Tranexamic Acid : monographie de produit

1 INDICATIONS

Tranexamic Acid (Comprimés d’Acide Tranexamique) est indiqué pour :

• Œdème angioneurotique héréditaire.
• Augmentation de la fibrinolyse locale lorsque le diagnostic indique une hyperfibrinolyse, comme dans le cas de la conisation du col de l’utérus, de l’extraction dentaire chez les patients souffrant de coagulopathies (en association avec le facteur antihémophilique) ; épistaxis, hyphéma et ménorragie (hyperménorrhée).

1.1 Pédiatrie

Sur la base des données soumises et examinées par Santé Canada, la sécurité et l’efficacité de d’acide tranexamique chez les patients pédiatriques ont été établies pour l’utilisation dans l’œdème angioneurotique héréditaire et l’augmentation de la fibrinolyse locale lorsque le diagnostic indique une hyperfibrinolyse. Des données spécifiques sont disponibles pour les patients chirurgicaux subissant des chirurgies cardiaques et orthopédiques. Par conséquent, Santé Canada a autorisé Tranexamic Acid dans ces indications pour un usage pédiatrique.

Santé Canada dispose de données limitées en ce qui concerne la ménorragie (hyperménorrhée). L’expérience clinique avec d’acide tranexamique chez les enfants ménorragiques (hyperménorrhée) de moins de 18 ans n’est pas disponible. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé Tranexamic Acid dans cette indication pour un usage pédiatrique.

1.2 Gériatrie

Les études cliniques de d’acide tranexamique n’ont pas incluses un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. Aucune autre expérience clinique rapportée n’a pas permis d’identifier des différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la posologie pour les patients âgés doit être effectuée avec prudence, en commençant habituellement avec la dose la plus faible, en tenant compte de la plus grande fréquence de fonction hépatique, rénale ou cardiaque diminuée, et de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux.

2 CONTRE-INDICATIONS

• L’administration intrathécale et péridurale d’acide tranexamique est contre-indiquée.

• Les patients présentant des antécédents ou un risque de thrombose ne doivent pas recevoir

  Tranexamic Acid (acide tranexamique), sauf s’il est possible de donner en même temps un traitement avec des anticoagulants. La préparation ne doit pas être administrée aux patients présentant des troubles acquis de la vision des couleurs. Si des troubles de la vision apparaissent au cours du traitement, l’administration de la préparation doit être interrompue.

• Les patients présentant une maladie thromboembolique active, telle qu’une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire et une thrombose cérébrale.
• Patients souffrant d’hémorragie sous-arachnoïdienne : l’expérience clinique limitée montre que la réduction du risque d’un nouveau saignement est compensée par une augmentation du taux d’ischémie cérébrale.
• Hématurie (voir 7 MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS)

• Tranexamic Acid est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation, notamment

  tout ingrédient non médicamenteux, ou composants du récipient. Pour une liste complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Les niveaux sanguins d’acide tranexamique sont accrus chez les patients présentant une insuffisance rénale. Des modifications de la dose sont nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique)
• Une hypotension peut se produire après une injection rapide.
• Le risque d’événements thromboemboliques peut être accru chez les patientes utilisant des contraceptifs hormonaux. Si Tranexamic Acid doit être utilisé chez ces patientes, il faut les conseiller d’utiliser une autre méthode contraceptive efficace (non hormonale). (voir 9 INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

• Conisation du col de l’utérus : 2 à 3 comprimés (1000 à 1500 mg) toutes les 8 à 12 heures, 12 jours après l’opération
• Épistaxis : 2 à 3 comprimés (1000 à 1500 m) toutes les 8 à 12 heures pendant 10 jours
• Hyphéma : 2 à 3 comprimés (1000 à 1500 m) toutes les 8 à 12 heures pendant 7 jours
• Chirurgie dentaire chez les patients présentant une coagulopathie : 2 heures avant l’opération, le Facteur VIII et le Facteur IX doivent être administrés, ainsi que Tranexamic Acid à raison de 25 mg/kg par voie orale. Après l’opération, Tranexamic Acid est administré par voie orale 3 à 4 fois par jour pendant 6 à 8 jours à raison de 25 mg/kg. Après l’opération, le patient n’a généralement pas besoin d’un autre traitement de substitution. Ménorragie (hyperménorrhée) : 2 à 3 comprimés (1000 à 1500 m), 3 à 4 fois par jour pendant plusieurs jours. Le traitement par Tranexamic Acid ne doit être commencé que lorsque des saignements abondants ont commencé.
• Œdème angioneurotique héréditaire : Certains patients peuvent sentir le début des crises et il est préférable de les traiter par intermittence avec 2 ou 3 comprimés (1000 à 1500 mg), 2 à 3 fois par jour pendant plusieurs jours. Les autres doivent être traités en continu avec cette dose.
• Pédiatrie : La posologie doit être calculée en fonction du poids corporel à raison de 25 mg/kg par voie orale 2 à 3 fois par jour. L’expérience clinique avec Tranexamic Acid chez les enfants ménorragiques (hyperménorrhée) de moins de 18 ans n’est pas disponible.
• Patients présentant une fonction rénale altérée : Chez les patients présentant des concentrations de créatine sérique de 120 à 250 mcmol/l, la dose recommandée d’acide tranexamique est de 15 mg/kg par voie orale deux fois par jour. Lorsque le taux de créatine sérique est compris entre 250 et 500 mcmol/L, la posologie doit être de 15 mg/kg par voie orale à des intervalles de 24 heures, et lorsque le taux de créatine sérique est égal ou supérieur à 500 mcmol/L, la même dose doit être administrée à des intervalles de 48 heures entre les doses.

4.5 Dose oubliée

Si vous oubliez de prendre vos comprimés, vous devez prendre votre prochaine comme d’habitude. Ne prenez pas de comprimés supplémentaires pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

5 SURDOSAGE

Il n’existe aucun cas connu de surdosage de Tranexamic Acid chez les humains. Les symptômes peuvent comprendre : nausées, diarrhées, étourdissements, maux de tête, convulsions, vomissements, symptômes orthostatiques et hypotension.

Le traitement d’un surdosage consiste à provoquer des vomissements, à effectuer un lavage gastrique, à administrer un traitement au charbon et à administrer un traitement symptomatique. Maintenir une diurèse adéquate.

Il a été observé que 37 g d’acide tranexamique ont provoqué une légère intoxication chez une personne de dix-sept ans après un lavage gastrique.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau : Formes posologiques, Concentrations et Composition

Emballage

Comprimés (Comprimés pelliculés de forme ovale, blanc cassé à jaune pâle, simples des deux côtés) dans une plaquette Alu-Alu de 10 comprimés et des bouteilles en PEHD de 100 comprimés. Chaque comprimé contient 500 mg d’acide tranexamique.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des cas d’administration erronée de d’acide tranexamique par voie intrathécale ou péridurale ont été rapportés, entraînant des effets indésirables graves, notamment des décès.

Cardiovasculaire

Des cas de thrombose ou de thromboembolie veineuse et artérielle ont été rapportés chez des patients traités par d’acide tranexamique. Les patients présentant un risque élevé de thrombose (événement thromboembolique et antécédents familiaux de maladie thromboembolique) doivent utiliser Tranexamic Acid que s’il existe une forte indication médicale et sous surveillance médicale stricte.

Les patients présentant une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et qui nécessitent un traitement par Tranexamic Acid doivent être sous la stricte surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de ce trouble.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’acide tranexamique peut provoquer des étourdissements et peut donc influencer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Pour la prise en charge d'un surdosage médicamenteux soupçonné, contactez votre centre antipoison régional.

Endocrinien et Métabolisme

Contraceptifs hormonaux : Il est connu que les contraceptifs hormonaux combinés augmentent le risque de thromboembolie veineuse, ainsi que de thromboses artérielles telles que l’AVC et l’infarctus du myocarde. Tranexamic Acid étant un antifibrinolytique, l’utilisation concomitante d’une contraception hormonale et de Tranexamic Acid peut davantage exacerber ce risque thrombotique accru. Les femmes utilisant une contraception hormonale ne doivent utiliser Tranexamic Acid que s’il existe un besoin médical important et que le bénéfice du traitement l’emporte sur le risque potentiel accru d’événement thrombotique. Le risque d’événements thromboemboliques peut être accru chez les patients utilisant des contraceptifs hormonaux. Si Tranexamic Acid doit être utilisé chez ces patientes, il faut les conseiller d’utiliser une autre méthode contraceptive efficace (non hormonale). (voir 9 INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les patients suivants doivent consulter leur médecin avant d’initier un traitement par Tranexamic Acid : obèses et diabétiques, présentant un syndrome des ovaires polykystiques ou des antécédents de cancer de l’endomètre chez un parent du premier degré, femmes recevant des œstrogènes non compensés ou du tamoxifène.

Hématologique

Il faut éviter l’utilisation concomitante de Tranexamic Acid avec des produits médicaux qui sont prothrombotiques car l’utilisation concomitante peut augmenter davantage le risque d’effets indésirables thromboemboliques associés à l’acide tranexamique.

Les patients ayant des saignements menstruels irréguliers ne doivent pas utiliser Tranexamic Acid tant que la cause de l’irrégularité n’a pas été établie.

Les patientes doivent consulter leur médecin si les saignements menstruels ne diminuent pas après trois cycles menstruels.

Si les saignements menstruels ne sont pas suffisamment réduits par Tranexamic Acid, un traitement alternatif doit être pris en considération.

Patients prenant des anticoagulants (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique).

Neurologique

Des convulsions ont été rapportées en association avec le traitement par acide tranexamique.

Ophtalmologique

Des troubles visuels incluant une déficience visuelle, une vision trouble et une altération de la vision des couleurs, ont été rapportés avec l’acide tranexamique. Pour les patients qui doivent être traités pendant plusieurs semaines avec de l’acide tranexamique, un contrôle ophtalmique est conseillé (acuité visuelle, vision des couleurs, fond d’œil, champ de vision, etc.) si possible avant l’initiation du traitement et régulièrement pendant les traitements.

Reins

Le traitement par acide tranexamique n’est pas indiqué en cas d’hématurie causée par des maladies du parenchyme rénal. La précipitation intravasculaire de fibrine se produit fréquemment dans ces conditions et peut aggraver la maladie. De plus, en cas d’hémorragie rénale massive, indépendamment de la cause, le traitement antifibrinolytique comporte le risque de rétention de caillots dans le bassinet du rein.

Il faut faire preuve de prudence en cas d’insuffisance rénale en raison du risque d’accumulation, et en cas d’hématurie prononcée des voies urinaires supérieures, car dans des cas isolés, des obstacles au passage ont été observés dans les voies (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Santé reproductive : Potentiel de reproduction des femmes et des hommes

• Fertilité

Les données cliniques concernant l’impact de l’acide tranexamique sur la fertilité sont limitées. Après une administration orale et intraveineuse, l’acide tranexamique passe dans le sperme et inhibe son activité fibrinolytique, mais sans affecter la motilité des spermatozoïdes.

Sensibilité / résistance

Des cas de réaction allergique avec l’utilisation d’acide tranexamique intraveineux, y compris des cas d’anaphylaxie ou de réaction anaphylactoïde, ont été rapportés et suggèrent un lien de causalité. Les patients doivent être étroitement surveillés afin d’éviter qu’une réaction allergique grave se produise après son administration.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’acide tranexamique traverse le placenta. La concentration dans le sang du cordon ombilical après une injection intraveineuse de 10 mg/kg à des femmes enceintes est d’environ 30 mg/L, soit aussi élevée que dans le sang maternel.

L’activité fibrinolytique est très élevée chez les nouveau-nés. On ne sait pas avec certitude si une réduction de cette activité au cours des premières heures de la vie est nuisible. Kullander et Nilsson, qui ont une grande expérience avec l’acide tranexamique en relation avec l’accouchement, n’ont observé aucun effet négatif sur les nourrissons.

Pour les décisions concernant l’utilisation de l’acide tranexamique pendant la grossesse, le risque potentiel de l’administration d’acide tranexamique sur le fœtus doit toujours être pris en compte, ainsi que le besoin clinique d’acide tranexamique chez la mère ; une évaluation précise du rapport bénéfice/risque doit guider la décision du médecin traitant.

Les données disponibles provenant d’études publiées, de séries de cas et de rapports de cas sur l’utilisation de l’acide tranexamique chez les femmes enceintes au cours des deuxièmes et troisièmes trimestres et au moment de l’accouchement n’ont pas permis de clarifier s’il existe un risque de fausse couche ou d’issues maternelles ou fœtales indésirables associé au médicament. Il existe des cas d’anomalies structurelles fœtales ayant entraîné la mort du nouveau-né après l’administration d’acide tranexamique à la mère pendant la conception ou au cours du premier trimestre de la grossesse ; cependant, en raison d’autres facteurs de confusion, le risque réel de malformations congénitales majeures avec l’utilisation d’acide tranexamique pendant la grossesse n’est pas clair.

Treize études cliniques ont décrit des problèmes fonctionnels fœtaux et/ou néonataux tels qu’un faible score d’Apgar, une septicémie néonatale, un céphalhématome et 9 études cliniques ont discuté des altérations de la croissance, y compris un faible poids à la naissance et une naissance prématurée à 22 – 36 semaines de gestation chez les fœtus et les nourrissons exposés à l’acide tranexamique in utero.

Une femme présentant une hémorragie fibrinolytique au cours du quatrième mois de la grossesse a été traitée avec de l’acide tranexamique pour un total de 64 jours. La dose totale était de 256 g. L’accouchement s’est produit spontanément au cours de la 30^ème semaine de grossesse et a été normal à tous les autres égards. Le nourrisson était en bonne santé.

Dans un cas de risque de décollement placentaire qui a été évité par l’administration d’acide tranexamique, la patiente avait déjà perdu deux enfants en rapport avec un décollement placentaire. Au cours de la 26^ème semaine de sa troisième grossesse, une hémorragie s’est produite, indiquant un décollement. Une protéolyse pathologique accompagnée d’une activation prédominante du système

fibrinolytique a été établie. Entre la 26^ème et la 33^ème semaine de la grossesse, environ 250 g d’acide tranexamique ont été administrés par voie intraveineuse et par voie orale. L’hémorragie a été arrêtée et un enfant en bonne santé a été mis au monde par césarienne.

Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales majeures et les fausses couches pour la population humaine indiquée est inconnu. Il existe un risque de base d’anomalie congénitale, de perte ou d’autres issues défavorables dans toutes les grossesses.

7.1.2 Allaitement

L’acide tranexamique est sécrété dans le lait maternel à une concentration représentant seulement un centième des taux sériques correspondants.

La littérature publiée rapporte la présence d’acide tranexamique dans le lait maternel. Il n’existe pas de données sur les effets de l’acide tranexamique sur l’enfant allaité ou sur les effets sur la production de lait. Les bienfaits de l’allaitement sur le développement et la santé doivent être pris en compte, de même que le besoin clinique de l’acide tranexamique pour la mère, et tout effet indésirable potentiel sur l’enfant allaité lié à l’acide tranexamique ou à la condition maternelle sous-jacente.

7.1.3 Pédiatrie

Sur la base des données soumises et examinées par Santé Canada, la sécurité et l’efficacité de Tranexamic Acid chez les patients pédiatriques ont été établies pour l’utilisation dans l’œdème angioneurotique héréditaire et l’augmentation de la fibrinolyse locale lorsque le diagnostic indique une hyperfibrinolyse. Des données spécifiques sont disponibles pour les patients chirurgicaux subissant des chirurgies cardiaques et orthopédiques. Par conséquent, Santé Canada a autorisé Tranexamic Acid dans ces indications pour un usage pédiatrique.

Santé Canada dispose de données limitées en ce qui concerne la ménorragie (hyperménorrhée). L’expérience clinique avec Tranexamic Acid chez les enfants ménorragiques (hyperménorrhée) de moins de 18 ans n’est pas disponible. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé Tranexamic Acid dans cette indication pour un usage pédiatrique. Voir 1.1 Pédiatrie.

7.1.4 Gériatrie

Les études cliniques de d’acide tranexamique n’ont pas incluses un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. Aucune autre expérience clinique rapportée n’a pas permis d’identifier des différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la posologie pour les patients âgés doit être effectuée avec prudence, en commençant habituellement avec la dose la plus faible, en tenant compte de la plus grande fréquence de fonction hépatique, rénale ou cardiaque diminuée, et de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux. Voir 1.2 Gériatrie.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Troubles gastro-intestinaux : Des symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée) se produisent mais disparaissent lorsque la dose est réduite.

Troubles du système immunitaire : la dermatite allergique a été rapportée moins fréquemment. Troubles du système nerveux : Des cas isolés d’étourdissements ou de réduction de la pression artérielle ont été rapportés

8.2 Effets indésirables des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très spécifiques. Les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique et ne doivent donc pas être comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament. Les informations

sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour identifier et estimer les taux d’effets indésirables du médicament lors d’une utilisation réelle.

Troubles oculaires : Aucun changement dans la rétine n’a été rapporté ou observé lors des contrôles ophtalmologiques des patients traités par d’acide tranexamique pendant plusieurs semaines ou mois. Ceci malgré les résultats expérimentaux chez les animaux (chien et chat) où des changements dans la rétine ont été observées après l’administration à long terme de fortes doses d’acide tranexamique.

8.2.1 Effets indésirables des essais cliniques – Pédiatrie

On ne dispose pas de données supplémentaires pour la population pédiatrique qui soient différentes de celles de la population adulte (voir rubrique 8.1).

8.3 Effets indésirables moins fréquents des essais cliniques

Voir rubrique 8.1.

8.3.1 Effets indésirables moins fréquents des essais cliniques – Pédiatrie

On ne dispose pas de données supplémentaires pour la population pédiatrique qui soient différentes de celles de la population adulte (voir rubrique 8.1).

8.4 Résultats anormaux de laboratoire : Données hématologiques, chimiques cliniques et autres données quantitatives

Aucune donnée n’est disponible concernant les résultats anormaux de laboratoire et le traitement par acide tranexamique.

8.5 Effets indésirables post-commercialisation

De rares cas d’effets indésirables ont été rapportés avec l’utilisation de l’acide tranexamique.

Troubles oculaires : déficience visuelle, vision trouble ou altération de la vision des couleurs (chromatopsie)

Troubles du système immunitaire : Des cas de réaction allergique avec l’utilisation d’acide tranexamique intraveineux, y compris des cas d’anaphylaxie ou de réaction anaphylactoïde, ont été rapportés et suggèrent un lien de causalité.

Troubles du système nerveux : étourdissements et crises.

Troubles vasculaires : événements thromboemboliques (infarctus aigu du myocarde, thrombose, thrombose artérielle des membres, thrombose de l’artère carotide, infarctus cérébral, AVC, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose cérébrale, nécrose corticale rénale aiguë et obstruction des artères et veines de la rétine centrale). Une hypotension peut se produire après une injection rapide.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude d’interactions entre Tranexamic Acid et d’autres médicaments n’a été réalisée. En raison de l’absence d’études d’interaction, le traitement simultané avec des anticoagulants doit se faire sous la stricte surveillance d’un médecin ayant de l’expérience dans ce domaine.

9.4 Interactions entre les médicaments

Tranexamic Acid étant un antifibrinolytique, il convient d’éviter l’utilisation concomitante de Tranexamic Acid avec des produits médicaux qui sont prothrombotiques car l’utilisation concomitante peut davantage augmenter le risque d’effets indésirables thromboemboliques associés à l’acide tranexamique.

Les interactions potentielles entre les médicaments peuvent conduire à un infarctus du myocarde après la co-administration avec des contraceptifs hormonaux, l’hydrochlorothiazide, la desmopressine, le sulbactam-ampicilline, le carbazochrome, la ranitidine ou la nitroglycérine. L’utilisation concomitante d’une contraception hormonale et de Tranexamic Acid peut davantage exacerber le risque thrombotique accru associé aux contraceptifs hormonaux combinés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9.5 Interactions médicamenteuses avec la nourriture

Aucune interaction avec la nourriture a été établie.

9.6 Interactions médicamenteuses avec les herbes

Aucune interaction avec les produits à base de plantes n’a été établie.

9.7 Interactions médicamenteuses avec les tests de laboratoire

Aucune interaction avec les tests de laboratoire a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mécanisme d’action

Tranexamic Acid (acide tranexamique) produit un effet antifibrinolytique en inhibant de manière compétitive l’activation du plasminogène en plasmine. C’est également un faible inhibiteur non compétitif de la plasmine. Ces propriétés rendent possible son utilisation clinique en tant qu’antifibrinolytique dans le traitement des hémorragies fibrinolytiques générales et locales. Il possède un mécanisme d’action similaire, mais environ 10 fois plus puissant in vitro, que celui de l’acide E amino caproïque (EACA).

L’acide tranexamique se lie considérablement plus fortement que l’EACA aux sites puissants et faibles de la molécule de plasminogène, dans un rapport correspondant à la différence en termes de puissance entre les composés. La signification pharmacologique de la liaison à ces différents sites n’a pas encore été évaluée.

La concentration plasmatique thérapeutique d’acide tranexamique est de 5 à 15 m/L. L’interaction fonctionnelle entre le plasminogène et l’activateur tissulaire, situé principalement sur la fibrine, est empêchée par la dissociation du complexe entre la fibrine et les sites spécifiques de liaison du substrat sur le plasminogène. Un effet de potentialisation sur les inhibiteurs naturels semble également contribuer à l’effet clinique pendant le traitement antifibrinolytique.

10.2 Pharmacodynamique

Lorsqu’il a été administré 36 à 48 heures avant la chirurgie en quatre doses de 10 à 20 mg par kg de poids corporel, une concentration antifibrinolytiquement active (10 mcg/mL) d’acide tranexamique est restée jusqu’à 17 heures dans les tissus examinés, et jusqu’à 7 à 8 heures dans le sérum. L’acide tranexamique (5 x 10-²M) inhibe de manière compétitive l’activation du trypsinogène par l’entérokinase et inhibe de manière non compétitive l’activité protéolytique de la trypsine à une concentration 4 fois plus élevée. Alors que l’acide aminocaproïque inhibe modérément la trypsine (40%), la kallikréine urinaire (30%) et la kallikréine pancréatique (60%), l’acide tranexamique a peu d’effet (moins de 10%) sur ces enzymes.

Un effet encore plus faible est exercé sur la thrombine (7 x 10-³M, 100 mg/L). L’acide tranexamique (7 x

10-²M) ajouté au sang n’a aucune influence sur la numération plaquettaire, le temps de coagulation, le temps de prothrombine en un temps ou le temps de recalcification. Les taux plasmatiques de l’AHF, du facteur IX, de la prothrombine, du facteur VII, du facteur V et du fibrinogène restent également inchangés in vitro.

L’acide tranexamique (7 x 10^-3M, 1 g/L) n’agrège pas les plaquettes humaines in vitro. Au contraire, in vivo (chiens), une dose de 30 mg/kg par voie I.V. a montré une diminution de l’agrégabilité induite par l’ADP et un effet stabilisateur sur l’adhésivité des billes de verre pendant 24 heures après l’administration.

L’activité de la chymotrypsine n’est pas altérée par les antifibrinolytiques synthétiques et une inhibition de l’action de la pepsine n’est observée qu’à des concentrations élevées, 6 x 10^-3M. La dégradation de la bradykinine dans le plasma humain n’est pas significativement inhibée à 10^-2M. L’acide tranexamique administré par perfusion I.V. chez le chat anesthésié à des doses de 0,4 à 2 mg/kg/min pendant 60 minutes et par voie I.M. chez le lapin, le chat et le chien à des doses de 170 mg/kg ne provoque pas de changements significatifs dans la pression artérielle, la respiration ou l’ECG. Le mécanisme de l’effet cardiovasculaire de l’acide tranexamique est moins clair que celui de l’acide E-amino caproïque, qui semble produire un effet sympathomimétique indirect. Par rapport à son effet thérapeutique, l’acide tranexamique a un effet environ 10 fois moins puissant que l’EACA sur la pression artérielle. Les doses seuils pour produire une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque sont de 50 à 100 mg/kg pour l’acide tranexamique et de 30 à 50 mg/kg pour

l’EACA chez les chats anesthésiés, ce qui correspond à une dose équivalente humaine de 160 à 320 mg/kg pour l’acide tranexamique et de 96 à 160 mg/kg pour l’EACA.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’absorption par le tractus gastro-intestinal humain n’est pas complète (40%). Trois heures après l’administration d’une dose orale unique de 25 mg par kg de poids corporel, le taux sérique maximal était de 15,4 mg/L et le taux dans l’humeur aqueuse était de 1,6 mg/L.

Distribution

L’acide tranexamique ne se lie pas à l’albumine sérique. La liaison aux protéines plasmatiques semble être entièrement expliquée par sa liaison au plasminogène et semble être négligeable aux taux plasmatiques thérapeutiques se situant entre 5 et 10 mg/l.

L’administration intraveineuse de 10 mg par kg de poids corporel a donné des concentrations plasmatiques de 18,3 mcg, 9,6 μg et 5 μg par ml une, trois et cinq heures après l’injection. La capacité de l’acide tranexamique à traverser la barrière hémato-encéphalique a été démontrée lorsqu’il a été administré à des patients présentant une rupture d’anévrisme intracrânien. L’acide tranexamique se diffuse rapidement dans le liquide articulaire et dans la membrane synoviale. Dans le liquide articulaire, la même concentration que dans le sérum a été obtenue. La demi-vie biologique dans le liquide articulaire était d’environ 3 heures.

Métabolisme

Les voies possibles de biotransformation sont l’acétylation ou la désamination suivies de l’oxydation ou la réduction.

Élimination

L’acide tranexamique est éliminé par filtration glomérulaire, l’excrétion étant d’environ 30% à une heure, 55 % à trois heures et 90% à 24 heures après l’administration intraveineuse de 10 mg par kg de poids corporel. Après l’administration orale de 10 à 15 mg par kg de poids corporel, l’excrétion était

de 1% après une heure, de 7% après trois heures et de 39% après 24 heures. Après l’administration orale, environ 50% du composé parent, 2% de l’acide dicarboxylique désaminé et 0,5% du produit acétylé sont excrétés.

Populations particulières et conditions

• Pédiatrie

  L’expérience clinique avec d’acide tranexamique chez les enfants ménorragiques de moins de 18 ans n’est pas disponible.

• Grossesse et allaitement

  L’acide tranexamique traverse le placenta. Après une injection intraveineuse de 10 mg par kg, la concentration peut augmenter jusqu’à environ 30 mcg par ml de sérum fœtal. L’acide tranexamique passe également dans le lait maternel pendant l’allaitement à des concentrations égales à 1/100 des taux sériques correspondants.

• Insuffisance rénale

  Voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conserver à température ambiante (15°C à 30°C). Garder vos médicaments hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS SPÉCIALES DE MANIPULATION

Aucune

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination correcte : Acide tranexamique

Nom chimique : acide trans 4 (aminométhyl) cyclohexanecarboxylique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C8H15NO2 et 157,2 g/mol

Formule structurelle :

Propriétés physico-chimiques : Poudre cristalline blanche ou presque blanche

Caractéristiques du produit :

Solubilité : Facilement soluble dans l’eau et dans l’acide acétique glacial, pratiquement insoluble dans l’acétone et dans l’éthanol (96%).

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

• Aucune donnée n’est disponible.

14.2 Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de bioéquivalence croisée, randomisée, ouverte, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences et à dose unique (1 x 500 mg) portant sur Tranexamic Acid (Acide tranexamique), Comprimés, 500 mg (JAMP Pharma Corporation, Canada) et CYKLOKAPRON® (Acide tranexamique) Comprimés Pelliculés, 500 mg (Meda Pharmaceuticals Ltd., Royaume-Uni) a été menée chez 36 sujets asiatiques indiens adultes en bonne santé (6 femmes et 30 hommes), à jeun. Tous les 36 sujets on’ terminé l'étude. Les données de biodisponibilité et les résultats de l'étude sont résumés dans le tableau suivant.

* Comprimés Tranexamic Acid (Acide tranexamique), 500 mg (JAMP Pharma Corporation, Canada) † Les comprimés pelliculés CYKLOKAPRON^® (Acide tranexamique), 500 mg (Meda Pharmaceuticals Ltd.) ont été Royaume-UniRoyaume-Uni

^§ Exprimé comme la médiane (fourchette) seulement

^€ Exprimé comme la moyenne arithmétique (CV%) seulement

14.3 Immunogénicité

• Aucune donnée n’est disponib–e.

14.4 Essais cliniques - Médicament biologique de référence

• Aucune donnée n’est disponible.

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement microbiologique n’est nécessaire pour ce médicament.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQU

Toxicologie générale :

Des études non cliniques ont montré une toxicité rétinienne associée à l'acide tranexamique. La toxicité se caractérise par une atrophie rétinienne commençant par ’es changements dans l'épithélium pigmenté de la rétine et évoluant vers un décollement de la rétine chez les chats. La toxicité semble être liée à la dose, et les changements sont partiellement réversibles aux doses plus faibles. Des effets (certains entièrement réversibles) sont observés chez les chats à des doses cliniquement pertinentes. Chez ’e chien, les effets n'ont été observés qu'à des doses extrêmement élevées de 2 x 400 mg/kg/jour et à des concentrations plasmatiques maximales d'environ 200 mg par litre. Par comparaison, chez les humains, les concentrations plasmatiques maximales se situent entre 10 et 20 mg par litre après une dose orale thérapeutique d'environ 30 mg/kg de poids corporel.

Les études suggèrent que le mécanisme sous-jacent de la toxicité rétinienne pourrait être lié à une ischémie rétinienne transitoire lors d'expositions à des doses plus élevées, qui à son tour est liée à l'effet sympathomimétique connu des taux plasmatiques élevés d'acide tranexamique. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Dans des études de toxicité subaiguë, de’ doses quotidiennes d'acide tranexamique administrées par voie orale à des rats (1 à 5 g/kg pendant 10 semaines) et à des chiens (100 à 500 mg/kg pendant 4 mois) et par voie intrapéritonéale à des rats (0 à 1000 mg/kg pendant 2 semaines) ont entraîné des vomissements liés à la dose, des selles molles ou une diarrhée, et une diminution du gai’ de poids corporel. L'administration intraveineuse d'acide tranexamique à des lapins (60 à 180 mg/kg pendant 13 jours) a entraîné une tachypnée liée à la dose.

Dans l’étude intraveineuse d'un mois chez des chiens ayant reçu 20, 100 ou 500 mg/kg/jour, des vomissements et une salivation se sont produits aux deux doses les plus élevées. Au microscope, une thromboembolie pulmonaire a été observée chez un chien recevant la dose intermédiaire et un autre du groupe recevant la dose élevée. Ce dernier présentait également deux thrombophlétides dans la vessie. Aucune hémorragie cardiaque n’a été trouvée.

Une activité épileptogène a été observée chez les animaux lors de l'utilisation intrathécale de l'acide tranexamique. Aucune autre observation significative n'a été faite dans les études de toxicologie générale.

Cancérogénicité :

Dans l'une des études de cancérogénicité au cours de laquelle ’es rats ont reçu de l'acide tranexamique à des doses élevées, une hyperplasie biliaire, un cholangiome et un adénocarcinome du foie ont été observés. Ces résultats n'ont pas été reproduits dans un certain nombre d'études ultérieures sur la cancérogénicité. Une incidence accrue de leucémie (bien que non statistiquement importante) a été observée dans une étude sur des souris ayant reçu de l'acide tranexamique à 4,8 % pendant 20 mois. Dans d'autres études, la fréquence et l'aspect histologique des tumeurs observées étaient similaires dans les groupes testés et chez les animaux non traités.

Études de toxicité sur la reproduction et le développement :

Dans les études de toxicité sur la reproduction, l'acide tranexamique n'a eu aucun effet indésirable sur les paramètres de reproduction des souris, des rats et des lapins aux doses cliniquement pertinentes.

17 MONOGRA’HIES DES PRODUITS À L'APPUI

1. 1.

   ^PrCYKLOKAPRON® (Comprimés, 500 mg et 100 mg/mL solution pour Injection Intraveineuse),

   Contrôle de la soumission 254356, Monographie du produit, Pfizer Canada ULC , Date de préparation : 25 novembre 2021.