Voltaren Rapide : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cutané, Réactions cutanées graves 08/2025

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ..................................... 2

Table des matières ................................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 5

1 Indications .................................................................................................................. 5

1.1 Pédiatrie ............................................................................................................... 5

1.2 Gériatrie ............................................................................................................... 5

2 Contre-indications ....................................................................................................... 6

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ........................................ 6

4 Posologie et administration ........................................................................................ 7

4.1 Considérations posologiques ................................................................................ 7

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .......................................... 8

4.4 Administration ...................................................................................................... 8

4.5 Dose oubliée ......................................................................................................... 8

5 Surdose ....................................................................................................................... 9

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ......................... 9

7 Mises en garde et précautions .................................................................................... 9

Généralités ..................................................................................................................... 10

Cancérogenèse et génotoxicité ...................................................................................... 10

Appareil cardiovasculaire ............................................................................................... 10

Conduite et utilisation de machines ............................................................................... 11

Système endocrinien et métabolisme ............................................................................ 11

Appareil digestif ............................................................................................................. 11

Appareil génito-urinaire ................................................................................................. 12

Système sanguin et lymphatique ................................................................................... 13

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ................................................................ 13

Système immunitaire ..................................................................................................... 14

Surveillance et examens de laboratoire ......................................................................... 14

Fonction neurologique ................................................................................................... 15

Fonction visuelle ............................................................................................................ 15

Considérations périopératoires ...................................................................................... 15

Fonction psychiatrique ................................................................................................... 16

Fonction rénale .............................................................................................................. 16

Santé reproductive ......................................................................................................... 17

Appareil respiratoire ...................................................................................................... 17

Sensibilité et résistance .................................................................................................. 17

Appareil cutané .............................................................................................................. 18

7.1 Populations particulières .................................................................................... 19

7.1.1 Grossesse ........................................................................................................ 19

7.1.2 Allaitement ..................................................................................................... 20

7.1.3 Enfants et adolescents .................................................................................... 20

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................. 20

8 Effets indésirables ..................................................................................................... 20

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................ 20

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................ 22

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .................................... 22

9 Interactions médicamenteuses ................................................................................. 23

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................ 23

9.3 Interactions médicament-comportement .......................................................... 23

9.4 Interactions médicament-médicament .............................................................. 23

9.5 Interactions médicament-aliment ...................................................................... 28

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ...................................................... 28

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ............................................ 28

10 Pharmacologie clinique ............................................................................................. 29

10.1 Mode d’action .................................................................................................... 29

10.2 Pharmacodynamie .............................................................................................. 29

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................. 29

11 Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................... 31

Partie 2 : Renseignements scientifiques................................................................................ 32

13 Renseignements pharmaceutiques ........................................................................... 32

14 Études cliniques ........................................................................................................ 32

14.1 Études cliniques par indication ........................................................................... 32

15 Microbiologie ............................................................................................................ 35

16 Toxicologie non clinique ............................................................................................ 35

Renseignements destinés aux patient·e·s ............................................................................. 40

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

^PrVOLTAREN RAPIDE^MD (diclofénac potassique) est indiqué pour :

• le traitement de courte durée (jusqu’à une semaine) de la douleur aiguë, d’intensité légère à modérément sévère et parfois accompagnée d’une inflammation, qui se manifeste dans les états suivants : traumatismes musculo-squelettiques ou des tissus mous (ou des deux), y compris les entorses, la douleur postopératoire lors d’une extraction dentaire ou d’une épisiotomie, et la dysménorrhée.

Dans le présent document, le terme anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) fait référence aux AINS non sélectifs et aux AINS du groupe des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase de type 2 (COX-2), à moins d’indication contraire.

Le diclofénac est associé à un risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables graves, qui est comparable à celui auquel sont associés les inhibiteurs de la COX-2, en particulier lorsqu’il est administré à forte dose. Par conséquent, chez les patients qui présentent des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (y compris la cardiopathie ischémique, les maladies cérébrovasculaires et/ou l’insuffisance cardiaque congestive [classes II à IV de la New York Heart Association ou NYHA]), il faut d’abord envisager des stratégies thérapeutiques qui ne prévoient pas la prise d’AINS (notamment celle d’inhibiteurs de la COX-2 ou de diclofénac (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions).

Chez les patients qui sont exposés à un risque accru d’événements gastro-intestinaux indésirables, il faut d’abord envisager des stratégies thérapeutiques qui ne prévoient pas la prise d’AINS (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions).

L’utilisation de VOLTAREN RAPIDE devrait se limiter à la dose efficace la plus faible pendant la plus courte durée de traitement possible afin de réduire au minimum le risque potentiel des événements cardiovasculaires ou gastro-intestinaux indésirables (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions).

VOLTAREN RAPIDE, en tant qu’AINS, ne traite PAS la maladie clinique et n’empêche pas sa progression.

VOLTAREN RAPIDE, en tant qu’AINS, soulage uniquement les symptômes et réduit l’inflammation tant que le patient continue de le prendre.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 16 ans) : L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies pour la population pédiatrique.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience post-commercialisation laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité (voir 7 Mises en garde et précautions).

2 Contre-indications

VOLTAREN RAPIDE est contre-indiqué dans les situations suivantes :

• le contexte périopératoire d’un pontage aortocoronarien. Bien que VOLTAREN RAPIDE n’ait PAS fait l’objet d’études parmi cette population de patients, un AINS du groupe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 qui a été étudié dans un tel contexte a provoqué une incidence accrue d’événements cardiovasculaires ou thromboemboliques, d’infections chirurgicales profondes et de complications de plaie sternale;
• le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de parturition prolongée;
• les femmes qui allaitent en raison du risque de réaction indésirable grave chez le nourrisson;
• une insuffisance cardiaque grave non maîtrisée;
• une hypersensibilité connue à VOLTAREN RAPIDE ou à n’importe lequel de ses composants ou excipients;
• des antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réaction de type allergique après la prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre AINS (c.-à-d. syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS - rhinosinusite, urticaire/œdème angioneurotique, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez des personnes présentant de tels antécédents. Les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus ont un risque de réaction grave, même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable. Il est important de se rappeler qu’il existe une possibilité de réaction croisée entre les différents AINS (voir 7 Mises en garde et précautions, Sensibilité et résistance, Réactions anaphylactoïdes).
• un ulcère gastrique, duodénal ou gastroduodénal évolutif, hémorragie gastro-intestinale évolutive ou perforation gastro-intestinale, gastrite ou colite ulcéreuse, entérite régionale, ulcère récurrent (voir 7 Mises en garde et précautions et 8 Effets indésirables);
• une hémorragie cérébrovasculaire ou autres troubles hémorragiques;
• une maladie intestinale inflammatoire;
• une insuffisance hépatique grave ou une maladie évolutive du foie;
• une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) ou maladie du rein qui empire (les personnes atteintes d’une insuffisance rénale moins grave à qui l’on prescrit des AINS ont un risque de détérioration de la fonction rénale et doivent être surveillées) (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale);
• l’hyperkaliémie connue (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale, Équilibre hydroélectrolytique);
• les enfants et les adolescents de moins de 16 ans.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Risque d’événements cardiovasculaires indésirables : maladie cardiovasculaire (y compris les cardiopathies ischémiques, les maladies cérébrovasculaires et l’insuffisance cardiaque congestive [classes II à IV de la NYHA])

(voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

Le diclofénac est associé à un risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables (tels que l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral [AVC] et les événements thrombotiques, lesquels peuvent être mortels), qui est comparable à celui auquel sont associés les inhibiteurs de la COX-2. Selon des méta-analyses d’essais cliniques avec répartition aléatoire visant à comparer

différents AINS, le diclofénac est associé à un risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables, qui est comparable à celui auquel sont associés les inhibiteurs de la COX-2, en particulier lorsqu’il est administré à forte dose. Des études observationnelles de grande envergure menées au sein de la population générale confirment ces observations. Ce risque d’événements cardiovasculaires indésirables peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. Il peut également augmenter en présence de maladie cardiovasculaire ou de facteurs de risque cardiovasculaire.

Chez les patients qui sont fortement prédisposés aux événements cardiovasculaires indésirables, il faut d’abord envisager des stratégies thérapeutiques qui NE prévoient PAS la prise d’AINS (notamment celle d’inhibiteurs de la COX-2 ou de diclofénac). En outre, pour réduire au minimum le risque de tels événements, il faut utiliser la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte possible.

Le traitement par VOLTAREN RAPIDE est déconseillé en cas de maladie cardiovasculaire (insuffisance cardiaque congestive [classes II à IV de la NYHA], cardiopathie ischémique, maladie artérielle périphérique), de maladie cérébrovasculaire ou d’hypertension non maîtrisée préexistantes, ou en présence de facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme). Dans de tels cas, on n’optera pour un traitement par VOLTAREN RAPIDE qu’après avoir soigneusement pesé le pour et le contre.

VOLTAREN RAPIDE, en tant qu’AINS, peut favoriser la rétention sodique de façon proportionnelle à la dose administrée, par un mécanisme rénal, ce qui peut provoquer l’augmentation de la tension artérielle et/ou l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale, Équilibre hydroélectrolytique).

Risque d’événements gastro-intestinaux indésirables : (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil digestif).

VOLTAREN RAPIDE, en tant qu’AINS, est associé à une incidence accrue d’événements gastro-intestinaux indésirables (comme les ulcères gastroduodénaux ou duodénaux, la perforation, les occlusions et les hémorragies gastro-intestinales [GI]).

Risque pendant la grossesse :

Il faut prescrire VOLTAREN RAPIDE avec prudence pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse. L’emploi d’AINS après environ 20 semaines de grossesse ou plus tard peut causer un dysfonctionnement rénal fœtal entraînant un oligohydramnios et une atteinte ou une insuffisance rénale néonatale (voir 7 Mises en garde et précautions, 7.1.1 Grossesse). L’emploi de VOLTAREN RAPIDE est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (parturition prolongée) (voir 2 Contre-indications).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Il faut administrer VOLTAREN RAPIDE à la plus faible dose efficace pendant la plus courte durée de traitement possible afin de réduire au minimum le risque potentiel d’événements cardiovasculaires ou gastro-intestinaux indésirables (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions).

Maladie cardiovasculaire ou facteurs de risque cardiovasculaire : Le traitement par VOLTAREN RAPIDE est déconseillé en présence de maladie cardiovasculaire (insuffisance cardiaque congestive [classes II à IV de la NYHA], cardiopathie ischémique, maladie artérielle périphérique), de maladie cérébrovasculaire ou d’hypertension non maîtrisée préexistantes, ou en présence de facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme). Dans de tels cas, on n’optera pour un traitement par VOLTAREN RAPIDE qu’après avoir soigneusement pesé le pour et le contre (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

VOLTAREN RAPIDE est indiqué uniquement pour un traitement à court terme (jusqu’à une semaine).

La dose quotidienne recommandée de VOLTAREN RAPIDE est de 1 comprimé à 50 mg administré toutes les 6 à 8 heures, au besoin, jusqu'à une dose maximale totale de 100 mg par jour.

Dans la dysménorrhée primaire, on peut instituer le traitement avec une dose d’attaque de 100 mg le premier jour, suivie de 50 mg toutes les 6 à 8 heures, au besoin; la dose maximale administrée le premier jour seulement ne doit pas dépasser 200 mg.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec du liquide, sans être coupés ni croqués.

• Enfants (< 16 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique. Voir 2 Contre-indications.
• Personnes âgées (> 65 ans) : Chez ce type de patient, il faut envisager l’administration d’une dose de départ plus faible que la dose habituellement recommandée, ajuster la dose au besoin et assurer une surveillance étroite, en particulier chez les patients âgés affaiblis ou de faible poids (voir 7.1.4 Personnes âgées).
• Insuffisance rénale : L’emploi de VOLTAREN RAPIDE est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale grave ou d’aggravation d’une néphropathie (voir 2 Contre-indications). En présence d’une atteinte rénale, il faut envisager d’administrer VOLTAREN RAPIDE à une dose plus faible (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale).
• Insuffisance hépatique : L’emploi de VOLTAREN RAPIDE est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique grave ou d’hépatopathie évolutive (voir 2 Contre-indications). En présence d’une atteinte hépatique, il faut envisager d’administrer VOLTAREN RAPIDE à une dose plus faible (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

4.4 Administration

VOLTAREN RAPIDE doit être pris avec de la nourriture et les comprimés doivent être avalés entiers.

4.5 Dose oubliée

Le patient qui oublie une ou plusieurs doses de VOLTAREN RAPIDE ne doit pas augmenter la dose pour compenser la ou les doses oubliées, mais plutôt reprendre le traitement dès que possible suivant l’horaire prescrit.

5 Surdose

Symptômes

Le surdosage du diclofénac n’entraîne pas de tableau clinique caractéristique. Le surdosage peut causer des symptômes tels que des vomissements, une hémorragie digestive, de la diarrhée, des étourdissements, un acouphène ou des convulsions. En cas d’intoxication grave, des lésions rénales et hépatiques aiguës peuvent survenir.

Mesures thérapeutiques

Le traitement de l’intoxication aiguë par les AINS, incluant VOLTAREN RAPIDE, repose essentiellement sur les soins de soutien et la suppression des symptômes. On recommande un traitement d'appoint et symptomatique en présence des complications suivantes : hypotension, insuffisance rénale, convulsions, trouble gastro-intestinal ou dépression respiratoire. Les mesures particulières comme la diurèse forcée, la dialyse ou l’hémoperfusion ne permettent vraisemblablement pas d’éliminer les AINS, incluant VOLTAREN RAPIDE, en raison de la forte affinité de ces agents pour les protéines et de leur importante biotransformation. On peut envisager d’administrer du charbon activé après l’ingestion d’une surdose éventuellement toxique et de décontaminer l’estomac (p. ex., vomissements provoqués ou lavage gastrique) après l’ingestion d’une surdose pouvant menacer la vie.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou composez le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

Comprimé dragéifié, brun-rougeâtre, rond et biconvexe.

Flacons de 100 comprimés.

7 Mises en garde et précautions

Veuillez consulter 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Les patients vulnérables ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets secondaires et, par conséquent, des soins particuliers sont recommandés pour le traitement de cette population. Afin de réduire au minimum le risque potentiel d’un événement indésirable, la dose efficace la plus faible devrait être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte possible. Comme avec les autres AINS, la prudence est recommandée pour le traitement des patients âgés qui présentent de plus fortes probabilités d’être atteints de dysfonction rénale, hépatique ou cardiaque. Pour les patients à risque élevé, des thérapies ne comportant pas d’AINS devraient être envisagées.

Le diclofénac n’est PAS recommandé pour utilisation avec d’autres AINS, à l’exception d’AAS à faible dose comme prophylaxie cardiovasculaire, en raison de l’absence de données démontrant les avantages synergiques et du potentiel d’effets indésirables additifs (voir 9 Interactions médicamenteuses, Interactions médicament-médicament, AAS ou autre AINS).

Le diclofénac potassique ne doit pas être administré conjointement au diclofénac sodique (p. ex., VOLTAREN) du fait qu'ils sont tous les deux présents dans le plasma sous forme du même anion organique actif.

Cancérogenèse et génotoxicité

(Voir 16 Toxicologie non clinique)

Appareil cardiovasculaire

Le diclofénac est associé à un risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables (tels que l’infarctus du myocarde, l’AVC et les événements thrombotiques, lesquels peuvent être mortels), qui est comparable à celui auquel sont associés les inhibiteurs de la COX-2. Ce risque d’événements cardiovasculaires indésirables peut augmenter en présence de maladie cardiovasculaire ou de facteurs de risque cardiovasculaire.

Comme le risque cardiovasculaire associé au diclofénac peut augmenter avec la dose administrée et la durée d’exposition, il faut utiliser la dose efficace la plus faible de ce médicament pour la durée la plus courte possible. De plus, il faut évaluer périodiquement la réponse thérapeutique et les besoins du patient (soulagement de ses symptômes).

Les patients doivent demeurer à l’affût des signes et des symptômes d’événements athérothrombotiques graves (douleur thoracique, essoufflement, faiblesse, troubles de l’élocution), lesquels peuvent survenir subitement. Il faut leur conseiller de consulter immédiatement un médecin en présence de tels signes ou symptômes.

L’utilisation de VOLTAREN RAPIDE, en tant qu’AINS, peut déclencher de l’hypertension ou empirer une hypertension préexistante, pouvant l’une comme l’autre aggraver le risque d’événement cardiovasculaire, tel que décrit ci-dessus. La tension artérielle devrait donc être surveillée régulièrement. Il faut envisager d’interrompre le traitement par VOLTAREN RAPIDE si celui-ci provoque l’apparition ou l’aggravation de l’hypertension.

VOLTAREN RAPIDE, en tant qu’AINS, peut entraîner une rétention aqueuse et de l’œdème, et peut exacerber une insuffisance cardiaque congestive par un mécanisme réglé par la fonction rénale (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale, Équilibre hydroélectrolytique).

La prudence est de mise lorsqu’on prescrit VOLTAREN RAPIDE à un patient présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie cérébrovasculaire ou de maladie rénale, comme les maladies suivantes (cette liste n’est PAS exhaustive) :

• Hypertension
• Dyslipidémie ou hyperlipidémie
• Diabète
• Insuffisance cardiaque congestive (classes II à IV de la NYHA)
• Cardiopathie ischémique
• Maladie artérielle périphérique
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/s
• Infarctus aigu du myocarde, antécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’angine
• Accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire et/ou cécité monoculaire transitoire (amaurose fugace)

Chez ces patients, on n’optera pour un traitement par VOLTAREN RAPIDE qu’après avoir soigneusement pesé le pour et le contre, s’il y a lieu (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes).

Conduite et utilisation de machines

Tout patient qui a des troubles visuels, des étourdissements, des vertiges, de la somnolence ou d’autres troubles du système nerveux central durant l’emploi de VOLTAREN RAPIDE doit éviter de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines.

Système endocrinien et métabolisme

Corticostéroïdes : VOLTAREN RAPIDE n’est PAS un substitut de corticostéroïde. Il ne traite PAS l’insuffisance surrénalienne. L’interruption brusque du traitement par corticostéroïdes peut exacerber toute maladie qui réagit à la corticothérapie. Chez les patients qui suivent une corticothérapie prolongée, le traitement devrait être réduit progressivement si l’on décide de cesser l’administration de corticostéroïdes (voir 9 Interactions médicamenteuses, Interactions médicament-médicament, Glucocorticoïdes).

Appareil digestif

VOLTAREN RAPIDE peut entraîner à n’importe quel moment des réactions toxiques gastro-intestinales graves (parfois mortelles) comme des ulcères gastroduodénaux ou duodénaux, de l’inflammation, des perforations, une péritonite, des occlusions, des hémorragies gastro-intestinales, une sténose gastro-intestinale et une colite ischémique, lesquelles peuvent être annoncées ou non par des symptômes avant-coureurs. Des problèmes mineurs du tube digestif supérieur, tels que la dyspepsie, se produisent couramment. Les professionnels de la santé doivent surveiller les patients traités par VOLTAREN RAPIDE afin de s’assurer qu’ils ne présentent pas de symptômes d’ulcère ou d’hémorragie au niveau de l’appareil digestif, même s’ils n’en ont jamais eu auparavant. La plupart des notifications volontaires d’événements GI mortels concernent des patients âgés ou affaiblis, et il faut donc prendre des précautions lors du traitement de cette population. Afin de réduire au minimum le risque potentiel d’un événement gastro-intestinal indésirable, la dose efficace la plus faible possible devrait être utilisée pendant la durée la plus courte possible. Pour les patients à risque élevé, des thérapies de remplacement qui ne font pas appel à un AINS devraient être envisagées (voir 7 Mises en garde et précautions, Populations particulières, Personnes âgées).

Il faut mettre les patients au courant des signes et des symptômes de réaction toxique gastro-intestinale grave et leur recommander de cesser d’utiliser VOLTAREN RAPIDE et de consulter un médecin d’urgence s’ils présentent de tels symptômes. L’utilité de la surveillance régulière en laboratoire n’a PAS été démontrée et n’a pas été suffisamment évaluée. La plupart des patients traités aux AINS qui sont affectés par un événement indésirable grave au niveau du tube digestif supérieur n’ont pas de symptômes. Des ulcères du tube digestif supérieur, des hémorragies macroscopiques ou des perforations semblent se produire chez environ 1 % des patients traités pendant trois à six mois, et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Ces tendances se poursuivent et accroissent ainsi la probabilité d’un événement GI grave à un moment quelconque du traitement. Même le traitement à court terme pose des risques.

Le diclofénac peut être associé à un risque accru de fuite anastomotique gastro-intestinale, exposant le patient à de graves conséquences, comme de multiples chirurgies et le décès. On recommande d’exercer une surveillance médicale étroite et d’user de prudence durant l’emploi de VOLTAREN RAPIDE après une chirurgie des voies digestives.

La prudence est recommandée lorsqu’on prescrit VOLTAREN RAPIDE aux personnes qui présentent des antécédents d’ulcères gastroduodénaux ou duodénaux ou d’hémorragie gastro-intestinale, car lorsqu’elles sont traitées par AINS, ces personnes ont un risque d’hémorragie GI plus de dix fois supérieur à celui auquel sont exposées les personnes qui ne présentent ni l’un ni l’autre de ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs de risque d’ulcère et d’hémorragie GI, notons l’infection à Helicobacter pylori, un âge avancé, un traitement prolongé aux AINS, la consommation excessive d’alcool, le tabagisme, un mauvais état de santé général ou un traitement concomitant avec n’importe laquelle des substances suivantes :

• anticoagulants (p. ex., warfarine)
• agents antiplaquettaires (p. ex., AAS, clopidogrel)
• corticostéroïdes pour administration orale (p. ex., prednisone)
• inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex., citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline)

Il n'existe pas de preuves démontrant de manière concluante que l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs H₂ de l'histamine et/ou d'antiacides empêche l’apparition d'effets indésirables gastro-intestinaux liés à l’emploi de VOLTAREN RAPIDE ou qu’elle atténue ces effets.

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, dysurie, pollakiurie), une hématurie ou une cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à n’importe quel moment après le début du traitement avec un AINS. Si de tels symptômes se manifestent et qu’aucune autre explication n’est possible, interrompre le traitement par VOLTAREN RAPIDE afin de vérifier si les symptômes disparaissent avant de procéder à des analyses urologiques ou à d’autres traitements.

Système sanguin et lymphatique

Les AINS inhibant la biosynthèse de la prostaglandine entravent à des degrés variables la fonction plaquettaire. Par conséquent, les patients chez qui un tel effet indésirable pourrait être néfaste, p. ex., les patients qui prennent des anticoagulants ou qui sont atteints d’hémophilie ou de troubles plaquettaires, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils reçoivent VOLTAREN RAPIDE.

Anticoagulants : De nombreuses études ont démontré que l’emploi concomitant d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragie. L’administration concomitante de VOLTAREN RAPIDE et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

Un saignement accru peut survenir malgré la surveillance du RIN pendant le traitement.

Effets antiplaquettaires : Les AINS inhibent l’agrégation des plaquettes, et il a été démontré qu’ils prolongent la durée du temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction des plaquettes est quantitativement moindre ou de plus courte durée, et il est réversible.

L’efficacité de VOLTAREN RAPIDE et d’autres AINS en tant qu’agents antiplaquettaires n’a pas été démontrée, et c’est pourquoi ils ne devraient PAS être substitués à l’AAS ou à d’autres agents antiplaquettaires pour la prophylaxie des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Les thérapies antiplaquettaires (p. ex., AAS) ne devraient PAS être interrompues. Certaines données indiquent que l’utilisation des AINS avec l’AAS peut significativement atténuer les effets cardioprotecteurs de l’AAS (voir 9 Interactions médicamenteuses, Interactions médicament-médicament, AAS ou autre AINS).

L’administration concomitante de VOLTAREN RAPIDE et d’AAS à faible dose augmente les risques d’ulcère du tube digestif et de complications connexes.

Dyscrasies sanguines : Les dyscrasies sanguines (telles que la neutropénie, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’anémie aplasique et l’agranulocytose) associées à l’usage des AINS sont rares mais peuvent survenir et avoir de graves conséquences.

On observe parfois une anémie chez les patients recevant des AINS, dont VOLTAREN RAPIDE. Cela peut être attribuable à la rétention de fluides, à la perte de sang dans le tractus gastro-intestinal ou à un effet sur l’érythropoïèse qui n’a pas été complètement décrit. Les patients qui suivent un traitement prolongé par des AINS, dont VOLTAREN RAPIDE, devraient faire vérifier leur taux d’hémoglobine ou leur hématocrite s’ils présentent des signes ou des symptômes d’anémie ou de perte de sang.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Comme pour tout autre AINS, incluant VOLTAREN RAPIDE, une élévation jusqu’à un seuil limite des valeurs d’une ou de plusieurs enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, phosphatase alcaline) peut se produire dans une proportion allant jusqu’à 15 % des patients. Ces anomalies peuvent progresser, demeurer essentiellement inchangées ou être transitoires durant le cours du traitement.

Des rapports de pharmacovigilance font état de cas d’hépatotoxicité médicamenteuse survenus au cours du premier mois et, dans certains cas, au cours des 2 premiers mois de traitement, mais pouvant survenir à n’importe quel moment durant le traitement par le diclofénac. On a signalé dans le cadre de la pharmacovigilance des cas de réactions hépatiques graves incluant la nécrose hépatique, l’ictère, l’hépatite fulminante accompagnée ou non d’ictère et l’insuffisance hépatique. Certains des cas signalés se sont soldés par la mort ou par une greffe de foie.

Les médecins doivent surveiller périodiquement la fonction hépatique des patients traités par VOLTAREN RAPIDE. Si les résultats anormaux aux tests de l’exploration fonctionnelle hépatique persistent ou se détériorent, si des signes et symptômes cliniques évoquant une affection hépatique font leur apparition (p. ex., nausées, fatigue, léthargie, diarrhée, prurit, ictère, sensibilité au quadrant supérieur droit et symptômes pseudogrippaux) ou si d’autres manifestations surviennent (p. ex., éosinophilie, associée à une éruption cutanée, etc.), le traitement par ce médicament doit être interrompu. Des effets hépatotoxiques peuvent survenir durant l’emploi du diclofénac sans qu’il y ait de symptômes prodromaux.

Afin de réduire au minimum le risque que s’aggrave une lésion hépatique entre les dosages des transaminases, les médecins doivent indiquer aux patients quels sont les signes et les symptômes d’hépatotoxicité à surveiller ainsi que les mesures à prendre si ces signes et symptômes font leur apparition. VOLTAREN RAPIDE est contre-indiqué en présence d’insuffisance hépatique grave ou d’hépatopathie évolutive. Si ce médicament doit être prescrit à des patients qui présentent une insuffisance hépatique, une surveillance rigoureuse s’impose.

L’emploi de VOLTAREN RAPIDE chez le patient atteint de porphyrie hépatique commande la prudence, car il peut déclencher une crise de porphyrie.

Système immunitaire

VOLTAREN RAPIDE, comme d’autres AINS, peut masquer les signes et symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique : Dans des cas rares, on a observé chez des patients traités par certains AINS les symptômes de la méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées graves, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation). Les personnes atteintes de maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, maladies mixtes des tissus conjonctifs, etc.) semblent y être prédisposées. Le professionnel de la santé doit donc, chez ces patients, faire preuve de vigilance à l’égard du développement d’une telle complication.

Surveillance et examens de laboratoire

Système cardiovasculaire (hypertension) : Durant l’emploi de VOLTAREN RAPIDE, il faut mesurer la tension artérielle régulièrement.

Hématologie : Durant le traitement de longue durée par VOLTAREN RAPIDE, il faut mesurer le taux d’hémoglobine, l’hématocrite, ainsi que le nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes chez tout patient qui présente des signes ou des symptômes d’anémie, de perte sanguine ou de dyscrasie sanguine.

L'administration concomitante de VOLTAREN RAPIDE et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN).

Fonction hépatique : La fonction hépatique (p. ex., taux des transaminases sériques, bilirubine) doit être surveillée régulièrement pendant le traitement par VOLTAREN RAPIDE.

Fonction visuelle : Un examen ophtalmologique devrait être effectué périodiquement chez les patients recevant VOLTAREN RAPIDE pendant une durée prolongée, ainsi qu’en présence de vision brouillée ou de baisse de la vue.

Grossesse : Si VOLTAREN RAPIDE est administré à la femme enceinte pendant la deuxième moitié du deuxième trimestre de la grossesse (à partir de la 20^e semaine environ), il est recommandé de surveiller étroitement le volume de liquide amniotique en raison du risque de réduction du volume de ce liquide, voire d’oligohydramnios (voir 7 Mises en garde et précautions, Populations particulières). L’emploi de VOLTAREN RAPIDE est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Fonction rénale : Durant l’emploi de VOLTAREN RAPIDE, il faut surveiller la fonction rénale (p. ex., diurèse, créatininémie, clairance de la créatinine, taux d’urée sanguine) du patient âgé ainsi que dans les cas suivants : insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min ou 1 mL/s) préexistante, déshydratation, régime hyposodé, insuffisance cardiaque congestive, cirrhose, dysfonctionnement hépatique et prise d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de cyclosporine ou de diurétiques.

Les électrolytes, y compris le potassium sérique, doivent être dosés périodiquement, surtout en présence d’affections telles que le diabète, l’insuffisance rénale, de même que chez les personnes âgées ou qui reçoivent un traitement concomitant par des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine, du tacrolimus, du triméthoprime et certains diurétiques.

Fonction neurologique

Certains patients peuvent éprouver une somnolence, des étourdissements, une vision trouble, des vertiges, un acouphène ou une perte d’audition, de l’insomnie ou de la dépression après avoir utilisé des AINS, comme VOLTAREN RAPIDE. Si ces effets indésirables se manifestent, le patient doit faire preuve de prudence s’il doit accomplir des tâches qui nécessitent une vigilance.

Fonction visuelle

Certains patients ont signalé une vision floue ou réduite après avoir utilisé des AINS; cet effet peut être réversible à l’arrêt du traitement. Si de tels symptômes se produisent, l’utilisation de VOLTAREN RAPIDE devrait être interrompue et un examen ophtalmologique devrait être réalisé. L’examen ophtalmologique devrait être effectué périodiquement chez les patients recevant VOLTAREN RAPIDE pendant une durée prolongée.

Chez le patient qui reçoit VOLTAREN RAPIDE, l’exposition au soleil peut entraîner des réactions de photosensibilité et des changements visuels. Il faut conseiller au patient de consulter son médecin pour recevoir une évaluation et un avis si cela se produit.

Considérations périopératoires

(Voir 2 Contre-indications)

Fonction psychiatrique

(Voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction neurologique)

Fonction rénale

L’administration prolongée d’AINS à des animaux a donné lieu à une nécrose papillaire rénale et à d’autres pathologies rénales anormales. Chez les humains, on a signalé des néphrites interstitielles aiguës, une hématurie, une protéinurie de bas grade et, occasionnellement, un syndrome néphrotique.

Il faut évaluer la fonction rénale périodiquement durant le traitement de longue durée (voir 10 Pharmacologie clinique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

Une insuffisance rénale due aux AINS s’observe chez les patients atteints d’affections prérénales menant à une réduction du débit sanguin ou du volume sanguin dans le rein. Chez ces patients, les prostaglandines du rein contribuent à la préservation de la perfusion rénale et du débit de filtration glomérulaire (DFG). L’administration d’un AINS peut donc causer une réduction de la synthèse des prostaglandines menant à une altération de la fonction rénale. Les patients les plus exposés à cette réaction sont ceux qui sont atteints d’insuffisance rénale préexistante (DFG < 60 mL/min ou 1 mL/s), qui sont déshydratés, qui suivent un régime hyposodé ou qui présentent une insuffisance cardiaque congestive, une cirrhose ou un dysfonctionnement hépatique, qui prennent des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou des diurétiques, de même que les personnes âgées. On a signalé une insuffisance rénale grave ou menaçant la vie chez des patients dont la fonction rénale était normale ou altérée après un traitement de courte durée par les AINS. Même les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables peuvent décompenser pendant les périodes de plus grand stress (p. ex., déshydratation due à une gastroentérite). L’interruption du traitement par AINS est habituellement suivie du retour à l’état antérieur au traitement.

La prudence est de mise lorsqu’on amorce un traitement par un AINS, tel que VOLTAREN RAPIDE, chez des patients considérablement déshydratés. Il faut réhydrater d’abord le patient avant de commencer le traitement. La prudence est également recommandée chez les patients atteints d’une affection rénale préexistante (voir 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire, Fonction rénale).

Affection rénale à un stade avancé : (voir 2 Contre-indications)

Équilibre hydroélectrolytique : VOLTAREN RAPIDE, en tant qu’AINS, peut favoriser une rétention sodique proportionnelle à la dose, qui peut entraîner une rétention aqueuse et de l’œdème, et en conséquence, une augmentation de la tension artérielle ainsi qu’une exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive. La prudence est donc recommandée lorsqu’on prescrit VOLTAREN RAPIDE à des patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, qui présentent une fonction cardiaque affaiblie, qui font de l’hypertension, qui sont âgés ou qui sont atteints de toute autre affection prédisposant à une rétention aqueuse (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire).

VOLTAREN RAPIDE, en tant qu’AINS, peut accroître le risque d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale, chez les patients âgés ou chez les patients qui reçoivent en concomitance des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine, du tacrolimus, du triméthoprime ou certains diurétiques. Les électrolytes devraient être surveillés périodiquement (voir 2 Contre-indications et 9 Interactions médicamenteuses, Interactions médicament-médicament).

Santé reproductive

• Fertilité

L’utilisation de VOLTAREN RAPIDE, comme de tout autre médicament qui inhibe la cyclooxygénase et la synthèse des prostaglandines, peut nuire à la fertilité et n’est pas recommandée chez les femmes tentant de concevoir. Par conséquent, il est recommandé de considérer l’interruption du traitement par VOLTAREN RAPIDE chez les femmes qui ont des difficultés de conception ou qui font l’objet d’une investigation pour cause d’infertilité.

Appareil respiratoire

L’asthme induit par l’AAS est un signe très important, mais peu courant, de la sensibilité à l’AAS et aux AINS. Il est plus fréquent chez les patients asthmatiques qui ont des polypes nasaux.

Asthme préexistant : En présence d’asthme, de rhinite allergique saisonnière, d’enflure de la muqueuse nasale (polypes nasaux), de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou d’infection chronique des voies respiratoires (surtout accompagnée de symptômes de type rhinite allergique), les réactions aux AINS telles que l’exacerbation de l’asthme (c.-à-d. asthme avec intolérance aux analgésiques), l’œdème angioneurotique ou l’urticaire sont plus fréquentes. Il est donc recommandé de prendre des précautions particulières chez le patient atteint de tels troubles (se tenir prêt à prodiguer des soins d’urgence). Il en va de même pour le patient atteint d’allergies à d’autres substances se manifestant par des réactions cutanées, un prurit ou de l’urticaire.

Sensibilité et résistance

Réactions anaphylactoïdes : Comme pour tous les AINS en général, des réactions anaphylactoïdes se sont produites chez certains patients n’ayant pas d’antécédents connus d’exposition à VOLTAREN RAPIDE. Au cours de l’expérience de post-commercialisation, de rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes et d’œdème angioneurotique ont été signalés chez des patients recevant VOLTAREN RAPIDE. VOLTAREN RAPIDE ne devrait PAS être administré à des patients atteints de la triade d’AAS. Ce syndrome s’observe typiquement chez des patients asthmatiques qui sont atteints de rhinite avec ou sans polypes nasaux, ou qui manifestent des bronchospasmes graves et potentiellement mortels après avoir pris de l’AAS ou un autre AINS (voir 2 Contre-indications).

Intolérance à l’AAS : VOLTAREN RAPIDE ne devrait PAS être administré aux patients présentant le syndrome partiel ou total d’intolérance à l’AAS (rhinosinusite, urticaire/œdème angioneurotique, polypes nasaux, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire/œdème angioneurotique, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont déclenchés par l’AAS ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez ces patients. En outre, les personnes qui présentent les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus ont un risque de réaction grave même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable (voir 2 Contre-indications).

Sensibilité croisée : Les patients qui sont sensibles à un AINS peuvent également être sensibles aux autres AINS.

Réactions cutanées graves : (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cutané)

Appareil cutané

Réactions cutanées graves : L’utilisation de certains AINS, tels que VOLTAREN RAPIDE, a été associée à de rares cas de réactions cutanées graves, mortelles ou menaçant le pronostic vital, dont les suivantes :

• syndrome DRESS (hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques);
• syndrome de Stevens-Johnson (SSJ);
• nécrolyse épidermique toxique (NET);
• dermatite exfoliative;
• érythème polymorphe;
• érythème pigmenté fixe bulleux généralisé (EPFBG).

Le risque de telles manifestations semble plus élevé au stade précoce du traitement, les cas se déclarant habituellement au cours du premier mois de traitement. Ces réactions peuvent être réversibles si l’on interrompt l’administration de l’agent causal et que l’on instaure un traitement approprié. On doit informer les patients de cesser de prendre leur AINS dès l’apparition d’une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité, et de consulter leur médecin sur-le-champ, afin que celui-ci évalue la réaction et leur indique les mesures à prendre, y compris les traitements qu’ils devront interrompre.

Le DRESS se caractérise généralement, mais pas exclusivement, par de la fièvre, une éruption cutanée, une adénopathie et/ou une enflure du visage. Les autres manifestations cliniques possibles sont l’hépatite, la néphrite, les anomalies hématologiques, la myocardite et la myosite. Ce syndrome peut parfois ressembler à une infection virale aiguë, et s’accompagne souvent d’éosinophilie. Puisque sa présentation varie d’un cas à l’autre, il peut toucher des organes, appareils ou systèmes autres que ceux mentionnés ici. Il est important de noter que les premières manifestations d’hypersensibilité, comme la fièvre ou l’adénopathie, peuvent survenir en l’absence d’une éruption cutanée manifeste.

L’emploi de VOLTAREN RAPIDE peut entraîner une photosensibilité aux rayons solaires ou UV se manifestant par des symptômes tels qu’un coup de soleil, une éruption cutanée, des cloques, un prurit, un érythème et une décoloration de la peau.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

VOLTAREN RAPIDE est CONTRE-INDIQUÉ pour une utilisation pendant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de parturition prolongée (voir 2 Contre-indications et 16 Toxicologie non clinique). Il est recommandé de prescrire VOLTAREN RAPIDE avec prudence pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, en particulier pendant la deuxième moitié du deuxième trimestre de la grossesse (à partir de la 20^e semaine environ), en raison du risque de dysfonctionnement rénal fœtal entraînant un oligohydramnios et, dans certains cas, une atteinte ou une insuffisance rénale néonatale.

VOLTAREN RAPIDE ne doit pas être utilisé pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, à moins que les bienfaits attendus pour la mère ne l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Des rapports publiés d’études et de pharmacovigilance font état de cas de dysfonctionnement rénal fœtal entraînant un oligohydramnios et, dans certains cas, une atteinte ou une insuffisance rénale néonatale chez des enfants dont la mère avait reçu des AINS (dont le diclofénac) après la 20^e semaine de grossesse environ ou plus tard encore. Il a été établi que les AINS causent une diminution considérable de la production d’urine par le fœtus, qui précède la réduction du volume de liquide amniotique. Un nombre limité de rapports de cas font également état d’un dysfonctionnement rénal néonatal et d’une atteinte rénale sans oligohydramnios chez des enfants dont la mère avait reçu des AINS, qui, dans certains cas, se sont révélés irréversibles même après l’abandon des AINS.

Ces événements indésirables se produisent après plusieurs jours ou semaines de traitement en moyenne, mais de rares cas d’oligohydramnios ont été rapportés 48 heures seulement après le début du traitement par un AINS. Les complications d’un oligohydramnios de longue durée peuvent inclure la contracture des membres et le retard de maturation des poumons, entre autres. Certains cas de dysfonctionnement rénal néonatal rapportés après la commercialisation ont exigé des interventions effractives comme l’exsanguinotransfusion et la dialyse.

Si, après avoir soigneusement pesé le pour et le contre, on juge que l’emploi des AINS est nécessaire à n’importe quel moment à partir de la deuxième moitié du deuxième trimestre de la grossesse (à partir de la 20^e semaine environ), il faut administrer la plus faible dose efficace de ces agents pour la plus courte période possible. Il est également recommandé d’envisager la surveillance échographique du volume de liquide amniotique si VOLTAREN RAPIDE est pris pendant plus de 48 heures et, en présence d’oligohydramnios, d’abandonner cet agent puis d’assurer le suivi médical approprié.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut influencer de façon indésirable la grossesse et/ou le développement embryo-fœtal. Les données des études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines durant les premiers mois de la grossesse.

Chez les animaux, il a été observé que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines provoque une augmentation des pertes avant et après l’implantation et de la létalité embryo-fœtale. De plus, des incidences accrues de diverses malformations, dont des malformations cardiovasculaires, ont été signalées chez les animaux ayant reçu des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines durant la période d’organogénèse.

Le diclofénac potassique traverse facilement la barrière placentaire.

7.1.2 Allaitement

(voir 2 Contre-indications)

7.1.3 Enfants et adolescents

(voir 2 Contre-indications)

7.1.4 Personnes âgées

Les patients de plus de 65 ans (appelés personnes âgées ou patients âgés dans le présent document) et les patients fragiles ou affaiblis sont plus exposés à divers effets indésirables liés aux AINS; la fréquence de ces effets indésirables augmente avec la dose administrée et la durée du traitement. De plus, ces patients sont plus vulnérables aux ulcères et aux hémorragies. La plupart des cas rapportés d’événements gastro-intestinaux mortels sont survenus dans cette population. Les patients âgés sont également plus exposés aux lésions œsophagiennes basses, dont l’ulcère ou l’hémorragie.

Chez ce type de patient, il faut envisager l’administration d’une dose de départ plus faible que la dose habituellement recommandée, ajuster la dose au besoin et assurer une surveillance étroite, en particulier chez les patients âgés affaiblis ou de faible poids.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Bien que l’emploi de VOLTAREN RAPIDE (diclofénac potassique) n’ait pas entraîné tous les effets indésirables mentionnés plus loin, ces effets devraient être de type semblable à ceux qui sont survenus durant l’emploi de VOLTAREN (diclofénac sodique), car l’anion organique actif présent dans le plasma est le même pour ces 2 types de produits.

Les effets indésirables le plus souvent liés à l’emploi du diclofénac touchent le tube digestif, la peau, le SNC et le foie. Sur le plan gastro-intestinal, les réactions les plus graves sont les ulcères et les saignements, tandis que sur le plan dermatologique, l'érythème polymorphe (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell), quoique rare, constitue la réaction la plus grave. Des cas mortels ont été observés, en particulier chez les personnes âgées.

La présente section résume les données sur les effets indésirables tirées des essais cliniques, des rapports d’enquête publiés et de la pharmacovigilance ayant porté sur le diclofénac potassique et le diclofénac sodique.

Catégories de fréquence :

Très fréquents : ≥ 10 %;

Fréquents : ≥ 1 % mais < 10 %;

Peu fréquents : ≥ 0,01 % mais < 1 %;

Très rares : < 0,01 %, incluant les cas isolés.

Tableau 2 Effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %)

Appareil digestif Très

fréquents

nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleurs abdominales, flatulence, baisse de l’appétit

Système nerveux Fréquents étourdissements, céphalées

Foie Fréquents augmentation (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques (SGOT ou ASAT, SGPT ou ALAT) Peau et annexes

cutanées

Fréquents éruption cutanée, prurit

Oreille et

labyrinthe

Fréquents vertige

Tableau 3 Effets indésirables moins fréquents (< 1 %)

Appareil digestif Peu

fréquents

gastrite, saignements digestifs, diarrhée sanglante, méléna, hématémèse, ulcères gastriques et intestinaux (accompagnés ou non de saignements ou de perforation)

Très rares troubles intestinaux bas (incluant rectocolite hémorragique et exacerbation de la colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn), trouble intestinal de type diaphragmatique, hyperacidité, stomatite, glossite, langue saburrale, lésions œsophagiennes, constipation, pancréatite

Système nerveux Peu

fréquents

somnolence, malaise, manque de concentration, fatigue

Très rares troubles sensoriels, dont paresthésie, altération de la mémoire, convulsions, anxiété, tremblements, méningite aseptique, accident vasculaire cérébral (incluant accident ischémique transitoire et hémorragie cérébrale), dysgueusie

Yeux Très rares altération de la vision (vue brouillée, diplopie) Oreille et

labyrinthe

Très rares troubles de l’ouïe, acouphène

Cœur Peu

fréquents

infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, palpitations, angine, arythmies, douleur thoracique

Système

vasculaire

Très rares hypertension, vascularite

Peau et annexes

cutanées

Peu

fréquents

urticaire

Très rares dermatite bulleuse, érythème, eczéma, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (érythrodermie bulleuse avec épidermolyse), érythrodermie (dermatite exfoliative), alopécie, photosensibilité, purpura, purpura d’Henoch-Schönlein

Reins et voies

urinaires

Peu

fréquents

œdème (facial, généralisé, périphérique)

Très rares atteinte rénale aiguë (insuffisance rénale aiguë), syndrome néphrotique, anomalies urinaires (p. ex., hématurie et protéinurie), néphrite tubulo-interstitielle, nécrose médullaire rénale

Système

hématologique

Très rares thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie hémolytique, anémie aplasique, anémie secondaire aux saignements digestifs

Foie Peu

fréquents

Très rares

troubles de la fonction hépatique, dont hépatite, nécrose hépatique, insuffisance hépatique, ictère

hépatite fulminante

Système

immunitaire

Peu

fréquents

réactions d’hypersensibilité anaphylactiques / réactions anaphylactoïdes généralisées (incluant hypotension et choc) Très rares œdème angioneurotique (incluant œdème facial) Troubles

psychiatriques

Très rares désorientation, dépression, insomnie, cauchemars, irritabilité, trouble psychotique

Appareil

respiratoire

Peu

fréquents

asthme (incluant dyspnée)

Très rares pneumopathie inflammatoire

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les données cliniques pour les indications pour lesquelles le médicament a été initialement approuvé ne sont pas disponibles.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Hépatiques : Réactions hépatiques graves, y compris nécrose hépatique, hépatite fulminante avec ou sans ictère, et insuffisance hépatique, certaines s’étant soldées par la mort ou une greffe de foie (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

Système cardiovasculaire : Réactions graves, y compris infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, palpitations, angine, arythmies, douleur thoracique.

Des méta-analyses et des données pharmaco-épidémiologiques pointent vers un risque accru d’événements athérothrombotiques associé à l’emploi du diclofénac, en particulier lorsqu’il est administré à forte dose (voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes).

Troubles gastro-intestinaux : sténose gastro-intestinale, perforation pouvant causer une péritonite et colite ischémique (parfois mortelles), fuite anastomotique (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil digestif).

Troubles immunitaires et hypersensibilité : syndrome de Kounis (réaction allergique grave qui peut causer un infarctus du myocarde).

Appareil cutané : éruption médicamenteuse fixe (EMF), érythème pigmenté fixe bulleux généralisé (EPFBG).

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Effet d'autres médicaments sur la biotransformation du diclofénac : La prescription du diclofénac avec des inhibiteurs de la CYP2C9 pourrait se traduire par une augmentation significative des concentrations plasmatiques de pointe du diclofénac et de l’exposition à cet agent. Bien qu’on ne dispose d’aucunes données cliniques portant sur les interactions médicamenteuses entre VOLTAREN RAPIDE et les inducteurs de la CYP2C9, on ne peut exclure la possibilité d’une diminution de l’efficacité du diclofénac résultant de l’administration concomitante d’un inducteur de la CYP2C9. Un réglage de la dose peut se révéler nécessaire.

Médicaments reconnus pour causer de l’hyperkaliémie : Le traitement concomitant par des diurétiques d’épargne potassique, la cyclosporine, le tacrolimus, le triméthoprime, des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et des adrénolytiques peut être associé à une hausse du taux sérique de potassium, lequel doit donc faire l’objet d’une surveillance fréquente (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale, Équilibre hydroélectrolytique).

9.3 Interactions médicament-comportement

La consommation d’alcool pendant l’utilisation d'AINS peut accroître le risque d’effets indésirables d’ordre digestif, notamment les ulcères et les hémorragies.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 4 Interactions médicamenteuses possibles établies

9.5 Interactions médicament-aliment

L’existence d’interactions entre le diclofénac et les aliments n’a pas été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

L’existence d’interactions entre le diclofénac et les plantes médicinales n’a pas été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Le diclofénac entraîne l’allongement du temps d'agrégation plaquettaire, mais ne modifie pas le temps de saignement, le temps de thrombine, le fibrinogène plasmatique ni les facteurs V, VII, VIII, IX, X, XI et XII. Des changements statistiquement significatifs du temps de Quick et du temps de céphaline ont été observés chez des volontaires normaux. Ces changements étaient en moyenne inférieurs à 1 seconde dans les 2 cas, et il est peu probable qu’ils aient une portée clinique.

Si les anomalies décelées grâce aux tests de la fonction rénale ou hépatique, ou aux analyses hématologiques, persistent ou s'aggravent, il faut en assurer un suivi étroit, parce qu’elles peuvent être liées au traitement.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le diclofénac, substance active de VOLTAREN RAPIDE (diclofénac potassique), est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doté de propriétés analgésiques. Le diclofénac inhibe la synthèse des prostaglandines en s’opposant à l’action des synthétases des prostaglandines. Cet effet inhibiteur pourrait expliquer en partie son mode d’action. On le considère comme un analgésique à action périphérique.

Les comprimés de diclofénac potassique ont un début d'action rapide, ce qui les rend particulièrement appropriés dans le traitement des états inflammatoires accompagnés de douleur aiguë.

10.2 Pharmacodynamie

Les effets de VOLTAREN RAPIDE reposent en grande partie sur l’inhibition des cyclooxygénases de types 1 et 2 (COX-1 et COX-2). Ces enzymes présentes partout dans l’organisme participent à la production des prostaglandines, qui sont d’importants médiateurs de la douleur, de la fièvre et des réactions d’adaptation et de protection de nombreux organes et tissus (enflammés).

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Chez l’être humain, le diclofénac peut être décelé dans le plasma au cours des 10 minutes suivant l'administration orale de comprimés de diclofénac potassique. Son absorption est presque complète. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques est proportionnelle à la dose. Un comprimé à 50 mg donne une concentration plasmatique maximale moyenne de 3,8 µmol/L, de 20 à 60 minutes après l’administration. La quantité de diclofénac absorbée à la suite de la prise d’un comprimé VOLTAREN RAPIDE est la même que celle que l’on absorbe après avoir ingéré un comprimé VOLTAREN entérosoluble équivalent. Vu que le diclofénac subit un métabolisme de premier passage important, seule la moitié de la dose orale administrée est distribuée dans l'organisme. Le taux et l'étendue de l'absorption du diclofénac sont modifiés (légèrement retardés) - mais pas de façon significative - lorsque les comprimés de diclofénac potassique sont pris avec de la nourriture. L’administration de 50 mg de diclofénac potassique 3 fois par jour, pendant 8 jours n’a pas entraîné d’accumulation du médicament dans le plasma.

Bien que le diclofénac soit absorbé plus rapidement quand il est pris sous forme de sel potassique offert en comprimés dragéifiés plutôt que de sel sodique offert en comprimés entérosolubles, le degré d’absorption des 2 sels de diclofénac est comparable. Le degré d’absorption du diclofénac potassique reste équivalent, que cet agent soit administré avec un tampon phosphate ou un petit-déjeuner riche en matières grasses et en protéines. Cependant, l’absorption est légèrement plus lente en présence d’aliments, entraînant l’obtention d’une plus faible concentration plasmatique maximale.

Distribution

Le diclofénac sodique se lie dans une forte proportion (99 %) à l’albumine sérique. Le volume apparent de distribution est de 0,12 à 0,17 L/kg. D’après les résultats d’études menées chez des patients arthritiques atteints d’épanchements articulaires, le diclofénac administré en dose unique (par voie orale ou intramusculaire) se distribue dans le liquide synovial, où le T_max est plus long de 2 à 4 heures que dans le plasma. Dans les 4 à 6 heures qui suivent l’administration, la concentration du médicament dans le liquide synovial dépasse la concentration plasmatique, et elle peut demeurer plus élevée que celle-ci pendant une période allant jusqu’à 12 heures. La demi-vie d’élimination est au moins 3 fois plus longue dans le liquide synovial que dans le plasma.

De faibles concentrations de diclofénac (100 ng/mL) ont été décelées dans le lait maternel chez une mère qui allaitait. La quantité estimée de diclofénac ingéré par le nourrisson allaité est équivalente à une dose de 0,03 mg/kg/jour (voir 2 Contre-indications).

Métabolisme

Le sel potassique de diclofénac contenu dans VOLTAREN RAPIDE produit le même anion organique actif que celui produit par le sel sodique contenu dans les comprimés entérosolubles VOLTAREN^MD. Par conséquent, le sort de l'anion libéré dans l'organisme est le même avec les deux médicaments.

Le diclofénac subit une ou plusieurs hydroxylations et méthoxylations, produisant les dérivés 3’-, 4’- et 5-hydroxylés, 4’-5-hydroxylé et 3’-hydroxy-4’-méthoxylé du diclofénac. Ces métabolites phénoliques sont pour la plupart inactifs et, tout comme la molécule mère, sont principalement transformés en composés glucuroconjugués.

Élimination

La clairance plasmatique du diclofénac est de 263 ± 56 mL/min. Après l’administration de diclofénac par voie orale, la demi-vie terminale moyenne est de 1,8 heure dans le plasma. Chez l’être humain, environ 60 % du médicament et de ses métabolites sont éliminés dans les urines. Le reste est éliminé par voie biliaire, dans les fèces. Environ 1 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents : L’emploi de VOLTAREN RAPIDE est contre-indiqué chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 16 ans (voir 2 Contre-indications).
• Personnes âgées : L’absorption, la biotransformation et l’excrétion du diclofénac ne semblent pas différer significativement chez les personnes âgées comparativement aux sujets plus jeunes.
• Insuffisance hépatique : D’après une étude portant sur 10 patients atteints de troubles de la fonction hépatique (hépatite chronique et cirrhose non décompensée) auxquels on a administré une dose unique de 100 mg de diclofénac sodique par voie orale, le comportement cinétique et la biotransformation du diclofénac sodique étaient semblables à ceux qu’on observe chez des patients exempts de trouble hépatique.
• Insuffisance rénale : En présence d’insuffisance rénale, le comportement cinétique observé après une prise unique ne permet pas de conclure que la substance active s’accumule sous forme inchangée durant l’emploi du produit suivant l’horaire d’administration habituel. En présence d’une clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min, on évalue que la concentration plasmatique des métabolites hydroxylés est environ 4 fois plus élevée à l’état d’équilibre que chez le sujet normal. Cependant, les métabolites finissent par être éliminés dans la bile. Bien que la substance pharmacologiquement active ne semble pas s’accumuler, il est recommandé d’administrer VOLTAREN RAPIDE avec prudence aux patients atteints d'insuffisance rénale (c.-à-d., DFG < 60 mL/min ou 1 mL/s) (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale). VOLTAREN RAPIDE est contre-indiqué en présence de détérioration grave ou évolutive de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min [0,5 mL/s]) (voir 2 Contre-indications).

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Protéger les comprimés de la chaleur (conserver à une température entre 15 et 30°C) et de l’humidité.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : diclofénac potassique

Nom chimique : [.o-[(2,6-dichlorophényl)-amino]-phényl]-acétate de potassium

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₁₀Cl₂KNO₂, 334,25

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le diclofénac potassique se présente sous forme de poudre cristalline inodore jaunâtre ou beige. À 25 °C, le diclofénac potassique est soluble dans l'eau dans une proportion de 5 % (pH 7,7). Il est pratiquement insoluble dans des solutions acido-aqueuses.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Les essais cliniques avec répartition aléatoire portant sur VOLTAREN RAPIDE n’étaient PAS conçus pour permettre la détection de différences quant aux effets indésirables cardiovasculaires durant le traitement prolongé.

Toutefois, les résultats de vastes études observationnelles menées dans la population, de méta-analyses et de revues systématiques portent à croire que l’emploi du diclofénac est associé à une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires de nature thrombotique, incluant l’infarctus du myocarde et l’accident ischémique cérébral. Les résultats de certaines études laissent entendre que le risque cardiovasculaire est lié à la dose et à la durée de l’exposition au diclofénac, et que les patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire s’exposent à des risques plus importants.

De vastes méta-analyses d’essais cliniques avec répartition aléatoire démontrent que le diclofénac est associé à un risque accru d’AVC, de décès d’origine cardiovasculaire et de décès toutes causes

confondues par rapport au placebo. Des données indiquent également que ce médicament pourrait être associé à un risque d’événements cardiovasculaires thrombotiques plus élevé que celui auquel sont associés les autres AINS, en particulier lorsqu’il est administré à forte dose (150 mg par jour).

Les renseignements qui suivent ont étayé la demande d’homologation originale et ses modifications subséquentes. Les études citées ont été menées conformément aux normes et aux règlements en vigueur au moment de leur tenue.

Bien que le diclofénac soit absorbé plus rapidement quand il est pris sous forme de sel potassique offert en comprimés dragéifiés plutôt que de sel sodique offert en comprimés entérosolubles, le degré d’absorption des 2 sels de diclofénac est comparable. Le degré d’absorption du diclofénac potassique reste équivalent, que cet agent soit administré avec un tampon phosphate ou un petit-déjeuner riche en matières grasses et en protéines. Cependant, l’absorption est légèrement plus lente en présence d’aliments, entraînant l’obtention d’une plus faible concentration plasmatique maximale.

Plusieurs études cliniques contrôlées à double insu visaient à comparer l’innocuité et l’efficacité de VOLTAREN RAPIDE et de l’AAS ou du naproxène dans le soulagement de la douleur secondaire à la chirurgie dentaire et à l’épisiotomie, et de la dysménorrhée.

On a comparé l’efficacité de VOLTAREN RAPIDE et de l’AAS après l’extraction de molaires incluses. La prise de 50 mg de VOLTAREN RAPIDE et de 650 mg d’AAS s’est révélée significativement plus efficace que celle du placebo dans le soulagement de la douleur consécutive à cette intervention. Durant une étude (04), l’emploi de VOLTAREN RAPIDE à raison de 50 mg s’est également révélé significativement supérieur à celui de l’AAS à la dose de 650 mg quant au « soulagement total de la douleur après 8 heures », à la « somme des différences d’intensité de la douleur après 8 heures » et au temps écoulé avant qu’il faille reprendre une dose de ces agents.

Tableau 5 : Résumé des essais cliniques portant sur le soulagement de la douleur modérée ou intense liée à l’extraction d’une ou de plusieurs troisièmes molaires incluses (dents de sagesse)

L’innocuité et l’efficacité de VOLTAREN RAPIDE dans le soulagement de la douleur consécutive à l’épisiotomie ont été mises au jour dans le cadre d’un essai portant sur l’administration de 50 mg de VOLTAREN RAPIDE et de 650 mg d’AAS.

Les participantes admises avaient des antécédents de règles régulières caractérisées par la dysménorrhée; dans le cadre de 2 essais à double insu et avec répartition aléatoire, elles ont reçu 50 mg de VOLTAREN RAPIDE (dose d’attaque de 100 mg) ou 275 mg de naproxène (dose d’attaque de 550 mg), 3 fois par jour, durant 3 jours. Ces 2 démarches se sont révélées efficaces dans le soulagement de la dysménorrhée modérée ou intense.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Le diclofénac potassique contient le même ingrédient actif que le diclofénac sodique (le diclofénac) et les deux sels ont donc des profils pharmacologiques semblables. Le diclofénac est un dérivé de l'acide phénylacétique dont les propriétés anti-inflammatoires, analgésiques ont été démontrées dans divers modèles pharmacologiques.

Activité anti-inflammatoire chez le rat

L'activité anti-inflammatoire du diclofénac a été évaluée par mesure de l'inhibition de l'œdème de la patte (provoqué par une solution de carragénine ou une suspension de kaolin) et de la réduction de l'arthrite provoquée par un adjuvant (adjuvant de Freund).

* déterminée par interpolation graphique de 3 doses ou plus.

Effets analgésiques chez la souris et le rat

L'effet antinociceptif du diclofénac a été évalué par des tests conventionnels. En voici les résultats :

Inhibition des prostaglandines

Il existe une étroite corrélation entre certaines réactions fébriles et l'augmentation du taux des prostaglandines dans le cerveau. Le diclofénac (0,5 mg/mL) entraîne une diminution de la formation des prostaglandines E₂. En ce qui a trait à la synthèse in vitro des prostaglandines, la concentration inhibitrice moyenne (CI₅₀) est de 1,6 mM/L.

Adhésivité plaquettaire

Chez le lapin, l’administration d’une dose de 15 mg/mL de diclofénac réduit de 50 % l'agrégation plaquettaire provoquée par le collagène. La même dose exerce un effet semblable sur l'adhésion provoquée par l'ADP. Administré par gavage à la dose de 10 mg/kg, le diclofénac protège le lapin de l'action létale de la thrombokinase, sans occasionner d’effet délétère.

Tolérabilité digestive

Chez les rats, l’administration par voie orale de doses de 5 mg/kg de diclofénac sodique et de diclofénac potassique pendant 10 jours a entraîné des pertes sanguines cumulatives de 360 µL et 410 µL respectivement, telles que mesurées par l'administration d'érythrocytes marqués au Cr⁵¹.

Toxicologie générale

Puisque le même ingrédient actif (le diclofénac) est absorbé des sels de potassium et de sodium, la toxicité relevée avec le diclofénac sodique est représentative de la toxicité systémique du diclofénac potassique.

Toxicité aiguë

La bradycardie et les convulsions figuraient parmi les symptômes.

Chez les animaux qui sont morts, la nécropsie a le plus souvent mis en évidence une irritation gastrique, une perforation et leurs séquelles.

Toxicité chronique

On a administré du diclofénac sodique à des rats mâles et femelles à raison de 0,25, 1,0 et 2,0 mg/kg par jour, par voie orale, pendant une période allant de 59 semaines (groupe dose élevée) à 98 semaines (groupes doses intermédiaire et faible). En raison du taux élevé de mortalité lié à la dose, on a arrêté l'administration de la dose élevée après 59 semaines. Le taux élevé de mortalité était dû à des ulcérations graves du tractus gastro-intestinal (proportionnelles à la dose) accompagnées d'ulcères perforés conduisant à une péritonite et à ses séquelles. L’augmentation du poids et la consommation de nourriture étaient semblables dans les groupes traités et le groupe témoin. Dans les groupes qui recevaient la dose élevée et la dose intermédiaire, les examens hématologiques ont révélé une leucocytose neutrophile et de l'anémie, plus particulièrement chez les femelles à la 52^e et la 98^e semaine respectivement. Les femelles tendent à développer une hypertrophie des surrénales et finissent par manifester une baisse de glucose et une hausse de la phosphatase alcaline. On a effectué des études histologiques sur le tissu des animaux témoins et des animaux recevant les doses intermédiaire et faible. On a observé les modifications suivantes liées au médicament : ulcération de la muqueuse de l'intestin grêle, lymphangiectasie, hypoplasie lymphoïde, hypoplasie des cellules plasmatiques des ganglions mésentériques, foyers d'hyperplasie hépatocytique, atrophie de la corticosurrénale et prostatite. On n'a pas remarqué d'incidence accrue des tumeurs dans les groupes traités, par comparaison au groupe témoin.

On a administré du diclofénac sodique 1 fois par jour sous forme de capsules de gélatine prises oralement à des babouins (espèce Papio) à raison de 0, 5, 15 mg/kg (dose ramenée à 10 mg/kg le 254^e jour) et de 50 mg/kg/jour (dose ramenée à 30 mg/kg le 38^e jour) pendant une période allant jusqu’à 52 semaines. À toutes les doses administrées, le diclofénac a produit l’ulcération du tube digestif. Dans le groupe recevant la dose faible, l'ulcération se limitait au côlon, mais elle touchait également l'estomac et l'intestin grêle dans les 2 autres groupes. Le poids corporel des animaux traités était inférieur à celui des animaux témoins. Une autre manifestation évidente était la constipation, accompagnée d'épisodes de diarrhée. Dans tous les groupes traités, on a observé une baisse de l’albuminémie liée à la dose. On a également observé de l'anémie et une augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire dans le groupe recevant la dose élevée. Les animaux témoins et ceux qui recevaient les doses faible et intermédiaire n’ont eu aucune lésion intestinale. La consommation de nourriture et le gain pondéral étaient dans les limites de la normale. Les paramètres hématologiques étaient comparables chez les animaux traités et témoins, et l’albuminémie est revenue près des valeurs normales.

Génotoxicité

On a effectué des études de mutagénicité in vitro en utilisant des bactéries avec ou sans activité microsomique, et des cellules mammaliennes. Des études in vivo ont également été menées. Aucune de ces études n’a mis en évidence un effet mutagène produit par le diclofénac sodique.

Cancérogénicité

Les études de carcinogénicité menées à long terme chez des rats auxquels on avait administré jusqu’à 2 mg/kg/jour de diclofénac sodique n'ont pas révélé d’augmentation significative de l'incidence des tumeurs. On a cependant remarqué une tendance liée à la dose des manifestations suivantes : chez les femelles - hyperplasie médullosurrénale, fibroadénomes mammaires et fibromes tissulaires sous-cutanés, et chez les mâles - adénomes à cellules C de la thyroïde. Sur le plan de l’incidence, les différences entre les divers groupes, y compris le groupe témoin, étaient légères et reflétaient la variation dans la spontanéité de ces lésions, courantes chez les rats de laboratoire âgés. Dans une étude de 2 ans chez les souris, seuls les témoins et les animaux recevant les deux doses quotidiennes les plus faibles (0,1 et 0,3 mg/kg) ont survécu assez longtemps pour permettre d’évaluer le potentiel carcinogène. Les deux doses quotidiennes plus élevées (1 et 2 mg/kg) ont entraîné une durée de vie écourtée, en particulier chez les mâles, résultant d'une ulcération ou d’une perforation de l'intestin grêle (ou des deux), ce qui a empêché de faire une évaluation. La sensibilité connue des rongeurs aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, qui se traduit par un taux de mortalité élevé à des doses proches de la dose thérapeutique, est considérée comme spécifique aux rongeurs. Le diclofénac sodique n’a pas eu d’effet carcinogène chez les souris observées dans le cadre de cette étude.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Rat : On a administré des doses de 2 et 4 mg/kg/jour par voie orale à des rats mâles et femelles sans observer d'effet notable sur la fertilité. Les doses ont été administrées avant l'accouplement et durant les périodes d'accouplement, de gestation et de lactation. À la plus forte dose, on a observé une gestation prolongée et une dystocie. Les 2 doses ont eu des effets embryotoxiques (faible poids à la naissance, incapacité de survivre), mais ces effets étaient minimes à la dose de 2 mg/kg/jour. La survie et la croissance après la naissance étaient comparables chez les petits des animaux traités et témoins, sauf pour un léger retard de croissance dans le groupe recevant la plus forte dose.

Souris et rat : Des études de tératologie menées avec des doses orales de 2, 3, 10 et 20 mg/kg/jour n'ont révélé aucun effet tératogène chez les fœtus. Aux doses plus élevées, on a observé des effets gastro-intestinaux marqués chez les mères et une toxicité marquée chez les fœtus (diminution du poids à la naissance et augmentation de la mortalité fœtale).

Lapin : Les femelles gravides recevant des doses orales de 5 ou 10 mg/jour durant toute la période de gestation ont présenté une augmentation des taux de résorption liée à la dose, une diminution du poids fœtal et des anomalies du squelette. On a observé une nette embryotoxicité à la dose la plus élevée, mais aucune donnée ne vient appuyer l’existence d’un effet tératogène.

L’administration d’AINS (y compris le diclofénac) a inhibé l’ovulation chez la lapine ainsi que l’implantation et la placentation chez la rate, de même qu’entraîné la fermeture prématurée du canal artériel chez la rate gravide. Chez la rate, la toxicité maternelle du diclofénac a été associée à des dystocies, à la gestation prolongée, à la diminution de la survie fœtale et au retard de croissance intra-utérine. Les légers effets du diclofénac sur les paramètres de reproduction et sur l’accouchement, de même que le rétrécissement du canal artériel in utero sont des conséquences pharmacologiques du traitement par des agents de cette classe d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (voir 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions, Populations particulières).