Ultresa : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

ULTRESA (pancrélipase) est indiqué chez les enfants et les adultes pour le traitement d'une insuffisance pancréatique exocrine (IPE) attribuable à la fibrose kystique ou à toute autre maladie pancréatique définie médicalement qui peut nécessiter un traitement à base d’enzymes pancréatiques, y compris, sans s'y limiter :

• la fibrose kystique;
• la pancréatite chronique;
• une pancréatectomie;
• une dérivation gastro-intestinale (p. ex., gastro-entérostomie de Billroth II);
• l’obstruction du canal pancréatique ou du canal cholédoque due à une tumeur;
• le cancer du pancréas;
• une gastrectomie;
• le syndrome de Swachman-Diamond.

Gériatrie (> 65 ans) :

Les études cliniques réalisées avec les capsules ULTRESA ne comptaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse diffère de celle des sujets plus jeunes. D’autres comptes rendus cliniques n’ont pas signalé de différence dans la réponse au médicament entre les personnes âgées et les sujets plus jeunes. En général, il faut faire preuve de prudence dans le choix de la dose chez un patient âgé, la dose initiale devant se situer habituellement dans la partie inférieure de l’intervalle posologique en raison de la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladies et de traitements médicamenteux concomitants chez ces patients.

Pédiatrie (< 16 ans) :

L'innocuité et l'efficacité à court terme d'ULTRESA ont été évaluées lors de deux études cliniques menées auprès d'enfants atteints d'une IPE attribuable à la fibrose kystique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

CONTRE-INDICATIONS

ULTRESA (pancrélipase) ne doit pas être utilisé chez les patients qui présentent une hypersensibilité aux protéines porcines, aux enzymes pancréatiques ou à tout excipient.

ULTRESA ne doit pas être utilisé en présence de pancréatite aiguë ou d'une exacerbation aiguë de pancréatite chronique.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

En cas d’hypersensibilité, le patient doit cesser de prendre le médicament et ses symptômes doivent être traités.

Il est important de veiller à ce que les patients soient toujours bien hydratés pendant un traitement à base d’enzymes pancréatiques.

Les capsules ne doivent être ni mâchées ni écrasées parce que leur enrobage (qui permet de libérer les enzymes au bon endroit dans l’intestin) sera détruit. Si les capsules sont ouvertes et que leur contenu est saupoudré sur des aliments mous, il ne faut pas que le pH de ces derniers soit alcalin (comme dans le cas du lait, de la crème anglaise, de la crème glacée ou d’autres produits laitiers), parce que l’enrobage entérique des capsules se dissoudra prématurément, ce qui limitera l’absorption (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Pour éviter une irritation de la bouche, des lèvres et de la langue, les capsules ouvertes doivent être avalées immédiatement avant un repas ou une collation afin de réduire la possibilité qu’une partie du médicament reste dans la bouche. Les enzymes protéolytiques contenues dans ULTRESA et qui restent dans la bouche pourraient commencer à digérer les muqueuses et causer des ulcérations.

S’il faut modifier le traitement de substitution à base d’enzymes pancréatiques (p. ex. changement de dose ou de marque), il convient de le faire avec prudence et uniquement sous supervision médicale. Les extraits pancréatiques peuvent former des complexes insolubles avec l’acide folique, ce qui peut entraîner une carence en acide folique.

Endocrinien et métabolisme

Le traitement de substitution à base d'enzymes pancréatiques peut interagir avec l'insulinothérapie chez les patients diabétiques présentant une altération des fonctions exocrine et endocrine du pancréas. Des doses élevées de pancréatine peuvent améliorer, sans toutefois entièrement normaliser, l’absorption des graisses, possiblement en raison de l’influence résiduelle du diabète et de la malnutrition sur la fonction d’absorption. Comme la maîtrise de la glycémie peut être imparfaite chez les patients mal nourris et insulinodépendants, l’ajustement de la dose d’enzymes doit faire l'objet d'une supervision étroite à l'hôpital afin d’éviter les exacerbations de la dysfonction pancréatique.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

ULTRESA peut causer une hyperuricosurie et une hyperuricémie s'il est administré à des doses très élevées.

Exposition potentielle à un virus provenant de la source du produit

Comme tous les produits à base de pancréatine porcine actuellement sur le marché, ULTRESA est fabriqué à partir de tissus pancréatiques de porcs utilisés pour la consommation alimentaire. Bien que le risque de transmission d’un agent infectieux d'ULTRESA aux humains ait été réduit en effectuant des épreuves de dépistage de certains virus au cours de la fabrication, il subsiste un risque théorique de transmission de maladies virales, y compris de maladies causées par de nouveaux virus ou par des virus non identifiés. La présence de virus porcins pouvant infecter les humains ne peut donc être entièrement exclue. Aucun cas de transmission de maladie infectieuse associée à l’utilisation d’extraits de pancréas de porc n’a toutefois été signalé.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Les données sur l’utilisation d'ULTRESA chez les femmes enceintes sont insuffisantes. Bien que certaines études aient été menées chez l’animal, aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été réalisée chez les femmes enceintes. ULTRESA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le médecin considère que les bienfaits possibles l’emportent sur les risques potentiels.

Femmes qui allaitent :

Les données sont insuffisantes pour évaluer les risques. Les enzymes pancréatiques agissent localement dans le tractus gastro-intestinal et ne peuvent pas être absorbées dans la circulation générale dans leur état initial. Certains des acides aminés et des acides nucléiques qui les composent sont probablement absorbés avec les protéines alimentaires. Toutefois, la possibilité que des constituants protéiniques soient sécrétés dans le lait maternel ne peut être exclue. ULTRESA ne doit être utilisé que si le médecin considère que les bienfaits possibles l’emportent sur les risques potentiels.

Pédiatrie (≤ 18 ans) :

Aucune mise en garde ni de précaution particulière à prendre pour l'utilisation du médicament chez les enfants.

Gériatrie (> 65 ans) :

Aucune mise en garde ou ni de précaution particulière à prendre pour l'utilisation du médicament chez les personnes âgées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables les plus fréquents sont une gêne et des douleurs abdominales. Les autres réactions gastro-intestinales sont moins fréquentes et comprennent des selles anormales et la diarrhée. Des nausées et des vomissements ont été signalés, mais ils sont peu fréquents.

Une hyperuricosurie et une hyperuricémie ont été signalées à des doses extrêmement élevées. Des cas de colopathie fibrosante ont été signalés chez des patients atteints de fibrose kystique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Des réactions allergiques ou d’hypersensibilité ont aussi été signalées.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament.

L'innocuité à court terme d'ULTRESA (pancrélipase) a été évaluée lors de deux études cliniques menées chez des patients atteints d'une IPE attribuable à la fibrose kystique. L'étude 1 (UMT20CF05-01) a été menée auprès de 30 patients âgés de 8 à 37 ans et l'étude 2 (UMT20CF07-01), auprès de 9 patients âgés de 7 à 11 ans.

Tous les effets indésirables figurant dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2 ci-dessous ont été observés chez au moins 1 des 39 patients évalués pendant ces études, à une fréquence variant entre 3,3 % et 11,1 %. Aussi s'agit-il d'effets indésirables courants (> 1 % et < 10 %) à très courants (> 10 %).

Tableau 1 Effets indésirables observés chez au moins 1 patient de l'étude croisée, multicentrique à répartition aléatoire et à double insu UMT20CF05-01

Tableau 2 Effets indésirables observés chez au moins 1 patient de l'étude de phase III ouverte et multicentrique UMT20CF07-01

Effets indésirables du médicament observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation d'ULTRESA. Comme ces effets sont rapportés sur une base volontaire par une population dont la taille est inconnue, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence de manière fiable ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Des données recueillies après la commercialisation d'ULTRESA sont disponibles depuis 1992. Les données sur l'innocuité sont comparables à celles qui sont décrites ci-dessous.

Les effets indésirables observés avec ULTRESA sont :

Affections gastro-intestinales : Gêne abdominale, distension abdominale, douleur abdominale, douleur dans la partie supérieure de l'abdomen, selles anormales (terme de plus bas niveau [LLT] : selles d'une odeur anormale), diarrhée, flatulences, selles fréquentes, nausées, vomissements.

Affections du système immunitaire : Hypersensibilité.

Investigations : Augmentation de la glycémie.

Troubles du système nerveux : Céphalées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Vésicules, prurit généralisé, éruptions cutanées, irritation de la peau, urticaire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aucune interaction médicamenteuse n’a été identifiée ou établie. Aucune étude formelle sur les interactions n’a été effectuée.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les patients atteints d’insuffisance pancréatique doivent avoir une alimentation riche en calories, sans restriction en ce qui concerne les gras et qui convient à leur âge et à leur statut clinique. Une évaluation nutritionnelle doit être régulièrement effectuée dans le cadre de leurs soins courants, ainsi qu'à chaque ajustement de la posologie du traitement de substitution à base d'enzymes pancréatiques.

La posologie doit être ajustée en fonction de la gravité de l’insuffisance pancréatique exocrine. Le nombre de capsules ou la concentration à prendre avec les repas ou les collations doivent être estimés après avoir évalué la dose qui permet de réduire le plus possible la stéatorrhée et de maintenir un bon état nutritionnel.

Il est important d’assurer une hydratation adéquate en tout temps, surtout pendant les périodes où la perte de liquides est plus grande. Une hydratation insuffisante peut aggraver la constipation. Tout mélange du médicament avec des aliments ou un liquide doit être utilisé immédiatement et ne doit pas être conservé.

Posologie recommandée et modification posologique

Des recommandations posologiques pour le traitement de substitution à base d'enzymes pancréatiques ont été publiées à la suite des conférences de concertation de la Cystic Fibrosis Foundation. ULTRESA (pancrélipase) doit être administré d’une manière conforme aux recommandations des conférences mentionnées dans le paragraphe suivant. La posologie des patients peut être déterminée selon un schéma thérapeutique fondé sur l’ingestion de graisses ou un schéma thérapeutique fondé sur le poids corporel réel.

Enfants de plus de 12 mois et de moins de 4 ans et pesant 14 kg ou davantage

Les enfants de plus de 12 mois et de moins de 4 ans pesant moins de 14 kg ne devraient pas recevoir ce produit, car les teneurs des capsules ne permettent pas l'administration d'une dose qui leur convient.

Chez les enfants de moins de 4 ans, la dose d’enzymes doit être de 1 000 unités de lipase par kilogramme de poids corporel par repas au départ et d'au plus 2 500 unités de lipase par kilogramme de poids corporel par repas (soit une dose inférieure ou égale à 10 000 unités de lipase par kilogramme de poids corporel par jour), ou inférieure à 4 000 unités de lipase par gramme de graisse ingéré par jour.

Enfants de plus de 4 ans et pesant au 28 kg ou davantage et adultes

Les enfants de 4 ans et plus et de moins de 28 kg ne doivent pas recevoir ce produit, car les teneurs des capsules ne peuvent être ajustées adéquatement pour les enfants de ce poids.

Chez les enfants de moins de 4 ans, la dose d’enzymes doit être de 500 unités de lipase par kilogramme de poids corporel par repas au départ et d'au plus 2 500 unités de lipase par kilogramme de poids corporel par repas (soit une dose inférieure ou égale à 10 000 unités de lipase par kilogramme de poids corporel par jour), ou inférieure à 4 000 unités de lipase par gramme de graisse ingéré par jour.

Habituellement, la moitié de la dose d'ULTRESA prescrite pour un repas complet individuel doit être prise avec chaque collation. La dose quotidienne totale doit correspondre environ à trois repas et à deux ou trois collations par jour.

Les doses d'enzymes, exprimées sous forme d'unités de lipase par kilogramme de poids corporel par repas, doivent être moins élevées chez les patients plus âgés, car même si leur poids est plus élevé, ils tendent à consommer moins de matières grasses par kilogramme de poids corporel.

Limitations de la posologie

La posologie ne doit pas dépasser la dose maximale recommandée indiquée dans les lignes directrices des conférences de concertation de la Cystic Fibrosis Foundation. Si les symptômes et les signes de stéatorrhée persistent, la dose peut être augmentée par un professionnel de la santé. Il faut aviser les patients qu'ils ne doivent pas augmenter eux-mêmes la dose du traitement. Le degré de réponse aux enzymes varie considérablement d'une personne à une autre; une gamme de doses est donc recommandée. Les modifications de la posologie peuvent nécessiter une période d’ajustement de plusieurs jours. Il convient de procéder à un examen plus approfondi si les doses doivent dépasser 2 500 unités de lipase par kilogramme de poids corporel par repas. Les doses supérieures à 2 500 unités de lipase par kilogramme de poids corporel par repas (ou supérieures à 10 000 unités de lipase par kilogramme de poids corporel par jour) doivent être administrées avec prudence et uniquement si leur efficacité est démontrée par une mesure des taux de graisses fécales sur trois jours indiquant un coefficient d’absorption des graisses considérablement plus élevé. Des doses supérieures à 6 000 unités de lipase par kilogramme de poids corporel par repas ont été associées à une sténose du côlon (révélatrice d’une colopathie fibrosante) chez les enfants de moins de 12 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les patients qui reçoivent actuellement des doses supérieures à 6 000 unités de lipase par kilogramme de poids corporel par repas doivent être examinés, et leur posologie doit être diminuée immédiatement ou ajustée graduellement jusqu'à ce qu'elle atteigne un intervalle inférieur.

L'utilisation d'ULTRESA chez les enfants est limitée par les teneurs des capsules et par leur capacité à fournir la dose recommandée en fonction de l'âge et du poids. Il n'est pas recommandé de tenter de diviser le contenu de la capsule en petites fractions pour administrer de faibles doses de lipase.

Dose oubliée

Si une dose d'ULTRESA est oubliée, la dose suivante doit être prise avec le prochain repas ou la prochaine collation, comme indiqué. La dose ne doit pas être doublée.

Administration

ULTRESA ne peut remplacer aucun autre produit à base de pancrélipase ni être remplacé par ce dernier.

ULTRESA est administré par voie orale. Le traitement doit être instauré en administrant la dose la plus faible recommandée, puis en augmentant celle-ci progressivement. La posologie d'ULTRESA doit être personnalisée en fonction des symptômes cliniques, du degré de stéatorrhée observé et de la teneur en graisses du régime alimentaire.

ULTRESA doit être pris pendant les repas ou les collations, avec suffisamment de liquides. Les capsules ULTRESA doivent être avalées entières. Les capsules ULTRESA et leur contenu ne doivent pas être écrasés ni mâchés.

Chez les patients qui sont incapables d'avaler les capsules entières, les capsules peuvent être ouvertes délicatement et leur contenu peut être saupoudré sur une petite quantité de compote de pommes, de yogourt ou d'autres aliments acides mous dont le pH est de 4,5 ou moins à la température ambiante.

Tout mélange d'ULTRESA et d'aliments mous doit être avalé immédiatement sans l'écraser ou le mâcher et doit être pris avec de l'eau et du jus pour assurer une ingestion complète. Il faut prendre soin de s’assurer qu’aucune portion du médicament ne reste dans la bouche pour éviter une irritation de la muqueuse.

Toute portion inutilisée du contenu des capsules doit être jetée et ne doit pas être utilisée pour une dose subséquente. Le contenu restant peut perdre de sa puissance et devenir moins efficace.

SURDOSAGE

Des cas d’hyperuricosurie et d’hyperuricémie liés à l’administration de doses extrêmement élevées d’enzymes pancréatiques ont été signalés. La plupart des patients ont bien réagi aux mesures de soutien, y compris l’interruption du traitement enzymatique et une hydratation adéquate.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les enzymes pancréatiques que renferme ULTRESA (pancrélipase) catalysent, dans le duodénum et l’intestin grêle proximal, l’hydrolyse des lipides en monoglycérides, en glycérol et en acides gras libres, des protéines en peptides et en acides aminés et des amidons en dextrines et en sucres simples (p. ex. le maltose et le maltotriose). Elles agissent donc comme les enzymes digestives physiologiquement sécrétées par le pancréas.

Pharmacocinétique

Les enzymes pancréatiques contenues dans ULTRESA sont entérosolubles pour réduire au minimum leur destruction ou leur inactivation dans l'acide gastrique. ULTRESA est conçu pour libérer la plupart des enzymes in vivo à un pH supérieur à 5,5. Les enzymes pancréatiques ne sont pas absorbées par le tractus gastro-intestinal en quantités appréciables.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante (20 à 25 °C). Protégez de la chaleur et de l’humidité.

Les comprimés ULTRESA (pancrélipase) doivent être conservés dans un endroit sec et dans leur emballage d’origine. Après son ouverture, garder l'emballage hermétiquement fermé entre chaque utilisation afin de protéger son contenu de l’humidité. ULTRESA est offert en flacons contenant un déshydratant. Le sachet déshydratant protège le produit de l’humidité.

Garder ULTRESA en lieu sûr et hors de la portée des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

ULTRESA (pancrélipase) est offert sous forme de capsules à libération retardée pour administration orale renfermant de mini-comprimés entérosolubles à base de concentré d'enzymes pancréatiques porcines, en particulier de lipase, d'amylase et de protéase pancréatique. La dose d'ULTRESA est calculée en unités de lipase, et le médicament est offert sous forme de capsules de trois couleurs différentes en fonction de leur teneur.

ULTRESA à 13 800 unités USP de lipase

Chaque capsule blanche et jaune portant l'inscription « 13800UL » et « AXCA » et renfermant de mini-comprimés entérosolubles contient 13 800 unités USP de lipase, 58 800 unités USP d'amylase et 53 400 unités USP de protéase.

Ingrédients non médicamenteux : silice sublimée, croscarmellose sodique, gélatine, huile de ricin hydrogénée, phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose (HP 55) (sous forme de substance sèche), oxyde de fer (jaune), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, talc, citrate d'éthyle et dioxyde de titane. Flacons de 100 capsules.

ULTRESA à 20 700 unités USP de lipase

Chaque capsule grise et blanche portant l'inscription « 20700UL » et « AXCA » et renfermant de mini-comprimés entérosolubles contient 20 700 unités USP de lipase, 88 200 unités USP d'amylase et 80 000 unités USP de protéase.

Ingrédients non médicamenteux : silice sublimée, croscarmellose sodique, gélatine, huile de ricin hydrogénée, phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose (HP 55) (sous forme de substance sèche), oxyde de fer (noir), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, talc, citrate d'éthyle et dioxyde de titane. Flacons de 100 capsules.

ULTRESA à 23 000 unités USP de lipase

Chaque capsule grise et jaune portant l'inscription « 23000UL » et « AXCA » et renfermant de mini-comprimés entérosolubles contient 23 000 unités USP de lipase, 98 000 unités USP d'amylase et 88 900 unités USP de protéase.

Ingrédients non médicamenteux : silice sublimée, croscarmellose sodique, gélatine, huile de ricin hydrogénée, phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose (HP 55) (sous forme de substance sèche), oxyde de fer (jaune), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, talc, citrate d'éthyle et dioxyde de titane. Flacons de 100 capsules.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Nom propre : Pancrélipase

Nom chimique : Sans objet

Formule moléculaire et masse moléculaire : Sans objet

Formule développée : Sans objet

Propriétés physicochimiques : L’ingrédient pharmaceutique actif d'ULTRESA^® est la pancrélipase, un extrait provenant de glandes pancréatiques porcines qui renferme des enzymes dotées d’une activité lipolytique, amylolytique et protéolytique.

La pancrélipase est une poudre amorphe beige-blanche. Elle est soluble dans l’eau et pratiquement insoluble ou insoluble dans l’alcool.

ESSAIS CLINIQUES

Insuffisance pancréatique exocrine :

L'efficacité et l'innocuité à court terme d'ULTRESA (pancrélipase) ont été évaluées lors de deux études menées auprès de 40 patients âgés de 7 à 37 ans atteints d'une IPE associée à la fibrose kystique.

Le principal critère d'évaluation était le coefficient d’absorption des graisses (CAG). Le CAG détermine le pourcentage de graisses que l’organisme absorbe en tenant compte de l’apport en graisses et de l’excrétion des graisses dans les selles.

Étude UMT20CF05-01

L'étude UMT20CF05-01 était une étude croisée, avec répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo menée auprès de 31 patients âgés de 8 à 37 ans atteints d'une IPE attribuable à la fibrose kystique. À la fin de l'étude, la population analysée se limitait à 24 patients, soit ceux qui avaient terminé les deux périodes de traitement et pour lesquels des résultats d'une analyse des selles étaient disponibles pour chaque période de traitement.

Les patients ont été répartis au hasard et reçu, d'une part, ULTRESA (à une dose ne dépassant pas 2 500 unités de lipase par kilogramme par repas ou par collation) ou, d'autre part, un placebo pendant 6 à 7 jours de traitement, suivis d'une période de traitement de 6 à 7 jours avec l'autre traitement (permutation). Pendant les périodes de traitement contrôlé, la dose moyenne était de 6 270 unités de lipase par kilogramme par jour. Tous les patients ont suivi un régime alimentaire riche en matières grasses (2 grammes de matières grasses par kilogramme de poids corporel par jour) pendant les périodes de traitement.

Le CAG était établi au moyen d'un prélèvement d'échantillons de selles sur une période de 72 heures effectué pendant les deux traitements, l'excrétion et l'ingestion des matières grasses étant alors mesurées à l'aide des échantillons ainsi obtenus. Le CAG de chaque patient du groupe placebo était utilisé comme CAG sans traitement. Le CAG moyen était de 89 % avec ULTRESA et de 56 % avec le placebo. La différence moyenne dans les valeurs du CAG était de 35 % en faveur du traitement avec ULTRESA (IC à 95 % : 25 à 45 et p < 0,0001).

Étude UMT20CF07-01

L'étude UMT20CF07-01 était une étude ouverte menée auprès de 9 patients âgés de 7 à 11 ans (moyenne de 10 ans) atteints d'une IPE attribuable à la fibrose kystique. À la fin de l'étude, la population analysée se limitait à 7 patients, soit ceux qui avaient terminé les phases de sevrage et de traitement.

Après une période de sélection de 15 jours, pendant laquelle les patients ont reçu des doses personnalisées d'ULTRESA ne dépassant pas 2 500 unités de lipase par kilogramme de poids corporel et par repas, les patients ont entrepris une période de sevrage (sans traitement) de 7 jours avant de poursuivre le traitement pendant 12 jours avec la même dose personnalisée d'ULTRESA. La dose quotidienne moyenne d'ULTRESA pendant la phase de traitement était de 6 846 unités de lipase par kilogramme de poids corporel par jour. Tous les patients ont suivi un régime alimentaire riche en matières grasses (2 grammes de matières grasses par kilogramme de poids corporel par jour) pendant la période de sevrage et la période de traitement.

Le CAG a été établi pendant la période de sevrage (sans traitement) et pendant la période de traitement par ULTRESA. Le CAG moyen était de 35 % pendant la période de sevrage et de 83 % pendant la période de traitement par ULTRESA.

TOXICOLOGIE

Des données non cliniques ne montrent aucune toxicité aiguë, sous-chronique ou chronique pertinente. Aucune étude n’a été menée sur la carcinogénicité, la toxicologie génétique et la fertilité animale.

RÉFÉRENCES

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