Tranexamic Acid Tablets : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES ......................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants ............................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées ............................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ........................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 5

4.5 Dose oubliée .................................................................................................... 6

5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 7

7.1 Populations particulières .................................................................................. 9

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................ 9

7.1.2 Allaitement ..................................................................................................... 10

7.1.3 Enfants ............................................................................................................ 10

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................. 11

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 11

8.1 Aperçu des effets indésirables ....................................................................... 11

Comprimés d’acide tranexamique (acide tranexamique) Page 3 de 27

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques .................................. 11

8.2.1 Effets indésirables observées au cours des essais cliniques – enfants ............ 11

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ..... 11

8.3.1 Réactions indésirables peu courantes observées au cours des essais cliniques – enfants ......................................................................................... 12

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives .................................................................................................... 12

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché ................................. 12

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 12

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.................................................... 12

9.4 Interactions médicament-médicament .......................................................... 12

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................. 13

9.6 Interactions médicament-plante médicinale.................................................. 13

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 13

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 13

10.1 Mode d’action ................................................................................................ 13

10.2 Pharmacodynamie ......................................................................................... 13

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................ 14

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 15

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 16

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ............................................................................ 17

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 17

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 17

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude .......... 17

14.3 Études de biodisponibilité comparatives ........................................................ 17

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 18

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 18

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ............................................................... 19

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 20

Comprimés d’acide tranexamique (acide tranexamique) Page 4 de 27

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Comprimés d’acide tranexamique (acide tranexamique) est indiqué pour :

• Œdème angioneurotique héréditaire.
• Fibrinolyse locale accrue lorsque le diagnostic indique une hyperfibrinolyse comme dans les cas d’une conisation du col utérin, d’une extraction dentaire chez les patients présentant des troubles de la coagulation (conjointement avec le facteur antihémophilique), d’une épistaxis, d’un hyphéma, et d’une ménorragie (hyperménorrhée).

1.1 Enfants

D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité d’acide tranexamique ont été établies chez les enfants pour le traitement de l’œdème angioneurotique héréditaire et de la fibrinolyse locale accrue lorsque le diagnostic indique une hyperfibrinolyse. Il existe des données particulières concernant les patients subissant une intervention chirurgicale cardiaque ou orthopédique. Par conséquent, Santé Canada a autorisé ces indications pour cette population.

Santé Canada dispose de données limitées sur la ménorragie (hyperménorrhée). On ne possède pas d’expérience clinique avec Comprimés d’acide tranexamique chez les enfants ménorragiques (hyperménorrhée) de moins de 18 ans. Santé Canada n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées

Les essais cliniques sur l’acide tranexamique n’ont pas porté sur assez de sujets de 65 ans ou plus pour déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. L’expérience clinique ne fait pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. De façon générale, il faut être prudent au moment d’établir la posologie chez un patient âgé et entreprendre le traitement aux doses les plus faibles de l’éventail posologique, vu la fréquence plus élevée d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux dans cette population.

2 CONTRE-INDICATIONS

• L’administration intrathécale et péridurale d’acide tranexamique est contre-indiquée.
• Comprimés d’acide tranexamique (acide tranexamique) ne doit pas être administré à des patients présentant des antécédents ou un risque de thrombose, à moins qu’un traitement aux anticoagulants puisse être administré simultanément. La préparation ne doit pas être administrée à des patients présentant des troubles de vision des couleurs acquis. Si le patient se plaint de troubles visuels durant le traitement, l’administration de la préparation doit être interrompue.

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• Comprimés d’acide tranexamique ne doit pas être administré aux patients atteints de troubles thromboemboliques actifs, tels qu’une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire ou une thrombose cérébrale.
• On ne doit pas administrer l’acide tranexamique aux patients qui souffrent d’hémorragies sous- arachnoïdiennes : l’expérience médicale limitée démontre que la diminution des risques de nouveaux saignements s’accompagne d’une augmentation du taux d’ischémie cérébrale.
• Hématurie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
• Comprimés d’acide tranexamique est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La concentration sanguine d’acide tranexamique est plus élevée en cas d’insuffisance rénale. Un ajustement posologique s’impose donc chez les patients qui en sont atteints (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
• Le risque de thromboembolie peut être plus élevé chez les patientes qui utilisent des contraceptifs hormonaux. Si Comprimés d’acide tranexamique doit leur être prescrit, demandez-leur d’utiliser une autre méthode de contraception efficace (non hormonale) (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

• Conisation du col utérin : 2 à 3 comprimés (1000 à 1500 mg) toutes les 8 à 12 heures durant les 12 jours de la période postopératoire.
• Épistaxis : 2 à 3 comprimés (1000 à 1500 mg) toutes les 8 à 12 heures durant 10 jours.
• Hyphéma : 2 à 3 comprimés (1000 à 1500 mg) toutes les 8 à 12 heures durant 7 jours.
• En chirurgie dentaire chez les patients souffrant de coagulopathie : 2 heures avant l’intervention, le facteur VIII et le facteur IX doivent être administrés conjointement avec Comprimés d’acide tranexamique, 25 mg/kg par voie orale ou 10 mg par kilogramme de poids corporel par voie intraveineuse. Après l’intervention, 25 mg/kg de Comprimés d’acide tranexamique sont administrés par voie orale 3 à 4 fois par jour durant 6 à 8 jours. Après l’intervention chirurgicale, le patient n’a généralement plus besoin de traitement substitutif.
• Ménorragie (hyperménorrhée) : 2 à 3 comprimés (1000 à 1500 mg), 3 à 4 fois par jour durant plusieurs jours. Le traitement par Comprimés d’acide tranexamique ne doit être mis en route que lorsque des saignements abondants ont débuté.

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• Œdème angioneurotique héréditaire : Certains patients reconnaissent le début des crises et peuvent être traités par intermittence à raison de 2 à 3 comprimés (1000 à 1500 mg), 2 à 3 fois par jour durant plusieurs jours. D’autres doivent être traités continuellement avec cette dose.
• Enfants: La posologie doit être calculée en fonction du poids corporel à raison de 25 mg/kg, 2 ou 3 fois par jour. On ne possède pas d’expérience clinique avec Comprimés d’acide tranexamique chez les enfants ménorragiques (hyperménorrhée) de moins de 18 ans.
• Patients avec une fonction rénale altérée : Chez les patients dont les concentrations sériques de créatine varient de 120 à 250 µmol/L, la dose recommandée est de 15 mg/kg par voie orale ou de 10 mg/kg par voie intraveineuse 2 fois par jour; à des concentrations sériques de créatine de 250 à 500 µmol/L, la dose recommandée est de 15 mg/kg par voie orale ou de 10 mg/kg par voie intraveineuse à un intervalle de 24 heures; à des concentrations sériques de créatine de 500 µmol/L ou plus, la même posologie peut être prescrite avec un intervalle de 48 heures entre les doses.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre un comprimé, il doit prendre la prochaine dose, comme d’habitude. Il ne doit pas prendre une double dose pour remplacer une dose oubliée.

5 SURDOSAGE

On ne connaît aucun cas de surdosage par acide tranexamique chez l’humain. Les symptômes comprennent des nausées, de la diarrhée, des étourdissements, des céphalées, des convulsions, des vomissements, des symptômes orthostatiques et de l’hypotension. Le traitement du surdosage consisterait à provoquer des vomissements, effectuer un lavage gastrique, administrer un traitement au charbon de bois et administrer un traitement symptomatique. On s’assureraque la diurèse est adéquate.

On a observé une légère intoxication après l’administration d’une dose de 37 g d’acide tranexamique chez une jeune fille de dix-sept ans qui avait subi un lavage gastrique.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

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Conditionnement

Les Comprimés d’acide tranexamique sont blancs à jaune pâle, pelliculés, en forme de capsule, 8 x 18 mm, portant l’inscription « TXA 500 » gravée sur un côté, avec rainure sécable de l’autre côté).

Les Comprimés d’acide tranexamique sont présentés en emballage-coque de 10 comprimés, en boîtes de 10 ou en bouteilles de 100.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des cas d’administration par erreur d’acide tranexamique par voie intrathécale ou péridurale ont été signalés; ils ont entraîné des effets indésirables graves, dont la mort.

Cardiovasculaire

Des cas de thrombose ou de thromboembolie veineuse ou artérielle ont été signalés chez des patients traités par acide tranexamique. Les patientes à risque élevé de thrombose (événement thromboembolique préalable et antécédents familiaux de troubles thromboemboliques) ne devraient utiliser Comprimés d’acide tranexamique que s’il est fortement indiqué et sous étroite surveillance médicale.

Dans le cas des patients souffrant de coagulation intravasculaire disséminée (CID), qui doivent prendre Comprimés d’acide tranexamique, la surveillance étroite d’un médecin qualifié dans le traitement de ce trouble est nécessaire.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’acide tranexamique peut causer des étourdissements et, par conséquent, avoir une influence sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Endocrinien/métabolisme

Contraception hormonale : On sait que les contraceptifs hormonaux combinés accroissent le risque de thromboembolie veineuse, de même que le risque de thrombose artérielle (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde). Comprimés d’acide tranexamique étant un antifibrinolytique, il peut accroître ce risque encore davantage si on le prescrit à une femme qui prend déjà un contraceptif hormonal. Il ne faut donc le prescrire aux femmes qui prennent un contraceptif hormonal qu’en cas d’extrême nécessité et seulement si les bienfaits éventuels de Comprimés d’acide tranexamique

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l’emportent sur l’augmentation du risque thrombotique. La prise de contraceptifs hormonaux pourrait être associée à un risque accru de manifestations de nature thromboembolique; il convient par conséquent de conseiller aux patientes qui doivent prendre Comprimés d’acide tranexamique d’utiliser une autre méthode contraceptive efficace, non hormonale (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les patients suivants doivent consulter leur médecin avant de commencer un traitement par Comprimés d’acide tranexamique : patients obèses et diabétiques, patientes ayant un syndrome des ovaires polykystiques ou des antécédents familiaux (parente du premier degré) de cancer de l’endomètre, femmes prenant un estrogène seul (sans progestatif) ou du tamoxifène.

Système sanguin et lymphatique

Éviter d’employer Comprimés d’acide tranexamique avec des médicaments à activité prothrombotique, parce qu’une telle association peut augmenter davantage le risque d’effets indésirables de nature thromboembolique qu’on attribue à l’acide tranexamique.

Les patientes qui ont des menstruations irrégulières ne devraient pas utiliser Comprimés d’acide tranexamique avant d’avoir établi la cause de cette irrégularité.

Les patientes doivent consulter leur médecin si les saignements menstruels n’ont pas diminué après trois cycles menstruels.

Lorsque Comprimés d’acide tranexamique ne parvient pas efficacement à réduire les saignements menstruels, on doit envisager un traitement de rechange.

Patients prenant des anticoagulants (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Système nerveux

Des convulsions ont été signalées en lien avec le traitement par l’acide tranexamique.

Fonction visuelle

Des cas de troubles visuels, y compris de déficience visuelle, de vision floue et de perturbation de la perception des couleurs, ont été signalés en association avec l’acide tranexamique. Un examen ophtalmique (acuité visuelle, vision des couleurs, fond de l’œil, champ de vision, etc.) est recommandé chez les patients qui doivent être traités avec l’acide tranexamique durant plusieurs semaines, si possible avant de commencer le traitement, et à intervalles réguliers durant le traitement.

Fonction rénale

Le traitement à l’acide tranexamique n’est pas indiqué dans l’hématurie due aux maladies du parenchyme rénal. Une précipitation intravasculaire de fibrine se produit fréquemment dans ces conditions et peut aggraver la maladie. De plus, dans les cas d’une hémorragie rénale massive de quelque cause que ce soit, le traitement antifibrinolytique peut causer la rétention d’un caillot dans le bassin et du rein.

Un soin particulier doit être pris dans les cas d’insuffisance rénale à cause d’un risque d’accumulation, d’une hématurie prononcée dans le haut appareil urinaire, car quelques cas isolés d’obstruction du passage ont été observés dans l’appareil urinaire (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

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Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité

Il existe peu de données cliniques concernant l’effet de l’acide tranexamique sur la fertilité.

Après l'administration orale ou intraveineuse, l’acide tranexamique passe dans le sperme et inhibe son activité fibrinolytique, sans toutefois affecter la motilité des spermatozoïdes.

Sensibilité et résistance

Des cas de réactions allergiques, y compris l’anaphylaxie et des réactions anaphylactoïdes, ont été signalés avec l’administration intraveineuse d’acide tranexamique; ces cas portent à croire à l’existence d’un lien de causalité. Il faut donc exercer une surveillance étroite des patients pour détecter toute réaction allergique sévère susceptible de suivre l’administration du produit.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’acide tranexamique pénètre le placenta; sa concentration dans le sang du cordon ombilical après l’injection intraveineuse de 10 mg/kg à des femmes enceintes est d’environ 30 mg/L, une concentration aussi élevée que dans le sang de la mère.

L’activité fibrinolytique est très élevée chez les nouveau-nés. Toutefois, nous ne savons pas d’une façon certaine si une réduction de cette activité durant les premières heures de vie est nuisible. Kullander et Nilsson, qui possèdent une vaste expérience avec l’utilisation de l’acide tranexamique dans les cas d’accouchement, n’ont observé aucun effet négatif chez le nourrisson.

Avant de décider d’administrer de l’acide tranexamique à une femme enceinte, il faut tenir compte des possibles risques liés à l’administration d’acide tranexamique pour le fœtus et de la nécessité d’administrer ce médicament à la mère sur le plan clinique; le médecin traitant doit évaluer précisément le rapport risques-bienfaits avant de prendre sa décision.

Les données publiées provenant d’études, de séries de cas et de rapports de cas sur l’administration d’acide tranexamique à des femmes enceintes durant le deuxième et le troisième trimestres ou au moment de l’accouchement ne permettent pas de déterminer si un risque de fausse couche ou d’effets indésirables sur la mère ou le fœtus pourrait être associé à ce médicament. On a observé des cas d’anomalies morphologiques fœtales ayant entraîné le décès du nouveau-né à la suite de l’administration d’acide tranexamique à la mère au moment de la conception ou du premier trimestre de grossesse; cependant, le lien entre le risque réel de malformations grave et l’administration d’acide tranexamique n’est pas clair en raison de la présence de facteurs de confusion.

En tout, 13 études cliniques ont fait état de problèmes liés à la capacité fonctionnelle chez le fœtus et/ou le nouveau-né, comme un score d’Apgar peu élevé, une septicémie néonatale et un céphalhématome, et on a observé une altération de la croissance, notamment un faible poids à la naissance et des accouchements prématurés (âge gestationnel de 22 à 36 semaines) chez des fœtus et des nouveau-nés exposés à l’acide tranexamique in utero dans le cadre de 9 études cliniques.

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Une femme présentant une hémorragie fibrinolytique dans son quatrième mois de grossesse a été traitée avec l’acide tranexamique pendant une durée de 64 jours. La dose totale était de 256 g. L’accouchement s’est fait spontanément durant la 30e semaine de grossesse et a été normal à tous points de vue. Le bébé était en bonne santé.

Un autre cas révèle qu’une patiente, qui avait déjà perdu deux enfants à la suite d’un décollement prématuré du placenta et qui était menacée d’une troisième fausse couche, a été traitée avec l’acide tranexamique. En effet, l’hémorragie s’est déclenchée durant la 26^e semaine de sa troisième grossesse, indiquant un autre décollement du placenta. On a diagnostiqué une protéolyse pathologique due à une activation prédominante du système fibrinolytique. Entre la 26^e et la 33^e semaine de grossesse, on lui a administré environ 250 g d’acide tranexamique par voie intraveineuse et orale. L’hémorragie s’est arrêtée et elle a accouché, par césarienne, d’un bébé bien portant.

Le risque estimé de malformation congénitale grave et de fausse couche chez les humains est inconnu. Toutes les grossesses sont associées à un risque d’anomalies congénitales, d’avortement spontané ou d’autres effets néfastes.

7.1.2 Allaitement

L’acide tranexamique est sécrété dans le lait maternel à une concentration de 1/100 seulement des taux sériques correspondants.

La littérature scientifique publiée indique que l’acide tranexamique est excrété dans le lait maternel. On ne dispose d’aucune donnée concernant les effets de l’acide tranexamique sur l’enfant allaité ou la production de lait maternel. Il convient de peser les avantages de l’allaitement pour le développement et pour la santé du nourrisson en regard de la nécessité clinique d’administrer de l’acide tranexamique à la mère et des effets indésirables que pourrait subir le nourrisson, qu’ils soient imputables à de l’acide tranexamique ou à l’affection sous-jacente de la mère.

7.1.3 Enfants

D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité d’acide tranexamique ont été établies chez les enfants pour le traitement de l’œdème angioneurotique héréditaire et de la fibrinolyse locale accrue lorsque le diagnostic indique une hyperfibrinolyse. Il existe des données particulières concernant les patients subissant une intervention chirurgicale cardiaque ou orthopédique. Par conséquent, Santé Canada a autorisé ces indications pour cette population.

Santé Canada dispose de données limitées sur la ménorragie (hyperménorrhée). On ne possède pas d’expérience clinique avec Comprimés d’acide tranexamique chez les enfants ménorragiques (hyperménorrhée) de moins de 18 ans. Santé Canada n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

Voir 1.1 Enfants.

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7.1.4 Personnes âgées

Les essais cliniques d’acide tranexamique n’ont pas porté sur assez de sujets de 65 ans ou plus pour déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes. L’expérience clinique ne fait pas état de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. De façon générale, il faut être prudent au moment d’établir la posologie chez un patient âgé et entreprendre le traitement aux doses les plus faibles de l’éventail posologique, vu la fréquence plus élevée d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux dans cette population. Voir 1.2 Personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Troubles gastro-intestinaux : Des symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée) peuvent se produire, mais disparaissent lorsque la dose est réduite.

Troubles du système immunitaire : On a signalé des cas moins fréquents de réactions allergiques cutanées.

Troubles du système nerveux : Des cas isolés d’étourdissements et d’hypotension artérielle ont été rapportés.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Troubles oculaires : Lors de l’examen ophtalmique, aucun changement rétinien n’a été rapporté ou observé chez les patients traités par Comprimés d’acide tranexamique durant plusieurs semaines ou plusieurs mois. Des cas de changements rétiniens avaient pourtant été observés lors des études expérimentales chez l’animal (le chien et le chat) après l’administration prolongée de fortes doses d’acide tranexamique.

8.2.1 Effets indésirables observées au cours des essais cliniques – enfants

On ne dispose d’aucune donnée additionnelle chez l’enfant qui différerait des données obtenues auprès d’adultes (voir 8.1).

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Voir 8.1.

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8.3.1 Réactions indésirables peu courantes observées au cours des essais cliniques – enfants

On ne dispose d’aucune donnée additionnelle chez l’enfant qui différerait des données obtenues auprès d’adultes (voir 8.1).

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Il n’existe aucune donnée concernant des résultats anormaux aux épreuves de laboratoire et le traitement par l’acide tranexamique.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

De rares cas de réactions indésirables ont été signalés avec l’administration d’acide tranexamique.

Troubles oculaires : déficience visuelle, vision floue, perturbation de la perception des couleurs (chromatopsie)

Troubles du système immunitaire : Des cas de réactions allergiques, y compris l’anaphylaxie et des réactions anaphylactoïdes, ont été signalés avec l’administration intraveineuse d’acide tranexamique; ces cas portent à croire à l’existence d’un lien de causalité.

Troubles du système nerveux : étourdissements et crises convulsives

Troubles vasculaires : événements thromboemboliques (infarctus aigu du myocarde, thrombose, thrombose artérielle d’un membre, thrombose de la carotide, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose cérébrale, nécrose aiguë du cortex rénal et occlusion de l’artère et de la veine centrales de la rétine). L’injection rapide d’acide tranexamique peut entraîner de l’hypotension artérielle.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les interactions entre l'acide tranexamique et d’autres médicaments n’ont fait l’objet d’aucune étude. En raison de l’absence d’études à ce sujet, le traitement simultané avec des anticoagulants se fera sous l’étroite surveillance d’un médecin qualifié dans ce domaine.

9.4 Interactions médicament-médicament

Comprimés d’acide tranexamique étant un antifibrinolytique, il faut éviter de l’employer avec des médicaments à activité prothrombotique, car le risque d’effet indésirable de nature thromboembolique associé à l’acide tranexamique pourrait s’accroître.

Interactions médicamenteuses possibles pouvant se solder par un infarctus du myocarde : contraceptifs hormonaux, hydrochlorothiazide, desmopressine, sulbactam-ampicilline, carbazochrome, ranitidine, nitroglycérine. L’emploi concomitant de contraceptifs hormonaux et de Comprimés d’acide tranexamique peut accroître le risque thrombotique associé à la contraception hormonale combinée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

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9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’acide tranexamique exerce un effet antifibrinolytique en inhibant par compétition l’activation du plasminogène en plasmine. C’est aussi un faible inhibiteur non compétitif de la plasmine. C’est aussi un faible inhibiteur non compétitif de la plasmine. Ces propriétés permettent aux Comprimés d’acide tranexamique d’être utilisé cliniquement comme agent antifibrinolytique dans le traitement d’hémorragies fibrinolytiques systémiques ou locales. Invitro, son mécanisme d’action est similaire à celui de l’acide E aminocaproïque (AEAC), mais environ 10 fois plus puissant.

L’acide tranexamique se lie beaucoup plus fortement aux sites faibles et forts de la molécule de plasminogène que l’AEAC. Le rapport de fixation correspond à la différence de puissance des deux composés. La signification pharmacologique de la liaison à ces différents sites n’a pas encore été évaluée.

La concentration plasmatique thérapeutique de Comprimés d’acide tranexamique (acide tranexamique) est de 5 à 15 mg/L. L’interaction fonctionnelle entre le plasminogène et l’activateur tissulaire, localisée principalement sur la fibrine, est empêchée par la dissociation du complexe entre la fibrine et les sites de liaison spécifiques du substrat sur le plasminogène. Un effet potentialisateur sur les inhibiteurs naturels semble aussi contribuer à l’effet clinique durant la thérapie antifibrinolytique.

10.2 Pharmacodynamie

Lorsque le médicament est administré 36 à 48 heures avant une intervention chirurgicale en 4 doses de 10 à 20 mg par kilogramme de poids corporel, une concentration active antifibrinolytique (10 µg/mL) d’acide tranexamique demeure jusqu’à 17 heures dans les tissus examinés, et jusqu’à 7 à 8 heures dans le sérum.

L’acide tranexamique (5 x 10^-2 M) inhibe compétitivement l’activation du trypsinogène par l'entérokinase et inhibe non compétitivement l’activité protéolytique de la trypsine à une concentration 4 fois supérieure. Alors que l’acide aminocaproïque inhibe modérément la trypsine (40 %), la kallikréine urinaire (30 %) et la kallikréine pancréatique (60 %), l’acide tranexamique a peu d’effet (moins de 10 %) sur chacune de ces enzymes.

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Un effet encore plus faible est exercé sur la thrombine (7 x 10^-3 M, 100 mg/L). L’acide tranexamique (7 x 10^-2 M) ajouté au sang n’a pas d’influence sur la numération des plaquettes, le temps de coagulation, le temps de Quick ni le temps de Howell. Les taux plasmatiques du facteur AH, du facteur IX, de la prothrombine, du facteur VII, du facteur V et du fibrinogène demeurent inchangés in vitro.

L’acide tranexamique (7 x 10^-3 M, 1 g/L) n’augmente pas l’agrégation plaquettaire chez l’humain in vitro. Au contraire, in vivo chez le chien, une dose de 30 mg/kg i.v. a démontré une diminution de l’agrégabilité provoquée par l’ADP et un effet stabilisateur sur l’adhésivité aux billes de verre (test de rétention des plaquettes) durant 24 heures après l’administration.

L’activité de la chymotrypsine n’est pas altérée par l’action des antifibrinolytiques synthétiques, et une inhibition de l’action de la pepsine est observée seulement à de fortes concentrations (6 x 10^-3 M). La dégradation de la bradykinine dans le plasma humain n’est pas inhibée significativement à 10^-2 M.

L’acide tranexamique administré par perfusion i.v. chez le chat anesthésié, à raison de 0,4 à 2 mg/kg/min durant 60 minutes, et administré par voie i.m. chez le lapin, le chat et le chien, à raison de 170 mg/kg, ne produit pas de changement significatif de la tension artérielle, de la respiration ni de l’ECG.

Le mode d’action de l’acide tranexamique sur l’appareil cardiovasculaire est moins évident que celui de l’acide E aminocaproïque, qui semble produire un effet sympathomimétique indirect. En relation avec son effet thérapeutique, l’acide tranexamique exerce un effet 10 fois moins puissant que celui de l’acide E aminocaproïque sur la tension artérielle. Les doses-seuil pour augmenter la tension artérielle et la fréquence cardiaque chez les chats anesthésiés sont de 50 à 100 mg/kg pour l’acide tranexamique et de 30 à 50 mg/kg pour l’acide E aminocaproïque, ce qui correspond, chez l’humain, à une dose de 160 à 320 mg/kg d’acide tranexamique et à une dose de 96 à 160 mg/kg d’acide E aminocaproïque.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Chez l’humain, son absorption dans le tube digestif est incomplète (40 %).

Trois heures après une dose orale unique de 25 mg par kilogramme de poids corporel, la concentration sérique maximale était de 15,4 mg par L, et le taux de l’humeur aqueuse était de 1,6 mg par L.

Distribution

L’acide tranexamique ne se fixe pas à la sérum-albumine. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques semble négligeable comparé aux taux plasmatiques thérapeutiques de 5 à 10 mg/L et semble être entièrement expliqué par la fixation au plasminogène.

Une administration intraveineuse de 10 mg par kilogramme de poids corporel donne des concentrations plasmatiques de 18,3 µg, 9,6 µg et 5 µg par mL, une heure, trois heures et cinq heures après l’injection.

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La capacité que possède l’acide tranexamique de traverser la barrière hémato-encéphalique a été démontrée lors de son administration à des patients présentant des ruptures d’anévrisme intracrânien.

L’acide tranexamique se répand rapidement dans le liquide articulaire et dans la membrane synoviale. La concentration retrouvée dans le liquide articulaire est la même que celle retrouvée dans le sérum. La demi-vie biologique dans le liquide articulaire était d’environ trois heures.

Métabolisme

Les voies possibles de biotransformation sont l’acétylation ou la désamination suivie de l’oxydation ou de la réduction.

Élimination

L’acide tranexamique est éliminé par filtration glomérulaire. À la suite d’une administration intraveineuse de 10 mg par kilogramme de poids corporel, 30 % du produit est excrété en une heure, 55 % en 3 heures et 90 % en 24 heures. À la suite d’une administration orale de 10 à 15 mg par kilogramme de poids corporel, l’excrétion est de 1 % en une heure, 7 % en 3 heures et 39 % en 24 heures.

À la suite d’une administration orale, approximativement 50 % de la molécule mère, 2 % d’acide dicarboxylique désaminé, et 0,5 % du produit acétylé, sont excrétés.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants

  On ne possède pas d’expérience clinique avec l’acide tranexamique chez les enfants ménorragiques de moins de 18 ans.

• Femmes enceintes ou qui allaitent

  L’acide tranexamique pénètre le placenta. Après une injection intraveineuse de 10 mg par kilogramme, la concentration dans le sérum du fœtus peut s’élever à environ 30 µg par mL.

  L’acide tranexamique se retrouve aussi dans le lait maternel durant la lactation, à des concentrations de 1/100 des taux sériques correspondants.

• Insuffisance rénale

  Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Les Comprimés d’acide tranexamique sont présentés sous emballage-coque.

Conserver à une température ambiante de 15 à 30 °C.

Les comprimés d’acide tranexamique sont présentés en bouteille.

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Conserver à une température ambiante de 15 à 30 °C. Protéger de la lumière et de l’humidité.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune

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PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Substance médicamenteuse : acide tranexamique, EP

Dénomination commune internationale : acide tranexamique

Nom chimique : acide trans-4-(aminométhyl) cyclohexanecarboxylique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₈H₁₅NO₂ et 157,2 g/mol

Formule développée : poudre cristalline blanche inodore ou presque inodore

Propriétés physicochimiques : poudre cristalline blanche inodore ou presque inodore

Caractéristiques du produit :

Solubilité : L’acide tranexamique est soluble dans l’eau.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

On ne dispose pas de données.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude croisée en deux phases, à double insu et à dose unique (2 x 500 mg), a été effectuée pour comparer la biodisponibilité des Comprimés d’acide tranexamique (SteriMax Inc.) avec Cyklokapron^® (Pfizer Canada Inc.), administrés à jeun à 26 volontaires des deux sexes, en bonne santé. Un résumé de cette biodisponibilité est présenté dans le Tableau 1.

Tableau 1 :

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ASC= Aire sous la courbe

*Comprimés d’acide tranexermique de SteriMax à 500 mg

^†Cyklokapron^®, Pfizer Canada Inc., achat au Canada

^€ Valeur exprimée en moyenne arithmétique (CV %) seulement

^§ Valeur exprimée par la médiane (étendue des valeurs)

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Les résultats d’essais non cliniques ont montré que l’acide tranexamique est associé à des effets toxiques sur la rétine. Chez le chat, la toxicité s’est manifestée par une atrophie rétinienne commençant par des modifications de l’épithélium pigmentaire de la rétine et progressant vers un décollement de la rétine. La toxicité semble reliée à la dose, et les modifications observées, partiellement réversibles aux doses plus faibles. Chez le chat, ces effets (certains entièrement réversibles) ont été observés à des doses pertinentes sur le plan clinique, alors que chez le chien, ils étaient observés uniquement à des niveaux de dosage extrêmement élevés de 2 x 400 mg/kg/jour et à des concentrations plasmatiques maximales d’environ 200 mg par litre. Par comparaison, chez l’humain, les concentrations plasmatiques maximales varient de 10 à 20 mg par litre à la suite de l’administration d’une dose orale thérapeutique d’environ 30 mg par kilogramme de poids corporel.

Les résultats des études portent à croire que le mécanisme sous-jacent à la toxicité rétinienne pourrait être associé à une ischémie rétinienne transitoire lors de l’exposition à des doses

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supérieures, laquelle serait liée à l’effet sympathomimétique connu de concentrations plasmatiques élevées d’acide tranexamique. La portée clinique de ces observations n’a pas été établie.

Dans des études de toxicité subaiguë, des doses quotidiennes d’acide tranexamique ont été administrées par voie orale à des rats (1 à 5 g/kg durant 10 semaines) et à des chiens (de 100 à 500 mg/kg durant 4 mois) ainsi que par voie intrapéritonéale à des rats (de 0 à 1 000 mg/kg pendant 2 semaines); elles ont entraîné divers effets liés à la dose : vomissements, selles molles ou diarrhée et diminution du gain pondéral.

L’administration intraveineuse d’acide tranexamique à des lapins (de 60 à 180 mg/kg pendant 13 jours) a produit une tachypnée liée à la dose.

Dans l’étude d’un mois, les chiens ayant reçu une injection i.v. de 20, 100 ou 500 mg/kg/jour ont présenté des vomissements et un ptyalisme aux deux doses les plus élevées. L’étude microscopique a révélé une thromboembolie pulmonaire chez un chien du groupe ayant reçu la dose intermédiaire et chez un autre ayant reçu la dose plus élevée. Ce dernier chien avait également deux thrombophlébites dans la vessie. Aucune hémorragie cardiaque n’a été notée.

Chez l’animal, l’administration d’acide tranexamique par la voie intrathécale a été associée à une activité épileptogénique.

Aucune autre observation significative n’a été signalée lors des études de toxicologie générale.

Cancérogénicité

Dans l’une des études de cancérogénicité dans laquelle de fortes doses d’acide tranexamique ont été administrées à des rats, une hyperplasie biliaire, un cholangiome et un adénome du foie ont été rapportés.

Ces observations ne se sont pas répétées dans un certain nombre d’études subséquentes sur l’action carcinogène. Une incidence accrue de leucémies (bien que statistiquement insignifiante) a été rapportée dans une étude sur des souris ayant reçu 4,8 % d’acide tranexamique durant 20 mois. Dans d’autres études, la fréquence et l’apparence histologique des tumeurs examinées étaient similaires dans les groupes d’animaux traités et non traités.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Dans le cadre des études sur la toxicité touchant la reproduction, l’administration d’acide tranexamique à des doses pertinentes sur le plan clinique n’a pas eu d’effet indésirable sur les paramètres liés à la reproduction chez des souris, des rats et des lapins.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. CYKLOKAPRON^MD, comprimés d’acide tranexamique, 500 mg, solution pour injection d’acide tranexamique, 100 mg/ml, numéro de contrôle de la présentation : 254356, Monographie de produit, Pfizer Canada SRI, Québec. (2021, nov, 25)