Xtoro : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

XTORO (suspension otique de finafloxacine à 0,3 %) est indiqué pour le traitement de l’otite externe aiguë (OEA) causé par des souches sensibles de Pseudomonas aeruginosa et de Staphylococcus aureus, avec ou sans mèche (Oto Wick), chez des patients à partir de 1 an.

De manière à réduire l'apparition de bactéries résistantes aux médicaments et à maintenir l'efficacité de XTORO et d'autres médicaments antibactériens, XTORO devrait servir uniquement à traiter les infections confirmées ou qui sont fortement soupçonnées d'être causées par une bactérie sensible. Si l'on dispose de renseignements sur la culture et la sensibilité, ils doivent être pris en compte pour la sélection ou la modification du traitement antibactérien. En l'absence de telles données, les tendances locales sur le plan épidémiologique et de la sensibilité peuvent contribuer à la sélection empirique du traitement.

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Aucune différence globale d’innocuité et d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Pédiatrie (à partir de 1 an) :

L’innocuité et l’efficacité de XTORO n’ont pas été établies chez les enfants de moins d’un an. L’innocuité et l’efficacité de XTORO ont été étudiées chez les patients de pédiatrie à partir d’un an (314 patients) dans le cadre d’études cliniques contrôlées.

CONTRE-INDICATIONS

L’utilisation de XTORO est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la finafloxacine, à d’autres quinolones ou à tout composant du médicament.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Ce produit est destiné à l’utilisation otique uniquement et n’est pas approuvé pour l’utilisation ophtalmique.

Ce produit n’est pas approuvé pour l’injection. On a signalé des réactions d’hypersensibilité graves, voire fatales (réactions anaphylactiques), parfois dès la première dose, chez des patients recevant un traitement basé sur des quinolones administrées par voie générale. Des réactions d’hypersensibilité aiguës graves peuvent nécessiter un traitement d’urgence immédiat.

Si l’otorrhée persiste après la fin du traitement ou si deux épisodes d’otorrhée au moins se produisent dans les six mois, on recommande une nouvelle évaluation pour exclure toute affection sous-jacente comme un cholestéatome, un corps étranger ou une tumeur.

Carcinogenèse et mutagenèse

Le potentiel carcinogène de la finafloxacine n’a pas été étudié. On a montré que la finafloxacine était génotoxique et clastogène lors d’un test de mutation inverse, d’un test de mutation directe de cellules de lymphome de souris et d’un test du micronoyau in vitro.

Sensibilité/Résistance

Apparition de bactéries résistantes aux médicaments

La prescription de XTORO en l'absence d'une infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée ne fournira probablement aucun avantage pour le patient et peut entraîner le développement de micro-organismes résistants.

Risque de prolifération de micro-organismes résistants

Comme c’est le cas pour d’autres préparations antibactériennes, l’utilisation prolongée de ce médicament peut se traduire par une prolifération de micro-organismes résistants, en particulier des levures et des champignons. Si l’infection ne s’est pas atténuée après une semaine de traitement, il convient d’arrêter le traitement et de procéder à des cultures pour déterminer quel autre traitement suivre. Si une telle infection se produit, il faut cesser l’antibiothérapie et instaurer un traitement de rechange.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Effets tératogènes :

La finafloxacine s’est montrée tératogène après l’administration intraveineuse chez le lapin. Chez cet animal, la dose maternelle sans effet observable (DSEO) était de 3 mg/kg et on a noté une toxicité fœtale à la dose la plus basse, 1 mg/kg. La toxicité fœtale à 1 mg/kg était caractérisée par une hyperflexion des pattes, une exencéphalie, une diminution des tissus cérébraux, un élargissement de la fontanelle et des anomalies osseuses. L’administration à des rats, mâles et femelles, de doses orales de finafloxacine de 100 mg/kg/jour, soit approximativement 60 000 fois la dose clinique (basée sur 4 gouttes de 30 μL chacune par dose administrée deux fois par jour à des sujets de 50 kg) n’a produit aucun changement dans l’index de fertilité ni dans le taux de nidation. En ce qui concerne les effets sur les paramètres de la reproduction chez le mâle, on a noté une numération notablement faible des spermatozoïdes et une diminution de la motilité des spermatozoïdes à des doses de 500 mg/kg/jour. Étant donné l’absence d’étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte, on recommande de ne pas utiliser ce médicament chez la femme enceinte à moins que les bienfaits potentiels pour la mère ne justifient le risque pour l’embryon ou le fœtus.

Femmes qui allaitent : On a identifié la finafloxacine dans le lait de rates lactantes après l’administration orale du médicament. On ignore si l’administration otique topique se traduirait par une absorption suffisante dans la circulation générale pour accumuler une quantité détectable du médicament dans le lait maternel. Néanmoins, on recommande la prudence lorsqu’on administre de la finafloxacine à une femme qui allaite.

Pédiatrie (à partir de 1 an) : L’innocuité et l’efficacité de XTORO n’ont pas été établies chez les enfants de moins d’un an.

Gériatrie (≥ 65 ans) : On n’a observé aucune différence globale d’innocuité et d’efficacité entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Au total, 618 patients ont été traités par XTORO au cours de deux études cliniques de phase 3. Aucune réaction indésirable grave n’a été signalée. Les réactions indésirables le plus souvent signalées chez les patients exposés à XTOROet se produisant avec une fréquence de 0,5 % étaient le prurit de l’oreille et les étourdissements.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Événement indésirable codé = terme préféré du MedDRA (version 15.0) présenté par classe de systèmes-organes.

Au total, 91 patients (14,7 %) du groupe de la suspension otique de finafloxacine à 0,3 % ont signalé des événements indésirables issus du traitement, contre 99 patients (16,1 %) du groupe du véhicule. Le tableau 1 présente les événements indésirables communs issus du traitement signalés avec une fréquence ≥ 1,0 % durant les études d’efficacité et d’innocuité de phase 3 (C-10-018 et C-10-019).

Effets indésirables moins courants du médicament (< 1 %) signalés lors des études cliniques

Les effets indésirables suivants du médicament (événements considérés comme reliés à l’utilisation de XTORO) étaient signalés avec une fréquence < 1,0 % lors des études cliniques :

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : prurit de l’oreille, bouchon de cérumen, hypoacousie

Troubles digestifs : nausées

Infections et infestations : Infections fongiques, otite externe à Candida

Troubles du système nerveux : Étourdissements, maux de tête

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

XTORO n’avait sur les paramètres de laboratoire aucun effet cliniquement pertinent qui soit relié au traitement.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Aucune étude d’interaction avec des médicaments spécifiques n’a été menée avec XTORO. Étant donné la faible concentration de finafloxacine dans la circulation générale après l’administration otique topique, les interactions médicamenteuses sont improbables.

Interactions médicament-médicament

Aucune étude d’interaction avec des médicaments spécifiques n’a été menée avec XTORO (suspension otique de finafloxacine à 0,3 %). Étant donné la faible concentration de finafloxacine dans la circulation générale après l’administration otique topique, les interactions médicamenteuses sont improbables.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

Effets au médicament sur les essais de laboratoire

Aucun effet sur des essais de laboratoire n’a été établi.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et modification posologique

Instiller quatre gouttes dans l’oreille affectée deux fois par jour pendant sept jours. Pour les patients devant utiliser une mèche (Oto Wick), la dose initiale peut être doublée (à huit gouttes), suivie de 4 gouttes instillées dans l’oreille affectée deux fois par jour pendant sept jours.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, la dose oubliée devrait être administrée dès que possible. Toutefois, si le moment d’administrer la dose programmée suivante est proche, ignorer la dose oubliée et passer à la dose suivante selon le régime d’administration régulier.

Administration

Réchauffer la suspension en tenant la bouteille dans la main pendant une ou deux minutes avant d’instiller les gouttes, pour éviter des étourdissements que pourrait causer l’instillation de gouttes de suspension froide. Bien agiter la suspension immédiatement avant l’instillation. Faire allonger le patient sur le côté, l’oreille affectée vers le haut. Instiller les gouttes et laisser le patient dans cette position pendant 60 secondes pour faciliter la pénétration du médicament dans le conduit auditif. Répéter l’administration des gouttes dans l’autre oreille au besoin. Jeter le reliquat de suspension inutilisée une fois le traitement terminé.

Le produit est stérile lors de l’emballage. Rappeler aux patients qu’ils doivent veiller à ce que l’extrémité du compte-gouttes ne touche rien, pour ne pas risquer de contaminer la suspension.

Rappeler aux patients que, en cas d’éruption cutanée ou de réaction allergique, ils doivent immédiatement arrêter l’utilisation du produit et contacter leur médecin.

SURDOSAGE

Étant donné les caractéristiques de la préparation, on ne prévoit aucun effet toxique en cas de surdose otique du produit, ou d’ingestion accidentelle du contenu d’une bouteille.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La finafloxacine est une fluoroquinolone antibiotique ciblant les enzymes bactériennes ADN gyrase et topoisomérase IV. L’ADN gyrase joue un rôle important dans la réplication de l’ADN en déroulant l’ADN superenroulé. La topoisomérase IV intervient dans la séparation des chromosomes-filles encore liés après la réplication. L’inhibition de l’une ou de l’autre de ces enzymes se traduit par la mort de la cellule au cours de la réplication. L’action ciblée de la finafloxacine sur l’ADN gyrase et/ou sur la topoisomérase IV est démontrée par les études de l’activité du médicament contre des bactéries présentant des mutations des gènes codants pour l’ADN gyrase ou pour la topoisomérase IV.

Pharmacodynamie

La finafloxacine est un antibiotique dont l’activité antibactérienne est accentuée en milieu acide (pH de 5,8). Ce médicament appartient à la classe des fluoroquinolones antibactériennes qui inhibent la topoisomérase de type de II, l’ADN gyrase et la topoisomérase IV. Ces enzymes sont nécessaires à la réplication, à la transcription, à la réparation et à la recombinaison de l’ADN bactérien. On a démontré que la finafloxacine était active contre la plupart des isolats de Pseudomonas aeruginosa et de Staphylococcus aureus, lors d’études in vitro et d’études cliniques.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique systémique de la finafloxacine après administration ototopique de XTORO (suspension otique de finafloxacine à 0,3 %) a été étudiée chez des sujets en bonne santé et chez des patients présentant une otite externe aiguë. L’exposition générale à la finafloxacine était extrêmement faible et, de ce fait, les données étaient insuffisantes pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques.

Lors d’une étude clinique, les sujets en bonne santé ont reçu 4 gouttes du médicament dans chaque oreille deux fois par jour pendant 7,5 jours. On a obtenu des concentrations mesurables de finafloxacine (> 0,05 ng/mL) dans des échantillons de plasma chez 2 seulement des 14 sujets en 3 points de prélèvement dans le temps, les concentrations dans ces 3 échantillons étant légèrement supérieures à la limite de quantification. Le jour 1, 1 et 4 heures après l’administration, les concentrations plasmatiques dans les échantillons prélevés chez un des deux sujets étaient de 0,0534 ng/mL et de 0,0603 ng/mL, respectivement. Le jour 8, 12 heures après l’administration, la concentration plasmatique dans l’échantillon prélevé chez le deuxième sujet était de 0,0812 ng/mL. À tous les autres points de prélèvement dans le temps, les concentrations plasmatiques chez les 2 sujets étaient inférieures à la limite de quantification.

Lors d’une autre étude clinique, des patients présentant une OEA ont été répartis au hasard entre 2 groupes de traitements : 4 gouttes de finafloxacine avec mèche (Oto Wick) et 4 gouttes de finafloxacine sans mèche. L’étude comprenait un groupe de traitement supplémentaire non randomisé : 8 gouttes de finafloxacine avec mèche. Chaque groupe de traitements comportait 12 patients. On a observé des concentrations mesurables de finafloxacine (> 0,05 ng/mL) dans des échantillons de plasma prélevés chez 2 des 36 patients. La concentration plasmatique de finafloxacine n’était mesurable (< 0,05 ng/mL) dans aucun des autres échantillons prélevés.

Chez le premier des 2 patients (homme, 4 gouttes, sans mèche), on a observé des concentrations mesurables de 0,12 ng/mL, 0,100 ng/mL et 0,0735 ng/mL à 0,5, 1,0 et 2 heures, respectivement. Chez le deuxième sujet (femme, 8 gouttes, avec mèche), les concentrations mesurables observées étaient de 0,141 ng/mL et de 0,234 ng/mL à 1 et à 2 heures, respectivement.

Absorption : Les concentrations plasmatiques de finafloxacine sont très faibles après l’administration de doses ototopiques répétées de XTORO (suspension otique de finafloxacine à 0,3 %). Chez les sujets en bonne santé ayant reçu chaque jour 4 gouttes dans chaque oreille pendant sept jours, on n’a noté des concentrations mesurables de finafloxacine que chez 2 des 14 sujets en 3 points de prélèvement dans le temps au total; ces concentrations dépassaient légèrement la limite de quantification (0,05 ng/mL).

Distribution : La fixation de la finafloxacine aux protéines du plasma a été mesurée chez le rat, le chien et l’être humain en utilisant la méthode de la dialyse à l’équilibre. Sur une échelle de concentrations de 10 à 1000 ng/mL, la proportion de médicament fixé était indépendante de la concentration. À 10 ng/mL, concentration correspondant aux niveaux faisant suite à une administration ototopique, les proportions de médicament fixé aux protéines plasmatiques étaient de 44,1 %, 17,1 % et 21,0 %, respectivement, pour le rat, le chien et l’être humain.

On a déterminé la distribution de 14C-AL-60731 (sous la forme de la radioactivité totale dans les cellules sanguines) dans le sang et dans le plasma de rats après l’administration d’une dose orale de 2 mg (base libre)/kg. À la C_max, le rapport sang/plasma était de 0,91, correspondant à un rapport cellules sanguines/plasma de 0,79, pour un hématocrite présumé de 0,45.

Métabolisme : L’exposition générale à la finafloxacine est extrêmement faible après l’administration de doses ototopiques. Malgré l’utilisation d’une méthode de spectrométrie de masse très sensible, avec une limite de quantification de 0,05 ng/mL basse, le médicament-mère dans sa forme inchangée n’a été détecté que dans un petit nombre d’échantillons.

Excrétion : Les données obtenues chez le rat montrent que la principale voie d’excrétion de la radioactivité liée au médicament était l’urine, avec une moyenne de 57,5 ± 3,45 % de la dose récupérée dans l’urine durant les 120 heures suivant l’administration. L’excrétion dans les fèces représentait 38,7 ± 5,66 % de la dose. Une proportion très faible seulement de la radioactivité quantifiable a pu être récupérée dans les pièges destinés à recueillir le CO₂ et les composants organiques volatiles expirés. Une proportion supplémentaire de 5,50 ± 2,88 % a été récupérée dans l’eau de rinçage des cages. À la fin de l’étude (120 heures), 102 ± 3,44 % de la dose a été récupérés.

L’excrétion des équivalents du médicament radio marqué était rapide, 92 % de la dose étant récupérée au cours des premières 24 heures. L’excrétion de radioactivité dans la bile après l’administration d’une dose intraveineuse indique que les équivalents du médicament radio marqué sont excrétés dans la bile.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie :

L’innocuité et l’efficacité de XTORO ont été établies chez des patients en pédiatrie de 1 an et plus (314 patients) lors d’études cliniques adéquates et bien contrôlées.

Gériatrie : On n’a noté aucune différence d’innocuité et d’efficacité entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Sexe et race : Le degré d’exposition était légèrement plus élevé chez les femmes que chez les hommes. La demi-vie d’élimination était similaire dans les deux sexes.

L’examen des événements indésirables observés durant les études d’efficacité et d’innocuité de phase 3 (C-10-018 et C-10-019) selon la tranche d’âge, le sexe et la race n’a révélé aucune différence pertinente au plan clinique entre les sous-groupes.

Insuffisance hépatique et insuffisance rénale : Aucune étude spécifique n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Polymorphisme génétique : On ne dispose d’aucune donnée.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver le médicament entre 2° C et 25° C. Ne pas le congeler. Le protéger de la lumière. Bien agiter le contenant avant l’utilisation.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

XTORO (suspension otique de finafloxacine à 0,3 % p/v) est une suspension ototopique aqueuse stérile comportant un agent de conservation, présentée dans une bouteille de plastique opaque dotée d’une pointe à gouttes uniformes et d’un capuchon blanc.

Contenu net : 0,5 mL dans une bouteille de 4 mL (échantillon), 5 mL dans une bouteille de 8 mL et 7,5 mL dans une bouteille de 10 mL.

XTORO (suspension otique de finafloxacine à 0,3 % p/v). Ingrédient actif : finafloxacine, 0,3 % p/v. Agent de conservation : chlorure de benzalkonium (0,005 % p/v). Ingrédients inactifs : chlorure de sodium, hydroxyéthylcellulose, tyloxapol, chlorure de magnésium et eau purifiée. De l’acide chlorhydrique et/ou de l’hydroxyde de sodium peuvent être ajoutés pour ajuster le pH.

La finafloxacine forme un complexe avec le magnésium durant la fabrication du médicament.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique :

Nom propre : finafloxacine

Nom chimique : (-)-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[(4aS,7aS)-

hexahydropyrrolo[3,4-b]-1,4-oxazine-6(2H)-y]-4-oxo-1,4- dihydroquinoline-3-carboxylique, acide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₀H₁₉FN₄O₄; 398,4

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La finafloxacine se présente sous forme d’une poudre ou de cristaux blancs à jaunes légèrement solubles dans l’eau (0,125 mg/mL).

Forme polymorphique A

pH et pKa : Les constantes de dissociation indiquées pour la finafloxacine sont : pKa₁ 5,6 (fonction carboxylate) et pKa₂ 7,8 (substitution d’azote en C₇).

Durant la fabrication du médicament, la finafloxacine forme un complexe avec le magnésium in situ.

ESSAIS CLINIQUES

Aspects démographiques et organisation des études

On a procédé à deux études cliniques pivots (C-10-018 et C-10-019). Toutes deux étaient de type multicentrique, à double insu et à groupes parallèles, contrôlée par le véhicule et randomisées. Elles portaient sur des patients de 6 mois et plus. L’objectif de ces études était de démontrer la supériorité de XTORO (suspension otique de finafloxacine à 0,3 %) sur le véhicule de la finafloxacine (le véhicule) lors du traitement de l’OEA en termes de guérisons cliniques confirmées par test (TOC).

La population des patients inclus dans ces études cliniques est directement représentative des patients de la population générale qui seront vraisemblablement traités par XTORO.

Tableau 2 - Résumé démographique des patients des études cliniques pivots pour le traitement de l’otite externe aiguë (OEA)

Résultats des études

Lors de deux études cliniques multicentriques, randomisés, contrôlée par le véhicule, XTORO administré 2 fois par jour pendant 7 jours s’est montré supérieur au véhicule pour les résultats cliniques et microbiologiques et pour la disparition de la douleur chez les patients atteints d’otite externe aiguë (OEA). Chez les 560 patients (dont 161 avec mèche) présentant un résultat positif pour des pathogènes (spécimen microbiologique initial contenant Staphylococcus aureus et/ou Pseudomonas aeruginosa), la guérison clinique était de 72 % et de 69 % respectivement au jour 11 avec XTORO, contre 33 % et 40 % respectivement avec le véhicule.

Tableau 3 – Taux de guérisons cliniques au jour 11 (TOC) pour les sous-groupes de la population en ITT positifs pour les pathogènes

Fina = Suspension otique de finafloxacine à 0,3 %

Véh = Véhicule de la finafloxacine

La guérison clinique au jour 11 (TOC) était atteinte si la somme sensibilité, érythème et œdème était zéro (c.-à-d. absence totale) lors de la visite de confirmation (TOC) du jour 11.

TOC = Confirmation par test de guérison

IC = Intervalle de confiance

^a Intervalle de confiance à 95 % basée sur une analyse non stratifiée.

^b Test = test CMH stratifié.

Chez les mêmes patients, la réussite microbiologique (élimination de tous les micro-organismes initialement présents) obtenue le jour 11 était de 67 % et 66 % respectivement dans le groupe traité par XTORO, contre 13 % et 12 % respectivement dans le groupe traité par le véhicule.

Tableau 4 – Taux de réussite microbiologique au jour 11 (TOC) pour les sous-groupes de la population en ITT positifs pour les pathogènes

Fina = Suspension otique de finafloxacine à 0,3 %

Véh = Véhicule de la finafloxacine

La guérison clinique était atteinte si toutes bactéries présentes avant le traitement étaient absentes du spécimen à la sortie

TOC = Confirmation par test de guérison

IC = Intervalle de confiance

^a Intervalle de confiance à 95 % basée sur une analyse non stratifiée.

^b Test = test CMH stratifié.

Le temps médian jusqu’à la disparition de la douleur d’oreille chez les patients traités par XTORO était de 4,0 et de 3,0 jours, contre 7,0 et 6,5 jours pour le véhicule.

Tableau 5 – Temps jusqu’à la disparition de la douleur dans les sous-groupes de la population en ITT positifs pour les pathogènes

Fina = Suspension otique de finafloxacine à 0,3 %

Véh = Véhicule de la finafloxacine

IC = Intervalle de confiance

La disparition de la douleur était définie comme se produisant au premier point d’absence de douleur d’oreille (le matin ou le soir) sans retour lors d’aucune des entrées ultérieures dans le journal.

^a Les médianes sont des estimations de limites; les intervalles de confiance à 95 % sont estimés en utilisant la méthode de Brookmeyer-Crowley avec transformation log-log.

^b Différence et intervalle de confiance à 95 % sont estimés en utilisant une procédure bootstrap, avec 10 000 échantillons bootstrap, en analyse non stratifiée.

^c Test = Modèle des risques proportionnels de Cox, ajusté pour l’utilisation des analgésiques, pour les comparaisons de traitements.

Chez les patients cliniquement guéris, XTORO s’accompagnait de taux d’élimination de 90 % et de 89 % respectivement pour Staphylococcus aureus et de 88 % et de 90 % respectivement pour Pseudomonas aeruginosa. Les taux d’élimination par le véhicule étaient respectivement de 33 % et de 31 % pour Staphylococcus aureus et de 15 % et de 24 % pour Pseudomonas aeruginosa.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie humaine

L’absorption de XTORO (suspension otique de finafloxacine à 0,3 %) étant très faible après l’administration ototopique, aucune étude pharmacodynamique n’a été menée chez l’être humain.

Pharmacodynamie animale

Des évaluations initiales étaient axées sur la caractérisation in vitro d’isolats cliniques Gram-positifs et Gram-négatifs de plusieurs espèces de bactéries associées à des infections otiques. L’activité antibactérienne de la finafloxacine était accentuée en milieu de pH inférieur, la plage de pH optimal allant de 5,8 à 6,2. La finafloxacine s’est montrée très active contre les pathogènes otiques P. aeruginosa et S. aureus lors des études in vitro à pH 5,8 et à pH neutre.

La formulation clinique de la finafloxacine a fait l’objet d’une évaluation dans un modèle d’OEA de cobaye utilisant comme micro-organismes de provocation des isolats cliniques de P. aeruginosa provenant de sujets humains présentant une OEA.

La formulation clinique de finafloxacine réduisait le nombre de P. aeruginosa de 5 log UFC/mL environ.

Pharmacocinétique humaine

La pharmacocinétique systémique de la finafloxacine après administration ototopique de XTORO a été étudiée chez des sujets en bonne santé et chez des patients présentant une otite externe aiguë. L’exposition générale à la finafloxacine était extrêmement faible et, de ce fait, les données étaient insuffisantes pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques.

Étant donné les niveaux d’exposition générale très faibles après l’administration ototopique de doses de XTORO, les interactions médicamenteuses sont très improbables. En outre, des études in vitro et in vivo ont donné les résultats suivants à l’appui d’un manque de potentiel d’interaction entre médicaments : la fixation aux protéines est relativement faible (21 %), la finafloxacine n’inhibe aucune des principales isoenzymes du cytochrome P-450, on n’a observé aucune transformation de la finafloxacine lors d’incubations avec des microsomes hépatiques humains (cas également du rat, du lapin et du singe). On a observé peu ou pas du tout de métabolisme de phase 1 chez le rat et le chien, le seul métabolite apparent étant un glucuronide.

Pharmacocinétique animale

La pharmacocinétique d’absorption systémique, de distribution et d’excrétion de la finafloxacine a été étudiée chez le rat et chez le chien, les principales espèces utilisées pour les études d’évaluation d’innocuité.

Des quantités très faibles d’équivalents de la finafloxacine radiomarquée au C¹⁴ se répartissent dans l’oreille interne au-delà de la membrane du tympan et dans le conduit auditif externe des cobayes même après de multiples doses ototopiques (2 fois par jour pendant 7 jours).

La fixation aux protéines plasmatiques chez le rat, le chien et l’être humain est relativement faible (comprise entre 17,1 % et 44,1 %) et ne saurait poser de problème d’interactions médicamenteuses liées à la fixation aux protéines.

Les équivalents du médicament radiomarqué sont sécrétés dans le lait des rates en lactation. Toutefois, les concentrations des équivalents dans le lait et le plasma maternels diminuent en parallèle et sont inférieures à 0,1 % des C_max 12 heures après l’administration.

La finafloxacine n’inhibe aucune des principales isoenzymes du cytochrome P450 (1A2, 2D6, 2C9, 2C19 et 3A4), ce qui indique que le potentiel d’interaction médicamenteuse passant par le cytochrome P450 est faible.

Après des doses répétées de finafloxacine chez le rat, on n’a noté aucun changement significatif de l’activité des enzymes hépatiques (activité totale des protéines microsomales, contenu enzymatique total du cytochrome P-450 et activité du cytochrome P450 et de l’uridine diphosphoglucuronosyl transférase).

MICROBIOLOGIE

Microbiologie

La finafloxacine appartient à la classe des fluoroquinolones antibactériennes intervenant dans l’inhibition des enzymes bactériennes (la topoisomérase de type II, l’ADN gyrase et la topoisomérase IV) qui sont nécessaires à la réplication, à la transcription, à la réparation et à la recombinaison de l’ADN bactérien. Des études in vitro et des études cliniques ont démontré que la finafloxacine était active contre les pathogènes bactériens, Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa, associés à l’otite externe aiguë.

Résistance: On a observé une résistance croisée entre la finafloxacine et d’autres fluoroquinolones. Il n’existe généralement aucune résistance croisée entre les quinolones et les autres classes d’agents antibactériens.

TOXICOLOGIE

Carcinogénèse et mutagenèse

La finafloxacine n’a fait l’objet d’aucune évaluation en ce qui a trait au potentiel carcinogène chez la souris ou chez le rat. En effet, le médicament à base de finafloxacine proposé ne sera utilisé que lors de traitements peu fréquents et de courte durée (7 jours) comportant l’administration topique clinique de doses faibles causant une exposition générale faible.

On a montré que la finafloxacine était génotoxique et clastogène lors d’un test de mutation inverse, d’un test de mutation directe de cellules de lymphome de souris et d’un test du micronoyau in vitro, bien que le test V79/HRPT avec ou sans irradiation UV et le test du micronoyau in vivo aient été négatifs.

Toxicité pour la reproduction et tératogénicité

L’administration de finafloxacine à des mâles et des femelles de rat à des doses orales de 100 mg/kg/jour, soit environ 60 000 fois la dose clinique (basée sur 4 gouttes de 30 μL chacune par dose administrée deux fois par jour à des sujets de 50 kg), ne s’est traduite par aucun changement dans l’index de fertilité ni dans le taux de nidation. On a observé des effets sur les paramètres de reproduction des mâles, c’est-à-dire une numération spermatique nettement affaiblie et une diminution de la motilité des spermatozoïdes, à des doses de 500 mg/kg/jour, soit 300 000 fois environ la dose clinique.

Deux études ont été effectuées pour examiner les effets du médicament sur le développement embryo-fœtal chez le rat (administration orale) et chez le lapin (administration i.v.). Elles ont démontré que la finafloxacine était tératogène chez le lapin après administration intraveineuse, mais ne l’était pas chez le rat après administration orale. Chez le lapin, la DSEO maternelle était de 3 mg/kg, mais on observait une toxicité fœtale à la dose la plus basse, 1 mg/kg. La toxicité fœtale à 1 mg/kg était caractérisée par une hyperflexion des pattes, une exencéphalie, une diminution des tissus cérébraux, un élargissement de la fontanelle et des effets sur le squelette. La finafloxacine a été identifié dans le lait des rates en lactation après l’administration orale.

Toxicologie animal et/ou pharmacologie

Lors de multiples études effectuées chez des rongeurs et des non-rongeurs, des tests de toxicité sous-chronique et chronique de la finafloxacine ont montré des effets généraux tels que des défectuosités des articulations et des cartilages chez le chien et une hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire chez les femelles. La plupart, sinon la totalité, de ces effets étaient réversibles après le retrait du médicament. Les DSEIO étaient de 30 mg/kg/jour et de 100 mg/kg/jour chez le chien et chez le rat respectivement, soit 55 000 fois ce qui est donné ou absorbé par la voie otique.

Deux études d’administration de doses répétées d’une durée de 14 jours ont été menées utilisant le conduit auditif externe chez le lapin. Les résultats des évaluations histologiques démontrent l’absence de tout effet indésirable de l’administration répétée de la suspension de finafloxacine.

RÉFÉRENCES

1. 1. Human Pharmacokinetics and Safety Profile of Finafloxacin, a New Fluoroquinolone Antibiotic, in Healthy Volunteers. Heena Patel, Arne Andresen, Andreas Vente, Hans-Dietrich Heilmann, Will Stubbings, Michael Seiberling, Luis Lopez-Lazaro, Rolf Pokorny, Harald Labischinski: Antimicrob Agents Chemother. 2011 September; 55(9): 4386–4393.
2. 2. In Vitro Spectrum of Activity of Finafloxacin, a Novel, pH-Activated Fluoroquinolone, under Standard and Acidic Conditions. Will Stubbings, Pamela Leow, Goh Chee Yong, Falicia Goh, Barbara Körber-Irrgang, Michael Kresken, Rainer Endermann, Harald Labischinski: Antimicrob Agents Chemother. 2011 September; 55(9): 4394–4397.
3. 3. Activity of the Investigational Fluoroquinolone Finafloxacin against Ciprofloxacin-Sensitive and -Resistant Acinetobacter baumannii Isolates. Paul G. Higgins, Will Stubbings, Hilmar Wisplinghoff, Harald Seifert: Antimicrob Agents Chemother. 2010 April; 54(4): 1613–1615.
4. 4. Comparative In Vitro Activities of the Novel Antibacterial Finafloxacin against Selected Gram-Positive and Gram-Negative Bacteria Tested in Mueller-Hinton Broth and Synthetic Urine. Axel Dalhoff, Will Stubbings, Sabine Schubert: Antimicrob Agents Chemother. 2011 April; 55(4): 1814–1818.