Vinblastine Sulphate Injection : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES RÉCENTES APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

Sans objet.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation du produit ne figurent pas aux présentes.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 3

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 3

1.1 Enfants .......................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 4

4.1 Considérations posologiques ....................................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ......................................................... 5

4.4 Administration .............................................................................................................. 6

5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 7

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......... 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 8

7.1 Cas particuliers ........................................................................................................... 10

7.1.1 Grossesse ............................................................................................................ 10

7.1.2 Allaitement ......................................................................................................... 10

7.1.3 Enfants ................................................................................................................ 10

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................. 10

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 10

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 12

9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................ 13

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales .......................................................... 13

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................... 13

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................... 13

10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 13

10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 14

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 15

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ....................................................... 15

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ..................................................... 15

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 17

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................. 17

15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................... 18

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 18

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ......................................................... 18

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ............................... 19

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Sulfate de vinblastine injectable (sulfate de vinblastine) est indiqué pour le traitement palliatif des néoplasies suivantes :

Tumeurs malignes répondant fréquemment au traitement

• Maladie de Hodgkin généralisée (stades III et IV, stadification de Ann Arbor, d’après Rye)
• Lymphome histiocytaire
• Lymphome lymphocytaire (modulaire ou diffus, peu ou bien différencié)
• Mycosis fongoïde (stades avancés)
• Carcinome avancé des testicules
• Sarcome de Kaposi
• Maladie de Letterer-Siwe (histiocytose X)

Tumeurs malignes répondant moins souvent au traitement

• Choriocarcinome résistant aux autres antinéoplasiques
• Cancer du sein (ne répondant ni à la chirurgie endocrinienne, ni à l’hormonothérapie)

Afin d’obtenir une réponse thérapeutique meilleure sans toxicité additionnelle, il arrive souvent qu’on administre plusieurs agents anticancéreux simultanément, en général des médicaments qui possèdent des mécanismes d’action différents et dont les doses toxiques limitant l’emploi sont également différentes. Comme il est rarement possible d’obtenir une réponse aussi bonne avec l’emploi d’un seul agent, la vinblastine fait souvent partie d’un protocole polychimiothérapeutique, car aux doses recommandées, elle n’entraîne pas de dépression marquée de la moelle osseuse et ne cause pas de neuropathie. L’emploi simultané de plusieurs médicaments est une stratégie qui a été mise à profit dans la chimiothérapie de la maladie de Hodgkin.

Maladie de Hodgkin

La vinblastine est l’un des agents antinéoplasiques uniques les plus efficaces pour le traitement de la maladie de Hodgkin. Des cas avancés ont été traités avec succès à l’aide de divers schémas polychimiothérapeutiques comprenant de la vinblastine.

Souvent d’ailleurs, des patients ayant connu une rechute après le protocole MOPP (chlorhydrate de méchloréthamine [moutarde azotée], sulfate de vincristine, prednisone et procarbazine) ont répondu à un traitement combiné comprenant de la vinblastine. Chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement auparavant, l’administration de cyclophosphamide et de vinblastine au lieu, respectivement, d’une moutarde azotée et de vincristine, a été employée comme traitement de rechange de la maladie de Hodgkin au stade avancé.

Les cancers avancés des cellules germinatives des testicules, comme le carcinome embryonnaire, le tératocarcinome et le choriocarcinome, réagissent à l’administration de vinblastine seule, mais une meilleure réponse clinique peut être obtenue si d’autres antitumoraux sont administrés en concomitance. La bléomycine est plus efficace, a-t-on constaté, lorsque le patient a reçu de la vinblastine 6 à 8 heures auparavant, ce procédé stoppant davantage de cellules à l’étape de la métaphase, stade de la division cellulaire pendant lequel la bléomycine exerce son action.

1.1 Enfants

Enfants : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de Sulfate de vinblastine injectable ont été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’emploi dans cette population (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : D’après les données provenant des études cliniques ainsi que l’expérience acquise auprès des personnes âgées, l’innocuité et l’efficacité du médicament varieraient selon l’âge des patients (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

La vinblastine est contre-indiquée en cas de leucopénie et ne doit pas être administrée chez les patients atteints d’une infection bactérienne. Toute infection bactérienne doit d’abord avoir été maîtrisée par l’administration d’antibiotiques ou d’antiseptiques avant que ne commence le traitement par la vinblastine.

Grossesse

Bien qu’aucune malformation fœtale n’ait été associée à l’utilisation de la vinblastine chez l’être humain, on dispose de peu d’information concernant l’emploi de cet agent durant la grossesse. D’après les études menées chez les animaux, la vinblastine pourrait être tératogène, aussi l’emploi de cet agent durant la grossesse est-il contre-indiqué, à moins que les avantages ne l’emportent nettement sur les risques (voir 7.1.1 Grossesse).

Sulfate de vinblastine injectable est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament, aux ingrédients, médicinaux ou non, de cette préparation ou aux constituants du contenant. Pour en connaître la liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

LE SULFATE DE VINBLASTINE EST UN MÉDICAMENT PUISSANT QUI NE DOIT ÊTRE EMPLOYÉ QUE PAR DES MÉDECINS QUI CONNAISSENT BIEN LES EFFETS DES AGENTS

CHIMIOTHÉRAPEUTIQUES ANTICANCÉREUX. LA NUMÉRATION GLOBULAIRE DOIT ÊTRE DÉTERMINÉE UNE OU DEUX FOIS PAR SEMAINE. CESSER L'ADMINISTRATION OU RÉDUIRE LA POSOLOGIE DE CE MÉDICAMENT EN PRÉSENCE D'HYPOPLASIE MÉDULLAIRE ANORMALE. LE SULFATE DE VINBLASTINE INJECTABLE EST POUR LA VOIE INTRAVEINEUSE SEULEMENT. L’ADMINISTRATION PAR UNE AUTRE VOIE EST FATALE.

4.1 Considérations posologiques

Étant donné que l’ampleur de la leucopénie consécutive à l’administration de vinblastine est variable, on recommande de ne pas administrer cet agent plus d’une fois par période de 7 jours. On sera bien avisé d’amorcer le traitement à raison d’une seule dose intraveineuse de 3,7 mg/m² de surface corporelle et d’évaluer la numération leucocytaire par la suite, afin de déterminer la sensibilité du patient.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Une approche conservatrice et simplifiée d’augmentation posologique hebdomadaire est présentée ci-dessous :

Première dose :

Adultes : 3,7 mg/m² de surface corporelle

Enfants : 2,5 mg/m² de surface corporelle

Deuxième dose :

Adultes : 5,5 mg/m² de surface corporelle

Enfants : 3,75 mg/m² de surface corporelle

Troisième dose :

Adultes : 7,4 mg/m² de surface corporelle

Enfants : 5,0 mg/m² de surface corporelle

Quatrième dose :

Adultes : 9,25 mg/m² de surface corporelle

Enfants : 6,25 mg/m² de surface corporelle

Cinquième dose :

Adultes : 11,1 mg/m² de surface corporelle

Enfants : 7,5 mg/m² de surface corporelle

Les paliers mentionnés ci-dessus peuvent être utilisés jusqu’à ce que la dose maximale (ne devant pas dépasser 18,5 mg/m² chez l’adulte et 12,5 mg/m² chez l’enfant) soit atteinte. L’augmentation posologique doit cesser une fois atteinte la dose entraînant une chute de la numération leucocytaire avoisinant les 3000 cellules/mm³. Chez certains adultes, ce niveau de leucopénie sera atteint avec une dose de 3,7 mg/m² de surface corporelle. Chez d’autres, la dose pourrait devoir dépasser 11,1 mg/m², voire 18,5 mg/m² dans de rares, très rares cas. Chez la plupart des adultes cependant, la dose hebdomadaire se situera entre 5,5 et 7,4 mg/m² de surface corporelle.

4.4 Administration

• Une fois établie la dose de vinblastine produisant le degré de leucopénie mentionné ci-dessus, la dose d’entretien hebdomadaire doit être d’un palier inférieur à celle-ci. En procédant ainsi, on fait en sorte que le patient reçoive la dose maximale ne produisant pas de leucopénie. Il faut cependant insister sur le fait que même s’il s’est écoulé 7 jours depuis l’administration de la dernière dose, la suivante ne doit pas être administrée avant que le taux de leucocytes ne soit remonté à au moins 4000 cellules/mm³. Dans certains cas, on peut observer une activité oncolytique avant même que survienne une leucopénie. Lorsque tel est le cas, il n’est pas nécessaire d’augmenter la dose ou d’administrer des doses subséquentes.
• La durée du traitement d’entretien varie en fonction de la maladie traitée et de la combinaison antinéoplasique utilisée. En ce qui a trait à la durée du traitement d’entretien, les opinions divergent même dans le cas de protocoles identiques pour une affection donnée. Ainsi en est-il du traitement d’entretien de la maladie de Hodgkin par le protocole MOPP, pour lequel diverses durées ont été proposées. L’administration d’une chimiothérapie prolongée pour maintenir la rémission comporte plusieurs risques, notamment la survenue d’infections potentiellement mortelles, la stérilité et, possiblement, l’apparition d’autres cancers en raison de la suppression de la surveillance immune. Dans certains types d’affection, la durée de la survie après une rémission complète peut être plus brève que celle obtenue avec des périodes de traitement d’entretien plus courtes. D’un autre côté, à défaut de recevoir un traitement d’entretien, certains patients peuvent connaître une rechute, comme c’est souvent le cas, précocement, après plus de deux ans chez les patients s’étant remis complètement d’un cancer des testicules.

La dose de vinblastine (calculée pour fournir la quantité désirée) peut être injectée dans la tubulure d’une perfusion intraveineuse en cours ou directement dans une veine. L’injection dans la veine peut être adaptée d’emblée pour le traitement des consultants externes. Dans un cas comme dans l’autre, l’injection peut être faite sur une période d’une minute. On peut prévenir la cellulite et la phlébite en prenant soin de faire en sorte que l’aiguille demeure bel et bien dans la veine et qu’aucune trace de solution ne soit injectée à l’extérieur du compartiment vasculaire.

Afin de réduire davantage le risque d’extravasation, on conseille de purger la seringue et l’aiguille avec du sang veineux avant de retirer l’aiguille. La dose ne doit pas être diluée dans un grand volume de solvant (c.-à-d. 100 à 250 mL) ou administrée par voie intraveineuse pendant une période prolongée (entre 30 et 60 minutes ou plus), car une telle procédure entraîne souvent une irritation de la veine et augmente le risque d’extravasation.

En raison du risque accru de thrombose, on déconseille d’injecter la solution de vinblastine dans un membre où la circulation est ou peut être compromise en raison d’une compression, d’un néoplasme envahissant, d’une phlébite ou de varicosités.

Une importante irritation peut survenir en cas de fuite de vinblastine dans les tissus environnants lors de l’administration intraveineuse. Le cas échéant, l’injection doit être interrompue immédiatement, et le reste de la solution doit être injecté dans une autre veine. L’injection locale d’hyaluronidase et l’application de chaleur modérée sur la zone d’extravasation aident à disperser le médicament et réduisent, pense-t-on, l’inconfort et le risque de cellulite.

5 SURDOSAGE

Les effets secondaires de la vinblastine étant liés à la dose, ceux-ci peuvent être plus prononcés en cas d’administration d’une dose supérieure à la posologie recommandée. En outre, une neurotoxicité semblable à celle observée avec le sulfate de vincristine peut se produire en cas de surdosage. Le traitement d’un surdosage présumé comprend les mesures suivantes :

1. 1. Administration d’un antiémétique, ce qui permet habituellement de maîtriser les nausées et les vomissements.
2. 2. Administration de phénobarbital en doses anticonvulsivantes.
3. 3. Surveillance de l’apparition d’un iléus, ce qui peut commander une décompression non chirurgicale du tractus gastro-intestinal.
4. 4. Surveillance de la fonction cardiovasculaire du patient.
5. 5. Évaluation quotidienne de la numération globulaire, afin de connaître les besoins transfusionnels. L’effet le plus grave associé au surdosage de vinblastine est la granulopoïèse, manifestation qui peut menacer le pronostic vital.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Sulfate de vinblastine injectable à 1 mg/mL est offert en fioles à usage unique de 10 mg/10 mL (emballés individuellement).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’administration de faibles doses quotidiennes de vinblastine pendant une période prolongée est déconseillée, même si la dose hebdomadaire totale avoisine celle du schéma thérapeutique recommandé. En effet, le recours à pareille pratique ne procure que très peu de bienfaits thérapeutiques additionnels, voire pas du tout. En fait, il est primordial de s’en tenir à la lettre au schéma posologique recommandé, car des convulsions, des lésions graves et permanentes du système nerveux central et même des décès ont été observés par suite de l’administration, sur une période prolongée, de sept injections quotidiennes de vinblastine totalisant plusieurs fois la dose hebdomadaire recommandée.

Carcinogenèse et mutagenèse

À l’heure actuelle, aucune donnée scientifique n’indique que la vinblastine est en soi cancérogène chez l’humain, bien qu’une leucémie soit survenue chez certains patients à la suite d’une radiothérapie combinée à un traitement associant la vinblastine et un agent alkylant.

Otorhinolaryngologie

L’utilisation de la vinblastine en association avec d’autres agents connus comme étant ototoxiques commande une prudence particulière (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hématologie

Le facteur limitant la dose de vinblastine est la dépression médullaire. En général, plus la dose administrée est élevée, plus la leucopénie est prononcée et prolongée. Après la survenue d’une leucopénie d’origine médicamenteuse, le retour du nombre de granulocytes à des valeurs normales est une indication que le mécanisme permettant la production des granulocytes n’est pas altéré de façon permanente.

Après un traitement par la vinblastine, on peut s’attendre à ce que le nadir de la numération granulocytaire soit atteint de 5 à 10 jours après la dernière administration du médicament. Une fois le traitement terminé, le rétablissement du nombre de granulocytes est assez rapide et généralement complet au bout de 7 à 14 jours supplémentaires.

En cas de numération leucocytaire inférieure à 2000 cellules/mm³ après l’administration de la vinblastine, surveiller les signes d’infection de près jusqu’à ce que la leucocytémie retourne à la normale.

Le traitement par la vinblastine ne réduit généralement pas le nombre de plaquettes de manière significative. Dans le cas d’envahissement médullaire par des cellules malignes, les numérations leucocytaire et plaquettaire peuvent chuter brusquement même avec des doses modérées de vinblastine. Dans de tels cas, il est déconseillé d’administrer d’autres doses de vinblastine.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Une maladie hépatique peut modifier l’élimination de la vinblastine dans la bile et ainsi accentuer nettement la toxicité du médicament pour les nerfs périphériques, de sorte qu’il faut ajuster la dose chez les patients qui en sont atteints.

Ophtalmologie

Éviter que la solution de vinblastine n’entre en contact avec les yeux. Une grave irritation peut se produire en cas de contamination oculaire accidentelle et, si le produit a giclé sous pression, un ulcère cornéen peut se former. En cas d’éclaboussure, rincer immédiatement les yeux à grande eau.

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

Femmes en mesure de procréer et contraception chez l’homme et la femme

En raison du risque d’effets génotoxiques, tératogènes et embryotoxiques du sulfate de vinblastine, on doit avertir les femmes en mesure de procréer d’éviter toute grossesse pendant le traitement, et leur conseiller d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement ainsi que durant 7 mois au moins après l’administration de la dernière dose (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7.1.1 Grossesse).

En raison du risque d’effets génotoxiques du sulfate de vinblastine, il faut conseiller aux hommes qui ont une partenaire nubile d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement ainsi que durant 4 mois au moins après l’administration de la dernière dose.

Fertilité

D’après des comptes rendus cliniques, la fertilité pourrait être compromise chez les hommes comme chez les femmes. Des cas d’aspermie ont été observés chez l’homme. Chez l’animal, les études ont montré une dégénérescence des cellules germinatives ainsi qu’un arrêt de la division cellulaire au stade de la métaphase.

Une aménorrhée s’est produite chez certaines patientes traitées par la vinblastine en association avec d’autres médicaments chimiothérapeutiques. Le retour des règles était variable.

On recommande d’aborder le sujet de la préservation de la fertilité avec les hommes comme avec les femmes avant le début du traitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7.1.1 Grossesse).

Appareil respiratoire

La vinblastine peut entraîner une détresse respiratoire ou une insuffisance respiratoire aiguë mortelles en cas d’utilisation dans un schéma d’association comprenant de la mitomycine (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

L’emploi de médicaments oncolytiques pendant la grossesse exige de la prudence. L’administration de sulfate de vinblastine à une femme enceinte peut causer du tort au fœtus. Bien qu’aucune étude adéquate et bien contrôlée n’ait été menée chez la femme enceinte, des études menées chez l’animal indiquent que le sulfate de vinblastine pourrait avoir des effets tératogènes. Une résorption du produit de conception est observée chez les animaux de laboratoire qui reçoivent ce médicament en début de grossesse et les fœtus qui survivent présentent des malformations macroscopiques (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé reproductive : Effets potentiels chez les hommes et les femmes).

Toute patiente qui reçoit du sulfate de vinblastine pendant la grossesse ou qui devient enceinte pendant un traitement par ce médicament doit être informée des risques pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

On ignore si le sulfate de vinblastine est excrété dans le lait maternel chez l’être humain. Toutefois, compte tenu du risque d’effets indésirables graves chez le bébé nourris au sein, il faut conseiller à la mère de ne pas allaiter pendant le traitement par le sulfate de vinblastine ni durant la semaine suivant l’administration de la dernière dose, ou encore d’abandonner le traitement, selon l’importance du médicament pour elle.

7.1.3 Enfants

Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

7.1.4 Personnes âgées

Comme le médicament peut entraîner une leucopénie plus prononcée en cas de cachexie ou d’ulcères cutanés, l’emploi de la vinblastine devrait être évité chez les personnes âgées qui présentent l’une ou l’autre de ces affections.

8

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables

Leucopénie

L’effet indésirable le plus fréquent de la vinblastine est la dépression médullaire, la leucopénie surtout, qui se manifeste surtout sous forme de leucopénie et qui tend à limiter la dose pouvant être administrée. Avant de lui administrer le médicament, il faut informer le patient des risques de réactions indésirables. La dépression médullaire atteint un maximum dans les 4 à 10 jours qui suivent l’administration du médicament, mais la fonction médullaire retourne à la normale en une à trois semaines.

Exception faite de l’alopécie et de la leucopénie, les effets indésirables de la vinblastine ne durent généralement pas plus de 24 heures.

Appareil digestif

L’administration de vinblastine peut causer des nausées, des vomissements, de la constipation, une vésication buccale, un iléus, de la diarrhée, de l’anorexie, des douleurs abdominales, une hémorragie rectale, une pharyngite, une entérocolite hémorragique et un saignement occasionné par un ulcère gastroduodénal latent.

Système nerveux

Les effets neurologiques de la vinblastine peuvent toucher le système nerveux autonome et comprennent les manifestations suivantes : malaises, céphalées, dépression, psychose, paresthésie, neuromyopathie, abolition des réflexes tendineux profonds, névrite périphérique, constipation, engourdissement et convulsions.

Autres effets

L’administration de vinblastine peut causer de l’alopécie, des malaises, de la faiblesse, des étourdissements, de la douleur dans la région de la tumeur ainsi qu’une vésication de la peau. Souvent, l’épilation n’est que partielle, et dans certains cas, les cheveux repoussent même si le traitement se poursuit.

Cellulite et phlébite peuvent se produire en cas d’extravasation durant l’injection intraveineuse et, si l’extravasation est importante, une escarre peut se former.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Lorsqu’elle est administrée dans le cadre d’un schéma d’association comportant de la mitomycine, la vinblastine peut entraîner une détresse ou une insuffisance respiratoire aiguë mortelle, et des cas d’infiltration et d’œdème pulmonaires ont aussi été signalés.

Des cas de détresse respiratoire accompagnée d’infiltrats pulmonaires interstitiels ont été signalés chez des patients recevant un schéma composé de vinblastine et de mitomycine, avec ou sans progestérone (MVP ou MV). Des cas de dyspnée et de bronchospasmes graves ont été signalés suivant l’administration d’alcaloïdes de la pervenche. Ces manifestations ont surtout été observées lorsque l’alcaloïde avait été administré en association avec de la mitomycine C et peuvent être graves en cas de dysfonctionnement pulmonaire préexistant. Elles peuvent apparaître de quelques minutes à plusieurs heures après l’injection de l’alcaloïde de la pervenche, et dans les deux semaines suivant l’administration d’une dose de mitomycine. Une dyspnée progressive nécessitant un traitement de longue durée peut se produire. La vinblastine ne doit pas être administrée de nouveau dans de tels cas.

Selon des cas signalés, l’administration simultanée par voie orale ou intraveineuse de phénytoïne et d’une chimiothérapie antinéoplasique d’association incluant la vinblastine peut abaisser la concentration sanguine de l’anticonvulsivant et se solder par une augmentation de l’activité convulsive. Bien que la responsabilité des alcaloïdes de la pervenche n’ait pas été établie, un ajustement de la dose de phénytoïne déterminé par une série de mesures de sa concentration sanguine peut se révéler nécessaire lorsque la phénytoïne est employée concomitamment avec la vinblastine.

Il faut faire preuve de prudence chez les patients qui prennent concomitamment des médicaments qui inhibent la biotransformation des médicaments par les isoenzymes hépatiques du cytochrome P₄₅₀ de la sous-famille CYP3A et chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. L’administration concomitante de vinblastine et d’un inhibiteur de cette voie métabolique peut provoquer des effets indésirables plus graves et/ou d’apparition plus rapide comme la neurotoxicité.

Il faut être particulièrement prudent lorsque la vinblastine est utilisée en association avec des agents reconnus pour leur ototoxicité, comme les oncolytiques à base de sels de platine.

Il a été signalé que l’administration concomitante de cisplatine entraîne une hausse de la concentration plasmatique de vinblastine et que la gravité de la neutropénie peut changer lorsque le cisplatine est administré concomitamment avec la vinblastine. Des cas de diminution du taux de filtration glomérulaire potentiellement réversible, de néphrotoxicité, de toxicité pulmonaire, de neuropathie sensorielle périphérique, de neurotoxicité, d’ototoxicité, d’azoospermie, de perte irréversible d’acuité auditive dans les hautes fréquences, de phénomène de Raynaud causant une ischémie et une gangrène digitales, d’hypertension et d’autres manifestations vasculaires (comme l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral) ont été signalés à la suite d’une administration concomitante de vinblastine, de bléomycine et de cisplatine.

Il est possible que l’érythromycine accentue la toxicité de la vinblastine, ce qui peut accroître la gravité de la neutropénie, de la myalgie et de la constipation.

9.5 Interactions médicament-aliments

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les aliments.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les épreuves de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Comme d’autres alcaloïdes de la pervenche, la vinblastine, a-t-on montré, interrompt la métaphase non seulement dans des cultures tissulaires, mais également dans la moelle osseuse des animaux traités. Cependant, comme cet effet a été observé à des doses auxquelles les tumeurs ne sont apparemment pas affectées, la relation entre l’action de ces médicaments en tant que poisons fusoriaux et leur mode d’action en tant qu’inhibiteurs de tumeur est discutable. Il a été montré que la vinblastine stimule la production aérobie d’acide sans inhiber la respiration.

À fortes doses, la vinblastine s’est révélée capable d’inhiber la synthèse de l’ADN dans des cellules cancéreuses de souris. Les effets prononcés de doses modérées de cet agent sur le renouvellement d’ARN solubles dans les cellules cancéreuses pourraient expliquer, dans une certaine mesure, son activité antinéoplasique.

D’aucuns ont émis l’hypothèse que les médicaments qui bloquent la mitose en métaphase pourraient être particulièrement utiles en traitement d’association, car la synchronisation temporaire de la mitose pourrait favoriser l’entrée d’autres agents cytotoxiques dans les cellules cancéreuses et augmenter la sensibilité de celles-ci à ces médicaments.

En plus d’interrompre la mitose au stade de la métaphase et d’inhiber la synthèse de l’ARN, le sulfate de vinblastine perturberait également le métabolisme des acides aminés. Il exerce aussi certains effets immunosuppresseurs. Des cas de résistance croisée avec la vincristine ont été signalés. L’action sélective de la vinblastine pourrait être attribuable à un certain nombre de facteurs liés aux enzymes du métabolisme produisant l’énergie cellulaire et à la perméabilité de la membrane cellulaire.

10.2 Pharmacodynamie

D’après les résultats d’études sur des cultures tissulaires, la vinblastine agit différemment des autres antinéoplasiques reconnus, en ce sens qu’elle inhibe sélectivement la mitose dans certaines cellules cancéreuses.

Certaines données indiquent que la vinblastine perturbe le métabolisme cellulaire, notamment l’entrée de l’acide glutamique dans le cycle de l’acide citrique et de l’urée. Il existe aussi des éléments de preuve selon lesquels l’effet antitumoral de la vinblastine serait dû à son action sur les mécanismes énergétiques de la cellule ainsi qu’à une diminution des taux d’adénosine diphosphate consécutive à un retard de production du nucléotide précurseur. Certains pensent que le ratio thérapeutique dépend des besoins énergétiques accrus des cellules cancéreuses ainsi que de leur rendement énergétique, plutôt faible du fait qu’elles dépendent de la glycolyse. L’hypothèse de la relation entre l’action de la vinblastine et les mécanismes énergétiques de la cellule découle de l’observation que, bien que cet agent ait un effet stathmocinétique et qu’il entraîne divers patrons mitotiques atypiques dans les cellules traitées, de telles modifications cytologiques ont été observées et cliniquement, et expérimentalement en l’absence d’effets oncolytiques.

On a également montré, in vitro, que la vinblastine peut prévenir l’envahissement des tissus sains par les cellules malignes, ce qui empêche la propagation du cancer. La relation entre la vinblastine et le métabolisme des acides aminés a été démontrée par le fait que l’acide glutamique et le tryptophane contrecarrent l’un et l’autre l’effet antitumoral de cet agent. De plus, chez la souris, l’administration d’acide aspartique ou d’acide glutamique a protégé les animaux contre l’effet de doses létales de vinblastine, à cela près que l’acide aspartique n’a pas contrecarré grandement l’effet antitumoral de la vinblastine.

En clinique, la vinblastine s’est avérée constituer un bon traitement palliatif contre diverses tumeurs malignes. Elle produit également une réduction temporaire de la taille de certaines tumeurs sensibles. Son emploi a permis de soulager la douleur et les autres symptômes associés au cancer et, chez certains patients, il a entraîné un retour de l’appétit et un gain pondéral. La durée de la rémission varie d’un patient à l’autre.

Comme la leucopénie est un effet secondaire de la vinblastine, la numération leucocytaire est un paramètre important pour la conduite du traitement. En général, la leucopénie dure d’autant plus longtemps et est d’autant plus prononcée que la dose est élevée, mais les mécanismes de la leucopoïèse ne sont pas déprimés de manière permanente par la vinblastine, car la leucocytémie retourne à la normale une fois le traitement interrompu. En temps normal, lorsque les leucocytes ont pratiquement tous disparu du sang périphérique, la numération leucocytaire devrait être retournée à la normale. Le nadir des leucocytes survient généralement entre 5 et 10 jours après la dernière dose de vinblastine. La récupération est en général assez rapide, le retour à la normale étant complet après une période supplémentaire de 7 à 14 jours. Si les doses employées dans le traitement d’entretien sont petites, il est possible que la leucopénie ne soit pas importante sur le plan clinique.

La vinblastine n’entraîne généralement pas de thrombopénie très prononcée, mais chez les patients dont la fonction médullaire a récemment été déprimée par la radiothérapie ou l’emploi d’autres agents chimiothérapeutiques, la numération plaquettaire peut chuter à moins de 200 000 plaquettes par mm³. Il est d’ailleurs rare que la numération plaquettaire soit inférieure à 200 000 plaquettes par mm³ si le patient n’a pas reçu de radiothérapie d’autres agents chimiothérapeutiques, même en présence d’une leucopénie importante. Le cas échéant, la thrombopénie fait place à un retour à la normale dans les jours qui suivent la fin du traitement.

La vinblastine n’a généralement pas d’effet important sur la numération érythrocytaire et l’hémoglobinémie. Toutefois, les patients atteints de cancer peuvent être anémiques même s’ils ne reçoivent pas de traitement antinéoplasique.

10.3 Pharmacocinétique

Après son administration par injection intraveineuse chez les trois patients d’une étude pharmacocinétique, la vinblastine a subi une élimination triphasique avec des demi-vies moyennes de 3,9, 53 et 1173 minutes. Son métabolisme en désacétylvinblastine a vraisemblablement eu lieu dans le foie. Une dose intraveineuse de vinblastine radiomarquée sur le cycle aromatique (indole) a été administrée à un patient. Au bout de 72 heures, 13,6 % de la radioactivité totale avait été excrétée dans les urines, et 9,9 % dans les fèces. Environ 73 % de la radioactivité était encore présente dans l’organisme après 6 jours.

L’absorption de la vinblastine dans le tractus gastro-intestinal est erratique. La vinblastine est rapidement éliminée de la circulation sanguine et pénètre peu dans le liquide céphalo-rachidien.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver Sulfate de vinblastine injectable entre 2 °C et 8 °C. Garder à l’abri de la lumière et du gel. Garder la fiole dans sa boîte. Chaque fiole est enveloppée d’un film rétractable en PVC transparent et incolore. Fioles à usage unique. Jeter toute portion inutilisée. Une fois que la fiole est hors de la boîte et ouverte, son contenu doit être utilisé immédiatement.

Comme dans le cas de tous les médicaments administrés par voie parentérale, il faut, si la nature de la solution et du contenant le permet, examiner les solutions intraveineuses avant l’administration afin de s’assurer de leur transparence et de déceler tout changement de couleur ou la présence de particules, de fuites ou d’un précipité. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble, ou en présence de particules, de fuites, d’un précipité ou d’un changement de couleur.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sulfate de vinblastine injectable est un anticancéreux cytotoxique qui, comme tout autre composé potentiellement cytotoxique, doit être préparé et manipulé avec soin.

Sulfate de vinblastine injectable ne doit être administré que par un médecin qualifié expérimenté dans l’emploi des agents chimiothérapeutiques anticancéreux, ou sous la surveillance directe d’un tel médecin.

On recommande de suivre les précautions suivantes pour préparer et manipuler les agents cytotoxiques tels que la vinblastine.

1. 1. Les solutions de vinblastine doivent être préparées sous une hotte à flux laminaire vertical (enceinte de sécurité biologique de classe II).
2. 2. Le personnel qui prépare les solutions de vinblastine doit porter des gants en PVC, des lunettes de protection, ainsi qu’une blouse et un masque jetables.
3. 3. Les flacons, seringues, aiguilles et tout autre matériel ayant été en contact avec la vinblastine doivent être mis à part et détruits par incinération. Les contenants hermétiquement fermés risquent d’exploser. S’il n’est pas possible d’incinérer les déchets, l’ajout d’une solution d’hypochlorite de sodium à 5 % ou de thiosulfate de sodium à 5 % permet de neutraliser la vinblastine.
4. 4. Le personnel qui prépare et manipule régulièrement la vinblastine doit se soumettre à un examen hématologique bisannuel.

Il est conseillé à toute personne qui manipule des agents chimiothérapeutiques dans le cadre de son travail de s’abstenir de le faire pendant la grossesse.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Sulfate de vinblastine

Dénomination systématique : Sulfate de vincaleucoblastine

Formule et masse moléculaires : C₄₆H₅₈O₉ N₄ • H₂SO₄ ; 909 g/mol

Formule de structure :

Caractéristiques : Le sulfate de vinblastine est le sulfate d’un alcaloïde obtenu à partir de la pervenche (Vinca rosea, Linn) ou de la pervenche de Madagascar (Catharanthus roseus, G. Don). Le sulfate de vinblastine se présente sous forme de poudre amorphe ou cristalline blanche à jaunâtre soluble dans l’eau, le chloroforme et le méthanol, très légèrement soluble dans l’éthanol et pratiquement insoluble dans l’éther.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité aiguë

Selon les données disponibles, la DL₅₀ moyenne (± ÉT) de la vinblastine administrée par voie intraveineuse est de 17,47 ± 1,57 mg/kg (min.-max. : 11,99 ± 1,95 à 22,44 ± 3,56 mg/kg) chez la souris. La DL₅₀ orale est quant à elle de 33,12 ± 5,03 mg/kg et la DL₅₀ intrapéritonéale, de 3,20 ± 0,02 mg/kg.

Dans une étude comparative menée chez la souris, la DL₅₀ IV observée avec Vinblastine pour injection B.P. (DBL) s’est chiffrée à 13,84 mg/kg, comparativement à 13,82 (12,93 – 15,37 mg/kg) dans le cas de Velbe (Lilly).

Les études de toxicité menées chez l’animal ont montré que l’injection d’une dose unique non létale de vinblastine entraîne une diminution du nombre de granulocytes, mais qu’elle n’a aucun effet sur la numération lymphocytaire. La numération globulaire s’est rétablie en l’espace de 4 à 5 jours dans le sang périphérique. L’administration de doses élevées de vinblastine a provoqué une leucopénie fatale, ainsi qu’une anorexie, une perte pondérale et quelques épisodes de diarrhée en phase préterminale. Chez la souris, la vinblastine inhibe la réponse de l’utérus à l’action des œstrogènes, mais cet effet est atténué par l’acide folinique. Chez le chien et la souris, la vinblastine prolonge la durée de l’anesthésie et du sommeil induits par les barbituriques.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1. Monographie de ^PrSulfate de vinblastine injectable, Solution pour injection ; 1 mg/mL, Numéro de contrôle de la présentation : 288620, Pfizer Canada SRI, 5 décembre 2024.