Act Ciprofloxacin : monographie de produit

1 Indications

ACT CIPROFLOXACIN (comprimés de ciprofloxacine) peut être indiqué pour le traitement de patients qui présentent des infections imputables aux souches des microorganismes sensibles.

Infections des voies respiratoires

Exacerbation aiguë de la bronchite chronique causée par :

Hæmophilus influenzæ

Moraxella catarrhalis

Pneumonie lobaire causée par :

Enterobacter cloacæ

Escherichia coli

Hæmophilus influenzæ

Klebsiella pneumoniæ

Proteus mirabilis

Pseudomonas æruginosa

Staphylococcus aureus

Sinusite aiguë causée par :

Hæmophilus influenzæ

Moraxella catarrhalis

Il ne faut pas prescrire ACT CIPROFLOXACIN aux patients présentant des exacerbations bactériennes aiguës d’une maladie pulmonaire obstructive chronique simple/non compliquée (soit les patients ayant une maladie pulmonaire obstructive chronique sans facteurs de risque sous-jacents)¹.

ACT CIPROFLOXACIN n’est pas indiqué contre la bronchite chronique.

Compte tenu de la nature des affections sous-jacentes qui prédisposent généralement les patients aux infections des voies respiratoires à Pseudomonas, l’élimination des bactéries n’est pas toujours réalisée chez les patients qui présentent une amélioration clinique malgré des preuves de sensibilité in vitro. Dans les cas où il faut reprendre le traitement, ACT CIPROFLOXACIN doit être administré en alternance avec d’autres agents actifs contre Pseudomonas. Certaines souches de Pseudomonas æruginosa peuvent acquérir une résistance pendant le traitement. Des épreuves de sensibilité doivent donc être réalisées périodiquement au cours du traitement pour dépister l’émergence d’une résistance bactérienne.

1 Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease - 2008 update - highlights for primary care. O'Donnell et al. Can Respir J 2008; lS(Suppl A):1A-8A.

Infections des voies urinaires

Infections des voies urinaires basses et hautes, comme la cystite, la pyélonéphrite et la pyélite compliquées ou non compliquées causées par :

Citrobacter diversus

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacæ

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniæ

Klebsiella oxytoca

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Pseudomonas æruginosa

Serratia marcescens

Staphylococcus aureus

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus fæcalis

Cystite aiguë non compliquée chez les femmes, causées par Escherichia coli

Dans les cas de cystite bactérienne aiguë non compliquée, réserver l’emploi d’ACT CIPROFLOXACIN aux circonstances dans lesquelles aucune autre option thérapeutique n’existe. Effectuer une culture urinaire avant d’amorcer le traitement afin de confirmer la sensibilité à la ciprofloxacine.

Prostatite bactérienne chronique

Infections causées par :

Escherichia coli

Infections de la peau et des tissus mous

Infections causées par :

Enterobacter cloacæ

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniæ

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Pseudomonas æruginosa

Staphylococcus aureus

Staphylococcus epidermidis

Streptococcus pyogenes

Infections des os et des articulations

Infections causées par :

Enterobacter cloacæ

Pseudomonas æruginosa

Serratia marcescens

Staphylococcus aureus

Diarrhée infectieuse (lorsqu’un traitement antibactérien est indiqué)

Infections causées par :

Campylobacter jejuni

Escherichia coli (souches entérotoxinogènes)

Shigella dysenteriæ

Shigella flexneri

Shigella sonnei

Porteurs de méningocoques

Traitement des porteurs sains de Neisseria meningitidis visant l’élimination des méningocoques du rhino-pharynx. Il faut déterminer aussi tôt que possible la concentration minimale inhibitrice (CMI) à partir d’un isolat provenant du propositus. La ciprofloxacine n’est pas indiquée pour le traitement de la méningite à méningocoques.

Fièvre typhoïde (fièvre entérique)

Infections causées par :

Salmonella paratyphi

Salmonella typhi

Gonorrhée non compliquée

Cervicites, urétrites, rectites et pharyngites causées par Neisseria gonorrhœæ. Puisqu’une infection à Chlamydia trachomatis est souvent aussi présente, il faut envisager un traitement présomptif concomitant efficace contre C. trachomatis.

Pour réduire l’émergence de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité d’ACT CIPROFLOXACIN et d’autres antibiotiques, il faut utiliser ACT CIPROFLOXACIN seulement pour traiter les infections par des bactéries que l’on soupçonne fortement être sensibles au médicament ou par des bactéries dont on a prouvé la sensibilité au médicament. Il faut tenir compte des cultures et des antibiogrammes, s’ils sont disponibles, lors de la sélection ou de la modification du traitement antibactérien. Si ces données ne sont pas disponibles, on peut se baser sur les tendances locales en matière d’épidémiologie et d’antibiogramme pour choisir un traitement empirique.

Réserver l’emploi d’ACT CIPROFLOXACIN aux patients pour qui aucune autre option thérapeutique n’existe ET dans les cas démontrés de sensibilité à la ciprofloxacine OU dans les cas très probables, soit d’au moins 95 %, de sensibilité à la ciprofloxacine, selon les tendances locales en matière de sensibilité.

Des cultures et des antibiogrammes doivent être effectués avant d’amorcer le traitement afin d’isoler et d’identifier les microorganismes en cause et de déterminer leur sensibilité à la ciprofloxacine. Le traitement par ACT CIPROFLOXACIN peut être amorcé avant l’obtention des résultats. Il peut cependant être nécessaire de modifier ce traitement une fois que les résultats sont connus ou en l’absence d’amélioration clinique. Des cultures et des antibiogrammes effectués périodiquement pendant le traitement fournissent des renseignements sur l’apparition possible d’une résistance bactérienne. Si l’on présume qu’une infection est, en partie, imputable à des germes anaérobies, un traitement approprié doit être administré.

1.1 Enfants

L’innocuité et l’efficacité des comprimés de ciprofloxacine n’ont pas été établies chez les personnes de moins de 18 ans. ACT CIPROFLOXACIN n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir 7 Mises en garde et précautions, 7.1 Cas particuliers, 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

La dose administrée chez les personnes âgées doit être déterminée selon la gravité de la maladie et la clairance de la créatinine (voir 4 Posologie et administration, Cas particuliers, Insuffisance rénale pour l’ajustement posologique en fonction de la clairance de la créatinine ou de la créatinine sérique).

2 Contre-indications

• ACT CIPROFLOXACIN (comprimés de ciprofloxacine) est contre-indiqué chez les sujets qui ont présenté une hypersensibilité à la ciprofloxacine, à tout antibactérien de la famille des quinolones ou à l’un des excipients. Pour connaître la liste complète, consultez la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• L’administration concomitante de ciprofloxacine et d’agomélatine (non commercialisée au Canada à l’heure actuelle) est contre-indiquée parce qu’elle peut entraîner une augmentation indésirable de l’exposition à l’agomélatine (voir 9 Interactions médicamenteuses).
• L’administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine est contre-indiquée parce qu’elle peut entraîner une augmentation indésirable des concentrations sériques de tizanidine, laquelle peut être associée à des effets secondaires ayant des répercussions cliniques (hypotension, somnolence, endormissement) (voir 9 Interactions médicamenteuses).

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Dans tous les cas, la détermination de la posologie doit tenir compte de l’intensité et de la nature de l’infection, de la sensibilité du microorganisme en cause, ainsi que des réactions de défense et de l’état de la fonction rénale du patient.

ACT CIPROFLOXACIN peut être pris avant ou après les repas, mais l’absorption est plus rapide lorsque le sujet est à jeun.

Il faut mentionner au patient de boire beaucoup de liquide et de ne pas prendre d’antiacides à base de magnésium ou d’aluminium.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Adultes

Voici les posologies par voie orale recommandées pour les comprimés ACT CIPROFLOXACIN :

* p. ex., pneumonie nosocomiale, ostéomyélite

La durée du traitement dépend de l’intensité de l’infection et des réponses clinique et bactériologique; elle doit être en moyenne de 7 à 14 jours. En général, le traitement doit continuer pendant 3 jours après la disparition des symptômes cliniques ou jusqu’à ce que les cultures soient négatives. Un traitement minimum de 6 à 8 semaines ou maximum de 3 mois peut être nécessaire dans les cas d’ostéomyélite. Pour la cystite aiguë chez les femmes, un traitement de 3 à 5 jours peut suffire. Pour la diarrhée infectieuse, un traitement de 5 jours peut suffire. La fièvre typhoïde nécessite un traitement de 14 jours. Contre la sinusite aiguë, il faut administrer 500 mg toutes les 12 heures pendant 10 jours. Contre la prostatite bactérienne chronique, il faut administrer 500 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours.

Cas particuliers

Insuffisance rénale

La ciprofloxacine est principalement éliminée par les reins. Cependant, elle est aussi métabolisée et partiellement éliminée par les voies biliaire et intestinale (voir 10.3 Pharmacocinétique). Cette autre voie d’élimination du médicament semble compenser l’excrétion rénale limitée des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Certaines modifications de la dose sont cependant recommandées, surtout en présence d’un important dysfonctionnement rénal. Le tableau suivant donne des directives sur l’ajustement de la posologie d’ACT CIPROFLOXACIN. Cependant, la surveillance des concentrations sériques constitue la base la plus fiable pour modifier la posologie.

Tableau 2 – Dose quotidienne maximale par voie orale en fonction de la clairance de la créatinine ou de la concentration sérique de créatinine

Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne maximale quand la clairance de la créatinine ou la concentration sérique de créatinine correspondent aux valeurs ci-dessus.

Hémodialyse

Une petite quantité seulement de ciprofloxacine (< 10 %) est éliminée de l’organisme par l’hémodialyse ou par la dialyse péritonéale. Pour les patients en hémodialyse, se servir du tableau 2 pour déterminer la posologie. Les jours de dialyse, administrer la ciprofloxacine une fois la dialyse terminée.

Lorsque seule la concentration sérique de créatinine est connue, la formule suivante (basée sur le sexe, le poids et l’âge du patient) peut être utilisée pour obtenir la clairance de la créatinine. Les concentrations sériques de créatinine devraient représenter un état stable de la fonction rénale.

Clairance de la créatinine (mL/s) =

Hommes : Poids (kg) × (140 - âge)

49 × créatinine sérique (µmol/L)

Femmes : 0,85 × la réponse obtenue ci-dessus

Unités traditionnelles (mL/min) =

Hommes : Poids (kg) × (140 - âge)

72 × créatinine sérique (mg/100 mL)

Femmes : 0,85 × la réponse obtenue ci-dessus

Altération de la fonction hépatique

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie en présence d’une altération de la fonction hépatique.

Emploi chez les enfants

L’innocuité et l’efficacité des comprimés de ciprofloxacine chez les personnes de moins de 18 ans n’ont pas été établies. L’administration d’ACT CIPROFLOXACIN n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents (voir 7 Mises en garde et précautions, 7.1 Cas particuliers, 7.1.3 Enfants).

4.4 Administration

La ciprofloxacine doit être administrée au moins 2 heures avant ou 6 heures après la prise concomitante d’antiacides ou de suppléments minéraux contenant du magnésium ou de l’aluminium, de sucralfate, de comprimés à croquer/tamponnés ou de formulations pédiatriques en poudre de didanosine, de cations métalliques tels que le fer ou encore de préparations multivitaminiques renfermant du zinc (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Bien que la ciprofloxacine puisse être prise avec des repas comprenant du lait, la consommation simultanée de produits laitiers sans autre denrée devrait être évitée, de même que celle de produits enrichis en calcium, car cela peut donner lieu à une diminution de l’absorption du médicament. Du reste, on recommande d’administrer la ciprofloxacine au moins 2 heures avant ou 6 heures après la prise d’une quantité importante (> 800 mg) de calcium (voir 9.4 Interactions médicament-médicament et 9 Interactions médicament-aliments).

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli, la dose omise doit être prise au plus tard 6 heures avant la prochaine dose prévue. S’il reste moins de 6 heures avant la prochaine dose, laisser tomber la dose omise et poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose prévue conformément aux directives thérapeutiques. Ne pas prendre deux doses en même temps pour compenser l’oubli.

5 Surdosage

Par suite d’un surdosage aigu par voie orale, néphrotoxicité, arthralgie, myalgie et symptômes liés au SNC réversibles ont été signalés. Par conséquent, outre les mesures d’urgence habituelle, on recommande de surveiller la fonction rénale et d’administrer des antiacides contenant du magnésium ou du calcium, lesquels réduisent l’absorption de la ciprofloxacine, et d’assurer une hydratation suffisante. Les données obtenues auprès de sujets présentant une insuffisance rénale chronique montrent qu’une petite quantité seulement de ciprofloxacine (< 10 %) est éliminée de l’organisme par l’hémodialyse ou par la dialyse péritonéale.

L’administration de charbon activé dès que possible après un surdosage par voie orale peut prévenir l’exposition générale excessive à la ciprofloxacine.

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 3 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et composition

Teneurs offertes :

7 Mises en garde et précautions

Veuillez vous reporter à la section 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

L’utilisation de ciprofloxacine avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses. Pour connaître la liste d’interactions potentielles reconnues, voir 9 Interactions médicamenteuses.

La ciprofloxacine n’est pas recommandée pour le traitement des infections à pneumocoques, en raison de son efficacité insuffisante contre Streptococcus pneumoniæ.

Appareil cardiovasculaire

On a démontré que les comprimés de ciprofloxacine allongent l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme de certains patients. En général, les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets des médicaments sur l’intervalle QT. Des précautions s’imposent quand la ciprofloxacine est administrée avec des médicaments qui peuvent allonger l’intervalle QT (p. ex. antiarythmiques des classes IA ou III) ou à des patients chez qui il y a des facteurs de risque de torsades de pointes (p. ex. allongement connu de l’intervalle QT, hypokaliémie non corrigée) (voir 9 Interactions médicament-médicament et 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Syndrome de Kounis (voir Système immunitaire et 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Anévrisme de l’aorte et dissection de l’aorte

Selon les études épidémiologiques, il y a une augmentation du risque d’anévrisme de l’aorte et de dissection de l’aorte après l’ingestion de fluoroquinolones, surtout chez les personnes d’un certain âge.

Par conséquent, chez les patients qui ont des antécédents familiaux de maladie anévrismale, chez qui on a diagnostiqué un anévrisme de l’aorte et/ou une dissection de l’aorte préexistants ou chez qui il y a d’autres facteurs de risque d’anévrisme de l’aorte et de dissection de l’aorte (p. ex. syndrome de Marfan, syndrome vasculaire d’Ehlers-Danlos, artérite de Takayasu, artérite à cellules géantes, maladie de Behçet, hypertension et athérosclérose), on ne doit utiliser les fluoroquinolones qu’après avoir pesé soigneusement les avantages et les risques et envisagé les autres options thérapeutiques.

Il faut conseiller aux patients de consulter sans tarder un médecin au service des urgences s’ils présentent une douleur abdominale, thoracique ou dorsale grave et soudaine.

Système endocrinien/métabolisme

Modifications de la glycémie

La ciprofloxacine en et les autres fluoroquinolones ont été associées à des cas de modification de la glycémie, dont des cas d’hyperglycémie et d’hypoglycémie symptomatiques, observés généralement chez des diabétiques qui recevaient des hypoglycémiants oraux (p. ex. glyburide) ou de l’insuline en concomitance. Une surveillance étroite de la glycémie est donc recommandée chez ces patients. DE GRAVES CAS D’HYPOGLYCÉMIE AYANT ENTRAÎNÉ LE COMA OU LA MORT ONT ÉTÉ SIGNALÉS. En cas de réaction hypoglycémique, interrompre immédiatement l’administration d’ACT CIPROFLOXACIN et amorcer un traitement approprié (voir 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Appareil digestif

Maladie associée à Clostridium difficile

La maladie associée à Clostridium difficile (MACD) a été signalée avec de nombreux antibactériens, y compris la ciprofloxacine en comprimés (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). La gravité de la MACD peut varier de la diarrhée légère à la colite mortelle. Il est important d’en envisager le diagnostic chez les patients présentant une diarrhée ou des symptômes de colite, d’entérocolite mucomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon à la suite de l’administration d’un antibactérien quelconque. La MACD a parfois été signalée plus de 2 mois après l’administration d’un antibactérien.

Le traitement par un antibactérien peut modifier la flore normale du côlon et permettre la prolifération de Clostridium difficile. C. difficile produit les toxines A et B, qui contribuent à la survenue de la MACD. La MACD peut causer une morbidité et une mortalité significatives et résister au traitement antimicrobien.

Si l’on soupçonne ou confirme la présence de la MACD, il faut prendre les mesures thérapeutiques voulues. Si la MACD est bénigne, elle répond en général à l’arrêt du traitement par l’antibactérien non dirigé contre C. difficile. Dans les cas modérés ou graves, il faut envisager l’administration de liquides, d’électrolytes, d’un supplément de protéines et d’un antibactérien efficace contre C. difficile. Comme les médicaments qui inhibent le péristaltisme peuvent retarder l’élimination de C. difficile et de ses toxines, ils ne doivent pas être utilisés pour traiter la MACD. Il faut au besoin faire une évaluation chirurgicale, car dans certains cas graves, une chirurgie peut être nécessaire.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Des cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique potentiellement mortelle ont été signalés avec la ciprofloxacine en comprimés. En présence de tout signe ou symptôme de maladie hépatique (telle anorexie, ictère, urine foncée, prurit ou sensibilité abdominale), il faut interrompre le traitement (voir 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques).

Une élévation des transaminases et/ou de la phosphatase alcaline, un ictère cholostatique, particulièrement chez les patients présentant une atteinte hépatique, pourrait survenir chez les patients traités par les comprimés de ciprofloxacine (voir 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques et 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives).

Système immunitaire

De graves cas de réaction d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactique ont été signalés chez des patients ayant reçu une fluoroquinolone, y compris la ciprofloxacine en comprimés (voir 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques). Ces réactions peuvent se produire dans les 30 minutes suivant l’administration de la première dose et nécessiter l’utilisation d’épinéphrine ou le recours à d’autres mesures d’urgence. Collapsus cardiovasculaire, hypotension ou choc, convulsions, perte de conscience, picotements, œdème de Quincke (intéressant entre autres la langue, le larynx, la gorge ou le visage), obstruction des voies respiratoires (bronchospasme, essoufflement et détresse respiratoire aiguë entre autres), dyspnée, urticaire, prurit et autres réactions cutanées graves constituent certaines des manifestations ayant accompagné ces réactions.

Des cas d’ischémie myocardique aiguë avec ou sans infarctus du myocarde dans le cadre d’une réaction d’hypersensibilité (syndrome de Kounis) ont également été signalés (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). En cas de syndrome de Kounis pendant le traitement par ACT CIPROFLOXACIN, cessez immédiatement ce traitement.

L’administration d’ACT CIPROFLOXACIN doit être interrompue dès l’apparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité. L’apparition d’une réaction d’hypersensibilité aiguë grave peut nécessiter l’administration d’épinéphrine et le recours à d’autres mesures de réanimation, comme le dégagement des voies respiratoires et l’administration d’oxygène, de liquides intraveineux, d’antihistaminiques, de corticostéroïdes ou d’amines pressives, selon l’état clinique du patient.

Des réactions graves et parfois mortelles attribuables à une hypersensibilité dans certains cas ou d’étiologie incertaine dans d’autres ont été signalées avec tous les antibiotiques. Ces réactions, qui peuvent être graves, surviennent généralement après l’administration de plusieurs doses et peuvent comprendre l’une ou plusieurs des manifestations cliniques suivantes : fièvre, éruption cutanée ou réaction dermatologique grave (p. ex. érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, syndrome de Stevens-Johnson), vascularite, arthralgie, myalgie, maladie du sérum, pneumonie allergique, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, hépatite, ictère, insuffisance ou nécrose hépatique aiguë, nécrose hépatique entraînant le décès, anémie (hémolytique ou aplasique entre autres), thrombocytopénie (comprenant le purpura thrombocytopénique thrombotique), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie et/ou autres anomalies hématologiques.

Surveillance et épreuves de laboratoire

L’activité in vitro de la ciprofloxacine peut entraver la culture des espèces du genre Mycobacterium en inhibant la croissance des mycobactéries, ce qui cause des résultats faussement négatifs, dans les échantillons provenant de patients prenant la ciprofloxacine.

Appareil locomoteur

Myasthénie grave

Les fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine en comprimés, exercent un effet bloquant neuromusculaire et peuvent aggraver la faiblesse musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Dans le cadre de la pharmacovigilance, de graves effets indésirables, dont le décès et la nécessité d’une ventilation assistée, ont été associés à l’utilisation de fluoroquinolones chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Il ne faut pas administrer ACT CIPROFLOXACIN chez les patients qui ont des antécédents connus de myasthénie grave (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Tendinite et rupture de tendon

Une tendinite et une rupture de tendon (surtout du tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenir pendant le traitement par une fluoroquinolone, dont ACT CIPROFLOXACIN, même dans les 48 premières heures du traitement. Des ruptures des tendons de l’épaule, de la main et d’Achille ayant exigé une chirurgie ou entraîné une invalidité prolongée ont été signalées chez des patients recevant une fluoroquinolone, y compris la ciprofloxacine en comprimés (voir 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques et 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Il faut cesser le traitement par ACT CIPROFLOXACIN si un tendon est douloureux, enflammé ou rompu. Le cas échéant, le patient doit se reposer et éviter l’activité physique tant que le diagnostic de tendinite ou de rupture d’un tendon n’a pas été exclu. Le risque de tendinite et de rupture d’un tendon associé au traitement par une fluoroquinolone est encore plus élevé chez les patients âgés (en général ayant plus de 60 ans), chez les patients qui prennent un corticostéroïde et chez les transplantés du rein, du cœur ou du poumon. Outre l’âge avancé et le traitement par un corticostéroïde, les facteurs indépendants qui peuvent accroître le risque de rupture d’un tendon comprennent l’activité physique intense, l’insuffisance rénale et les troubles antérieurs des tendons, tels que la polyarthrite rhumatoïde. Une tendinite et une rupture d’un tendon sont aussi survenues en l’absence des facteurs de risque ci-dessus chez des patients traités par une fluoroquinolone. La rupture d’un tendon peut survenir pendant ou après le traitement et des cas sont survenus plusieurs mois après la fin du traitement. Il faut cesser le traitement par ACT CIPROFLOXACIN si un tendon est douloureux, enflé, enflammé ou rompu. Il faut dire au patient de se reposer aux premiers signes de tendinite ou de rupture d’un tendon et de communiquer avec son médecin pour qu’il le fasse passer à un antimicrobien d’une famille autre que celle des fluoroquinolones.

ACT CIPROFLOXACIN ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont des antécédents de maladies ou troubles des tendons liés au traitement par une fluoroquinolone.

Neurologie

Effets indésirables touchant le système nerveux central

La ciprofloxacine en comprimés et les autres fluoroquinolones ont été associées à une augmentation du risque de crises épileptiques (convulsions), d’augmentation de la pression intracrânienne (y compris de syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne), de tremblements et de sensation de tête légère. Des cas d’état de mal épileptique ont été signalés. Comme dans le cas des autres fluoroquinolones, la ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’un trouble connu ou présumé du système nerveux central (SNC) susceptible de les prédisposer aux crises d’épilepsie ou d’abaisser le seuil épileptogène (p. ex. une artériosclérose cérébrale grave, l’épilepsie), ou en présence d’autres facteurs de risque susceptible d’avoir ces effets (p. ex. la prise de certains médicaments, le dysfonctionnement rénal). Si une telle réaction se produit, interrompre l’administration d’ACT CIPROFLOXACIN et prendre les mesures qui s’imposent (voir 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques).

Neuropathie périphérique

Des cas de polyneuropathie axonale sensitive ou sensitivomotrice touchant les petits et/ou les grands axones et entraînant paresthésies, hypoesthésies, dysesthésies et/ou faiblesse ont été signalés chez des patients recevant une fluoroquinolone, y compris la ciprofloxacine en comprimés.

Si le patient présente des symptômes de neuropathie, y compris douleur, sensation de brûlure, de picotement, d’engourdissement ou de faiblesse, ou en l’absence de sensations au toucher léger, à la douleur ou à la température, d’un sens de l’orientation, d’une vibration sensorielle et/ou d’une force motrice, on doit interrompre le traitement par la ciprofloxacine afin de prévenir la survenue d’un état irréversible (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Effets indésirables psychiatriques

Les comprimés de ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones ont été associés à une augmentation du risque d’effets indésirables psychiatriques, notamment de : psychoses toxiques, hallucinations ou paranoïa, dépression ou idées suicidaires, anxiété, agitation, énervement ou nervosité, confusion, délire, désorientation ou troubles de l’attention, insomnie ou cauchemars, et troubles de la mémoire. Des cas de tentative de suicide ou de suicide réussi ont été signalés, en particulier chez des patients qui avaient des antécédents médicaux de dépression ou des facteurs de risque sous-jacents de dépression. Ces réactions peuvent se manifester dès après la première dose. Si une telle réaction se produit, interrompre l’administration d’ACT CIPROFLOXACIN et prendre les mesures qui s’imposent (voir 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques et 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Ophtalmologie

En cas de troubles de la vue associés à l’utilisation d’ACT CIPROFLOXACIN, consulter un spécialiste de la vue immédiatement.

Fonction rénale

Dans de rares cas, une cristallurie liée à la ciprofloxacine a été observée chez l’humain puisque l’urine humaine est généralement acide. Des cristaux ont été observés dans l’urine des animaux de laboratoire, généralement dans l’urine alcaline. Il importe de bien hydrater les patients traités par la ciprofloxacine et d’éviter que l’urine soit alcaline. Il ne faut pas dépasser la dose quotidienne recommandée.

Comme la ciprofloxacine est surtout éliminée par le rein, les comprimés ACT CIPROFLOXACIN doivent être administrés avec prudence et à une dose réduite chez les patients qui présentent une insuffisance rénale (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Cas particuliers et 10.3 Pharmacocinétique).

Sensibilité et résistance

Émergence de bactéries résistantes aux médicaments

La prescription d’ACT CIPROFLOXACIN en l’absence d’infection prouvée ou hautement probable a peu de chances d’être utile au patient et risque d’entraîner l’émergence de bactéries résistantes aux médicaments.

Prolifération de microorganismes non sensibles

L’administration prolongée d’ACT CIPROFLOXACIN peut entraîner une prolifération de microorganismes non sensibles. Il faut donc surveiller étroitement le patient et, si une surinfection survient pendant le traitement, les mesures qui s’imposent doivent être prises.

Peau

Phototoxicité

On a montré que la ciprofloxacine entraîne une photosensibilisation. Des réactions de phototoxicité modérées ou graves ont été observées chez des patients ayant été exposés directement aux rayons du soleil ou à des rayons ultraviolets pendant la prise de médicaments de cette classe. On doit éviter toute exposition excessive au soleil ou aux rayons ultraviolets. On doit cesser le traitement si une phototoxicité se manifeste (p. ex. réaction cutanée semblable à un coup de soleil).

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

L’innocuité de la ciprofloxacine en comprimés pendant la grossesse n’a pas encore été établie. ACT CIPROFLOXACIN ne doit pas être administré aux femmes enceintes, à moins que les avantages anticipés ne l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus. Aucun effet embryotoxique ni tératogène n’a été associé à la ciprofloxacine en comprimés au cours des études effectuées sur les animaux (voir 16 Toxicologie non clinique, Toxicologie relative à la reproduction et au développement).

7.1.2 Allaitement

L’innocuité de la ciprofloxacine en comprimés durant l’allaitement n’a pas été établie. La ciprofloxacine passe dans le lait maternel. Comme la ciprofloxacine pourrait avoir des effets indésirables graves chez les nourrissons, il faut décider de cesser soit l’allaitement, soit le traitement par ACT CIPROFLOXACIN, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère et des risques pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de la ciprofloxacine chez les personnes de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, causent une arthropathie et une ostéochondrose chez les animaux immatures de plusieurs espèces. Au cours d’expériences sur les animaux, des lésions aux articulations portantes et une impotence fonctionnelle ont été observées chez les jeunes rats et les chiots, mais non chez les porcelets sevrés (voir 16 Toxicologie non clinique). Les examens histopathologiques des articulations portantes de chiens impubères ont mis en évidence des lésions permanentes du cartilage. L’emploi d’ACT CIPROFLOXACIN n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents.

7.1.4 Personnes âgées

Comme l’élimination rénale de la ciprofloxacine est considérable, le risque de réactions indésirables pourrait être plus grand chez les personnes âgées atteintes d’insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les renseignements sur l’innocuité de la ciprofloxacine en comprimés présentés ci-dessous proviennent d’essais cliniques ainsi que de comptes rendus de pharmacovigilance.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que la fréquence des effets indésirables observée dans ces conditions ne reflète pas celle observée en pratique. Par conséquent, cette fréquence ne doit pas être comparée aux fréquences observées dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.

Les comprimés de ciprofloxacine sont généralement bien tolérés. Au cours d’études cliniques menées à l’échelle mondiale (1991), 16 580 traitements par la ciprofloxacine ont fait l’objet d’une évaluation de l’innocuité.

La fréquence des réactions indésirables a été de 8,0 %. Chez des sujets recevant un traitement par voie orale au cours d’études cliniques, les réactions les plus fréquentes dont le lien avec le médicament est possible ou probable ont été les nausées (1,3 %) et la diarrhée (1,0 %).

La plupart des effets indésirables signalés étaient d’intensité légère ou modérée seulement.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Les réactions dont le lien avec le médicament est possible ou probable et dont la fréquence a été inférieure à 1 % chez des sujets recevant la ciprofloxacine au cours d’études cliniques et d’études subséquentes de pharmacovigilance, ont été les suivantes :

Organisme entier : dorsalgie, douleurs thoraciques, douleurs, douleurs aux membres, candidose.

Appareil cardiovasculaire : palpitations, phlébite, tachycardie, thrombophlébite. La réaction suivante a été signalée dans de rares cas (≥ 0,01 % - < 0,1 %) : hypotension. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas (< 0,01 %) : angine de poitrine, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, troubles vasculaires cérébraux, anomalies électrocardiographiques, bouffées de chaleur, hypertension, vascularite rénale, infarctus du myocarde, péricardite, embole pulmonaire, douleur rétrosternale, syncope (évanouissement), vasodilatation (bouffées de chaleur).

Appareil digestif : douleurs abdominales, réduction de l’appétit et de l’apport alimentaire, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, distension abdominale, flatulences, candidose gastro-intestinale, ictère, stomatite, dysgueusie, vomissements, anomalies des épreuves fonctionnelles hépatiques. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : perte de la sensibilité gustative (altérations du goût), candidose buccale, ictère cholostatique, entérocolite muco-membraneuse. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : constipation, œsophagite, hémorragie digestive, glossite, hépatomégalie, iléus, stimulation de l’appétit, perforation intestinale, entérocolite mucomembraneuse menaçant le pronostic vital, lésions hépatiques, méléna, pancréatite, ténesme, dyschromie dentaire, mégacôlon toxique, stomatite ulcéreuse.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : acouphène. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : surdité passagère (touchant surtout les hautes fréquences). Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : otalgie.

Affections oculaires : anomalies de la vue (troubles visuels). Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : chromatopsie, achromatopsie, conjonctivite, taie de la cornée, diplopie, douleur oculaire.

Sang et système lymphatique : agranulocytose, anémie, éosinophilie, granulopénie, leucopénie, leucocytose, pancytopénie. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : taux de prothrombine anormal, thrombocytopénie, thrombocytose. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : anémie hémolytique, dépression médullaire osseuse (menaçant le pronostic vital), pancytopénie (menaçant le pronostic vital).

Hypersensibilité : éruptions cutanées. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : réaction allergique, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, y compris œdèmes du visage, vasculaire et laryngé, fièvre d’origine thérapeutique, bulles hémorragiques et petits nodules (papules) croûteux témoignant d’une atteinte vasculaire (vasculite), hépatite, néphrite interstitielle, pétéchies (hémorragies cutanées punctiformes), prurit, réaction évoquant une maladie sérique, syndrome de Stevens-Johnson (pouvant menacer le pronostic vital) (voir 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire). Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : choc (anaphylactique; menaçant le pronostic vital), éruptions cutanées prurigineuses, érythème polymorphe (mineur), érythème noueux, troubles hépatiques importants, dont nécrose du foie (évoluant dans de très rares cas vers l’insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital), nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell pouvant menacer le pronostic vital).

Troubles métaboliques et nutritionnels : hausse de la créatinine. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : œdème du visage, hyperglycémie et hypoglycémie.

Appareil locomoteur : Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas chez des patients de tout âge : vague endolorissement, arthralgie (douleur articulaire), troubles articulaires (gonflement articulaire), douleurs aux membres, rupture partielle ou totale d’un tendon (tendon de l’épaule, de la main ou d’Achille), tendinite (surtout tendinite d’Achille), myalgie (douleur musculaire). La réaction suivante a été signalée dans de très rares cas : myasthénie (exacerbation des symptômes de myasthénie grave) (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil locomoteur).

Système nerveux : agitation, confusion, convulsions, étourdissements, hallucinations, céphalées, hypoesthésie, hypersudation, insomnie, somnolence, tremblements. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : paresthésie (paralgésie périphérique), rêves anormaux (cauchemars), anxiété, crises d’épilepsie (dont état de mal épileptique), dépression (pouvant aboutir à des comportements d’automutilation tels qu’idées suicidaires et tentative de suicide ou suicide) (voir 7 Mises en garde et précautions, Neurologie). Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : anosmie (en général réversible à l’arrêt du traitement), apathie, ataxie, dépersonnalisation, diplopie, hémiplégie, hyperesthésie, hypertonie, hausse de la pression intracrânienne, méningisme, migraines, nervosité, névrite, paresthésie, parosmie (altération de l’odorat), polynévrite, troubles du sommeil, secousses musculaires, grand mal, démarche anormale (instable), réactions psychotiques (pouvant aboutir à des comportements d’automutilation, tels qu’idées suicidaires et tentative de suicide ou suicide) et hypertension intracrânienne (dont syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne). Dans certains cas, ces réactions sont survenues après la première dose de ciprofloxacine. Dans ces cas, il faut interrompre l’administration de ciprofloxacine et informer le médecin immédiatement.

Autres : Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : asthénie (sensation générale de faiblesse, fatigue) et décès.

Appareil respiratoire : dyspnée. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : hoquet, hyperventilation, intensification de la toux, œdème laryngé, œdème pulmonaire, hémorragie pulmonaire, pharyngite, stridor, modification de la voix.

Peau et annexes : prurit, urticaire, éruptions cutanées, éruption maculopapuleuse. La réaction suivante a été signalée dans de rares cas : réaction de photosensibilisation, vésication. Les réactions suivantes ont été signalées dans de très rares cas : alopécie, œdème de Quincke, éruption fixe, eczéma photosensible, pétéchies.

Appareil génito-urinaire : albuminurie, hématurie. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, dysurie, leucorrhée, néphrite interstitielle, rétention urinaire, vaginite, candidose vaginale.

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Paramètres de laboratoire : hausse de la phosphatase alcaline, hausse de l’ALT, hausse de l’AST, hausse de l’azote uréique du sang, hausse des paramètres cholestatiques, hausse de la gamma GT, hausse de la lacticodéshydrogénase, hausse de l’azote non protéique, hausse des transaminases, baisse de l’albuminurie, bilirubinémie, baisse de la clairance de la créatinine, hypercholestérolémie, hyperuricémie, augmentation de la vitesse de sédimentation. Les réactions suivantes ont été signalées dans de rares cas : acidose, hausse de l’amylase, cristallurie, anomalie des électrolytes, hématurie, hypercalcémie, hypocalcémie, hausse de la lipase.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les autres effets indésirables résumés au Tableau 4, (en ordre alphabétique) ont été signalés au cours des études cliniques et/ou depuis la commercialisation à l’échelle mondiale chez des patients traités par la ciprofloxacine (indépendamment de l’incidence, du lien avec le médicament, de la préparation, de la posologie, de la durée du traitement et de l’indication).

Tableau 4 – Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Effets indésirables

Dans des cas isolés, certaines graves réactions indésirables au médicament peuvent durer longtemps (plus de 30 jours) et être invalidantes, par exemple tendinite, rupture de tendon, troubles locomoteurs et autres réactions touchant le système nerveux, dont troubles psychiatriques et perturbations sensorielles.

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Des réactions graves et mortelles ont été signalées chez des patients recevant la ciprofloxacine et la théophylline de façon concomitante. Ces réactions comprenaient l’arrêt cardiaque, des convulsions, l’état de mal épileptique et l’insuffisance respiratoire. Des effets secondaires graves de ce genre ont été observés après l’administration de théophylline seule. On ne peut écarter la possibilité que la ciprofloxacine potentialise ces réactions. S’il n’est pas possible d’éviter l’utilisation concomitante de ces deux agents, on doit à tout le moins surveiller les concentrations plasmatiques de théophylline et ajuster la posologie de cet agent en conséquence.

Cytochrome P₄₅₀

La ciprofloxacine est contre-indiquée chez les patients traités en concomitance par l’agomélatine (non commercialisée au Canada à l’heure actuelle) ou la tisanidine parce que peut entraîner une augmentation indésirable de l’exposition à ces médicaments.

La ciprofloxacine est un médicament qui inhibe modérément le CYP1A2, aussi doit-on user de prudence si l’on administre au patient d’autres agents qui sont métabolisés par la même voie enzymatique (p. ex. la théophylline, les diverses méthylxanthines, la caféine, la duloxétine, la clozapine). En effet, une augmentation de la concentration plasmatique de ces agents peut survenir par suite de l’inhibition de leur clairance métabolique par la ciprofloxacine.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aptitude à conduire ou à utiliser des machines

En raison de ses effets sur le SNC, la ciprofloxacine, comme les autres fluoroquinolones, peut nuire à la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines, en particulier en cas de consommation concomitante d’alcool (voir 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques et 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : C = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Interaction théorique

^a Non commercialisé au Canada à l’heure actuelle

Liaison aux protéines sériques

La ciprofloxacine se lie aux protéines sériques dans une proportion de 19 % à 40 %, ce qui n’est probablement pas assez élevé pour donner lieu à des interactions avec d’autres médicaments se liant aux protéines.

9.5 Interactions médicament-aliments

Bien que la ciprofloxacine puisse être prise avec de repas comprenant du lait, on doit éviter de la prendre avec des produits laitiers seulement (apport en calcium > 800 mg), avec des produits enrichis en calcium ou avec des boissons enrichies en minéraux, car une réduction de l’absorption est possible. On recommande d’administrer la ciprofloxacine au moins deux heures avant ou six heures après ces préparations (voir 9.4 Interactions médicament-médicament et 4.1 Considérations posologiques).

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre la ciprofloxacine et les herbes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

L’activité in vitro de la ciprofloxacine peut entraver la culture des espèces du genre Mycobacterium spp. en inhibant la croissance des mycobactéries dans les échantillons provenant de patients prenant ACT CIPROFLOXACIN, ce qui cause des résultats faussement négatifs.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

La ciprofloxacine, fluoroquinolone synthétique, est active in vitro contre une vaste gamme de microorganismes à Gram négatif et à Gram positif. Elle exerce son action bactéricide en inhibant la topoisomérase II (ADN gyrase) et la topoisomérase IV (toutes deux des topoisomérases de type II), qui sont nécessaires pour la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN.

La ciprofloxacine a conservé une certaine activité bactéricide après l’inhibition de l’ARN et la synthèse des protéines par la rifampicine et le chloramphénicol, respectivement. Ces observations donnent à penser que la ciprofloxacine pourrait posséder deux modes d’action bactéricides : l’un résulterait de l’inhibition de l’ADN gyrase et l’autre pourrait être indépendant de l’ARN et de la synthèse des protéines.

Le mode d’action des fluoroquinolones, y compris de la ciprofloxacine, est différent de celui des pénicillines, des céphalosporines, des aminosides, des macrolides et des tétracyclines. Par conséquent, les microorganismes qui résistent aux médicaments de ces classes peuvent être sensibles à la ciprofloxacine. Inversement, les microorganismes résistant aux fluoroquinolones peuvent être sensibles aux antimicrobiens de ces autres classes (voir 13 Renseignements scientifiques, 15 Microbiologie). Il n’y a pas de résistance croisée entre la ciprofloxacine et les antibiotiques des classes mentionnées.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’administration d’un seul comprimé à 250 mg, à 500 mg ou à 750 mg de ciprofloxacine est suivie d’une absorption rapide et importante, surtout par l’intestin grêle, et les concentrations sériques maximales sont atteintes entre 1 et 2 heures plus tard.

La biodisponibilité absolue est d’environ de 70 à 80 %. Les concentrations sériques maximales (C_max) et les aires totales sous les courbes (ASC) des concentrations sériques en fonction du temps ont augmenté proportionnellement à la dose.

Comme en témoigne l’augmentation d’environ 50 % du temps requis pour que les concentrations atteignent leur valeur maximale, la consommation d’aliments lors de la prise de la ciprofloxacine retarde l’absorption de cette dernière, mais elle n’en modifie pas la pharmacocinétique.

Distribution

Le taux de liaison de la ciprofloxacine aux protéines est faible (de 20 à 30 %) et la substance est présente dans le plasma surtout sous une forme non ionisée. La ciprofloxacine diffuse librement dans l’espace extravasculaire. L’importance du volume de distribution à l’état d’équilibre (de 2 à 3 L/kg de poids corporel) montre que la ciprofloxacine diffuse dans les tissus, ce qui produit des concentrations qui dépassent nettement les concentrations sériques correspondantes.

Métabolisme

De faibles concentrations de quatre métabolites ont été observées. Les métabolites sont la déséthylèneciprofloxacine (M1), la sulfociprofloxacine (M2), l’oxociprofloxacine (M3) et la formylciprofloxacine (M4). Les métabolites M1 à M3 ont une activité antibactérienne comparable ou inférieure à celle de l’acide nalidixique. Le métabolite M4, dont la concentration est la plus faible des quatre, a une activité antimicrobienne largement équivalente à celle de la norfloxacine.

Élimination

La ciprofloxacine est en grande partie excrétée sous forme inchangée par voie rénale et, à un degré moindre, par voie extrarénale. La clairance rénale est d’entre 0,18 et 0,3 L/h/kg et la clairance corporelle totale, d’entre 0,48 et 0,60 L/h/kg. La ciprofloxacine est filtrée par les glomérules et sécrétée par les tubules.

La clairance non rénale de la ciprofloxacine est principalement attribuable à la sécrétion et à la métabolisation transintestinales actives. Un pour cent de la dose est éliminée par voie biliaire. Les concentrations biliaires de ciprofloxacine sont élevées.

Populations et cas particuliers

• Personnes âgées (≥ 65 ans)

L’âge seul ne commande pas d’ajustement de la posologie chez les personnes âgées, mais une altération de la fonction rénale peut entraîner une augmentation de l’exposition de cette population à la ciprofloxacine, cette dernière étant excrétée abondamment par le rein.

• Insuffisance hépatique

Aucune variation importante de la pharmacocinétique de la ciprofloxacine n’a été observée dans les études préliminaires menées chez des patients atteints de cirrhose chronique stable (avec insuffisance hépatique légère ou modérée). Dans le cas des patients atteints d’insuffisance hépatique aiguë et de cirrhose chronique stable (avec insuffisance hépatique grave) toutefois, la pharmacocinétique de la ciprofloxacine n’a pas été entièrement élucidée. Une hausse de la fréquence de nausées, de vomissements, de céphalées et de diarrhée a été observée dans cette population de patients.

• Insuffisance rénale

La ciprofloxacine est éliminée principalement par le rein, si bien que chez les patients atteints d’insuffisance rénale, on observe une augmentation importante de l’ASC, une prolongation (d’environ deux fois) de la demi-vie d’élimination et une diminution de la clairance rénale.

On recommande donc d’apporter quelques modifications à la posologie employée chez ces patients, et plus particulièrement chez ceux dont le dysfonctionnement rénal est important. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale ne permettent d’épurer l’organisme que d’une faible (< 10 %) quantité de ciprofloxacine (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale).

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver les comprimés ACT CIPROFLOXACIN entre 15 ºC et 30 ºC.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Chlorhydrate de ciprofloxacine

Dénomination systématique : Chlorhydrate monohydraté de l’acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(pipérazinyl)-3-quinoléinecarboxylique

Formule et masse moléculaires : C₁₇H₁₈FN₃O₃ • HCl • H₂O ; 385,8 g/mol

Formule de structure :

N F C C O CH N HN COOH HCl H2O . .

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de ciprofloxacine est une poudre cristalline jaune pâle modérément soluble dans l'eau, légèrement soluble dans le méthanol, très légèrement soluble dans l'éthanol, presque insoluble dans l'acétone, l'acétate d'éthyle et le dichlorure de méthane.

Profil de solubilité par pH : pH Solubilité

1 12 mg/mL

2 36 mg/mL

3 39 mg/mL

4 42 mg/mL

5 36 mg/mL

6 38 mg/mL

7 38 mg/mL

8 38 mg/mL

Valeurs de pH et de pKa : pH d'une solution aqueuse à 2,5 % variant de 3,0 à 4,5 pKa₁ de 6,1 et pKa₂ de 8,7

Point de fusion : 318 º – 320 ºC

14 Essais cliniques

Les données d’études cliniques à partir desquelles l’indication initiale a été autorisée ne sont pas disponibles.

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité croisée avec inversion de traitement et à dose unique a été menée en vue de comparer les comprimés ACT CIPROFLOXACIN à 750 mg (Cobalt Pharmaceuticals Inc.) et les comprimés Cipro^® à 750 mg (Bayer Inc.) chez des hommes en bonne santé et à jeun. Le tableau ci-après présente une comparaison des données de biodisponibilité obtenues chez les 24 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique.

Tableau sommaire des données de biodisponibilité comparative

¹ Comprimés ACT CIPROFLOXACIN (ciprofloxacine sous forme de chlorhydrate de ciprofloxacine, 750 mg (Cobalt Pharmaceuticals Inc.)

² Comprimés Cipro^® (ciprofloxacine sous forme de chlorhydrate de ciprofloxacine), 750 mg (Bayer Inc,)

³ Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) seulement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

15 Microbiologie

Mécanisme d’action

L’action bactéricide de la ciprofloxacine résulte de l’inhibition de la topoisomérase II (ADN gyrase) et de la topoisomérase IV, enzymes qui sont nécessaires pour la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN.

Résistance aux médicaments

Le mécanisme d’action des fluoroquinolones, y compris de la ciprofloxacine, est différent de celui des pénicillines, des céphalosporines, des aminosides, des macrolides et des tétracyclines.

Par conséquent, les microorganismes qui résistent aux médicaments de ces classes peuvent être sensibles à la ciprofloxacine. Il n’y a pas de résistance croisée connue entre la ciprofloxacine et d’autres classes d’antimicrobiens. In vitro, la résistance à la ciprofloxacine s’acquiert lentement par l’entremise de mutations en plusieurs étapes. La fréquence générale de la résistance à la ciprofloxacine causée par des mutations spontanées est d’entre < 1 × 10^-9 et 1 × 10^-6.

Activité in vitro et in vivo

La ciprofloxacine est active in vitro contre une vaste gamme de microorganismes à Gram positif et à Gram négatif. La ciprofloxacine est légèrement moins active quand l’épreuve est effectuée à un pH acide. L’importance de l’inoculum a peu d’effet in vitro. La concentration minimale bactéricide (CMB) n’est en général pas plus de deux fois supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI).

On a démontré que la ciprofloxacine était active contre la plupart des souches des microorganismes suivants, tant in vitro qu’en cas d’infections cliniques :

Microorganismes aérobies à Gram positif

Enterococcus fæcalis (de nombreuses souches ne sont que modérément sensibles)

Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline seulement)

Staphylococcus epidermidis (souches sensibles à la méthicilline seulement)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus pyogenes

Microorganismes aérobies à Gram négatif

On ne connaît pas la portée clinique des données in vitro ci-dessous.

In vitro, les CMI de la ciprofloxacine sont de 1 mcg/mL ou moins contre la plupart (≥ 90 %) des souches des microorganismes ci-dessous. Toutefois, l’innocuité et l’efficacité de la ciprofloxacine pour le traitement des infections cliniques causées par ces microorganismes n’ont pas été établies au cours d’essais cliniques convenables et bien contrôlés.

Microorganismes aérobies à Gram positif

Staphylococcus hæmolyticus

Staphylococcus hominis

Microorganismes aérobies à Gram négatif

La plupart des souches de Burkholderia cepacia et certaines des souches de Stenotrophomonas maltophilia sont résistantes à la ciprofloxacine, comme la plupart des bactéries anaérobies, y compris Bacteroides fragilis et Clostridium difficile.

Épreuves de sensibilité

Méthodes de dilution : Des méthodes quantitatives servent à déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des antimicrobiens. Ces CMI permettent d’évaluer la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées par des méthodes standardisées fondées sur une méthode de dilution (en bouillon ou en gélose) ou sur une méthode équivalente, et les épreuves doivent être effectuées à partir d’inoculums dont les concentrations sont standardisées et de concentrations standardisées de ciprofloxacine. Les CMI doivent être interprétées selon les critères présentés dans le tableau 6.

Méthodes de diffusion : Les méthodes quantitatives exigeant la mesure du diamètre des zones donnent aussi des résultats reproductibles permettant d’évaluer la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. Pour une des méthodes de diffusion standardisées, on doit utiliser des inoculums dont les concentrations sont standardisées. Selon cette méthode, la sensibilité des microorganismes à la ciprofloxacine est déterminée à l’aide de disques de papier renfermant 5 µg de ciprofloxacine.

Les résultats obtenus par le laboratoire pour l’épreuve de sensibilité standard effectuée avec un disque renfermant 5 mcg de ciprofloxacine doivent être interprétés selon les critères présentés dans le tableau 6.

Il doit y avoir une corrélation entre le diamètre obtenu par la méthode des disques et la CMI de la ciprofloxacine.

Tableau 6 — Critères d’interprétation de la sensibilité à la ciprofloxacine

Abréviations : I = sensibilité intermédiaire; CMI = concentration minimale inhibitrice; mcg = microgramme;

mL = millilitre; mm = millimètre; R = résistant; S = sensible

^a Norme valable seulement pour les épreuves de sensibilité portant sur Hæmophilus influenzæ et Hæmophilus parainfluenzæ effectuées selon la méthode de microdilution à l’aide d’un milieu HTM (Hæmophilus Test

Medium)

^b Norme valable seulement pour les épreuves portant sur Hæmophilus influenzæ et Hæmophilus parainfluenzæ effectuées à l’aide d’un milieu HTM (Hæmophilus Test Medium)

^c Normes valables seulement pour les épreuves de sensibilité portant sur des streptocoques effectuées selon la méthode de microdilution à l’aide d’un bouillon de Mueller-Hinton dont la concentration en cations est ajustée, enrichi de 2 à 5 % de sang lysé de cheval

^d Normes valables seulement pour les épreuves de sensibilité portant sur des streptocoques effectuées à l’aide d’une gélose de Mueller-Hinton enrichie de 5 % de sang de mouton incubé dans du CO₂ à 5 %

^e Norme valable seulement pour le test de dilution en gélose effectué avec une base de gélose GC et 1 % de supplément de croissance défini

^f Norme valable seulement pour les épreuves de diffusion sur disque effectuées avec une base de gélose GC et 1 % de supplément de croissance défini

^g Faute de données sur des souches résistantes, il est actuellement impossible de définir les CMI correspondant à une sensibilité intermédiaire ou à une résistance. Toute souche ne semblant pas sensible doit être envoyée à un laboratoire de référence pour y être analysée.

Si l’agent pathogène est sensible, il sera probablement inhibé par les concentrations de l’antimicrobien pouvant habituellement être atteintes dans le sang. Si la sensibilité de l’agent pathogène est intermédiaire, le résultat doit être considéré équivoque et, si l’agent pathogène n’est pas totalement sensible à un autre médicament pouvant être administré, l’épreuve de sensibilité doit être refaite. Une sensibilité intermédiaire indique que l’antimicrobien pourrait être utile contre les infections touchant les sites où il atteint des concentrations élevées ou quand de fortes doses peuvent être administrées. Cette catégorie constitue aussi une zone tampon qui empêche que des facteurs techniques mineurs non régulés causent des erreurs d’interprétation majeures. Si l’agent pathogène est résistant, il ne sera probablement pas inhibé par les concentrations de l’antimicrobien pouvant habituellement être atteintes dans le sang et un autre médicament devra être choisi.

Contrôle de la qualité : Il faut utiliser des microorganismes de laboratoire témoins pour réguler les aspects techniques des épreuves de sensibilité standardisées. Avec les méthodes de dilution, la poudre de ciprofloxacine standard devrait donner des CMI correspondant aux critères présentés dans le tableau 7. Avec les méthodes de diffusion, un disque renfermant 5 mcg de ciprofloxacine devrait donner les diamètres de zones présentés dans le tableau 7.

Tableau 7 — Contrôle de la qualité des épreuves de sensibilité

Abréviations : ATCC = American Type Culture Collection; CMI = concentration minimale inhibitrice;

mcg = microgramme; mL = millilitre; mm = millimètre

^a Pour le contrôle de la qualité, l’écart n’est valable que pour la souche ATCC 49247 de H. influenzæ et que si l’épreuve est effectuée selon la méthode de microdilution en bouillon à l’aide d’un milieu HTM (Hæmophilus

Test Medium).

^b Souche ATCC 49226 de N. gonorrhœæ testée par la méthode de dilution en gélose à l’aide d’une base de gélose

GC et 1 % de supplément de croissance défini dans du CO₂ à 5 % à entre 35 et 37 °C pendant 20 à 24 heures.

^c Souche ATCC 33560 de C. jejuni testée par la méthode de microdilution en bouillon à l’aide d’un bouillon de

Mueller-Hinton dont la concentration en cations est ajustée, enrichi de 2,5 à 5 % de sang lysé de cheval dans un environnement microaérophile à entre 36 et 37 °C pendant 48 heures et à 42 °C après 24 heures, respectivement.

^d Pour le contrôle de la qualité, l’écart n’est valable que pour la souche ATCC 49247 de H. influenzæ et que si l’épreuve est effectuée dans un milieu HTM (Hæmophilus Test Medium).

^e Pour le contrôle de la qualité, l’écart n’est valable que pour la souche ATCC 49226 de N. gonorrhœæ et que si l’épreuve est effectuée selon la méthode de diffusion par la méthode des disques à l’aide d’une base de gélose GC et 1 % de supplément de croissance défini.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Toxicité aiguë :

Tableau 8 — DL₅₀ (mg/kg) dans diverses espèces

Toxicité chronique :

Études de quatre semaines sur la tolérabilité subaiguë

Administration orale : Des doses de jusqu'à 100 mg/kg ont été tolérées par des rats et n'ont causé aucune lésion. Des réactions pseudo-allergiques causées par la libération d'histamine ont été observées chez des chiens.

Administration parentérale : Dans le groupe recevant la dose la plus élevée dans chacun des cas (rats : 80 mg/kg; singes : 30 mg/kg), des cristaux contenant de la ciprofloxacine ont été retrouvés dans le sédiment urinaire. Il y a aussi eu des altérations dans des tubules rénaux, soit des réactions typiques à des corps étrangers causées par des précipités cristalloïdes. Ces altérations sont considérées comme des réactions inflammatoires secondaires provoquées par la présence de corps étrangers et résultant de la précipitation d'un complexe cristallin dans le système des tubules rénaux distaux.

Études de trois mois sur la tolérabilité subchronique

Administration orale : Des doses de jusqu’à 500 mg/kg ont été tolérées par des rats et n’ont causé aucune lésion. Chez les singes, une cristallurie et des altérations dans les tubules rénaux ont été observées dans le groupe recevant la dose la plus élevée (135 mg/kg).

Administration parentérale : Bien que les altérations dans les tubules rénaux observées chez les rats étaient dans certains cas très légères, elles ont été observées avec toutes les doses. Chez les singes, elles n’ont été observées que dans le groupe recevant la dose la plus élevée (18 mg/kg) et ont été associées à une légère baisse du nombre de globules rouges et de l’hémoglobine.

Études de six mois sur la tolérabilité chronique

Administration orale : Des doses de jusqu'à 500 mg/kg et 30 mg/kg ont été tolérées par des rats et des singes, respectivement, et n'ont causé aucune lésion. Des altérations dans les tubules rénaux distaux ont une fois de plus été observées chez certains singes du groupe recevant la dose la plus élevée (90 mg/kg).

Administration parentérale : Chez les singes, une légère élévation des concentrations d'urée et de créatinine et des altérations dans les tubules rénaux distaux ont été observées dans le groupe recevant la dose la plus élevée (20 mg/kg).

Génotoxicité

Huit tests in vitro du pouvoir mutagène ont été effectués avec la ciprofloxacine. Ces tests sont les suivants :

Salmonella : test des microsomes (négatif)

E. coli : test de la réparation de l'ADN (négatif)

Test de mutation directe sur cellules du lymphome de la souris (positif)

Test de l'HGPRT sur cellules de hamster chinois V₇₉ (négatif)

Test de transformation des cellules embryonnaires de hamster syrien (négatif)

Saccharomyces cerevisiæ : test de mutation ponctuelle (négatif)

Test de croisement mitotique et de conversion génétique (négatif)

Test de réparation de l'ADN sur hépatocytes de rat en culture primaire (positif)

Deux des huit tests ont été positifs, mais les résultats des tests in vivo suivants ont été négatifs :

Test de réparation de l'ADN sur hépatocytes de rat

Test du micronoyau (souris)

Test de létalité dominante (souris)

Moelle osseuse de hamster chinois

Pouvoir carcinogène

Au cours d'études sur le pouvoir carcinogène menées sur des souris (21 mois) et des rats (24 mois) et ayant porté sur l'administration de doses de jusqu'à environ 1000 mg/kg de poids vif/jour aux souris et 125 mg/kg de poids vif/jour aux rats (dose portée à 250 mg/kg de poids vif/jour après 22 semaines), il n'y a eu aucun signe d'effet carcinogène avec aucune des doses.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Études sur la fertilité menées chez le rat : La fertilité, le développement intra-utérin et postnatal des petits ainsi que la fertilité de la génération F₁ n'ont pas été altérés par la ciprofloxacine.

Études sur l'effet embryotoxique :

Au cours de ces études, la ciprofloxacine n'a pas eu d'effets tératogènes ni embryotoxiques.

Développement périnatal et postnatal chez le rat :

On n'a pas observé d'effet sur le développement périnatal et postnatal des animaux. Une fois les petits élevés, des examens histologiques n'ont mis en évidence aucun signe de lésions articulaires chez les petits.

Études particulières sur la toxicologie

Les études comparatives menées sur l'animal, tant avec les vieux inhibiteurs de la gyrase qu'avec les plus récents ont révélé que les substances de cette classe produisent des lésions caractéristiques. Des lésions rénales, des lésions du cartilage des articulations portantes d'animaux impubères et des lésions oculaires peuvent se produire.

Études sur la tolérabilité rénale :

La cristallisation observée au cours des études sur l'animal est survenue surtout à des pH qui ne sont pas observés chez l'humain.

La perfusion lente de la ciprofloxacine réduit le risque de précipitation de cristaux par rapport à la perfusion rapide.

La précipitation de cristaux dans les tubules rénaux n'entraîne pas immédiatement et automatiquement des lésions rénales. Au cours des études sur l'animal, des lésions sont survenues seulement après l'administration de fortes doses, qui avaient causé une cristallurie abondante. Par exemple, bien qu'elles aient toujours causé une cristallurie, même des doses élevées ont été tolérées pendant six mois, n'ayant pas causé de lésions ni de réactions à des corps étrangers dans des tubules rénaux distaux.

On n'a pas observé de lésions rénales en l'absence de cristallurie. Les lésions rénales observées au cours des études sur l'animal ne doivent donc pas être considérées comme un effet toxique primaire de la ciprofloxacine sur les tissus rénaux, mais plutôt comme des réactions inflammatoires secondaires provoquées par la présence de corps étrangers et résultant de la précipitation d'un complexe cristallin de ciprofloxacine, magnésium et protéine.

Études sur la tolérabilité articulaire :

Comme c'est aussi le cas avec d'autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine cause des lésions des grosses articulations portantes chez les animaux impubères.

L'importance des lésions du cartilage varie en fonction de l'âge, de l'espèce et de la dose; on peut atténuer les lésions en évitant l'appui sur les articulations. Les études menées sur des animaux pubères (rats et chiens) n'ont pas mis en évidence de lésions du cartilage.

Études sur la tolérabilité rétinienne :

La ciprofloxacine se lie aux structures qui contiennent de la mélanine, y compris la rétine. Les effets possibles de la ciprofloxacine sur la rétine ont été évalués au cours de diverses études sur des animaux pigmentés. La ciprofloxacine n'a pas eu d'effet sur les structures morphologiques de la rétine ni sur les résultats des examens électrorétinographiques.

Pharmacologie détaillée chez l’animal

Effets sur la libération d’histamine :

Une dose unique de 3, 10 ou 30 mg/kg de ciprofloxacine a été administrée par voie intraveineuse à 9 chiens anesthésiés (du thiopental sodique a d’abord été administré à raison de 25 mg/kg par voie i.v., suivi d’une perfusion continue d’un mélange de fentanyl [0,04 mg/kg/h] et de déhydrobenzpéridol [0,25 mg/kg/h]). La ciprofloxacine a entraîné des modifications circulatoires similaires à celles associées à la libération d’histamine. Une diminution de la tension artérielle, du débit cardiaque et du taux d’accroissement maximal de la pression dans le ventricule gauche (dp/dt_max) ainsi qu’une augmentation de la fréquence cardiaque ont été signalées. Les effets histamino-libérateurs ont été neutralisés par l’administration intraveineuse simultanée de 0,01 mg/kg de maléate de pyrilamine. Aucun signe de libération d’histamine chez les animaux éveillés n’a été observé.

Les expériences in vitro effectuées sur des mastocytes isolés de rats indiquent également que les concentrations de ciprofloxacine allant de 0,1 à 100 mg/L ont des propriétés histamino-libératrices.

Effets bronchodilatateurs :

La ciprofloxacine a été éprouvée sur des trachées isolées de cobayes à des concentrations de 0,0001 à 10 mg/L. Elle a entraîné un relâchement léger mais significatif, proportionnel à la dose, des muscles lisses des voies respiratoires, mais pas d’effets sur le leucotriène D₄ ni sur les contractions déclenchées par l’histamine.

Effets sur le système nerveux central (SNC) :

Des doses de 0, 10, 20 ou 100 mg/kg de ciprofloxacine ont été administrées par voie orale à 4 chats anesthésiés par le chloralose-uréthane. Aucun effet sur la transmission neuromusculaire, le réflexe des muscles fléchisseurs ni la tension artérielle n’a été constaté.

Effets gastro-intestinaux :

La ciprofloxacine a été administrée par voie orale à 4 groupes de 20 souris à raison de 0, 10, 30 ou 100 mg/kg, 40 minutes avant l’administration d’une suspension de charbon à 15 %. Aucun effet sur le transit intestinal du charbon n’a été constaté. Aucune lésion gastrique n’a été observée chez les 3 groupes de 20 rats sacrifiés 5 heures après avoir reçu des doses de 0, 30 ou 100 mg/kg.

Lorsque la ciprofloxacine a été administrée par voie intraduodénale à 3 groupes de 8 rats à raison de 0, 10 ou 100 mg/kg, aucune augmentation de l’acidité gastrique basale n’a été relevée par la perfusion de l’estomac.

Effet sur le glucose sanguin et les triglycérides sériques :

Quatre groupes de 6 rats à jeun ont reçu des injections intraveineuses de 0, 3, 10 ou 30 mg/kg, respectivement. Comparativement aux témoins, une augmentation légère, mais significative de la glycémie a été observée 60 et 240 minutes après l’administration chez les groupes qui avaient reçu 3 ou 10 mg/kg, mais non chez le groupe qui avait reçu 30 mg/kg.

Les concentrations de triglycérides sériques dans les 3 groupes étaient légèrement, mais significativement plus basses 60 minutes après l’administration. Cet effet n’était pas proportionnel à la dose. Cependant, après 120 minutes, les concentrations étaient légèrement élevées dans le groupe qui avait reçu 30 mg/kg.

17 Monographies ayant servi de référence

1. 1. SUSPENSION BUVABLE CIPRO^® (suspension buvable, 10 g/100 ml), Numéro de contrôle : 297788, monographie de produit, Bayer Inc. (2025-10-23).