. Augmentation dose-dépendante du poids du foie. | ||
Chien (2/sexe/groupe) | 13 | 0, 12, 30, 70 (1-6 s); 100 (7-9 s); 250 10-13 s] | Pas de conclusions liées au traitement. | ||
Singe (12/sexe/groupe) | 26 | 0, 125 | Pas de changements ou de tumeurs liés au traitement. | ||
Singe (4/sexe/groupe) | 52 | 0, 20, 50, 125 [1-9 s]; 0, 20, 50, 250 | Pas de tumeurs. Augmentation du poids du foie chez les mâles, à forte dose, après un an. Augmentation dose-dépendante du tissu acineux des glandes mammaires | ||
| des mâles. | |||||
| Canrénoate de potassium | |||||
Rat (20M, 25F/groupe) | 26 | 0, 10, 60, 360 | Dose élevée : augmentation des concentrations sériques d’albumine et de protéines chez les femelles. Augmentation des taux de SGPT chez les mâles et les femelles. Hypertrophie des glandes thyroïdes et surrénales. Augmentation de l’hypertrophie des cellules FSH. Tumeurs mammaires [4 femelles], adénome [1 rat], fibro-adénome [1 rat], adénocarcinome [1 rat, 60 mg/kg]. | ||
Rat (28/sexe/groupe) (8/sexe/gr sacrifiés après 13 semaines) | 52 | 0, 30, 90, 270 | Leucémie granulocytaire du sang périphérique et de la moelle osseuse chez les mâles et les femelles. Tumeurs mammaires chez 14 femelles (3 aux doses moyennes, 8 aux doses élevées). | ||
Rat (50/sexe/groupe) | 104 | 0, 20, 50, 125, 270 | Leucémie granulocytaire et tumeurs hépatiques, thyroïdiennes, testiculaires et mammaires. | ||
Chien (4/sexe/groupe) | 26 | 0, 10, 45, 200 | Hypertrophie des glandes mammaires avec sécrétion de substance laiteuse; augmentation du poids utérin. Prolifération des cellules pituitaires produisant de la prolactine, hyperplasie de l’endomètre, atrophie de la prostate et hyperplasie de la zone glomérulée de la glande surrénale. | ||
Le poids des vésicules séminales et de la prostate des rats, des chiens et des singes a accusé une diminution significative. On a observé un arrêt dose-dépendant de la maturation des testicules des rats traités pendant 78 et 104 semaines et des singes traités pendant 52 semaines.
Mutagénicité
Le canrénoate de potassium n’a pas produit d’effet mutagène dans les tests utilisant des bactéries et des levures. En revanche, il a produit un effet mutagène positif lors de plusieurs tests in vitro sur cellules de mammifères, en général après activation métabolique. In vivo, le canrénoate de potassium ne s’est pas avéré mutagène jusqu’à concurrence de 270 mg/kg dans un système mammalien.
On n’a pas observé d’augmentation de la fréquence de leucémie chez des rats traités par la spironolactone pendant une période allant jusqu’à 104 semaines à des doses allant jusqu’à 500 mg/kg/jour.
Tératogénicité
Des études sur le pouvoir tératogène ont été menées chez la souris, le rat et le lapin, animaux auxquels on a administré des doses orales de spironolactone de 0 à 50 mg/kg.
Dans ces études, la spironolactone n’a pas eu d’effets sur les embryons de souris ou de rats. Des effets tératogènes dose-dépendants limités liés (hypoprolactinémie et réduction du poids des vésicules séminales et de la prostate ventrale chez les mâles; augmentation de la sécrétion d’hormones lutéinisantes et du poids des ovaires et de l’utérus chez les femelles) ont été rapportés chez les animaux ayant reçu des doses de 50 et 100 mg/kg/jour lors d’une étude menée chez le rat. Une féminisation des organes génitaux externes des fœtus mâles a été rapportée dans une autre étude dans le cadre de laquelle des rats ont reçu des doses de 200 mg/kg/jour. Une réduction du taux de conception, une augmentation du taux de résorption fœtale et une diminution du nombre de nouveau-nés vivants ont été observées chez des lapins ayant reçu 20 mg/kg/jour (la plus forte dose administrée).
17 Monographie ayant servi de référence
- 1. Monographie d’ALDACTONEMD (comprimés de spironolactone, 25 mg et 100 mg), Numéro de contrôle de la présentation : 298870, Pfizer Canada SRI, 7 novembre 2025.