ZDS-Ivermectin Cream : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

ZDS-Ivermectin Cream, (crème d’ivermectine 1% w/w) est indiqué pour le traitement topique des lésions inflammatoires (papules et pustules) de la rosacée chez les adultes (≥ 18 ans).

Gériatrie (≥ 65 ans)

Quelque 300 sujets de 65 ans et plus ont été traités dans le cadre des essais cliniques sur crème d’ivermectine. Dans les essais pivots, l’efficacité et l’innocuité étaient les mêmes chez les sujets de 65 ans et plus que chez les adultes de moins de 65 ans.

Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité chez les sujets de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

ZDS-Ivermectin Cream, 1% est contre-indiqué :

• en cas d’hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants de la préparation ou du contenant. La liste complète des ingrédients se trouve sous la rubrique FORME POSOLOGIQUE, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Les patients peuvent présenter une aggravation de la rosacée. En cas d’aggravation importante, le traitement doit être interrompu.

Le produit médicinal contient les substances suivantes :

• alcool cétylique et alcool stéarylique – peuvent causer des réactions cutanées locales (p.

  • ex. dermatite de contact);
• parahydroxybenzoate de méthyle (méthylparabène) et parahydroxybenzoate de propyle (propylparabène) – peuvent causer des réactions allergiques (possiblement retardées);

Les interactions avec des agents irritants ou photosensibilisants connus n’ont pas été étudiées. L’usage concomitant de produits topiques ou d’interventions à potentiel irritant est à éviter.

Système immunitaire

La photo-innocuité et le pouvoir sensibilisant n’ont pas été évalués spécifiquement chez l’humain. Les tests dermiques sur des cobayes ont révélé une sensibilisation retardée probable et une possible photoallergénicité. Voir TOXICOLOGIE.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude rigoureuse et bien contrôlée sur l’usage topique d’ivermectine chez la femme enceinte n’a été réalisée. ZDS-Ivermectin Cream ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés pour la mère justifient le risque encouru par le fœtus.

Les études de toxicité sur la reproduction ont montré que l’ivermectine administrée par voie orale est tératogène chez le rat et le lapin. Voir TOXICOLOGIE.

Femmes qui allaitent : Après administration par voie orale, l’ivermectine passe dans le lait humain. Les concentrations dans le lait équivalaient à 37 % des concentrations dans le plasma (37,9 ± 0,54 ng/mL) après l’administration d’une dose orale de 150 mcg/kg.

On n’a pas évalué si l’ivermectine passe dans le lait humain après une administration topique. Dans les études sur l’administration orale chez le rat, la concentration dans le lait des petits était environ quatre fois plus élevée que la concentration dans le plasma maternel; des effets toxiques physiques, sur le système nerveux central et sur le développement du comportement ainsi que des morts en lien avec l’ivermectine ont été observés au sein des portées, effets qui ont été attribués à la faible activité de la glycoprotéine P de la barrière hémato-encéphalique des ratons.

Vu le risque de graves effets indésirables de ivermectin sur le nourrisson, on décidera s’il y a lieu de cesser l’allaitement ou d’arrêter le traitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Dans le cadre des essais cliniques, 2047 sujets présentant des lésions inflammatoires de la rosacée ont reçu crème d’ivermectineà raison d’une application par jour; en tout, 1555 sujets ont été traités pendant au moins 12 semaines et 519 sujets ont été traités pendant environ un an.

Réactions indésirables observées au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux de réactions indésirables observés dans les études cliniques ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique et ne devraient pas être comparés aux taux obtenus dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables d’un médicament provenant des essais cliniques sont utiles pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments et leur incidence approximative.

Les réactions indésirables survenues à une incidence de 0,1 à 1 %, inclusivement, parmi les sujets traités par ivermectin pendant au moins trois mois, au cours des essais cliniques contrôlés par excipient, sont énumérées au tableau 1.

Tableau 1 : Réactions indésirables rapportées dans les essais cliniques contrôlés

Le profil d’innocuité n’a pas varié dans le contexte d’un usage prolongé, comme il a été observé lors du traitement d’une durée d’un an.

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Érythème au site d’application, dermatite de contact (allergique ou irritante), aggravation de la rosacée, enflure du visage.

Troubles hépatobiliaires : Taux accru de transaminases.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Crème d'Ivermectine, 1% n’a pas fait l’objet d’études cliniques portant sur les interactions médicamenteuses.

L’ivermectine est un substrat connu de la glycoprotéine P.

Les études in vitro ont montré que l’ivermectine, aux concentrations systémiques thérapeutiques de ivermectin, n’est pas un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450). De ce fait, il n’y a aucun risque d’interactions systémiques ayant une portée clinique entre l’ivermectine et d’autres médicaments dans les conditions d’usage topique de la crème d’ivermectine à 1 %.

Les interactions avec des agents irritants ou photosensibilisants connus n’ont pas été étudiées.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il faut se laver les mains après l’application de ZDS-Ivermectin Cream. On peut mettre du maquillage une fois que la crème a séché.

ZDS-Ivermectin Cream n’est pas conçu pour une administration orale, ophtalmique ou intravaginale.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Appliquer une quantité de la grosseur d’un pois sur chacune des cinq zones du visage – front, menton, nez et chaque joue – une fois par jour.

Administration

Appliquer ZDS-Ivermectin Cream une fois par jour au coucher. Utiliser une quantité de la grosseur d’un pois sur chaque partie du visage, soit le front, le menton, le nez et les deux joues.

Étaler une couche mince sur tout le visage, en évitant les yeux et les lèvres.

SURDOSAGE

Pour obtenir l'information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

Aucun cas de surdosage avec crème d'Ivermectine, 1% n’a été signalé.

Les effets indésirables le plus souvent signalés chez les personnes ayant été l’objet d’une exposition accidentelle ou importante à une quantité inconnue d’une formulation d’ivermectine pour usage vétérinaire, soit par ingestion, inhalation, injection ou application cutanée, sont les suivants : éruptions, œdème, céphalées, étourdissements, asthénie, nausées, vomissements et diarrhée. On a également rapporté la survenue de convulsions, d’ataxie, de dyspnée, de douleur abdominale, de paresthésie, d’urticaire et de dermatite de contact.

Advenant une ingestion accidentelle, les soins de soutien, s’il y a lieu, comprendraient un apport hydroélectrolytique parentéral, une assistance respiratoire (oxygène et ventilation mécanique au besoin) et l’administration d’agents vasopresseurs en présence d’une hypotension cliniquement importante. L’ivermectine étant excrétée principalement dans les fèces, une prompte décontamination gastro-intestinale (vomissements provoqués et lavage d’estomac avec maintien de la perméabilité des voies aériennes), suivie de l’administration de charbon de bois activé, peut s’avérer utile.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le mode d’action crème d’ivermectine dans le traitement de la rosacée est inconnu.

Pharmacodynamie

Les propriétés anti-inflammatoires de l’ivermectine topique ont été mises en évidence dans des modèles animaux d’inflammation cutanée.

On sait que l’ivermectine a des propriétés endectocides du fait de sa forte affinité sélective pour les canaux ioniques activés par le glutamate et les canaux chlorures activés par l’acide γ- aminobutyrique. Ces canaux se retrouvent dans les synapses motrices périphériques des parasites, mais ils sont présents seulement dans le système nerveux central chez les mammifères. À maturité, l’activité d’efflux de la glycoprotéine P empêche normalement la pénétration de l’ivermectine dans le SNC des mammifères.

Voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.

Pharmacocinétique

Absorption : L’absorption de l’ivermectine à partir crème d’ivermectine a été évaluée dans le cadre d’un essai clinique mené auprès de sujets adultes présentant une rosacée papulopustuleuse grave, dans des conditions d’usage maximal. À l’état d’équilibre (après deux semaines de traitement), le pic de concentration plasmatique moyen (± écart type) d’ivermectine a été atteint en 10 ± 8 heures après la dose (Cmax = 2,10 ± 1,04 ng/mL; plage = 0,69-4,02 ng/mL) et l’ASC0-24h maximale moyenne (± écart type) était de 36,14 ± 15,56 ng.h/mL (plage = 13,69-75,16 ng.h/mL). En outre, l’évaluation de l’exposition systémique lors d’un traitement de plus longue durée (études de phase III) a indiqué qu’il n’y a pas d’accumulation d’ivermectine dans le plasma sur la période de traitement de 52 semaines. Les concentrations obtenues à l’état d’équilibre sont plus basses que celles observées après l’administration orale d’ivermectine.

Distribution : Selon une étude in vitro effectuée sur un fragment de peau humaine excisée, le taux de pénétration de la crème d’ivermectine à 1 % équivaut à environ 2 % de la dose appliquée (1,59 % dans la couche cornée, 0,55 % dans l’épiderme plus le derme et 0,03 % dans le liquide récepteur).

L’ivermectine est liée à plus de 99 % aux protéines plasmatiques (liaison de 99,5 % à l’albumine sérique humaine). La liaison aux érythrocytes serait négligeable selon les études in vitro.

Le transfert d’ivermectine au fœtus humain n’a pas été étudié, mais le fœtus est exposé à l’ivermectine et/ou à ses métabolites après administration orale à des rates en gestation.

L’ivermectine est un substrat connu de la glycoprotéine P.

Après administration orale, l’ivermectine passe dans le lait humain. Les concentrations dans le lait correspondaient à 37 % des concentrations mesurées dans le plasma maternel suivant l’administration par voie orale d’une dose de 150 mcg/kg (14,13 ± 0,43 ng/mL dans le lait; 37,9 ±

0,54 ng/mL dans le plasma).

Métabolisme : L’ivermectine est métabolisée dans le foie. Selon des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes recombinantes du cytochrome P450, l’ivermectine est biotransformée principalement par le CYP3A4 en trois métabolites.

Les études in vitro indiquent que crème d’ivermectine, aux concentrations systémiques thérapeutiques de ivermectin, n’inhibe pas les isoenzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 et 2E1 du cytochrome P450 (CYP450) et n’induit pas l’expression des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4.

Deux métabolites majeurs de l’ivermectine ont été isolés lors d’une étude de pharmacocinétique clinique, dans des conditions d’usage topique maximal, soit les dérivés 3”-O-déméthyle- ivermectine et 4a-hydroxy-ivermectine. À l’instar de la molécule mère, les métabolites avaient atteint l’état d’équilibre au bout de deux semaines de traitement, et il n’y avait pas de signe d’accumulation après un traitement de 12 semaines.

Excrétion : Chez l’humain, l’ivermectine et ses métabolites sont excrétés presque exclusivement dans les fèces, moins de 1 % de la dose administrée étant éliminée dans l’urine. La demi-vie plasmatique terminale de l’ivermectine était de 6 jours (moyenne = 145 heures, plage = 92-

238 heures) chez les sujets recevant une application cutanée de crème d’ivermectineune fois par jour durant 28 jours, lors de l’étude pharmacocinétique clinique dans un contexte d’usage maximal.

Populations et situations particulières

Aucune étude sur l’effet crème d’ivermectineparmi les populations particulières n’a été réalisée. Vu la très faible exposition systémique observée dans les essais cliniques, il n’y a pas lieu d’anticiper d’autres problèmes d’innocuité pour crème d’ivermectinedans les populations particulières de patients.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante entre 15 et 30°C.

Garder hors de la vue et de la portée des enfants et des animaux de compagnie.

DIRECTIVES SPÉCIALES DE MANIPULATION

Il faut se laver les mains immédiatement après l’application ZDS-Ivermectin Cream, 1% et garder le produit hors de la portée des enfants et des animaux de compagnie au cours de l’utilisation, de l’élimination et de l’entreposage.

FORME POSOLOGIQUE, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

ZDS-Ivermectin Cream, 1% p/p, est une crème homogène de couleur blanche à jaune pâle. Elle est fournie dans des tubes laminés* de 30 g, 45 g et 60 g munis d'un bouchon sécurité-enfants.

Ingrédient médicinal : ivermectine

Ingrédients non médicinaux :

Copolymère de carbomère de type B, alcool cétylique, acide citrique monohydraté, cocodiéthanolamide, diméthicone, isosorbide de diméthyle, édétate disodique, glycérine, palmitate d'isopropyle, méthylparabène, propylparabène, eau purifiée, hydroxyde de sodium, laurylsulfate de sodium et alcool stéarylique.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : ivermectine

Nom chimique : L’ivermectine est un mélange de deux composants : H2B1a et H2B1b

Composant H2B1a : 5-O-déméthyl-22,23-dihydro-avermectine A1a

Composant H2B1b : 5-O-déméthyl-25-dé(1-méthylpropyl)-25-(1-méthyléthyl)-22,23- dihydro-avermectine A1a

Formule moléculaire: Composant H2B1a : C₄₈H₇₄O₁₄

Composant H2B1b : C₄₇H₇₂O₁₄

Masse moléculaire : Composant H₂B_1a : 875,10 g/mol

Composant H₂B_1b : 861,07 g/mol

Formule développée :

Composant H₂B_1a : R = C₂H₅, composant H₂B_1b : R = CH₃.

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou jaune pâle,

non hygroscopique, pratiquement insoluble dans l’eau, librement soluble dans le chlorure de méthylène et soluble dans l'acétone et dans l'acétonitrile.

ESSAIS CLINIQUES

La crème d'Ivermectine, 1% appliquée une fois par jour au coucher a été évaluée dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée dans le cadre de deux essais cliniques pivots randomisés à double insu, contrôlés par excipient, de structure identique.

Paramètres démographiques et plan des études

Tableau 2 : Résumé des caractéristiques démographiques des sujets

Résultats

Les critères d’efficacité primaires pris en compte dans les deux essais pivots étaient le taux de succès selon le score sur l’échelle d’évaluation globale de l’investigateur (pourcentage de sujets affichant une « absence de lésion » ou une « quasi-absence de lésions » à la semaine 12 de l’étude) et le changement absolu du nombre de lésions inflammatoires par rapport au départ.

L’échelle d’évaluation globale de l’investigateur (EGI) s’appuie sur les définitions suivantes :

D’après l’échelle EGI à 5 points, 79 % des sujets avaient une rosacée de moyenne gravité (score de 3) et 21 % avaient une rosacée grave (score de 4) au départ.

Le tableau 3 présente les résultats d’efficacité des deux études centrales.

Tableau 3 : Résultats des études pivots de phase III

Les résultats des deux études cliniques pivots montrent que la crème d’Ivermectine, appliquée une fois par jour pendant 12 semaines, est statistiquement plus efficace que la crème excipient en termes de taux de succès selon l’évaluation globale de l’investigateur et le changement absolu du nombre de lésions inflammatoires (p < 0,001).

Après 4 semaines de traitement et par la suite, crème d’ivermectinea été significativement plus efficace que l’excipient, selon les deux critères d’évaluation principaux (p < 0,05).

L’échelle EGI a été utilisée au cours de l’étude de prolongement à l’insu de 40 semaines des deux études pivots, et le pourcentage de sujets traités par crème d’ivermectineayant obtenu un score de 0 (absence de lésions) ou de 1 (quasi-absence de lésions) a continué d’augmenter jusqu’à la semaine 52. Le taux de succès (score de 0 ou 1) à la semaine 52 était de 71 % dans l’étude 1 et de 76 % dans l’étude 2.

L’efficacité et l’innocuité de crème d’ivermectinedans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée ont aussi été évaluées dans le cadre d’une autre étude clinique randomisée à l’insu (investigateur), contrôlée par comparateur actif. L’étude a été réalisée chez 962 sujets de 18 ans et plus qui ont été traités pendant 16 semaines soit avec la crème d’Ivermectine à raison d’une application par jour, soit avec une crème de métronidazole à 0,75 % p/p appliquée deux fois par jour. Dans cette étude, 99,7 % des sujets étaient de race blanche et 65,2 % des sujets étaient de sexe féminin; selon l’échelle EGI, 83,3 % des sujets avaient une rosacée modérée (score de 3) et 16,7 % avaient une rosacée grave (score de 4) au départ.

D’après les résultats de l’étude, ivermectin s’est révélé statistiquement plus efficace que la crème de métronidazole à 7,5 mg/g d’après le critère d’évaluation principal (changement moyen en pourcentage du nombre de lésions inflammatoires), avec une réduction de 83,0 % dans le groupe ivermectine et de 73,7 % dans le groupe métronidazole après 16 semaines de traitement (p < 0,001). La supériorité de ivermectin à la semaine 16 a été confirmée par le taux de succès selon l’EGI et le changement absolu du nombre de lésions inflammatoires (critères secondaires [p < 0,001]).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie primaire

Le mode d’action de l’ivermectine, principe actif de crème d’Ivermectine, dans le traitement de la rosacée n’a pas été élucidé.

Pharmacodynamie secondaire

Modèles animaux d’inflammation :

Dans les modèles murins d’œdème auriculaire, l’administration topique d’ivermectine a exercé des actions anti-inflammatoires (réduction de l’œdème, réduction du taux de facteur de nécrose tumorale alpha).

Dans un modèle murin de dermatite atopique provoquée par un allergène, l’application topique d’ivermectine a réduit tous les symptômes d’inflammation, dont l’œdème auriculaire, l’épaisseur de l’épiderme, la teneur en peroxydase des éosinophiles cutanés, le nombre de mastocytes cutanés et la concentration en IgE.

L’activité pharmacologique des deux métabolites majeurs de l’ivermectine chez l’humain n’a pas été étudiée.

MICROBIOLOGIE

L’activité microbiologique n’a pas fait l’objet d’études spéciales dans le cadre du développement clinique de crème d’Ivermectine.

Il est connu que l’ivermectine se lie sélectivement aux récepteurs de neurotransmetteurs particuliers qui agissent dans les synapses motrices périphériques des parasites, produisant un effet endectocide chez les nématodes, les arthropodes et les insectes.

TOXICOLOGIE

Toxicité générale

Les études d’application dermique de doses répétées de crème d’ivermectine à 1 % chez le porc miniature n’ont pas mis en évidence d’effets toxiques généraux ou locaux. L’exposition chez le porc miniature par application dermique à la dose la plus élevée administrée au cours de l’étude était comparable à l’exposition systémique chez l’humain à la dose thérapeutique de crème d’Ivermectine.

Génotoxicité

L’ivermectine n’a pas exhibé d’effet mutagène in vitro dans les tests de mutation inverse bactérienne et photo-bactérienne et dans le test sur des lymphomes de souris et in vivo dans le test oral du micronoyau chez le rat.

Cancérogénicité

L’application topique répétée de longue durée (un an) de crème d’Ivermectine a stimulé la cancérogenèse cutanée non mélanomateuse induite par des rayonnements solaires ultraviolets simulés chez la souris albinos Skh HR-1 glabre (le facteur de potentiel tumoral chez les deux sexes combinés était de 1,69; 1,74 chez les mâles et 1,51 chez les femelles – comparativement à un facteur de potentiel tumoral sans toxicité de 1,00). L’incidence accrue d’irritation cutanée provoquée par la crème excipient et la crème d’Ivermectine dans cette étude est fort probablement la cause de l’incidence plus élevée de tumeurs cutanées radio-induites dans ces groupes que chez les souris seulement exposées aux rayons UV.

Dans le cadre d’une étude de cancérogénicité d’une durée de deux ans chez la souris (sans exposition à la lumière solaire simulée), la crème d’Ivermectine n’a pas eu d’effet tumorigène lorsqu’elle a été appliquée quotidiennement à des doses correspondant à 10 mg/kg/jour d’ivermectine. À cette dose, l’ASC plasmatique chez les souris correspondait à 645,54 fois (mâles) et à 352 fois (femelles) l’ASC plasmatique chez l’humain associée à l’usage topique maximal recommandé de crème d’Ivermectine.

Dans une étude de cancérogénicité orale de deux ans réalisée chez le rat, l’ivermectine a été jugée non tumorigène lorsqu’elle est administrée une fois par jour à raison de 3 mg/kg/jour. À cette dose, l’exposition plasmatique des animaux représentait au moins 282 fois l’ASC plasmatique chez l’humain associée à la dose maximale recommandée pour usage topique de crème d’Ivermectine. Une hausse de l’incidence d’adénomes hépatocellulaires bénins et de modifications hépatiques néoplasiques a été signalée chez les mâles seulement (à la dose orale de 9 mg/kg/jour d’ivermectine [832 fois l’ASC plasmatique chez l’humain associée à l’usage topique maximum recommandé de crème d’Ivermectine]). On a également noté une incidence plus élevée d’adénomes bénins des cellules des îlots pancréatiques chez les mâles et de carcinomes des cellules des îlots pancréatiques, sans signe de métastases à distance, chez les femelles. Ces modifications néoplasiques chez les rongeurs ne seraient pas applicables à l’humain, dans l’état actuel des connaissances.

Toxicité sur la reproduction et le développement

On n’a relevé aucun effet de l’ivermectine sur la fécondité des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu’à 9 mg/kg/jour (rapport de l’ASC animal/humain ≈ 484).

Les études de tératologie chez le lapin ont révélé une toxicité maternelle et une difformité des courbures du carpe chez les fœtus à une dose orale d’ivermectine de 4,5 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été établie à 3,5 mg/kg/jour, dose qui correspond à des concentrations plasmatiques 68 fois plus élevées que celles obtenues à la dose maximale recommandée par voie topique chez l’humain (application de 1 g de crème d’Ivermectine une fois par jour).

Chez le rat, des fissures palatines ont été observées à la dose orale de 12 mg/kg/jour d’ivermectine. La dose de 4 mg/kg/jour était la DSENO pour la toxicité maternelle et le développement embryofœtal, dose correspondant à des concentrations plasmatiques 334 fois plus élevées que celles obtenues à la dose maximale recommandée chez l’humain pour un usage topique (application de 1 g de crème d’Ivermectine une fois par jour).

La toxicité néonatale dans les études sur l’administration orale chez le rat n’était pas reliée à l’exposition in utero, mais à l’exposition postnatale par l’intermédiaire du lait maternel, qui a donné lieu à des concentrations élevées d’ivermectine dans le cerveau et le plasma des ratons.

Études spéciales de toxicologie

Des études de tolérance locale menées chez le lapin ont montré que la crème d’ivermectine à 1 % est irritante pour la peau et non irritante pour les yeux. Les études sur des cobayes indiquent que la crème d’ivermectine à 1 % a un pouvoir sensibilisant et photosensibilisant (comme c’est le cas de la crème excipient). La crème d’ivermectine à 1 % n’est pas phototoxique après une application topique unique suivie d’une exposition aux rayons ultraviolets.

RÉFÉRENCES

1. 1. Stein Gold L, Kircik L, Fowler J, Tan J, Draelos Z, Fleischer A, Appell M, Steinhoff M, Lynde C, Liu H, Jacovella J. Efficacy and Safety of Ivermectin 1% Cream in Treatment of Papulopustular Rosacea: Results of Two Randomized, Double-Blind, Vehicle- Controlled Pivotal Studies J Drugs Dermatol 2014; 13(3): 316-323.
2. 2. Stein Gold L, Kircik L, Fowler J, Mark Jackson J, Tan J, Draelos Z, Fleischer A, Appell M, Steinhoff M, Lynde C, Sugarman J, Liu H, Jacovella J. Long-Term Safety of Ivermectin 1% Cream vs Azelaic Acid 15% Gel in Treating Inflammatory Lesions of Rosacea: Results of Two 40-Week Controlled, Investigator-Blinded Trials. J Drugs Dermatol 2014; 13(11): 1380-1386.
3. 3. Monographie du produit pour ^prROSIVER® 1% p/p Crème, Date de révision : 5 mai 2020, N° de Contrôle : 235651, Galderma Canada Inc., Thornhill, ON L3T 7V9.