0.4% Lidocaine Hydrochloride and 5% Dextrose Injection : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire 07/2025

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................... 4

1.1 Enfants .......................................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ........................................................................................................... 4 2 CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ........................................................................................ 5 4.2 Posologie recommandée et modification posologique ................................................ 5 4.4 Administration .............................................................................................................. 7 5 SURDOSAGE .................................................................................................................... 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET CONDITIONNEMENT .... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................. 9

7.1 Populations particulières ............................................................................................ 11 7.1.1 Femmes enceintes ...................................................................................................... 12 7.1.2 Allaitement .................................................................................................................. 12 7.1.3 Enfants ........................................................................................................................ 12 7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................................... 12 8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................... 12

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 12 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ........................................... 13 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .............................................................................. 14

9.4 Interactions médicament-médicament ...................................................................... 14 9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................. 16 9.6 Interactions médicament-plantes médicinales ........................................................... 16 10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................... 16

10.1 Mode d’action ............................................................................................................. 16 10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 17 10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................................... 18 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .................................................................... 19

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 20

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 20

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................... 20

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................ 20

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN.................................................................... 22

RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT .................................................. 23

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

L’administration intraveineuse de chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable (chlorhydrate de lidocaïne et dextrose injectable) est indiquée pour :

• le traitement des tachycardies ventriculaires et des battements ventriculaires prématurés qui mettent la vie en danger et qui peuvent se produire pendant une manipulation cardiaque (par exemple, lors d’une intervention chirurgicale ou d’un cathétérisme intracardiaque) ou pendant un infarctus aigu du myocarde, une intoxication digitalique ou en présence d’autres cardiopathies.

Le chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable est indiqué lorsqu’une restriction liquidienne est souhaitable.

Ce médicament nécessite d’être administré par des professionnels de la santé expérimentés, avec du matériel et des médicaments de réanimation d’urgence immédiatement accessibles (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

1.1 Enfants

Santé Canada ne possède aucune donnée sur l’utilisation du produit chez les enfants, c’est pourquoi elle n’a pas autorisé son indication chez ceux-ci.

1.2 Personnes âgées

Il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose pour les patients âgés, surtout ceux dont la fonction cardiovasculaire et/ou hépatique est compromise (voir 7.1.4 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

Le chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable est contre-indiqué chez :

• les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients de la préparation, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ;
• les patients présentant une hypersensibilité connue aux anesthésiques locaux du type amide, comme la prilocaïne, la mépivacaïne ou la bupivacaïne, ou aux autres composants de la solution;
• les patients présentant un syndrome d’Adams-Stokes ou un bloc sino-auriculaire, auriculo-ventriculaire ou intraventriculaire de degré élevé;
• les patients présentant des arythmies supraventriculaires;
• les patients présentant une dépression myocardique grave.

Les solutions contenant du dextrose peuvent être contre-indiquées chez les patients allergiques au maïs ou aux produits du maïs.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Le début d’action suivant une injection intraveineuse unique survient après 45 à 90 secondes. La durée d’action est de 10 à 20 minutes.
• Ne pas administrer plus de 200 à 300 mg de chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable au cours d’une période d’une heure (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 10.2 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
• Il faut arrêter les perfusions intraveineuses dès que le rythme cardiaque de base semble stable ou dès que les premiers signes de toxicité apparaissent. Il n’est que rarement nécessaire de poursuivre la perfusion intraveineuse pendant plus de 24 heures. Le cas échéant, le traitement d’entretien avec un antiarythmique par voie orale doit être instauré au plus tôt.

• Les perfusions intraveineuses de chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5

  % injectable doivent être administrées sous constante surveillance de la tension artérielle et sous contrôle électrocardiographique ainsi qu’en régulant la vitesse de perfusion avec minutie, afin d’éviter le risque de surdosage ou d’intoxication.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Injection intraveineuse unique

La dose habituelle de chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable administrée sous surveillance ECG et de la tension artérielle est de 50 à 100 mg. Cette dose peut être administrée à une vitesse d’environ 25 à 50 mg/min. Prévoir suffisamment de temps afin de permettre au médicament de se rendre au site d’action dans les cas de circulation sanguine lente. Si une injection initiale de 50 à 100 mg ne produit pas l’effet désiré, une deuxième dose peut être administrée après 10 minutes. Il pourrait être nécessaire de réduire les doses bolus chez les patients âgés, ainsi que ceux qui souffrent d’insuffisance cardiaque congestive ou de choc cardiogénique.

Perfusion intraveineuse continue

Après une injection intraveineuse, le chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable peut être perfusé par voie intraveineuse à une vitesse de 1 à 2 mg/min (approximativement 15 à 30 mcg/kg/min chez le patient moyen de 70 kg) aux patients chez qui les arythmies ont tendance à réapparaître et qui ne peuvent pas recevoir de traitement antiarythmique oral.

Les solutions de chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable sont indiquées seulement lorsque l’on souhaite restreindre le volume liquidien.

Dans le cas où l’administration du chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable se fait par perfusion i.v. continue, il faut utiliser une pompe à perfusion ou un dispositif i.v. dont le débit peut être réglé avec précision.

Santé Canada n’a pas autorisé une indication dans la population pédiatrique (voir 1.1 INDICATIONS, Enfants).

Il est recommandé de remplacer le dispositif d’administration au moins toutes les 24 heures.

Mode d’emploi pour les contenants en plastique VIAFLEX

Si le contenant n’est pas utilisé immédiatement, le laisser dans son suremballage, car celui-ci protège le produit de l’humidité. La poche intérieure préserve la stérilité du produit. Après avoir retiré le suremballage, vérifier s’il y a des fuites en pressant fermement la poche intérieure. S’il y a des fuites, jeter la poche car la stérilité du produit peut être altérée.

Effectuer une inspection visuelle du contenant. Si le protecteur de l’orifice d’administration est endommagé, détaché ou absent, jeter le contenant, car la stérilité de la solution pourrait être compromise.

Mise en garde :

Ne pas utiliser de contenants en plastique pour les raccords en série; ceci pourrait causer une embolie gazeuse si de l’air résiduel (environ 15 mL) est aspiré du premier contenant avant que l’administration du liquide du deuxième contenant ne soit terminée.

Pour ouvrir

Déchirer le suremballage de haut en bas à partir de l’encoche prévue à cet effet et enlever le contenant de solution. Ne pas ajouter d’autres médicaments.

Préparation pour l’administration

1. 1. Suspendre le contenant par l’œillet.
2. 2. Retirer le protecteur en plastique du site d’émergence au bas du contenant.
3. 3. Fixer le dispositif de perfusion. Consulter les directives complètes qui accompagnent le dispositif.

4.4 Administration

Le chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable doit être administré uniquement par voie intraveineuse (injection, perfusion).

Dans le traitement des arythmies ventriculaires, une injection intraveineuse devrait être administrée initialement, suivie d’une perfusion intraveineuse.

Lors de l’administration de chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable, on doit effectuer une surveillance attentive et constante des signes vitaux cardiovasculaires et respiratoires et de l’état de conscience du patient. Au premier signe de changement, on doit administrer de l’oxygène.

5 SURDOSAGE

Les symptômes des réactions idiosyncrasiques sont décrits dans la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

La toxicité due à la lidocaïne peut apparaître à des concentrations sériques supérieures à 8 mg/L.

La toxicité se manifeste initialement sous forme d’excitation du SNC et peut entraîner l’apparition graduelle de nervosité, d’étourdissement, de délire, de vision brouillée et de tremblements, suivis de somnolence, de convulsions, de perte de connaissance et, possiblement, d’arrêt respiratoire.

Les réactions toxiques touchant le système nerveux central se manifestent progressivement par des symptômes et des signes de gravité croissante. Les premiers symptômes sont la paresthésie péribuccale, l’engourdissement de la langue, la sensation de tête légère, l’hyperacousie et l’acouphène. Les troubles de la vision et les tremblements musculaires sont des symptômes plus graves et précèdent le début de convulsions généralisées.

Une perte de conscience et des convulsions tonico-cloniques peuvent s’ensuivre et durer de quelques secondes à plusieurs minutes. L’hypoxie et l’hypercapnie surviennent rapidement à la suite des convulsions en raison d’une activité musculaire accrue combinée à l’interférence avec la respiration normale. Une apnée peut se produire dans les cas graves

L’acidose accroît les effets toxiques.

Les effets toxiques cardiovasculaires sont généralement précédés par des signes de toxicité au niveau du système nerveux central, sauf si le patient reçoit une anesthésie générale ou s’il est sous forte sédation par des médicaments, comme une benzodiazépine ou un barbiturique. Les réactions toxiques cardiovasculaires sont habituellement de nature dépressive, peuvent survenir rapidement avec peu d’avertissement et peuvent entraîner une vasodilatation périphérique, une grave hypotension, des troubles de la conduction, une bradycardie, une asystole, des arythmies, y compris une tachycardie/fibrillation ventriculaire, ou un collapsus cardiovasculaire pouvant mener à un arrêt cardiaque, à l’apnée, aux crises épileptiques, au coma, à l’arrêt respiratoire et au décès. Dans de rares cas, un arrêt cardiaque est survenu sans effets avant-coureurs sur le SNC.

Traitement du surdosage

Cesser l’administration de chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable. Libérer les voies respiratoires et les maintenir dégagées; assurer une oxygénation et une ventilation assistée ou contrôlée au besoin. Si une convulsion persiste malgré le traitement de ventilation, de petits incréments d’une benzodiazépine (p. ex. diazépam) ou d’un barbiturique à action ultra-courte (p. ex. thiopentone) peuvent être administrés par voie intraveineuse, sans oublier que les anticonvulsivants peuvent également avoir un effet dépressif sur la respiration et la circulation. L’administration intraveineuse d’une émulsion lipidique devrait également être considérée.

La dépression cardiovasculaire peut exiger une assistance circulatoire sous forme d’élévation des jambes, de liquides intraveineux et/ou de vasopresseurs, d’expanseurs volémiques et, si nécessaire, de massage cardiaque.

Le rétablissement est obtenu par la redistribution et le métabolisme du médicament; il peut être rapide, à moins que de grandes quantités de médicament (> 5 mcg/mL) aient été administrées.

Si les convulsions ne cessent pas spontanément en 15 à 20 secondes, on doit administrer un anticonvulsivant par voie intraveineuse. L’administration intraveineuse de 100 à 150 mg de thiopental mettra rapidement fin aux convulsions. On peut utiliser une dose de 5 à 10 mg de diazépam par voie i.v. comme substitut, bien que son action soit plus lente.

On peut corriger l’hypotension en administrant des médicaments sympathomimétiques (p. ex. épinéphrine). Les agents adrénergiques qui stimulent les récepteurs α-adrénergiques et ceux qui stimulent les récepteurs β-adrénergiques sont habituellement efficaces dans ces cas. On peut traiter la bradycardie à l’aide d’agents parasympatholytiques.

Si un arrêt circulatoire survient, on doit procéder immédiatement à la réanimation cardiorespiratoire. Une oxygénation et une ventilation optimales continues ainsi qu’un soutien circulatoire et le traitement de l’acidose sont d’importance vitale, puisque l’hypoxie et l’acidose augmenteront la toxicité systémique des anesthésiques locaux.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET CONDITIONNEMENT Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement

Le chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable est offert en contenants en plastique VIAFLEX dans les formats et les concentrations suivantes :

250 mL 500 mL

Chlorhydrate de lidocaïne à 0,4

% et solution de dextrose à 5 %

√ √

Le chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % fournit 4 mg de chlorhydrate de lidocaïne par mL.

Composition

Le chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable est une solution stérile apyrogène préparée à partir de chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % et de dextrose dans de l’eau pour injection. La solution est utilisée par voie intraveineuse comme agent antiarythmique cardiaque. Le pH varie de 3,5 à 6,0. Le pH peut être ajusté avec de l’hydroxyde de sodium.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable exige d’être administré par des professionnels de la santé expérimentés.

Une surveillance ECG constante s’impose durant l’administration de chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable par voie intraveineuse. Les signes d’une diminution excessive de la conductibilité cardiaque tels que la prolongation de l’intervalle PR, l’élargissement du complexe QRS et l’aggravation des arythmies doivent être suivis par l’arrêt immédiat de la perfusion intraveineuse.

Il est essentiel d’avoir sous la main l’équipement de réanimation d’urgence ainsi que les médicaments nécessaires pour traiter les réactions indésirables possibles au niveau des systèmes cardiovasculaire, respiratoire et nerveux central.

Des réactions anaphylactiques peuvent survenir à la suite de l’administration de chlorhydrate de lidocaïne.

En cas d’urgence, quand un désordre du rythme ventriculaire est soupçonné et qu’aucun équipement d’ECG n’est disponible, une seule dose peut être administrée si le médecin présent détermine que les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques éventuels. Si possible, de l’équipement et des médicaments de réanimation doivent être disponibles.

Le chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant :

• de bradycardie,
• de grave intoxication digitalique,
• d’un bloc cardiaque du premier ou du deuxième degré en l’absence d’un stimulateur cardiaque,
• d’une hypokaliémie,
• d’une altération de la fonction hépatique,
• de porphyrie,
• d’épilepsie,
• d’une altération de la conduction cardiaque,
• d’une altération de la fonction rénale,
• d’un choc sévère,
• de décompensation cardiaque,
• d’hypotension,
• d’un infarctus diaphragmatique postérieur avec une tendance à développer un bloc cardiaque.

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive et ceux qui ont subi une chirurgie cardiaque, on devrait réduire les doses.

Puisque les effets sur le SNC peuvent ne pas être apparents en tant que manifestation initiale de toxicité, on doit surveiller les patients inconscients pour déceler tout signe de collapsus circulatoire.

L’administration intraveineuse de chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable est parfois accompagnée d’une réaction hypotensive qui, dans le cas d’un surdosage, peut être soudaine. Pour cette raison, la dose intraveineuse ne doit pas dépasser 100 mg par injection unique et 200 à 300 mg sur une période d’une heure (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Si de fortes doses sont utilisées et si la fonction myocardique est déficiente, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre du chlorhydrate de lidocaïne en concomitance avec d’autres médicaments qui réduisent l’excitabilité du muscle cardiaque.

L’injection de doses répétées de chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable peut provoquer un accroissement significatif des concentrations sanguines après chaque administration, en raison d’une lente accumulation du médicament ou de ses métabolites. La tolérance de concentrations sanguines élevées varie selon l’état du patient. Il est recommandé d’administrer des doses réduites aux sujets affaiblis, âgés ou gravement malades, proportionnellement à leur âge et à leur état physique. Le chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable doit aussi être utilisé avec circonspection chez les patients souffrant d’épilepsie, de troubles de la conduction cardiaque, de bradycardie, d’insuffisance hépatique ou rénale et ayant subi un choc grave.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude à long terme n’a été menée chezles animaux afin d’évaluer le potentiel carcinogène et mutagène ou l’effet sur la fertilité du chlorhydrate de lidocaïne.

Cardiovasculaire

Des cas de réactions d’hypersensibilité induites par la lidocaïne et conduisant au syndrome de Kounis ont été rapportés. Le syndrome de Kounis est une réaction allergique grave qui comprend un syndrome coronarien aigu et qui peut entraîner un infarctus du myocarde.

Hématologie

Des arguments théoriques laissent supposer que la lidocaïne pourrait avoir des propriétés porphyrinogènes. La signification clinique d’une telle possibilité est inconnue. Il faut faire preuve de prudence lorsque la lidocaïne (chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable) est administrée par voie i.v. à des patients atteints de porphyrie aiguë.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Chez les patients présentant un débit sanguin hépatique réduit ou une insuffisance hépatique, la demi-vie de la lidocaïne est plus longue et sa clairance plus faible, ce qui peut exiger une réduction de la posologie.

On doit faire preuve de prudence lors de l’administration répétée de chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable aux patients atteints d’une affection hépatique grave, car l’accumulation possible de lidocaïne ou de ses métabolites peut entraîner des signes de toxicité.

Insuffisance rénale

L’insuffisance de la fonction rénale ne risque pas d’affecter la clairance de la lidocaïne à court terme (24 heures). Toutefois, une toxicité due à l’accumulation de lidocaïne et de ses métabolites peut se développer avec l’administration prolongée ou répétée. On doit faire preuve de prudence lors de l’administration répétée de chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable aux patients atteints d’une affection rénale grave, car l’accumulation possible de lidocaïne ou de ses métabolites peut entraîner des signes de toxicité.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité :

  Aucune étude n’a été effectuée chez les animaux afin d’évaluer l’effet de la lidocaïne sur la fertilité.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

La lidocaïne traverse le placenta. Les études sur les animaux n’ont révélé aucun signe de lésion au fœtus. Bien que la lidocaïne ait été largement utilisée lors d’interventions chirurgicales pendant la grossesse sans qu’on ait rapporté d’effets indésirables pour la mère ou pour le fœtus, il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes sur les effets de la lidocaïne sur le développement du fœtus. Le chlorhydrate de lidocaïne à 0,4 % dans du dextrose à 5 % injectable ne devrait donc pas être administré pendant la grossesse, surtout en début de grossesse, à moins qu’on considère que les bienfaits l’emportent sur les risques.

7.1.2 Allaitement

La lidocaïne passe dans le lait maternel. Un rapport de cas a calculé que le lait maternel renfermait environ ~40 % de la concentration sérique de la lidocaïne chez la mère après deux bolus et sept heures de perfusion, produisant une dose pouvant atteindre environ ~1,5 mg de lidocaïne par jour chez le nourrisson. Il est donc peu probable que la quantité de lidocaïne apparaissant dans le lait maternel des mères qui allaitent et qui reçoivent de la lidocaïne par voie parentérale entraîne une accumulation importante de la molécule mère chez le nourrisson allaité. La possibilité lointaine d’une réaction idiosyncrasique ou allergique à la lidocaïne chez le nourrisson allaité reste à être déterminée.

7.1.3 Enfants

Santé Canada ne dispose d'aucune donnée; par conséquent, l'indication d'utilisation dans la population pédiatrique n'est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Il pourra être nécessaire de réduire la posologie chez les personnes âgées, particulièrement en cas de dysfonction cardiovasculaire et/ou hépatique, et/ou d’une perfusion prolongée. Les doses devraient être ajustées individuellement selon l’âge et le poids corporel du patient. La posologie pourrait devoir être ajustée puisque le débit sanguin cardiaque et hépatique diminue avec l’âge, ce qui indique une clairance réduite de lidocaïne.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets consécutifs à l’administration de la lidocaïne s’apparentent à ceux observés avec d’autres agents de type amide. Ils sont généralement liés à la dose et peuvent résulter de concentrations plasmatiques élevées dues à une dose excessive ou à une absorption rapide, ou ils peuvent être attribuables à une hypersensibilité, à une idiosyncrasie ou à une diminution de la tolérance du patient.

Les effets indésirables courants affectent les systèmes nerveux central et périphérique. Ils surviennent chez 5 à 10 % des patients et sont, pour la plupart, proportionnels à la dose.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Des effets généraux des types suivants ont été rapportés dans les données post- commercialisation :

Système nerveux central

Les manifestations du système nerveux central sont excitatives et/ou dépressives. Les effets indésirables courants sont la paresthésie péribuccale, les étourdissements et la somnolence. Les effets indésirables rares comprennent : étourdissements persistants, sensation de tête légère, nervosité, appréhension, euphorie, confusion, hyperacousie, acouphène, vision trouble, vomissements, sensations de chaleur, de froid ou d’engourdissement, secousses musculaires, tremblements, convulsions, perte de conscience, apnée, dépression et arrêt respiratoires. Les manifestations excitatives peuvent être très passagères, voire inexistantes; dans ce dernier cas, le premier signe de toxicité sera une somnolence progressant vers la perte de conscience et l’arrêt respiratoire.

La somnolence après l’administration de lidocaïne est habituellement un signe précurseur d’une concentration plasmatique élevée de lidocaïne et elle pourrait survenir en raison d’une absorption rapide.

Système cardiovasculaire

Les manifestations cardiovasculaires rares sont habituellement dépressives et caractérisées par la bradycardie, l’hypotension, l’asystole et le collapsus cardiovasculaire pouvant mener à un arrêt cardiaque. On a aussi signalé des arythmies, dont la tachycardie et la fibrillation ventriculaires.

Des cas de réactions d’hypersensibilité induites par la lidocaïne et conduisant au syndrome de Kounis ont été rapportés.

Système sanguin

Dans de très rares cas, il peut se produire une méthémoglobinémie chez des nouveau-nés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La méthémoglobinémie a aussi été signalée chez l’adulte.

Système immunitaire

Les réactions allergiques, y compris les réactions anaphylactiques, sont caractérisées par des lésions cutanées, de l’urticaire, des œdèmes ou, dans les situations les plus graves qui sont très rares, une hypersensibilité comprenant un choc anaphylactique. Les réactions allergiques causées par une sensibilité aux agents de type amide sont rares et elles peuvent provenir d’une sensibilité au médicament lui-même ou à d’autres composantes de cette préparation.

On a rapporté des réactions idiosyncrasiques chez certains patients ayant reçu de faibles doses. Aucune sensibilité croisée entre le chlorhydrate de lidocaïne injectable et la procaïnamide ou entre le chlorhydrate de lidocaïne injectable et la quinidine n’ont été signalées.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments énumérés dans ce tableau sont fondés sur des rapports de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre- indiqués).

La lidocaïne est principalement métabolisée dans le foie par les cytochromes CYP1A2 et CYP3A4 (voir 10.3 la section Pharmacocinétique). Étant donné que l’affinité de la lidocaïne pour le CYP1A2 et le CYP3A4 est très basse comparativement aux taux plasmatiques thérapeutiques, il est moins probable que le métabolisme des substrats de ces enzymes soit inhibé lorsqu’administrés en combinaison avec la lidocaïne. Toutefois, d’autres agents peuvent potentiellement avoir un effet sur les taux plasmatiques ou l’effet de la lidocaïne, p. ex., des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP1A2 ou du CYP3A4 et des agents qui affectent la circulation sanguine dans le foie (voir le Tableau 2).

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliments

Les interactions du médicament avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

Les interactions du médicament avec les herbes médicinales n’ont pas été établies.

10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le mode d’action antiarythmique du chlorhydrate de lidocaïne injectable semble similaire à celui de la procaïne, de la procaïnamide et de la quinidine. On observe une diminution de l’excitabilité ventriculaire et une hausse du seuil de stimulation du ventricule pendant la diastole. Le nœud sino-auriculaire n’est cependant pas affecté. Contrairement aux trois médicaments mentionnés ci-dessus, le chlorhydrate de lidocaïne injectable administré à des doses thérapeutiques n’entraîne pas une diminution significative de la tension artérielle ni de la force contractile du cœur. À des doses plus élevées, le chlorhydrate de lidocaïne injectable peut provoquer une dépression circulatoire, mais à un degré moindre que celui observé avec des doses comparables de procaïnamide. Ni l’un ni l’autre de ces médicaments n’a d’effet notable sur la durée de la période réfractaire absolue.

10.2 Pharmacodynamie

Le chlorhydrate de lidocaïne est un agent anesthésique bien connu et utilisé depuis de nombreuses années pour les anesthésies régionale et topique. Néanmoins, il a été démontré qu’il exerce un effet antiarythmique en haussant le seuil de stimulation électrique du ventricule pendant la diastole.

Chez des chats décérébrés, vagotomisés et dont les ganglions stellaires ont été détruits, le chlorhydrate de lidocaïne administré par voie intraveineuse a supprimé les arythmies cardiaques provoquées par la stimulation faradique, le chlorure de baryum et l’épinéphrine. La dose minimale efficace était de 0,5 mg/kg, c’est-à-dire une dose 4 fois moins élevée que la dose minimale de procaïne et 5 fois moins que celle de procaïnamide.

Chez des chiens anesthésiés à thorax ouvert, le chlorhydrate de lidocaïne, administré par voie intraveineuse à raison de 5 mg/kg, a réduit de 55,5 % la durée des arythmies auriculaires provoquées par la méthacholine. À la même dose de sulfates de quinidine, la réduction a été de l’ordre de 46,5 %. Les arythmies ventriculaires provoquées par la ligature des coronaires ont été maîtrisées par l’administration d’une dose totale de 50 mg/kg par voie intraveineuse. À la dose de 75,5 mg/kg, on a observé des convulsions et des vomissements, et un des six chiens est mort. Pour la même préparation, l’interruption de ces arythmies ventriculaires a été obtenue en injectant 15 mg/kg directement dans le ventricule. Chez les chiens normothermiques ou hypothermiques, le même effet a été obtenu dans le cas de la fibrillation ventriculaire provoquée par stimulation mécanique.

Chez des chiens anesthésiés, des perfusions intraveineuses de 40 à 80 mg ont transformé en rythme sinusal l’arythmie ventriculaire provoquée par un digitalique. De plus, avec une dose minimale efficace de 1 mg/kg de chlorhydrate de lidocaïne par voie intraveineuse, la tachycardie ventriculaire provoquée par l’acétylstrophantidine a été enrayée. Une injection intraveineuse de 100 mg de chlorhydrate de lidocaïne a permis de convertir en rythme sinusal normal la tachycardie ventriculaire provoquée par un digitalique et résistante au choc électrique; une injection intraveineuse de 1 à 2 mg/kg a permis de convertir la tachycardie ventriculaire déclenchée par l’ouabaïne en tachycardie supraventriculaire.

Chez des chiens non anesthésiés, l’arythmie ventriculaire provoquée par une occlusion d’une artère coronaire a été supprimée par l’injection intraveineuse de 5 à 10 mg/kg. Cet effet a pu être maintenu par une perfusion intraveineuse produisant des concentrations sanguines de chlorhydrate de lidocaïne calculées de 1 à 3 mcg/mL.

Les autres effets observés avec le chlorhydrate de lidocaïne administré à raison de 0,5 à 6 mg/kg par voie intraveineuse à des chiens anesthésiés intacts sont une diminution de la force contractile du myocarde, un ralentissement de la fréquence cardiaque et une baisse de la tension artérielle fémorale. À 2,0 mg/kg par voie intra-artérielle, les mêmes effets ont été produits, mais avec une diminution moins marquée de la force contractile du myocarde. Chez les chiens, aussi bien anesthésiés que conscients, des injections intraveineuses rapides de 2, 4 et 8 mg/kg de chlorhydrate de lidocaïne ont entraîné une baisse transitoire de la tension artérielle systolique, de la pression veineuse, du débit cardiaque, de la vitesse moyenne d’éjection, de la portion ascendante de la courbe de la tension artérielle, du travail systolique et de la résistance périphérique calculée. La fréquence cardiaque était légèrement augmentée. À la dose de 8 mg/kg, les effets étaient les plus marqués et ils étaient plus intenses et duraient plus longtemps chez les chiens anesthésiés. Le retour aux valeurs initiales s’effectuait en 3 à 5 minutes.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du chlorhydrate de lidocaïne a été étudiée chez des sujets sains et des patients.

À la suite d’une seule injection intraveineuse, ou à la fin d’une perfusion intraveineuse continue, la diminution des concentrations plasmatiques suit une courbe biphasée. On a rapporté, pour la phase initiale, des demi-vies plasmatiques de 8 à 15 minutes. Plusieurs études ont révélé que la moyenne des demi-vies pour la phase terminale se situe entre 1,2 et 1,9 heure. On a rapporté que la concentration plasmatique minimale du chlorhydrate de lidocaïne pouvant exercer un effet antiarythmique se situe entre 1,0 et 1,2 mcg/mL; les concentrations supérieures à 5-6 mcg/mL sont associées à un risque accru de toxicité.

La lidocaïne est principalement métabolisée dans le foie par les cytochromes CYP1A2 et CYP3A4 en ses deux métabolites principaux, soit la monoéthylglycinexylidine (MEGX) et la glycinexylidine (GX), tous les deux actifs sur le plan pharmacologique. La lidocaïne affiche un coefficient d’extraction hépatique élevé. Seule une petite fraction de la lidocaïne (3 %) est excrétée de façon inchangée dans l’urine. La clairance hépatique de la lidocaïne dépend largement de la circulation sanguine.

Absorption : Chez les rats auxquels on avait administré par injection intraveineuse une solution de chlorhydrate de lidocaïne marqué au ¹⁴C, on a observé une captation rapide dans tous les tissus. Des études portant sur la distribution tissulaire chez le singe ont démontré une forte affinité du chlorhydrate de lidocaïne pour les poumons, la rate, les reins, l’estomac et les tissus adipeux, une affinité moyenne pour le cerveau et la plupart des organes gastro-intestinaux, et une faible affinité pour les tissus musculo-squelettiques et la peau. Une distribution similaire a également été observée chez le chien.

Distribution : Des études sur la capacité de liaison plasmatique chez le singe et l’homme ont indiqué une liaison plasmatique de 60 % environ dans l’échelle des concentrations plasmatiques généralement obtenues en usage clinique. Cependant, avec des concentrations de chlorhydrate de lidocaïne excédant 10 mcg/mL, on a noté une baisse marquée de la liaison plasmatique, probablement causée par la saturation des sites de liaison.

Métabolisme : Des études chez le lapin et le rat ont démontré que le métabolisme s’opère surtout au niveau du foie. Les études de la clairance hépatique chez l’homme ont révélé que le foie pouvait extraire environ 70 % du chlorhydrate de lidocaïne qui le traverse. Les systèmes enzymatiques des microsomes sont surtout responsables du métabolisme hépatique. La principale voie de dégradation semble être la conversion en monoéthylglycinexylidide, puis en 2,6-xylidine par hydrolyse; chez l’humain, il semble que la conversion se continue et que le produit soit transformé en 4-hydroxy-2,6-xylidine.

Élimination : Jusqu’à 10 % du chlorhydrate de lidocaïne administré peut être excrété dans l’urine sous forme inchangée. Bien qu’une sécrétion biliaire et une absorption intestinale des métabolites du chlorhydrate de lidocaïne aient été rapportées chez les rats, il n’existe aucune preuve de sécrétion biliaire chez l’humain.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à une température comprise entre 15 °C et 25 °C.

Pour utilisation unique seulement. Jeter toute portion inutilisée.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate de lidocaïne

Nom chimique : 2-(Diethylamino) -2’, 6’ – acetoxylidide monohydrochloride anhydrous

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₂₂N₂O^.HCl et 270,82 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de lidocaïne est une poudre cristalline blanche, inodore ayant un goût légèrement amer. Le produit est très soluble dans l’eau et dans l’alcool, soluble dans le chloroforme et insoluble dans l’éther.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n'est requise pour ce produit médicamenteux.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Tableau 3 – Doses létales médianes de chlorhydrate de lidocaïne chez les animaux

ESPÈCE SEXE VOIE

D’ADMINISTRATION

DL50 (mg/kg)

Souris F i.v. 17,9 Souris F i.p. 164 Souris F i.m. 200 Souris M i.m. 154 Rat F i.v. 19,7 Rat M i.v. 21,4 Chien M et F i.m. 100 Cobaye F i.m. 73 Cobaye M i.m. 67 Lapin M i.m. 450

Des études de toxicité aiguë ont été menées chez le lapin par l’administration intraveineuse d’une série de six injections à des doses de 1, 2, 3, 4 ou 5 mg/kg toutes les 15 minutes. À la dose de 2 mg/kg, on a observé une légère dépression dès la troisième injection. À la dose de 3 mg/kg, la dépression et l’extension rigide des membres se sont manifestées après chacune des 5 dernières injections. La dose de 5 mg/kg a déclenché une grave dépression et l’extension rigide des membres après chaque injection; la perte du réflexe de redressement et des convulsions se sont manifestées après la deuxième injection, et après chacune des dernières injections, on a constaté une dyspnée prononcée.

Des chiens ont reçu des doses intraveineuses croissantes toutes les 30 minutes jusqu’à ce que la mort survienne. Les doses de 0,1 à 3,0 mg/kg étaient tolérées, n’entraînant que des effets minimes sur le SNC ou le système cardiovasculaire. Après la dose de 10 mg/kg, il y a eu convulsions, mydriase, salivation, miction et défécation.

Après l’administration de 30 mg/kg, il s’est produit chez un chien un arrêt respiratoire suivi de la mort; après la dose de 100 mg/kg, on a observé un collapsus cardiovasculaire suivi d’un arrêt respiratoire, puis de la mort chez le reste des animaux. La tension artérielle moyenne et la fréquence cardiaque ont augmenté brièvement, en commençant à la dose de 3,0 mg/kg, et ont diminué après la dose de 100 mg/kg. Le délai de conduction myocardique n’a pas subi de changement marqué avant l’administration de 100 mg/kg.

On a étudié, chez les rats et les lapins, les réactions locales aiguës à la suite d’une seule injection intramusculaire de solutions de chlorhydrate de lidocaïne à 2 %, 4 %, 6 %, 8 % et 10 %. Les examens microscopiques ont révélé des réactions inflammatoires avec toutes les solutions. Les réactions produites avec les solutions à 2 % étaient généralement moindres, mais les lésions causées par toutes les autres concentrations étaient similaires. Chez les lapins sacrifiés sept jours après l’administration intramusculaire, on a noté une régénération marquée des fibres musculaires; après 30 jours, on a observé une résolution presque complète des modifications inflammatoires aux points d’injection.

Toxicité subaiguë

Au cours d’une étude, des chiens ont reçu des injections intraveineuses quotidiennes de 0,1 mg/kg pendant 7 jours, suivies de 0,3 mg/kg pendant 7 jours, de 1 mg/kg pendant 7 jours et de 3 mg/kg pendant 21 jours. On a observé, chez un chien, de faibles convulsions transitoires à la dose élevée. Aucun autre symptôme de toxicité n’a été remarqué. À l’autopsie, les examens macroscopiques et microscopiques n’ont révélé aucune anomalie attribuable au médicament.

Au cours d’une deuxième étude, des chiens ont reçu des injections intraveineuses quotidiennes de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg pendant 28 jours. À la dose de 2,5 mg/kg, aucun symptôme apparent n’a été observé. À la dose de 5 mg/kg, des réactions passagères telles que sédation, ataxie, tremblement de la tête, prostration et vomissements ont été notées. À la dose de 10 mg/kg, il y a eu des réactions graves telles que tremblements, faiblesse musculaire, ataxie, prostration et convulsions, mais les animaux se sont rétablis en l’espace de 5 à 10 minutes. Aucune modification de l’ECG ni de la chimie du sang n’a été constatée. L’autopsie n’a révélé aucun signe pathologique lié au médicament. Des modifications inflammatoires ont été décelées aux points d’injection chez les animaux ayant reçu le médicament ou la solution saline.

Des doses intraveineuses quotidiennes de 1,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 15,0 mg/kg ont été administrées à des rats pendant 14 jours. Des effets indésirables manifestes ont été observés uniquement à la dose de 15,0 mg/kg, laquelle a entraîné des cas de convulsions et de décès. Avec toutes ces doses, une hausse de la glycémie a été notée chez les rats mâles. L’autopsie n’a révélé aucune modification d’origine médicamenteuse. De légères modifications inflammatoires ont été notées aux points d’injection.

Carcinogénicité

Aucune étude n’a été effectuée chez les animaux afin d’évaluer le potentiel carcinogène de la lidocaïne.

Génotoxicité

Aucune étude n’a été effectuée chez les animaux afin d’évaluer le potentiel mutagène de la lidocaïne.

Effets toxiques sur la reproduction et le développement

Aucune étude n’a été effectuée chez les animaux afin d’évaluer l’effet de la lidocaïne sur la fertilité.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. XYLOCARD^MD (Solution, 20 mg/mL de chlorhydrate de lidocaïne), Numéro de contrôle de la présentation : 288946, Monographie de produit, Aspen Pharmacare Canada Inc. (19 DÉC. 2024)