Varithena : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Varithena est indiqué pour le traitement des grandes veines saphènes, des veines saphènes accessoires incompétentes et des varicosités visibles du système de la grande veine saphène (GVS) au-dessus et en-dessous du genou. Varithena est destiné à un usage chez les adultes qui présentent un reflux veineux cliniquement significatif diagnostiqué par échographie duplex. Les médecins qui administrent Varithena doivent posséder de l’expérience dans les interventions veineuses ainsi que des connaissances pratiques approfondies sur l’utilisation de l’échographie duplex pour les maladies veineuses, et ils doivent être formés dans l’administration du produit.

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi de Varithena est contre-indiqué chez les patients présentant:

• Une allergie connue au polidocanol ou à l’un des ingrédients de la préparation
• Une maladie thromboembolique aiguë
• Une thrombophilie
• Une grossesse

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions

• Anaphylaxie

Des réactions allergiques graves ont été rapportées à la suite de l’administration de polidocanol sous forme liquide, y compris des réactions anaphylactiques, dont certaines fatales. Mettre le patient en observation pendant au moins 10 minutes suivant l’injection, et être préparé au traitement adéquat d’une anaphylaxie.

• Ischémie et nécrose tissulaires

L’injection intra-artérielle ou l’extravasation de polidocanol peut provoquer une nécrose grave, une ischémie ou une gangrène. Les patients présentant une maladie artérielle sous-jacente pourraient être exposés à un risque accru d’ischémie tissulaire. En cas d’injection intra-artérielle de polidocanol, consulter immédiatement un chirurgien vasculaire.

• Thrombose veineuse

Varithena peut causer une thrombose veineuse (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Suivre de près les instructions relatives à l’administration et surveiller la présence de signes de thrombose veineuse après le traitement. Les patients présentant des facteurs de risque tels qu’une mobilité réduite, des antécédents de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire, de chirurgie lourde récente (dans les trois derniers mois), d’hospitalisation prolongée, de tumeurs malignes, de prise de contraceptifs hormonaux, d’hormonothérapie substitutive, d’obésité ou de tabagisme courent un risque accru de thrombose. Chez ces patients, il faut évaluer minutieusement le rapport risque-avantage et prendre les mêmes mesures que celles qui s’appliquent aux patients pour lesquels une anticoagulation est contre-indiquée.

• Événements cérébrovasculaires ischémiques

Des événements cérébrovasculaires ischémiques, comme les accidents ischémiques transitoires (AIT) ou les accidents vasculaires cérébraux (AVC), ont rarement été rapportés avec les agents sclérosants dans les quelques minutes ou les premiers jours suivant la sclérothérapie. Aucun événement de ce type n’a été rapporté à ce jour avec Varithena. Les facteurs pouvant accroître le risque de subir un événement de ce type à la suite d’une sclérothérapie avec mousse préparée par un médecin comprennent l’utilisation d’air ambiant au lieu du dioxyde de carbone pour préparer la mousse, des bulles de grande taille, la présence de foramen ovale perméable (FOP), la non-élévation des jambes pendant et après le traitement, et toute quantité excessive de mousse utilisée au cours d’une séance. À cause du risque d’embolie gazeuse artérielle, il faut faire savoir aux patients présentant un FOP avéré ce risque lié au traitement par Varithena, et évaluer attentivement le profil risque-avantage du traitement de ces patients par Varithena (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTION, Populations particulières, Foramen ovale perméable).

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Période post-intervention

Le médecin doit surveiller les patients à la recherche de signes évoquant une hypersensibilité (rougeur de la peau et de la conjonctive, prurit, toux) et de signes neurologiques (scotomes, amaurose ou déficits focaux sensoriels et/ou moteurs).

Demander au patient de tenir les pansements secs après le traitement, et en place pendant 48 heures, ainsi que de porter des bas de contention aux jambes traitées continuellement pendant deux semaines (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Appareil cardiovasculaire

Le profil risque-avantage doit être évalué attentivement chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire significative comme un antécédent d’infarctus du myocarde récent, une hypertension non maîtrisée et une insuffisance cardiaque (classe III ou IV de la NYHA), ainsi que chez ceux ayant des antécédents d’AIT/AVC, car ces patients n’ont pas participé à des essais cliniques.

Populations particulières

Foramen ovale perméable (FOP) : Lors d’essais cliniques et dans des publications médicales, des effets indésirables de type ischémique ont été rapportés quelques minutes après l’injection du polidocanol en suspension dans un liquide ou dans une mousse à base d’air ambiant préparée par un médecin. Les médecins doivent demander aux patients d’éviter toute manœuvre de Valsalva ou toute activité semblable (comme le fait de se pencher en avant pour mettre des chaussettes, ou de tousser, etc.) juste après la sclérothérapie par la mousse. Le risque d’événement cérébrovasculaire causé par des bulles liées à Varithena a été examiné dans le cadre d’une étude² menée chez des patients atteints d’un FOP avéré et de varices, traités par Varithena. Les patients présentant des bulles démontrées dans l’artère cérébrale moyenne ont fait l’objet d’une surveillance attentive, y compris au moyen d’une série d’IRM. Aucun événement clinique neurologique important, ni modification de l’IRM n’a été signalé (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Femmes enceintes: Il n’existe pas d’étude adéquate et bien contrôlée sur Varithena menée auprès de femmes enceintes; par conséquent, l’emploi de Varithena est contre-indiqué chez cette population.

Des tests de toxicité sur la reproduction et le développement ont été effectués chez des rats et des lapins ayant reçu une administration intraveineuse de solution de polidocanol. Chez le lapin, des doses pouvant atteindre 10 mg/kg/jour (environ 12 fois la dose maximale chez l’humain, qui est de 15 mL d’une mousse injectable de polidocanol à 1,0 %, d’après la surface corporelle) n’ont pas produit de signe d’effets indésirables sur la mortalité embryonnaire-fœtale, le poids des fœtus ou les fréquences des anomalies fœtales et de leurs variantes. Chez les rats ayant reçu des doses pouvant atteindre 9 mg/kg/jour de polidocanol en solution (environ 13,5 fois la dose maximale chez l’humain, qui est de 15 ml de mousse injectable de polidocanol à 1,0 %, d’après la surface corporelle), on n’a pas noté d’effets indésirables sur la fréquence des gestations. Toutefois, la fréquence des côtes surnuméraires était plus élevée chez les fœtus du groupe ayant reçu ≥ 3 mg/kg/jour de polidocanol en solution (environ 1,5 fois la dose maximale chez

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l’humain, qui est de 15 mL de mousse injectable de polidocanol à 1,0 %, d’après la surface corporelle), et légèrement supérieure à celle des groupes témoins historiques. Lors d’une étude périnatale et postnatale menée chez le rat, des doses de polidocanol pouvant atteindre 9 mg/kg/jour (environ 4,5 fois la dose chez l’humain d’après la surface corporelle) n’ont causé aucun effet indésirable sur le développement du produit de la conception et les ratons. Avec une dose de 27 mg/kg/jour de polidocanol en solution (environ 13,5 fois la dose chez l’humain, d’après la surface corporelle), les effets indésirables se limitaient à une réduction ambiguë du poids corporel des ratons mâles de la première génération, et à un retard ambigu associé de l’âge de séparation du prépuce.

Femmes qui allaitent: On ignore si le polidocanol est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, et compte tenu du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, il faut éviter d’administrer Varithena à une femme qui allaite.

Pédiatrie (< 18 ans): L’innocuité et l’efficacité de Varithena n’ont pas été établies en pédiatrie. Varithena n’est donc pas recommandé chez cette population.

Gériatrie (> 65 ans) : Parmi les 1 333 sujets traités par Varithena lors d’études cliniques, 9,1 % (n = 121) des sujets étaient âgés de ≥ 65 ans. Aucune différence clinique importante quant à l’innocuité ou à l’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les plus jeunes.

Insuffisance hépatique et rénale : L’innocuité et l’efficacité du traitement par Varithena chez des patients présentant une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou une protéinurie significative sur le plan clinique n’ont pas été établies; on doit donc faire preuve de prudence si Varithena est utilisé chez ces patients.

Aucune expérience clinique ne porte sur des patients sous dialyse rénale. Son utilisation chez les patients sous dialyse rénale n’est pas recommandée.

Surveillance et essais de laboratoire:

Les patients doivent être surveillés pendant l’administration de Varithena, et il faut vérifier chez eux la présence du spasme veineux. Aucune analyse de laboratoire en particulier n’est requise. Étant donné que Varithena provoque une thrombose des veines superficielles traitées, le taux de D-dimère est souvent élevé après le traitement; ce taux n’a donc pas d’utilité diagnostique pour l’évaluation du thrombus veineux après le traitement par Varithena.

EFFETS INDÉSIRABLES

La section suivante porte sur les effets indésirables rapportés chez la population des essais cliniques. D’après les données d’essais cliniques, les effets indésirables les plus graves qui pourraient influer sur les décisions d’ordonnance, ou qui pourraient entraîner une intervention clinique, sont résumés ci-dessous et décrits plus en détail à la section Mises en garde et précautions.

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• Anaphylaxie
• Ischémie et nécrose tissulaires
• Thrombose veineuse

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament ou une autre intervention. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

L’innocuité a été évaluée chez un total de 1 333 patients ayant pris part à 12 essais cliniques, et traités par Varithena à des concentrations de 0,125 %, 0,5 %, 1,0 % ou 2,0 %; ceux-ci incluent 437 patients traités par la mousse injectable de polidocanol lors d’essais cliniques contrôlés par placebo.

Parmi les patients ayant reçu Varithena à 1 %, 16 patients ont présenté 20 effets indésirables graves : Trois patients sont décédés (accident de la route, insuffisance cardiaque, cirrhose/insuffisance rénale aiguë ou chronique) et 13 ont connu des effets indésirables graves non mortels, y compris les suivants : lésions faciales, thrombose veineuse touchant les jambes (deux cas), appendicite, angine de poitrine, crise de grand mal, arthrose de la colonne vertébrale, trachéobronchite, bronchite, grippe, bronchopneumopathie, cellulite, maladie du sinus, obstruction gastrique, diverticulite et pneumonie.

Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) chez les patients ayant reçu Varithena à 1 % comprennent les contusions, les douleurs dans les extrémités, les maux de tête et la décoloration de la peau.

Chez les patients ayant reçu Varithena à 1 %, à l’exception des trois patients décédés, neuf ont abandonné le traitement en raison d’événements indésirables, y compris les suivants : thrombose veineuse touchant un membre (trois cas, dont deux EIG, voir le note de bas de page du tableau 2), arthrite de la colonne vertébrale (EIG), extravasation (deux cas), thrombophlébite superficielle, pénétration de la mousse dans le système veineux profond et douleurs au point d’injection.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables survenus chez 2 % des patients ayant reçu la mousse injectable de polidocanol à 1 %, ou ceux survenus à une fréquence de 1 % supérieure à celle des patients ayant reçu le placebo. Quant à leur fréquence, tous les effets indésirables survenus dans les groupes de traitement étaient courants ou très courants. Les événements « thrombose veineuse à un membre » et « thrombose veineuse profonde » sont survenus seulement dans les groupes de traitement des études, et non chez les patients ayant reçu un placebo.

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Tableau 1: Effets indésirables survenus en cours de traitement (fréquence de 2 % avec

Varithena [mousse injectable de polidocanol], ou à une fréquence de 1 % supérieure à celle du placebo) jusqu’à la semaine 8

Les termes privilégiés MedDRA décrivant le mieux l’affection ont été choisis pour désigner les différents effets indésirables thrombotiques.

a. Thrombose du point de perfusion = rétention de caillot dans la veine traitée b. Thrombose veineuse à un membre = extension du thrombus dans la veine fémorale commune c. Thrombose veineuse profonde = thrombose dans les veines profondes axiales de la jambe d. Thrombose = thrombose dans les petites veines du mollet (veines gastrocnémiennes et veines soléaires isolées)

Chez les patients traités par Varithena, 80 % des événements douloureux intéressant les membres traités se sont résolus dans la semaine qui a suivi.

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Chez les 1 333 patients traités par la mousse injectable de polidocanol, les effets indésirables suivants liés à un thrombus veineux sont survenus : extension d’un thrombus dans la veine fémorale commune (2,9 %), thrombose veineuse profonde (TVP) proximale (1,7 %) ou distale (1,1 %), et thrombose dans les veines gastrocnémiennes et soléaires (1,4 %) isolées (Tableau 2). Des thrombus veineux proximaux symptomatiques sont survenus chez < 1 % des patients traités par la mousse injectable de polidocanol. Environ la moitié (49 %) des patients présentant des thrombus recevaient des traitements anticoagulants.

Tous les thrombus détectés dans les veines profondes et les veines musculaires du mollet ont été considérés comme des extensions de thrombus de la JSF vers la veine fémorale commune (extension du thrombus dans la veine fémorale commune; ETVFC). Si un EI thrombotique était détecté :

• Les patients devaient passer une échographie duplex additionnelle une et deux semaines après, puis une fois par mois jusqu’à la stabilisation ou la résolution des thrombus.
• On recherchait chez eux la présence de symptômes de thrombus veineux et d’embolie pulmonaire.
• La prise en charge des thrombus détectés dépendait du tableau clinique et de la pratique clinique habituelle.

Tableau 2 : Effets indésirables liés à un thrombus veineux (principale période de traitement, n = 1 192)

De plus, un patient (2,6 %) traité par ablation thermique endoveineuse et placebo a présenté un EI thrombotique et asymptomatique des veines tibiales postérieures; un patient (0,8 %) traité par sclérothérapie sans Varithena a présenté un EI thrombotique symptomatique de la veine gastrocnémienne.

^a Deux patients ont présenté des EI thrombotiques veineux graves. Dans les deux cas, l’événement était grave puisque le chercheur, conformément à la politique de l’établissement, a dû hospitaliser le patient pour pouvoir commencer le traitement à base d’héparine non fractionnée par voie intraveineuse.

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Aucun des 1 333 patients traités par la mousse injectable de polidocanol lors des études cliniques n’a subi d’événements indésirables neurologiques ou visuels cliniquement importants évocateurs d’une embolie gazeuse cérébrale. Lors des premiers essais cliniques sur Varithena, on utilisait un produit contenant jusqu’à 10 % d’azote. Lors de l’étude 001, six patients ont présenté des EI transitoires survenus en cours de traitement qui pouvaient être attribuables à une embolie gazeuse cérébrale. Tous ces événements étaient de courte durée; l’événement le plus long, dont les manifestations étaient celles d’un accident ischémique transitoire, a duré 20 minutes. Le produit a été modifié par la suite de manière à en éliminer l’azote et de n’y laisser que des traces de ce gaz (< 0,8 %, soit 100 fois moins que la quantité présente dans l’air ambiant); il s’agit du produit actuellement commercialisé. Étant donné que les embolies gazeuses surviennent immédiatement ou peu après l’administration, les événements indésirables neurologiques liés à l’embolie gazeuse seraient rapportés dans la journée suivante. Dans toutes les études, la fréquence des effets indésirables neurologiques possibles apparus dans la journée suivant le traitement par Varithena à 1 % était de 81/837 (9,7 %). En revanche, lors des études portant sur une préparation contenant jusqu’à 10 % d’azote, cette fréquence était de 13,5 % (n = 532) comparativement à 3,4 % (n = 265) avec Varithena à 1 % (préparation actuelle contenant < 0,8 % d’azote), et 4,0 % (n = 151) dans le groupe placebo.

Effets indésirables du médicament jugés comme peu courants au cours des essais cliniques

Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés à une fréquence inférieure à 2 %, et supérieure à celle du placebo, quel que soit le lien de causalité.

Troubles du sang et du système lymphatique : anémie, anémie microcytaire

Troubles cardiaques : arythmie, cardiomégalie, palpitations, syndrome de dysfonctionnement sinusal, extrasystoles ventriculaires

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : otalgie, perforation du tympan, vertiges

Troubles endocriniens : hyperthyroïdie, hypothyroïdie

Troubles oculaires : cécité, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, douleur oculaire, enflure oculaire, vision trouble, diminution de l’acuité visuelle, atteinte visuelle

Troubles gastro-intestinaux : inconfort abdominal, distension abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale haute, constipation, sécheresse buccale, dyspepsie, flatulence, trouble gastro-intestinal, reflux gastro-œsophagien, hématémèse, hémorroïdes, ulcération des lèvres, inconfort buccal, douleur buccale, sensibilité des dents, ulcération de la langue, mal de dents, vomissements

Troubles du système immunitaire : allergie aux piqûres d’arthropodes, hypersensibilité, allergie saisonnière

Blessures, intoxication et complications liées à l’intervention : morsure d’animal, piqûre d’arthropodes, fracture de la clavicule, abrasion cornéenne, blessure au visage, blessure, lésion du ménisque, mal des montagnes aigu, complication liée à l’intervention, douleur liée à l’intervention, accident automobile, coup de soleil, toxicité liée à l’agent thérapeutique, brûlure thermique, fracture du poignet

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Analyses de laboratoire : taux anormal d’alanine-aminotransférase, taux accru d’alanine-aminotransférase, arthroscopie, taux accru d’aspartate-aminotransférase, taux accru de phosphatase alcaline sanguine, taux anormal de cholestérol sanguin, taux accru de cholestérol sanguin, taux accru de créatinine-phosphokinase sanguine, tension artérielle accrue, hausse de la tension artérielle systolique, taux anormal de CO2 en fin d’expiration, baisse du taux de CO2 en fin d’expiration, taux anormal de gamma-glutamyltransférase, taux accru de gamma-glutamyltransférase, taux anormal d’enzymes hépatiques, baisse du taux de progestérone, anomalie du temps de prothrombine, prolongation du temps de prothrombine, anomalie à l’échographie Doppler

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypercholestérolémie

Néoplasmes bénins, malins et de nature non précisée (kystes et polypes) : papillome cutané

Troubles du système nerveux : sensation de brûlure, léthargie, sciatique, trouble sensoriel, somnolence, trouble du langage, anomalie du champ visuel

Troubles de la grossesse et affections puerpérales et périnatales : avortement spontané

Troubles psychiatriques : trouble anxieux, dépression

Troubles rénaux et urinaires : glycosurie, hématurie, colique néphrétique

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : dysménorrhée, symptômes ménopausiques, ménorragie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toux, gorge sèche, dysphonie, dyspnée, épistaxis, douleur oropharyngée, rhinite allergique, rhinorrhée

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés : acné, alopécie, ampoule, ampoule de sang, dermatite, dermatite allergique, eczéma de contact, éruption liée au médicament, sécheresse cutanée, ecchymose, eczéma, érythème, sueurs nocturnes, trouble de la pigmentation, inconfort cutané, sensation de tiraillement de la peau, ulcération cutanée, dermatite de stase, enflure du visage, urticaire

Interventions chirurgicales et médicales : dermabrasion, évacuation d’un hématome, réparation d’une hernie inguinale, thrombectomie

Dans toutes les études, la fréquence des effets indésirables liés à une décoloration cutanée survenus chez des patients traités par Varithena à 1 % était de 32,1 %. Si on exclut l’étude 001 au cours de laquelle il fallait s’enquérir des événements plutôt que de laisser les sujets les déclarer spontanément, la décoloration cutanée a été rapportée chez 12,3 % des patients traités par Varithena à 1 % comparativement à 0,7 % des patients sous placebo lors des études contrôlées par placebo.

Aucune anaphylaxie ni réaction d’hypersensibilité mettant en danger la vie des patients n’a été signalée concernant les 1 333 patients traités par la mousse injectable de polidocanol lors des essais cliniques.

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Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

En date du 19 juin 2015, environ 1 581 patients avaient été traités par Varithena, et un faible nombre d’événements indésirables avaient été reçus dans le cadre de la pharmacovigilance. Ce produit entraîne très rares des effets indésirables (signalés chez moins de 1 % de la population traitée), et tous les effets indésirables rapportés jusqu’à présent sur Varithena ne sont pas graves. Les effets indésirables qui ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance de Varithena sont les suivants:

Troubles généraux et affections au point d’administration: érythème au point d’injection, vésicules au point d’injection, irritation au site d’administration du dispositif médical, vésicules au site d’administration du dispositif médical, pyrexie, douleur au point d’injection, thrombose au point de perfusion.

Troubles du système immunitaire: allergie au dispositif.

Infections et infestations : cellulite.

Troubles vasculaires : thrombose veineuse profonde, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle, thrombose veineuse, phlébite, thrombose veineuse à un membre.

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs : douleur aux extrémités.

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés : eczéma de contact.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aucune étude sur des interactions médicamenteuses spécifiques n’a été réalisée. On ne connaît aucune interaction médicamenteuse avec la mousse injectable de polidocanol.

Interactions médicament-médicament

On n’a pas établi d’interactions avec d’autres médicaments.

Interactions médicament-aliment

On n’a pas établi d’interactions avec des aliments.

Interactions médicament-herbes médicinales

On n’a pas établi d’interactions avec des herbes médicinales.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

On n’a pas établi d’effets sur les essais de laboratoire.

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Varithena, sous forme de mousse activée, est conçu uniquement pour une injection intraveineuse par échographie guidée; il doit être administré par une seule canule dans la lumière des veines boursouflées cibles incompétentes, ou par injection directe dans des varices.

Veuillez consulter le dépliant ci-joint sur le mode d’emploi pour obtenir des instructions détaillées sur l’activation et la préparation du produit.

Ne sortir l’ensemble Bi-cartouches stérile de la pochette Tyvek que juste avant l’activation.

Posologie et ajustement posologique recommandés

N’utiliser pas plus de 15 mL par séance de traitement et par patient, administrés en aliquotes de 5 mL ou moins. Selon l’étendue et le diamètre des varices à traiter, d’autres séances de traitement pourraient être nécessaires. Espacer chaque séance de traitement d’au moins cinq jours.

Administration

Les médecins qui administrent Varithena doivent posséder de l’expérience dans les interventions veineuses ainsi que des connaissances pratiques approfondies sur l’utilisation de l’échographie duplex pour les maladies veineuses, et ils doivent être formés dans l’administration de Varithena. Une anesthésie locale peut être administrée avant l’insertion de la canule, mais ni l’anesthésie par tumescence ni la sédation du patient n’est requise. Introduire par échoguidage une canule dans la veine à traiter pour confirmer l’accès veineux.

Occlure la veine traitée en aval de la canule en exerçant une pression avec le doigt, et injecter lentement (environ 1 mL/seconde dans la GVS et 0,5 mL/seconde dans les veines accessoires ou les varices) la mousse injectable Varithena nouvellement produite, sous surveillance échographique. Confirmer le spasme de la veine traitée par échographie. En présence d’un perforateur, il faut prendre des mesures particulières pour réduire au minimum le risque d’entrée de la mousse dans le système veineux profond.

Pour le traitement de la GVS proximale, arrêter l’injection lorsque Varithena (mousse injectable de polidocanol) est à 3-5 cm en aval de la jonction saphénofémorale (JSF). Appliquer un bandage compressif et des bas de contention, et faire marcher le patient pendant au moins 10 minutes après le traitement. Maintenir la compression pendant deux semaines après le traitement. Après le traitement, conseiller au patient d’éviter les activités physiques intenses pendant une semaine, et les longues périodes d’inactivité pendant un mois. La rétention de caillot peut être éliminée par aspiration (microthrombectomie) afin d’améliorer le confort et de réduire les taches sur la peau.

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Production de la mousse

Activer Varithena en utilisant la cartouche d’oxygène Varithena et la cartouche de polidocanol [voir le mode d’emploi dans le dépliant ci-joint]. Lorsqu’une unité de transfert Varithena est en place, la mousse peut être produite et transférée dans une seringue. Jeter le contenu de la seringue en présence de toute bulle visible.

Une fois activée, la cartouche de Varithena doit être conservée à la température ambiante, en position verticale, et utilisée dans les 30 jours qui suivent.

Administrer la mousse injectable dans les 75 secondes suivant son extraction de la cartouche afin de maintenir les propriétés de la mousse injectable. Si la mousse n’a pas été utilisée dans les 75 secondes qui suivent, la jeter et en produire une nouvelle, car sa qualité commence à se détériorer.

Utiliser une nouvelle seringue stérile après chaque injection.

Utiliser une nouvelle unité de transfert de Varithena pour chaque séance de traitement.

Voir le mode d’emploi

SURDOSAGE

Lors des études cliniques, des volumes totaux de Varithena (mousse injectable de polidocanol) pouvant atteindre 60 mL par séance de traitement ont été administrés. On ne connaît aucun cas de surdosage par Varithena.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Varithena (mousse injectable à base de polidocanol) est un produit mixte – médicament et matériel médical – qui génère une mousse injectable. La mousse injectable est constituée d’un liquide et d’une phase gazeuse, ces deux éléments étant nécessaires pour produire son effet thérapeutique. Varithena est censé agir comme suit :

(1) La mousse a pour effet de déplacer le sang de la veine traitée et

(2) de scléroser l’endothélium.

L’ingrédient actif pharmaceutique de Varithena est le polidocanol, un agent sclérosant surfactant non ionique. Le pôle hydrophobe de la molécule de polidocanol se lie à la membrane cellulaire lipidique de l’endothélium veineux, ce qui perturbe la barrière osmotique, détruit l’endothélium

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veineux et provoque un spasme veineux. Après l’exposition au polidocanol, la surface interne de la veine devient thrombogène, ce qui entraîne la formation d’un thrombus et l’occlusion de la veine. La veine obstruée finit par être remplacée par du tissu conjonctif fibreux.

Le polidocanol est désactivé par contact avec le sang, ce qui limite son effet sclérosant sur l’endothélium voisin du point d’injection.

Absorption de gaz

Des effets indésirables neurologiques transitoires tels qu’un trouble visuel, des céphalées migraineuses, des étourdissements ou une paresthésie ont été rapportés après l’emploi d’une sclérothérapie par une mousse non approuvée préparée à l’air ambiant par un médecin. Ces effets résulteraient du passage de bulles d’air par le foramen ovale perméable et leur obstruction temporaire de la microvascularisation cérébrale.

Aux conditions de pression ambiantes, le sang est saturé en azote et ne peut pas absorber l’azote gazeux (comme dans le cas des accidents ostéo-arthro-musculaires). C’est pourquoi Varithena ne contient que des traces d’azote (< 0,8 %) et qu’il est constitué de gaz facilement absorbables, à savoir le dioxyde de carbone et l’oxygène (injectés dans le sang veineux contenant de l’hémoglobine désaturée). Les gaz contenus dans Varithena sont complètement absorbés dans le sang humain en deux minutes, contrairement à la mousse produite à partir de l’azote, qui n’est pas absorbée (80 % dans l’air). Dans une autre étude, on a montré que la mousse produite à base d’air obstruait complètement la microvascularisation du rat, ce qui n’était pas le cas de Varithena même à une dose huit fois plus élevée.

Lors d’une étude sur l’innocuité de Varithena, 82 patients atteints de varices y ont pris part, y compris 61 chez qui on a dépisté un foramen ovale perméable². Les patients ont reçu jusqu’à 20 mL de Varithena à 1 % (produit actuel contenant < 0,8 % d’azote). Les patients ont été surveillés par échographie Doppler transcrânienne pour vérifier la présence de bulles dans l’artère cérébrale moyenne (ACM) pendant le traitement et jusqu’à une heure après; 60 patients ont présenté au moins une bulle dans l’ACM (moyenne : 22; maximum : 382). Les patients ont été hospitalisés et surveillés pendant 24 heures (y compris par oxymétrie pulsée); les patients affichant des bulles dans l’ACM ont passé des examens neurologiques, un test du champ visuel, un test de la troponine et un ECG, ainsi qu’une IRM de diffusion en série dans les six heures, à 24 heures, 7 jours et 28 jours après le traitement. Un patient s’est plaint de « lumières scintillantes » qui ont duré 20 secondes; les résultats des examens ophtalmologiques et neurologiques, des évaluations du champ visuel et de l’IRM de diffusion effectués juste après cet incident étaient normaux.

Aucun patient n’a présenté de signes ou de symptômes neurologiques cliniques ou subcliniques; en particulier, on n’a pas noté de changements dans la séquence pondérée de l’IRM de diffusion réalisée à 24 heures, ce qui aurait démontré des changements œdémateux dans de petits volumes de tissu cérébral.

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Pharmacodynamie

Lorsqu’il a été injecté sous forme de mousse ou de solution dans la veine marginale de l’oreille de lapin, le polidocanol a eu un effet sclérosant dépendant de sa concentration.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la mousse injectable de polidocanol (somme pondérée de 4 oligomères : E5, E9, E12 et E14) a été évaluée avec les deux concentrations (1,0 % et 2,0 %) aléatoirement affectées à 20 patients du même sexe présentant une incompétence de la GVS.

Lorsqu’il a été administré sous forme de mousse injectable par voie intraveineuse à raison de deux doses fixes de 5 mL espacées de 10 minutes, le polidocanol a rapidement été détecté dans le plasma; la concentration maximale du médicament (Cmax) a été atteinte dans les 15 minutes suivant la première injection et dans les 5 minutes suivant la deuxième injection de polidocanol sous forme de mousse injectable à 1,0 % ou à 2,0 %. Le volume moyen de distribution (Vd) de polidocanol était compris entre 35 et 82 L.

La clairance (CL) générale moyenne du polidocanol était comprise entre 0,2 et 0,4 L/min. La clairance d’E5 était significativement plus importante que celle des oligomères plus longs. La demi-vie d’élimination (t1/2) terminale moyenne était comprise entre 102 et 153 minutes, et la concentration de la plupart des échantillons plasmatiques était sous la limite de quantification (SLQ) à la fin de la période de prélèvement de 8 heures. L’augmentation des concentrations plasmatiques de polidocanol était inférieure à l’augmentation proportionnelle attendue de la concentration de mousse injectable de polidocanol. Les données normalisées selon le poids ont permis de démontrer l’absence de différences constantes quant à la Cmax ou à l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC) entre les hommes et les femmes.

Tableau 3 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du polidocanol suivant l’administration de la mousse injectable de polidocanol à 1,0 % à des patients présentant une incompétence de la JSF associée à une incompétence de la GVS ou d’autres veines accessoires majeures

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* n = 4 femmes pour la Qe et le %Qe après l’administration de Varithena à 1,0 %.

ASC_[0-t] où t = 300 min

Qe : quantité excrétée dans l’urine; %Qe = pourcentage excrété dans l’urine;

ng = nanogramme; min = minute; mL = millilitre; L = litre; NC = non calculable, pas de polidocanol détecté dans l’urine; É.-T. = écart-type

Absorption : Le polidocanol total a rapidement été détecté dans le plasma après son injection dans la GVS (ou la veine accessoire majeure) incompétente. Avec Varithena à 1,0 %, la Cmax était atteinte en 14 minutes et augmentait moins avec la dose (et l’ASC) que l’augmentation proportionnelle attendue. L’exposition globale (Cmax et ASC) était plus élevée chez les femmes que chez les hommes, ce qui était attribuable aux différences de poids corporel.

Distribution : Le Vd était compris entre 34,9 L et 82,4 L; il était considéré comme semblable entre les hommes (41,8 L) et les femmes (34,9 L) suivant l’administration de Varithena à 1,0 %, ainsi qu’entre les hommes (82,4 L) et les femmes (48,0 L) suivant l’administration de Varithena à 2,0 %.

Métabolisme : Compte tenu de l’absence d’excrétion rénale significative des oligomères intacts E5, E9, E12 et E14 du polidocanol, les données semblent indiquer que le métabolisme est probablement la principale voie d’élimination du polidocanol. Des études in vitro sur le métabolisme ont permis de démontrer un métabolisme dépendant du temps du [¹⁴C]- polidocanol après son incubation avec des microsomes et des fractions S9 de foie de rat, de chien et d’humain. D’après une analyse qualitative, le métabolisme du produit était plus important chez l’humain que chez les espèces animales étudiées; le métabolisme microsomique était supérieur à S9 chez chaque espèce. Lors d’études in vivo menées chez des rats et des chiens ayant reçu une administration intraveineuse, le [¹⁴C]-polidocanol a été en grande partie transformé en des métabolites polaires qui ont été rapidement éliminés, principalement par voie rénale et, dans une moindre mesure, par voie biliaire et par l’air expiré.

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Excrétion : La demi-vie (t1/2) terminale allait de 102,0 à 153,4 minutes et a été considérée comme semblable entre les mâles (102,0 min) et les femelles (105,5 min) ayant reçu Varithena à 1,0 %, ainsi qu’entre les mâles (153,4 min) et les femelles (114,1 min) ayant reçu Varithena à 2,0 %. La clairance, comprise entre 0,236 L/min et 0,351 L/min, a été considérée comme analogue entre les mâles (0,288 L/min) et les femelles (0,236 L/min) ayant reçu Varithena à 1,0 %, ainsi qu’entre les mâles (0,351 L/ min) et les femelles (0,291 L/min) ayant reçu Varithena à 2,0 %. Environ 0,02 % de polidocanol total a été excrété dans l’urine après l’administration de Varithena à 1,0 %, et environ 0,01 % du polidocanol total a été excrété dans l’urine après l’administration de Varithena à 2,0 %; la clairance rénale était faible (≤ environ 0,05 mL/min), ce qui indique que le métabolisme est probablement la principale voie d’élimination du polidocanol.

L’inspection visuelle des valeurs de l’ASC et du Cmax de la mousse injectable de polidocanol semble indiquer que l’augmentation des valeurs de l’ASC et du Cmax était légèrement moins proportionnelle à l’augmentation de la dose. L’absence d’une variation constante de la demi-vie, de la clairance et du Vd dépendante de la dose indique que la pharmacocinétique de la mousse injectable de polidocanol est linéaire dans l’intervalle posologique étudié.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Contient un gaz sous pression : Peut exploser s’il est chauffé. Conserver dans un lieu bien aéré. Conserver les cartouches loin des sources de chaleur, y compris les conditions d’éclairage intense.

Oxygène sous pression : Peut causer ou intensifier un incendie; agent oxydant. Conserver loin des substances combustibles.

Ne sortir l’ensemble Bi-cartouches stérile de la pochette Tyvek que juste avant l’activation.

Une fois activée, la cartouche Varithena doit être utilisée dans les trente (30) jours qui suivent.

La cartouche Varithena activée doit toujours être conservée munie d’une unité de transfert Varithena, en position verticale, entre 20 et 25 °C, les températures pouvant varier entre 15 et 30 °C.

Après leur utilisation, jeter les cartouches aérosols en respectant les exigences locales.

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INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Toujours inscrire la date et l’heure d’activation sur la cartouche, et vérifier que la date de péremption du produit n’est pas passée avant l’utilisation. Ne pas agiter les cartouches de Varithena. Éviter tout contact avec les yeux.

Pendant que la mousse remplit la seringue, avant l’injection, vérifier que la seringue remplie de mousse ne contient aucune bulle d’air visible. Si des bulles visibles sont présentes, il faut évacuer la mousse dans le récipient à déchets de l’unité de transfert de Varithena, et remplir à nouveau la seringue.

Une nouvelle unité de transfert Varithena doit être utilisée pour chaque séance de traitement. Utiliser une nouvelle seringue stérile après chaque injection. Attendre le moment où la mousse doit être administrée pour remplir une seringue.

Pour obtenir de plus amples renseignements, veuillez consulter le mode d’emploi.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Varithena est une mousse stérile injectable composée d’une solution aqueuse à base de polidocanol (à 1 %) mélangée à du dioxyde de carbone et à de l’oxygène. Varithena contient les ingrédients inactifs suivants : éthanol (4,2 % p/p), dihydrogénophosphate de disodium dihydraté (0,24 % p/p) et dihydrogénophosphate de potassium (0,085 % p/p), avec un pH compris entre 6,0 et 7,5.

La solution de polidocanol à 180 mg/18 mL (10 mg/mL) doit être activée avant son utilisation. Une fois activée, la mousse injectable Varithena délivre une solution de polidocanol à 1 %. Chaque millilitre de mousse injectable Varithena contient 1,3 mg de polidocanol (0,13 %). Une cartouche de Varithena produit 90 mL de mousse, ce qui, en suivant les instructions de purge figurant dans le mode d’emploi, suffit à produire 45 mL de mousse utilisable pour l’injection.

Varithena est composé de deux cartouches stériles reliées entre elles, et emballé dans une pochette Tyvek^® contenant:

• La cartouche 1 – solution de polidocanol à 180 mg/18 mL (10 mg/mL) en suspension dans du dioxyde de carbone
• La cartouche 2 – oxygène

Il faut relier les deux cartouches pour verser l’oxygène dans la solution de polidocanol. La mousse est ensuite produite après l’étape d’activation [voir la section Administration de la monographie du produit et le Mode d’emploi].

La mousse injectable obtenue après l’activation de la cartouche de polidocanol avec l’oxygène contenu dans la seconde cartouche en aluminium produit un mélange gazeux final d’oxygène:dioxyde de carbone (ratio de 65:35) contenant peu d’azote (< 0,8 %).

La mousse est ensuite transférée dans une seringue par l’unité de transfert de Varithena.

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La densité et les dimensions des bulles contenues dans la mousse injectable ainsi produite sont contrôlées; le ratio liquide-gaz est d’environ 1:7 par volume. Le diamètre médian des bulles est inférieur à 100 µm, et aucune bulle ne mesure plus de 500 µm.

Varithena (mousse injectable de polidocanol) est offert en deux préparations commercialisées :

• Bi-cartouches Varithena

  o Une pochette Tyvek^® contenant deux cartouches de 303 mL en alliage d’aluminium, stériles et reliées entre elles : l’une contient la solution de polidocanol à 180 mg/18 mL (10 mg/mL) (polidocanol à 1 %) en suspension dans du dioxyde de carbone; la seconde contient de l’oxygène comprimé à une pression absolue d’environ 5,4 barres. Le raccord permet de relier les deux cartouches et d’activer le produit.

  o Monographie de produit

  o Renseignements pour les patients sur les médicaments

  o Mode d’emploi

• Trousse d’administration de Varithena

  o Une unité de transfert Varithena pour produire et libérer la mousse

  o Mode d’emploi

  o Fournitures auxiliaires pour les patients :

  • Trois seringues Luer sans silicone de 10 mL
  • Une tubulure pour manomètre de 51 cm
  • Deux tampons de compression

Varithena est aussi offert dans une Boîte pratique contenant :

• Une pochette Tyvek® contenant deux cartouches de 303 mL en alliage d’aluminium, stériles et reliées entre elles, comme ci-dessus :
• Monographie de produit
• Renseignements pour les patients sur les médicaments
• Mode d’emploi
• Trois unités de transfert Varithena libérant la mousse injectable;

• Trois Paquets de fournitures auxiliaires contenant chacun :

  o Trois seringues Luer sans silicone de 10 mL

  o Une tubulure pour manomètre de 51 cm

  o Deux tampons de compression

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PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Nom exact de la substance médicamenteuse: polidocanol, éther laurique de macrogol, BP/Ph.Eur., éther de lauryl poly(oxyéthylène), USP

Nom chimique : α-dodécyl-ω-hydroxypoly(oxyéthylène), oxypolyéthoxydodécane, éther laurique de macrogol, éther de lauryl poly(oxyéthylène), éther de monolauryl de polyéthylène glycol

Formule moléculaire et masse moléculaire :

Formule développée du polidocanol – adduit de 9 entités moléculaires

O

O

O

O

O

O

O

O

O

OH

C12H25 C18H37O10

= C30H62O10

Phase liquide de la mousse, solution à 1,0 % de (CH3(CH2)11(OCH2CH2)nOH)x où n = neuf (9) en moyenne

Phase gazeuse de la mousse, (CO2)y.(O2)z où Y/Z = 35/65 ; teneur en azote < 0,8 %

Phase liquide/ phase gazeuse = 1/7

Propriétés physico-chimiques :

(a) Description physique (p. ex., aspect, couleur, état physique) :

Le polidocanol est un solide cireux blanc/blanchâtre à 15 à 20 °C, comme indiqué dans la monographie de la pharmacopée européenne sur l'éther laurique de macrogol (Ph.Eur 01/2008:1124).

(b) Forme physique (p. ex., polymorphisme, solvate, hydrate) :

Le polidocanol est un composé oligomère hétérogène à composition contrôlée, d'une longueur de 9 unités éthoxy en moyenne. C'est un solide d'apparence et de texture cireuse qui ne présente pas de point de fusion unique en raison de sa nature hétérogène. La substance médicamenteuse, dépourvue de cristallinité, ne présente pas de risque de polymorphisme.

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(c) Solubilités (p. ex., profil de solubilité dans les solvants courants aqueux/non aqueux) :

Le polidocanol est hygroscopique, soluble dans l'eau et dans l'alcool et quasiment insoluble dans l'éther de pétrole.

(d) Valeurs de pH et de pKa :

L'obtention d'une valeur précise et significative de pKa ou de log P nécessite d'avoir un composé homogène unique. Comme le polidocanol est un mélange d'oligomères, le pKa et le log P ne sont des mesures ni utiles ni significatives.

(e) Autres (p. ex., coefficients de partage, points de fusion ou d'ébullition, rotation optique, indice de réfraction (pour un liquide), hygroscopicité, absorption maximale des UV et coefficient d'extinction molaire) :

Tableau 4 Autres propriétés du polidocanol

^a Calorimétrie différentielle à balayage ^b Solution saline tamponnée au phosphate

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ESSAIS CLINIQUES

Données démographiques et conception de l'étude : Varithena™ a été évalué dans deux essais cliniques multicentriques randomisés, en aveugle, visant à tester l'efficacité et la sécurité de Varithena™ à 0,5 %, 1,0 % et 2,0 % (VANISH-1) et de Varithena™ à 0,5 % et 1,0 % (VANISH-

1. 2) par comparaison au placebo dans le traitement aussi bien des symptômes que de l'aspect des varices. Ces essais ont été menés chez des patients présentant une incontinence de la JSF (jonction saphéno-fémorale) attestée par un reflux de la GVS (grande veine saphène) ou des principales veines accessoires. Dans les deux études, un groupe de traitement par Varithena™ à 0,125 % a été inclus en tant que témoin afin de permettre l'évaluation par échographie duplex en aveugle. Les patients présentant des antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire, dans l'incapacité de respecter la compression post-traitement en raison d'une artériopathie périphérique sévère ou d'une obésité sévère des jambes, atteints d'une incontinence de la petite veine saphène ou d'un reflux veineux profond à l'origine d'un reflux majeur, ou ayant une mobilité réduite, ayant subi une chirurgie lourde, étant enceintes ou ayant été hospitalisés au cours des 3 derniers mois ont été exclus. Les patients ont été randomisés en nombre égal dans chaque groupe de traitement ; la semaine 8 constituait la principale échéance pour l'analyse des critères d'évaluation principaux, secondaires et tertiaires.

Dans ces essais cliniques, le volume maximal de mousse injectable ou de placebo à administrer par séance de traitement était de 15 ml.

Dans l'étude VANISH-1, les patients ont reçu un seul traitement en aveugle. Dans l'étude VANISH-2, les patients ont reçu un traitement en aveugle et ont eu la possibilité de recevoir un deuxième traitement en aveugle une semaine plus tard. Dans l'étude VANISH-2, les patients du groupe de traitement par Varithena™ à 1,0 % ont reçu en moyenne 1,4 traitement en aveugle. Tous les patients ont reçu un traitement de compression postinterventionnel d'une durée de 14 jours après le traitement.

À chaque visite de l'étude après le traitement initial, les EI (événements indésirables), les traitements concomitants et les procédures ont été consignés. Une semaine après le traitement expérimental (traitement initial ou traitement supplémentaire facultatif), les patients ont effectué une visite de suivi de sécurité par échographie duplex.

Parmi les 519 patients randomisés dans les essais VANISH-1 et VANISH-2, 511 patients au total ont été traités par Varithena™ à 0,5 % (n = 111), à 1,0 % (n = 110) ou à 2,0 % (n = 63), par Varithena™ à 0,125 % (groupe témoin, n = 114) ou par placebo (n = 113). Quatre-vingt-dix-neuf pour cent des patients des essais VANISH-1 et VANISH-2 ont terminé la période de traitement en aveugle.

Dans le groupe Varithena™ à 1,0 % de l'essai VANISH-2, 23 patients sur 58 ont reçu un traitement supplémentaire en aveugle. Deux de ces patients ont reçu un nouveau traitement des veines déjà traitées lors de la séance de traitement initial. Les 21 patients restants ont reçu un traitement d'autres veines qui n'avaient pas été traitées lors de la séance de traitement initial.

Dans les essais VANISH-1 et VANISH-2, l'âge moyen était d'environ 50 ans et quasiment les trois quarts des patients étaient des femmes. L'IMC (indice de masse corporelle) moyen était semblable dans les essais VANISH-1 et VANISH-2, respectivement de 28 kg/m² (plage : 16 à 44 kg/m²) et de 30 kg/m² (plage : 17 à 48 kg/m²). Dans les essais VANISH-1 et VANISH-2, le diamètre initial moyen de la GVS était respectivement de 7,6 mm (plage : 1,5 à 25,9 mm) et de

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8,7 mm (plage : 3,1 à 19,4 mm). Dans l'ensemble, 22 % des patients de l'essai VANISH-1 et 25 % des patients de l'essai VANISH-2 ont rapporté avoir subi au moins une intervention antérieure sur leurs varices de la jambe à traiter.

Résultats de l'étude : Dans les essais VANISH-1 et VANISH-2, il a été démontré que Varithena™ améliore les symptômes d'incontinence veineuse superficielle et l'aspect des varicosités visibles. Le critère principal d'efficacité des deux essais cliniques était l'amélioration des symptômes des patients, mesurée par la variation du score moyen enregistré pendant 7 jours dans le journal électronique quotidien VVSymQ™ entre le début de l'étude et la semaine 8. Le score VVSymQ™ est une mesure des résultats rapportés par le patient reposant sur l'évaluation quotidienne par le patient de la durée des symptômes variqueux déterminés comme les plus importants pour les patients : lourdeur, douleur, tuméfaction, sensation de pulsation et démangeaisons. Les scores VVSymQ™ vont de 0 à 25. Le score 0 correspond à l'absence de symptôme et 25, aux 5 symptômes ressentis en permanence. Les résultats sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Amélioration des symptômes variqueux mesurés par le score VVSymQ™ à la semaine 8, VANISH-1 et VANISH-2

*VANISH-1 Varithena™ (combinés) : 0,5 % + 1,0 % + 2,0 % ; VANISH-2 Varithena™ (combinés) : 0,5 %, + 1,0 %.

Dans les essais VANISH-1 et VANISH-2, le traitement par Varithena™ 1,0 % était supérieur au placebo pour améliorer les symptômes selon les mesures du VVSymQ™ ; ces observations étaient cohérentes avec les mesures des symptômes des patients effectuées avec des échelles basées sur la durée et l'intensité.

Les co-critères secondaires des essais VANISH-1 et VANISH-2 étaient l'amélioration de l'aspect des varicosités visibles entre le début de l'étude et la semaine 8 mesurée par 1) la notation par les patients de l'aspect des varices sur un cliché de la face interne de la jambe étudiée (score PA-V³) allant de « pas du tout visible » (score de 0) à « extrêmement visible » (score de 4) ; et 2) l'évaluation de la sévérité de l'aspect des varices des patients par un groupe d'examen indépendant à partir de photographies standard numérisées de la face interne de la jambe étudiée de chaque patient (score IPR-V³) de « aucun » (score de 0) à « très sévère » (score de 4). Les résultats sont présentés dans le Tableau 6

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Tableau 6: Amélioration de l'aspect des varicosités visibles mesurée par IPR-V³ et PA-

V³ à la semaine 8, VANISH-1 et VANISH-2

*VANISH-1 Varithena™ (combinés) : 0,5 % + 1,0 % + 2,0 % ; VANISH-2 Varithena™ (combinés) : 0,5 %, + 1,0 %.

**IPR-V3 évalué uniquement la semaine 8.

Les critères tertiaires des essais VANISH-1 et VANISH-2 comprenaient la réponse au traitement déterminée par l'échographie duplex, la variation du VCSS (Venous Clinical Severity Score, score veineux de sévérité clinique) par rapport au début de l'étude et la variation du score du VEINES-QOL (Venous Insufficiency Epidemiologic and Economic Study – Quality of Life, questionnaire de qualité de vie de l'étude économique et épidémiologique sur l'insuffisance veineuse) par rapport au début de l'étude.

La réponse physiologique au traitement, mesurée par l'échographie duplex (réponse duplex), était définie comme l'élimination du reflux par la JSF et/ou l'occlusion totale de toutes les GVS et veines accessoires qui étaient incontinentes au début de l'étude. Dans les deux études, la réponse

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duplex a d'abord été comparée entre les groupes Varithena™ combinés et le groupe Varithena™ à 0,125 % (témoin). Les résultats sont présentés dans le Tableau 7 .

Tableau 7: Réponse au traitement mesurée par échographie duplex à la semaine 8,

VANISH-1 et VANISH-2

*VANISH-1 Varithena™ (combinés) : 0,5 % + 1,0 % + 2,0 % ; VANISH-2 Varithena™ (combinés) : 0,5 %, + 1,0 %.

**Dans l'essai VANISH-1, une tendance de relation dose à effet significative a été observée entre le pourcentage de répondeurs et la concentration de la dose de

Varithena™ (P < 0,0001).

Le questionnaire VCSS est une échelle clinique de la sévérité de l'insuffisance veineuse chronique variant de 0 à 30, dans laquelle les scores les plus élevés correspondent aux maladies veineuses les plus sévères. Dans les essais VANISH-1 et VANISH-2, les variations moyennes ajustées du VCSS entre le début de l'étude et la semaine 8 des groupes de traitement par Varithena™ à 1,0 % étaient respectivement de 3,70 et 5,05 points, comparés à respectivement 0,75 et 1,52 point dans les groupes placebo (Tableau 8). Dans les deux études, les différences entre ces améliorations étaient statistiquement significatives (P < 0,0001).

Tableau 8: Amélioration du VCSS à la semaine 8, VANISH-1 et VANISH-2

* VANISH-1 Varithena™ (combinés) : 0,5 % + 1,0 % + 2,0 % ; VANISH-2 Varithena™ (combinés) : 0,5 %, + 1,0 %.

Le questionnaire VEINES-QOL est un outil de mesure de la qualité de vie spécifique de la maladie, dont les scores vont de 0 (pire qualité de vie possible) à 100 (meilleure qualité de vie possible). Dans les essais VANISH-1 et VANISH-2, les variations moyennes ajustées du VEINES-QOL dans les groupes de traitement combinés par Varithena™ étaient respectivement

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de 21,2 et 21,6 points, entre le début de l'étude et la semaine 8, comparées à respectivement 7,7 et 7,4 points dans les groupes placebo. Dans les deux études, les différences entre ces améliorations sont statistiquement significatives (P < 0,0001).

L'efficacité de Varithena™ était constante quels que soient l'âge, le sexe, l'IMC (jusqu'à 48 kg/m²), la classification clinique CEAP, le diamètre de la GVS et les sous-groupes VCSS pour chaque critère d'efficacité évalué. Le traitement par Varithena™ a entraîné des améliorations significatives sur le plan clinique des critères principaux et secondaires.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études chez l'animal

Pharmacologie de sécurité

De très nombreuses études de pharmacologie de sécurité ont été réalisées in vitro et in vivo avec du polidocanol en solution et en mousse.

Du sang a été observé dans les urines 6 heures après l'administration d'une dose intraveineuse de solution de polidocanol à 10 mg/kg à des rats mâles, mais cet effet n'était plus observé 24 heures après l'administration. La dose de 10 mg/kg correspond à environ 5 fois la dose humaine maximale de 15 ml de Varithena™ à 1,0 % de polidocanol en fonction de la surface corporelle.

L'administration intraveineuse d'une solution de polidocanol à 20 mg/kg au chien anesthésié a légèrement augmenté la pression diastolique et la pression artérielle moyenne et a allongé les intervalles PQ et QRS. Dans cette étude, la DSENO (dose sans effet néfaste observé) pour les événements cardiovasculaires était de 15 mg/kg (environ 25 fois la dose humaine maximale de 15 ml de Varithena™ à 1,0 % de polidocanol en fonction de la surface corporelle).

Dans une autre étude de pharmacologie cardiovasculaire effectuée avec une injection intraveineuse en bolus de Varithena™ une fois par semaine pendant quatre semaines chez le chien conscient, des doses allant jusqu'à 8,0 ml/kg (environ 17 fois la dose humaine de 15 ml de Varithena™ à 1,0 % de polidocanol en fonction de la surface corporelle) injectées à des chiens beagles ont eu un effet transitoire mais constant sur la respiration, attesté par une diminution du volume courant et du volume minute 15 minutes après l'administration. Cette diminution s'est résorbée dans l'heure qui a suivi l'administration. L'histopathologie des poumons à la fin de la période de suivi de 3 mois n'a pas montré d'anomalie.

Pharmacocinétique clinique

Dans une étude pharmacocinétique dédiée, tous les patients ont été traités par la formulation actuelle de Varithena™ à faible teneur en azote qui a été utilisée dans les études pivot de phase 3 aux États-Unis et dont la commercialisation est prévue. Il s'agissait d'une étude de 5 semaines, monocentrique, ouverte, randomisée en fonction du sexe, en groupes parallèles, dans laquelle une dose de 10 ml des deux concentrations de Varithena™ (1,0 % et 2,0 %) a été évaluée. Les patients ont été répartis afin de recevoir soit Varithena™ à 1,0 % (3 hommes et 6 femmes), soit Varithena™ à 2,0 % (6 hommes et 6 femmes).

Les patients présentaient une incontinence de la JSF, une incontinence de la GVS ou d'autres veines accessoires principales et avaient un besoin estimé d'au moins 10 ml de Varithena™ pour

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le traitement de la GVS et des afférents incontinents. Un volume standard fixe de Varithena™ a été administré (c.-à-d., deux injections de 5 ml à 10 minutes d'intervalle).

Les patients randomisés pour recevoir Varithena™ à 2,0 % ont reçu environ 25 % de polidocanol en plus par rapport à la dose maximale prévue pour être commercialisée, soit 15 ml de Varithena™ à 1,0 % par séance de traitement.

L'objectif principal de cette étude était de déterminer les paramètres pharmacocinétiques du polidocanol, y compris la Cmax (concentration maximale), le Tmax (délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale), l'ASC (aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps), la CL (clairance), la Kel (constante d'élimination totale), le Vd (volume de distribution) et la T½ (demi-vie d'élimination) après administration de Varithena™ à 1,0 % ou à 2,0 %. La quantité absolue et le pourcentage de polidocanol éliminé intact dans l'urine (Ae et Ae%) ont également été déterminés.

Du sang a été prélevé afin de déterminer les concentrations plasmatiques des 4 principaux oligomères de polidocanol (oligomères E5, E9, E12 et E14) et les concentrations totales de polidocanol avant administration de la dose et 1, 4, 5, 7, 9, 11, 14, 15, 17, 20, 25, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360 et 480 minutes après l'injection initiale du médicament à l'étude. Les courbes de concentration plasmatique moyenne en fonction du temps du polidocanol total (échelle linéaire) sont représentées en fonction du traitement et du sexe dans la Figure 1 (voir également le Tableau 3 ).

Figure 1 : Courbes de concentration plasmatique moyenne en fonction du temps du polidocanol total représentées en fonction du traitement et du sexe, échelle linéaire (PK)

MPE = micromousse de polidocanol pour injection endoveineuse

Des mesures d'ECG (électrocardiogramme) en série ont été obtenues en trois exemplaires avant administration et 4, 7, 9, 14, 17, 20, 25, 30, 60, 120, 240, 360 et 480 minutes après l'injection initiale du médicament à l'étude. Ces ECG ont été analysés par un laboratoire central pour

MPE à 1,0 % – hommes MPE à 1,0 % – femmes MPE à 2,0 % – hommes MPE à 2,0 % – femmes

Temps (min)

Varithena^TM (Polidocanol mousse injectable) Monographie de produit

déterminer la FC (fréquence cardiaque) et les intervalles PR, QRS, QT et QT corrigés par la méthode de Fridericia (QTcF) et l'intervalle QT corrigé par la méthode des intervalles de Bazett (QTcB). Une analyse PK/PD (pharmacocinétique/pharmacodynamique) a été effectuée par une approche de modèle linéaire à effets mixtes pour tous les patients qui disposaient de séries appariées pour l'ECG et les concentrations plasmatiques de polidocanol et les 4 oligomères de polidocanol.

Les résultats des analyses PK/PD ont montré une légère augmentation de la fréquence cardiaque 4 à 6 heures après administration. La mesure de la durée des intervalles PR et QRS n'a mis en évidence aucun effet sur la conduction AV (atrioventriculaire) ou la repolarisation cardiaque. L'absence de variation significative du QTcF et la courbe légèrement positive du polidocanol et de ses constituants dans le modèle PK/PD montrent l'absence d'effet significatif sur la repolarisation cardiaque. Cette analyse d'ECG n'a pas démontré d'effet lié à la dose de Varithena™ sur le QTcF.

MICROBIOLOGIE

Sans objet

TOXICOLOGIE

Le polidocanol a été utilisé sous forme de solution et non sous forme de mousse dans diverses études en raison du volume limité de mousse pouvant être injecté et des effets de la mousse sur les veines indépendamment du polidocanol. Des études comparatives entre le polidocanol en mousse et le polidocanol en solution ont été effectuées le cas échéant. Des études de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction ont été effectuées avec le polidocanol en solution.

Toxicité générale

Des multiples importants de la dose clinique n'ont pas pu être administrés dans les études de toxicologie en administration répétée à cause des réactions locales limitant la dose au niveau du site d'injection. Les principaux organes cibles de la toxicité identifiés dans les études de toxicité générale étaient les systèmes cardiovasculaire et respiratoire. Ces résultats sont présentés dans la section PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE (sous Pharmacologie de sécurité).

Génotoxicité

La génotoxicité du polidocanol a été étudiée par une série de tests standards. Le polidocanol en solution n'était ni mutagène, ni clastogène, ni inducteur de micronoyaux dans les cellules hématopoïétiques de rongeur. Il a été montré que le polidocanol en solution présente un léger effet mutagène dans le test de mutation tk sur les lymphomes de souris; cependant, cet effet a été observé uniquement avec des concentrations hautement toxiques et en présence du système d'activation métabolique.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée.

Effet sur la fertilité

Varithena^TM (Polidocanol mousse injectable) Monographie de produit

Aucun effet indésirable sur la fertilité des rats mâles et femelles n'a été observé à 27 mg/kg/jour. Cette dose correspond à environ 13,5 fois la dose humaine maximale de 15 ml de Varithena™ à 1,0 % en fonction de la surface corporelle.

Immunotoxicité

Dans l'étude menée sur des cobayes, aucun effet antigénique associé à l'administration de polidocanol en solution n'a été observé à une dose allant jusqu'à 30 mg/kg (environ 15 fois l'exposition humaine à la dose thérapeutique maximale de 15 ml de Varithena™ à 1,0 % en fonction de la surface corporelle).

Tolérance locale

L'injection paraveineuse de 0,5 ml de polidocanol en solution à 2 % et de polidocanol en mousse à 2 % autour de la veine marginale de l'oreille de lapin a démontré un effet irritant local qui était moins marqué avec le polidocanol en mousse qu'avec le polidocanol en solution.

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