Teva-Levofloxacin (Teva Canada, PM 00052271) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Les comprimés TEVA-LEVOFLOXACIN sont indiqués pour le traitement des adultes souffrant des infections bactériennes mentionnées ci-dessous et causées par une souche sensible des microorganismes cités.

Infections des voies respiratoires supérieures

Sinusite aiguë (légère ou modérée) causée par Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ ou Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

« Réserver l’emploi de TEVA-LEVOFLOXACIN aux milieux dans lesquels aucune autre option thérapeutique n’existe et dans les cas cliniques répondant aux critères diagnostiques de la sinusite bactérienne aiguë^a. »

Infections des voies respiratoires inférieures

Exacerbation aiguë de la bronchite chronique (légère ou modérée) causée par Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ ou Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

^a Canadian clinical practice guidelines for acute and chronic rhinosinusitis. Desrosiers et al. Allergy, Asthma and Clinical Immunology, 2011, 7:2

Pneumonie extrahospitalière (légère, modérée ou grave) causée par Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniæ (y compris les souches résistantes à la pénicilline), Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ, Klebsiella pneumoniæ, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Chlamydia pneumoniæ, Legionella pneumophila ou Mycoplasma pneumoniæ (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et Partie II : ESSAIS CLINIQUES).

Pneumonie nosocomiale causée par les souches sensibles à la méthicilline suivantes : Staphylococcus aureus, Pseudomonas æruginosa, Serratia marcescens, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ ou Streptococcus pneumoniæ. Un traitement adjuvant peut être administré selon le tableau clinique. On recommande l’administration d’un traitement combiné comprenant une bêtalactamine active contre Pseudomonas si l’on pense que l’infection peut être causée par Pseudomonas æruginosa, ou encore si la présence de ce microorganisme a été documentée.

TEVA-LEVOFLOXACIN n’est pas indiqué contre la bronchite chronique.

Il ne faut pas prescrire TEVA-LEVOFLOXACIN aux patients présentant des exacerbations bactériennes aiguës de la maladie pulmonaire obstructive chronique (soit les patients ayant une maladie pulmonaire obstructive chronique sans facteurs de risque sous-jacents)^b.

Infections de la peau et des annexes cutanées

Infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées (légères ou modérées) causées Staphylococcus aureus ou Streptococcus pyogenes.

À l’exclusion des brûlures, infections compliquées de la peau et des annexes cutanées causées par Enterococcus fæcalis, Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Proteus mirabilis ou Streptococcus agalactiæ.

Infections des voies urinaires

Infections compliquées des voies urinaires (légères ou modérées) causées par Enterococcus (Streptococcus) fæcalis, Enterobacter cloacæ, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ, Proteus mirabilis ou Pseudomonas æruginosa (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et Partie II : ESSAIS CLINIQUES).

Infections non compliquées des voies urinaires (légères ou modérées) causées par Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ ou Staphylococcus saprophyticus.

Pyélonéphrite aiguë (légère ou modérée) causée par Escherichia coli (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et Partie II : ESSAIS CLINIQUES).

Prostatite bactérienne chronique causée par Escherichia coli, Enterococcus fæcalis ou Staphylococcus epidermidis.

^b Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease

• 2008 update – highlights for primary care. O’Donnell et al. Can Respir J 2008; 15 (Suppl A): 1A-8A. On recommande d’effectuer une culture ainsi que des épreuves de sensibilité appropriées avant l’administration du traitement, afin d’isoler le microorganisme causal et d’en déterminer la sensibilité à la lévofloxacine. On peut toutefois commencer le traitement avant l’obtention des résultats, puis ajuster l’antibiothérapie par la suite, une fois ceux-ci connus.

Dans les cas de cystite bactérienne aiguë non compliquée, réserver l’emploi de TEVA-LEVOFLOXACIN aux circonstances dans lesquelles aucune autre option thérapeutique n’existe. Effectuer une culture urinaire avant d’amorcer le traitement afin de confirmer la sensibilité à la lévofloxacine.

Comme cela se produit avec d’autres agents de cette classe, certaines souches de Pseudomonas æruginosa peuvent acquérir une résistance assez rapidement au cours du traitement par la lévofloxacine. Cultures et antibiogrammes périodiques peuvent donc être utiles non seulement pour vérifier si le traitement est efficace, mais également pour déceler l’émergence d’une souche résistante.

Pour limiter l’émergence de bactéries résistantes et préserver l’efficacité de TEVA-LEVOFLOXACIN et des autres antibiotiques, il convient d’utiliser TEVA-LEVOFLOXACIN seulement contre les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou l’adaptation du traitement antibiotique. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

Gériatrie (Adultes ≥ 65 ans) :

Comme il ne semble pas que l’absorption du médicament soit affectée par le vieillissement, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en fonction de l’âge uniquement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états particuliers).

Pédiatrie (Enfants < 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

CONTRE-INDICATIONS

Les comprimés TEVA-LEVOFLOXACIN sont contre-indiqués chez les patients qui ont des antécédents d’hypersensibilité à la lévofloxacine, aux quinolones ou à l’un des constituants de la préparation ou du contenant. Pour une liste complète, voir FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

La lévofloxacine est également contre-indiquée chez les patients qui ont des antécédents de tendinite ou de rupture tendineuse associées à l’emploi d’un antibiotique de la famille des quinolones.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• La lévofloxacine prolonge l’intervalle QT chez certains patients (voir MISES EN GARDE

  ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

• De graves cas de réactions d’hypersensibilité et/ou anaphylactiques ont été signalés chez des patients recevant des quinolones, lévofloxacine comprise (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).
• L’administration de quinolones peut entraîner des convulsions. TEVA-LEVOFLOXACIN doit être utilisé avec prudence chez les patients qui souffrent ou que l’on croit souffrir d’un trouble du SNC susceptible d’entraîner des convulsions ou d’abaisser le seuil épileptogène (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie).
• Les fluoroquinolones, lévofloxacine comprise, peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les personnes souffrant de myasthénie grave. On doit donc éviter d’administrer de la lévofloxacine aux patients qui ont des antécédents connus de myasthénie grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculosquelettiques).
• Les fluoroquinolones, y compris TEVA-LEVOFLOXACIN, ont été associées à des effets invalidants et potentiellement prolongés qui, à ce jour, comprennent entre autres, c’est-à-dire sans s’y limiter, les manifestations suivantes : tendinite, rupture tendineuse, neuropathie périphérique et effets neuropsychiatriques.

Généralités

L’administration de lévofloxacine a fait augmenter l’incidence et la gravité de l’ostéochondrose chez les ratons et les chiots. D’autres quinolones produisent de semblables érosions des articulations portantes ainsi que d’autres signes d’arthropathies chez des animaux de diverses espèces n’ayant pas encore atteint leur plein développement. Par conséquent, la lévofloxacine ne doit pas être prescrite avant la puberté (voir Partie II : TOXICOLOGIE).

Bien que la lévofloxacine soit soluble, il est important de s’assurer que les patients qui en reçoivent demeurent bien hydratés, afin qu’elle ne se concentre pas dans l’urine. En effet, de rares cas de cristallurie ont été observés en présence d’une urine alcaline chez des patients recevant d’autres quinolones à fortes doses. Même si aucun cas de cristallurie n’a été signalé durant les études cliniques sur la lévofloxacine, il faut recommander aux patients de boire beaucoup de liquide.

Comme dans le cas de tout autre agent antimicrobien, on recommande d’évaluer périodiquement les fonctions organiques durant un traitement prolongé, notamment les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

L’administration de la lévofloxacine avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Maladies transmissibles sexuellement

La lévofloxacine n’est pas indiquée pour le traitement de la syphilis ou de la gonorrhée. La lévofloxacine n’est pas efficace dans le traitement de la syphilis. Les antibiotiques administrés à fortes doses pendant une courte période pour traiter la gonorrhée peuvent masquer les symptômes de la syphilis durant la phase d’incubation, aussi toute personne ayant contracté une gonorrhée doit-elle subir un examen sérologique de la syphilis lors du diagnostic. Les patients qui reçoivent des antibiotiques peu actifs ou inactifs contre Treponema pallidum doivent subir un autre examen sérologique trois mois plus tard.

Appareil cardiovasculaire

Prolongation de l’intervalle QT

Certaines quinolones, dont la lévofloxacine, ont été associées à une prolongation de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme, ainsi qu’à de rares cas d’arythmies. En outre, de très rares cas de torsades de pointes ont été signalés durant la pharmacovigilance chez des patients recevant de la lévofloxacine. En règle générale, il s’agissait de patients qui souffraient d’une affection concomitante ou qui prenaient des médicaments susceptibles de contribuer à cet effet. On peut réduire le risque d’arythmie en évitant d’administrer d’autres médicaments qui prolongent l’intervalle QT en concomitance avec la lévofloxacine, ce qui comprend les antibiotiques macrolides, les antipsychotiques, les antidépresseurs tricycliques, les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol) ainsi que le cisapride. Il convient également d’éviter l’utilisation de la lévofloxacine chez les patients qui souffrent d’ischémie myocardique ou de prolongation congénitale de l’intervalle QT, de même que chez ceux qui présentent des facteurs étiopathologiques de torsades de pointes tels qu’une hypokaliémie, une bradycardie importante ou une myocardiopathie (voir Partie II : PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie humaine, Études sur les effets de la lévofloxacine sur l’intervalle QT et l’intervalle QTc (corrigé)).

Anévrysme aortique et dissection aortique

Les études épidémiologiques signalent un risque accru d’anévrysme et de dissection aortiques après la prise de fluoroquinolones, en particulier chez les personnes âgées.

Par conséquent, avant d’utiliser une fluoroquinolone chez un patient qui a des antécédents familiaux positifs d’affection anévrysmale, un diagnostic d’anévrysme et/ou de dissection aortiques préexistants ou qui présente d’autres facteurs de risque d’anévrysme ou de dissection aortiques (p. ex. syndrome de Marfan, syndrome d’Ehlers-Danlos de type vasculaire, artérite de Takayasu, artérite à cellules géantes, maladie de Behçet, hypertension, athérosclérose), il faut en évaluer minutieusement les risques et avantages et tenir compte des autres options thérapeutiques possibles.

En cas de douleur abdominale, thoracique ou dorsale intense soudaine, le patient doit se rendre immédiatement aux urgences et consulter un médecin.

Système endocrinien et métabolisme

Déséquilibre de la glycémie

Des troubles de la glycémie, y compris une hyperglycémie et une hypoglycémie symptomatiques, ont été signalés avec l’emploi de fluoroquinolones, incluant TEVA-LEVOFLOXACIN, habituellement chez des patients diabétiques recevant en concomitance un antidiabétique oral (p. ex. le glyburide) ou de l’insuline. Chez ces patients, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. DES CAS GRAVES D’HYPOGLYCÉMIE ENTRAÎNANT UN COMA ET PARFOIS LA MORT ONT ÉTÉ SIGNALÉS. Si une réaction hypoglycémique se produit, interrompre immédiatement l’administration de TEVA-LEVOFLOXACIN et administrer un traitement approprié.

Des cas de perturbations de la glycémie, dont l’hyperglycémie et l’hypoglycémie symptomatiques, ont été signalés chez des patients ayant reçu de la lévofloxacine ou une autre quinolone. Dans le cas des patients sous lévofloxacine, certaines de ces perturbations se sont avérées graves. En règle générale, ce type de déséquilibre a été observé chez des diabétiques qui recevaient un traitement en concomitance avec un hypoglycémiant oral (p. ex. glyburide/glibenclamide) et/ou de l’insuline. On recommande donc de surveiller la glycémie de près chez ces patients. Si une réaction hypoglycémique se produit chez un patient qui prend de la lévofloxacine, interrompre immédiatement l’administration du médicament et administrer un traitement approprié. De graves cas d’hypoglycémie et d’hyperglycémie se sont également produits chez des patients qui n’avaient pas d’antécédents de diabète (voir EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Antidiabétiques).

Des cas de coma hypoglycémique, entraînant parfois la mort, ont été associés à l’utilisation de la lévofloxacine chez des patients diabétiques. Tous les cas de coma hypoglycémique étaient liés à de multiples facteurs de confusion; une relation temporelle avec l’emploi de lévofloxacine a été établie (dans la plupart des cas, le début de l’altération du niveau de conscience est survenu dans les 3 jours). La prudence est de mise lorsqu’on utilise la lévofloxacine chez des patients diabétiques qui prennent en concomitance un agent hypoglycémiant oral et/ou de l’insuline, en particulier s’il s’agit de personnes âgées ou atteintes d’insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Antidiabétiques).

Appareil digestif

Maladies associées à Clostridium difficile

Des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés avec plusieurs antibactériens, dont la lévofloxacine. La gravité des MACD peut aller d’une légère diarrhée à une colite mortelle. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui ont de la diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon après l’administration d’un antibactérien, peu importe lequel. Des cas de MACD ont été signalés, survenus plus de deux mois après l’administration de l’antibiothérapie.

L’administration d’antibactériens peut altérer la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de microorganismes du genre Clostridium. C. difficile produit les toxines A et B, lesquelles contribuent à l’apparition de la MACD. Les MACD peuvent résister au traitement antimicrobien et causer une morbidité et une mortalité importantes.

Des mesures thérapeutiques appropriées doivent être prises en cas de MACD présumée ou confirmée. Dans les cas bénins, il suffit généralement de cesser l’administration des agents non dirigés contre Clostridium difficile pour régler le problème. Par contre, dans les cas modérés ou graves, il faut envisager l’administration de liquides et d’électrolytes, l’apport complémentaire de protéines et l’utilisation d’un antibactérien efficace contre Clostridium difficile. Étant donné qu’une chirurgie peut être nécessaire dans certains cas graves, l’opportunité d’une telle intervention doit être évaluée si l’état clinique du patient l’exige (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonction hépatique

De très rares comptes rendus de pharmacovigilance font état de graves réactions hépatotoxiques (dont l’hépatite aiguë et le décès) chez des patients ayant reçu de la lévofloxacine. Toutefois, aucun signe d’hépatotoxicité médicamenteuse grave n’a été observé dans les essais cliniques, menés chez plus de 7000 patients. En règle générale, les cas d’hépatotoxicité graves sont survenus dans les 14 jours suivant le début du traitement, et dans la plupart des cas, moins de 6 jours seulement s’étaient écoulés. La plupart des cas d’hépatotoxicité grave n’étaient associés à aucune réaction d’hypersensibilité. La majorité des cas mortels sont survenus chez des patients de 65 ans ou plus, et le plus souvent, aucune réaction d’hypersensibilité n’a été associée à l’hépatotoxicité. En cas de signes ou symptômes d’hépatite, interrompre immédiatement l’administration de la lévofloxacine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation).

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques graves et parfois mortelles ont été signalées chez des patients ayant reçu des quinolones, lévofloxacine comprise. Pareilles réactions surviennent souvent après la première dose. En outre, certaines d’entre elles se sont accompagnées de collapsus cardiovasculaire, d’hypotension ou de choc, de convulsions, de perte de connaissance, de fourmillements, d’œdème de Quincke (touchant la langue, le larynx, la gorge ou le visage), d’obstruction des voies respiratoires (comprenant le bronchospasme, l’essoufflement et la détresse respiratoire aiguë), de dyspnée, d’urticaire, de prurit et d’autres réactions cutanées graves. L’administration de lévofloxacine doit être interrompue dès les premiers signes d’éruptions cutanées ou de toute autre manifestation d’hypersensibilité. Il peut être nécessaire d’administrer de l’épinéphrine ainsi que d’autres mesures de réanimation (oxygène, solutés i.v., antihistaminiques, corticostéroïdes, amines pressives et rétablissement de la perméabilité des voies respiratoires, selon l’état clinique) en cas de réaction d’hypersensibilité aiguë grave (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Des réactions graves et parfois mortelles — certaines attribuables à une hypersensibilité et d’autres d’étiologie incertaine — ont été signalées chez de rares sujets ayant reçu des quinolones, lévofloxacine comprise. Ces réactions, qui peuvent être graves, se produisent généralement après l’administration de doses multiples et peuvent donner lieu à l’un ou plusieurs des symptômes cliniques suivants : fièvre, éruptions ou réactions cutanées graves (p. ex. érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, syndrome de Stevens-Johnson), vascularite, arthralgie, myalgie, maladie du sérum, pneumonie allergique, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, hépatite, ictère, nécrose ou insuffisance hépatique aiguës, anémie (hémolytique ou aplasique), thrombocytopénie (y compris le purpura thrombocytopénique thrombotique), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie et autres anomalies hématologiques. L’administration de lévofloxacine doit être interrompue dès les premiers signes d’éruptions cutanées ou de toute autre manifestation d’hypersensibilité et faire place à un traitement de soutien (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Effets musculosquelettiques

Tendinite

Certains patients ayant reçu des quinolones (dont la lévofloxacine) ont souffert d’une incapacité prolongée ou ont dû subir une intervention chirurgicale en raison d’une rupture du tendon de l’épaule ou de la main, ou encore d’une rupture du tendon d’Achille. En cas de douleur, d’inflammation ou de rupture d’un tendon, il faut interrompre le traitement par la lévofloxacine et suggérer au patient de se reposer et de ne pas faire d’efforts jusqu’à ce que le diagnostic de tendinite ou de rupture tendineuse ait été écarté. Le risque de tendinite et de rupture tendineuse associé aux fluoroquinolones est encore plus élevé chez les patients de plus de 60 ans, chez ceux qui reçoivent des corticostéroïdes en concomitance, et enfin chez les patients qui ont subi une transplantation de rein, de cœur ou de poumon. Outre l’âge et la corticothérapie, les autres facteurs qui peuvent augmenter indépendamment le risque de rupture tendineuse comprennent l’effort physique intense, l’insuffisance rénale, ainsi que des antécédents de troubles affectant les tendons, comme la polyarthrite rhumatoïde. Des cas de tendinite et de rupture tendineuse ont également été observés chez des patients sous fluoroquinolones qui ne présentaient pas les facteurs de risque mentionnés ci-dessus. La rupture d’un tendon peut se produire pendant le traitement, ou une fois ce celui-ci terminé; des cas s’étant déclarés plusieurs mois après la fin du traitement ont été signalés. L’administration de la lévofloxacine doit être interrompue en cas de douleur, d’œdème, d’inflammation ou de rupture d’un tendon. Les patients doivent être avertis de se reposer dès les premiers signes d’une tendinite ou d’une rupture tendineuse, et de communiquer avec leur fournisseur de soins de santé, afin de se faire prescrire un antimicrobien n’appartenant pas à la famille des quinolones (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

La lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez les patients qui ont des antécédents de tendinopathie ou de troubles tendineux liés à l’administration antérieure de quinolones (voir CONTRE-INDICATIONS).

Myasthénie grave

Les fluoroquinolones bloquent la jonction neuromusculaire et peuvent donc exacerber la faiblesse musculaire chez les personnes qui souffrent de myasthénie grave. Des effets secondaires graves associés à l’emploi de fluoroquinolones (dont la lévofloxacine) ont été observés après la commercialisation du produit chez des personnes souffrant de myasthénie grave, certains mortels et d’autres ayant nécessité une assistance ventilatoire. Éviter l’emploi de la lévofloxacine chez les patients qui ont des antécédents connus de myasthénie grave (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation).

Neurologie

Effets sur le SNC et effets psychiatriques

Des cas de convulsions, de psychose toxique et d’hypertension intracrânienne (y compris de syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne) ont été signalés chez des patients ayant reçu des quinolones, y compris de la lévofloxacine. Les quinolones peuvent également stimuler le système nerveux central, ce qui peut provoquer des tremblements, de l’agitation, de l’anxiété, une sensation de tête légère, des étourdissements, de la confusion et des hallucinations, une paranoïa, de la dépression, des cauchemars, de l’insomnie et, dans de rares cas, des pensées ou des gestes suicidaires. Ces réactions peuvent se manifester dès après la première dose. L’administration de la lévofloxacine doit être interrompue si une réaction de ce type se produit, et des mesures appropriées doivent être prises pour traiter le patient. Comme toutes les autres quinolones, la lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui souffrent ou que l’on croit souffrir d’un trouble du SNC susceptible d’entraîner des convulsions ou d’abaisser le seuil épileptogène (p. ex. artériosclérose cérébrale grave, épilepsie), ou encore qui présentent d’autres facteurs de risque pouvant avoir ces effets (p. ex. alcoolisme, insuffisance rénale, usage de certains médicaments, comme les AINS et la théophylline). La lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui souffrent d’un trouble psychiatrique instable (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et EFFETS INDÉSIRABLES).

Neuropathie périphérique

De rares cas de paresthésie, d’hypoesthésie, de dysesthésie et de faiblesse causées par une polynévrite sensorielle ou sensitivo-motrice touchant les axones de petite ou de grande taille ont été signalés chez des patients ayant reçu de la lévofloxacine ou un autre type de quinolones. Ces symptômes peuvent survenir peu après l’instauration du traitement et peuvent être irréversibles. Afin de prévenir le risque de complications irréversibles, l’administration de lévofloxacine doit être interrompue immédiatement chez tout patient qui présente des symptômes de neuropathie — douleur, sensation de brûlure, picotements, engourdissement ou fatigue, entre autres — ou toute autre altération des sens, comme le sens du toucher léger, le dispositif de la sensation douloureuse, la sensibilité à la température, le sens de position ou la sensibilité vibratoire.

Effets sur le système nerveux central

Effets indésirables psychiatriques

Les fluoroquinolones, y compris TEVA-LEVOFLOXACIN, ont été associées à une augmentation du risque d’effets indésirables psychiatriques tels que : psychoses toxiques, hallucinations ou paranoïa; dépression ou idées suicidaires; anxiété, agitation ou nervosité; confusion, délire, désorientation ou perturbations de l’attention; insomnie ou cauchemars; troubles de la mémoire. Des cas de tentative de suicide et de suicide réussi ont été signalés, notamment chez des patients ayant des antécédents médicaux de dépression ou présentant un facteur de risque sous-jacent de dépression. Ces réactions peuvent se manifester après la première dose. Si une réaction de ce type survient pendant la prise de TEVA-LEVOFLOXACIN, interrompre le traitement et prendre les mesures appropriées.

Effets indésirables sur le système nerveux central

Les fluoroquinolones, y compris TEVA-LEVOFLOXACIN, ont été associées à une augmentation du risque de crise épileptique (convulsions), d’hypertension intracrânienne (comprenant le syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne), de tremblements et de sensation de tête légère. Comme les autres fluoroquinolones, TEVA-LEVOFLOXACIN doit être employé avec prudence chez les patients qui ont un trouble du système nerveux central (SNC) connu ou présumé (p. ex. artériosclérose cérébrale grave, épilepsie), ou encore d’autres facteurs de risque (p. ex. certains médicaments, dysfonctionnement rénal), susceptibles de les prédisposer à des crises épileptiques ou d’abaisser le seuil épileptogène. Si une réaction de ce type survient pendant la prise de TEVA-LEVOFLOXACIN, interrompre le traitement immédiatement et prendre les mesures appropriées.

Opthtalmologie

Troubles visuels

En présence d’un trouble de la vue lié à l’emploi de TEVA-LEVOFLOXACIN, il faut consulter un spécialiste de la fonction oculaire.

Fonction rénale

L’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine n’ont pas été évaluées chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine ≤ 80 mL/min). Étant donné que la lévofloxacine est excrétée en grande partie par les reins, le risque d’intoxication peut être plus élevé chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale. Toutefois, les effets qui peuvent résulter d’une augmentation des concentrations tissulaires ou sériques chez les insuffisants rénaux, comme l’effet sur l’intervalle QTc, n’ont pas été étudiés. En raison de la diminution de la clairance, il peut être nécessaire d’ajuster la posologie de la lévofloxacine, afin d’éviter une accumulation de ce médicament chez les insuffisants rénaux. L’élimination de la lévofloxacine pouvant être plus faible chez ces patients, on recommande d’observer attentivement les signes cliniques du malade et d’effectuer des examens de laboratoire appropriés avant le traitement et durant le traitement. De plus, comme la fonction rénale des personnes âgées est souvent sous-optimale, il peut être utile de la surveiller, et il est certainement bien avisé de choisir la dose avec circonspection. La lévofloxacine doit être administrée avec prudence chez les insuffisants rénaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Dose recommandée et ajustement posologique,

Insuffisance rénale et Partie II : PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Facteurs influençant la pharmacocinétique, Populations particulières, Insuffisance rénale).

Peau

Phototoxicité

Des cas de réactions phototoxiques modérées ou graves ont été observés chez des patients s’étant exposés directement au soleil ou à une autre source de rayonnement UV pendant un traitement par une quinolone. L’exposition prolongée au soleil ou à une autre source de rayonnement UV doit être évitée. Toutefois, au cours des études cliniques sur la lévofloxacine, l’incidence de phototoxicité observée a été inférieure à 0,1 %. Interrompre le traitement en cas de phototoxicité (p. ex. éruptions cutanées).

Sensibilité/Résistance

Prescrire TEVA-LEVOFLOXACIN à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

Populations particulières

L’innocuité et l’efficacité des comprimés de lévofloxacine n’ont pas été établies chez les enfants, les adolescents (de moins de 18 ans), les femmes enceintes et les mères qui allaitent.

Femmes enceintes : Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’ayant été menée chez la femme enceinte, la lévofloxacine ne doit être utilisée durant la grossesse que si les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques pour le fœtus (voir Partie II : TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent : Les taux de lévofloxacine dans le lait maternel n’ont pas été mesurés. Toutefois, d’après les données que nous possédons sur l’ofloxacine, il est permis de croire que la lévofloxacine se retrouve dans le lait maternel et, comme elle pourrait provoquer de graves effets indésirables chez le nourrisson, il convient soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre le traitement, selon l’importance du médicament pour la mère (voir Partie II : TOXICOLOGIE).

Pédiatrie (Enfants < 18 ans) : La lévofloxacine n’est pas indiquée pour le traitement des patients de moins de 18 ans. Comme les autres quinolones, la lévofloxacine cause de l’arthropathie chez les petits de plusieurs espèces animales (voir Partie II : TOXICOLOGIE). Dans une étude prospective de suivi à long terme au cours de laquelle des enfants ont été traités pendant environ 10 jours, la fréquence de troubles musculosquelettiques définis dans le protocole était plus élevée chez les sujets sous lévofloxacine que chez les patients recevant un antibiotique appartenant à une autre classe que les quinolones (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Gériatrie (Adultes âgés ≥ 65 ans) : Si l’on tient compte de la clairance de la créatinine, la pharmacocinétique de la lévofloxacine n’est pas tellement différente chez les jeunes adultes et chez les personnes âgées. Toutefois, comme cet agent est excrété en grande partie par les reins, le risque d’intoxication peut être plus élevé chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale. En outre, comme la fonction rénale des personnes âgées est souvent sous-optimale, il peut être utile de la surveiller, et il est certainement bien avisé de choisir la dose avec circonspection.

Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets du médicament sur l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Les personnes âgées sont davantage exposées au risque de troubles tendineux graves, y compris la rupture d’un tendon, lorsqu’elles reçoivent de la lévofloxacine ou d’autres fluoroquinolones. Ce risque est en outre plus élevé encore en cas de corticothérapie concomitante (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculosquelettiques).

Des cas d’hépatotoxicité grave et parfois fatale associés à la lévofloxacine ont été signalés dans des comptes rendus de pharmacovigilance. La majorité des cas mortels se sont produits chez des patients de 65 ans ou plus, et la plupart n’étaient pas associés à l’hypersensibilité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique).

Effets sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines

Des effets indésirables neurologiques comme des étourdissements et une sensation de tête légère peuvent survenir. Par conséquent, les patients doivent savoir comment ils réagissent à la lévofloxacine avant de conduire un véhicule, d’utiliser des machines ou de participer à d’autres activités nécessitant une parfaite acuité mentale et de la coordination.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’incidence d’effets indésirables survenus chez les patients ayant reçu de la lévofloxacine au cours des études cliniques nord-américaines de phase III menées chez 7537 sujets était comparable à celle observée chez les témoins ayant reçu un agent de comparaison. Dans la majorité des cas, ces manifestations ont été considérées comme étant légères ou modérées, mais chez 5,6 % des patients, elles étaient plutôt de nature grave. La présence d’effets indésirables a été à l’origine d’une interruption du traitement chez 4,2 % des patients recevant des doses multiples de lévofloxacine. La fréquence d’effets indésirables associés au médicament a été de 6,7 %.

Les effets indésirables de fréquence > 3 % les plus courants à avoir été signalés par la population à l’étude dans les essais cliniques sont les nausées, la diarrhée, l’insomnie, les étourdissements et la constipation. Les effets indésirables graves ou d’importance sont présentés plus en détail ailleurs dans cette monographie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs.

Les données ci-dessous proviennent d’un regroupement de 29 essais cliniques de phase III dans lesquels 7537 patients ont reçu de la lévofloxacine pour le traitement de diverses infections (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). L’âge moyen des patients de ces essais était de 49,6 ans, 74,2 % d’entre eux ayant moins de 65 ans. Composée de 71,0 % de Blancs et de 18,8 % de Noirs, la population globale comprenait 50,1 % de sujets de sexe masculin. Allant généralement de 3 à 14 jours, la durée du traitement s’est chiffrée en moyenne à 9,6 jours, pour un nombre moyen de doses s’élevant à 10,2. Les doses de lévofloxacine administrées aux patients étaient de 750 mg qd, 250 mg qd et 500 mg qd ou bid. Dans l’ensemble, la fréquence des effets indésirables était semblable dans les quatre schémas posologiques, de même que le type d’effet et la répartition de ces derniers.

Le tableau 1.1 ci-dessous présente les effets indésirables médicamenteux probablement associés au traitement, observés chez ≥ 1 % des patients sous lévofloxacine.

Tableau 1.1. Effets indésirables courants (≥ 1 %) signalés dans les essais cliniques sur la lévofloxacine

Effets indésirables peu courants (< 1 %) déterminés durant les études cliniques

Le tableau 1.2 ci-après présente les effets indésirables moins courants, observés chez 0,1 % à < 1 % des patients sous lévofloxacine.

Tableau 1.2. Effets indésirables moins courants (0,1 % à < 1 %) observés dans les essais cliniques sur la lévofloxacine

Effets indésirables

^an = 7274

Les rares (< 0,1 %) effets indésirables à avoir été observés dans les études de phase III comprennent la dyspnée et des éruptions maculopapuleuses.

Des cas de cataractes et d’opacité cristallinienne punctiforme multiple ainsi que d’autres anomalies ophtalmologiques ont été observés chez certains patients traités par d’autres quinolones au cours d’études cliniques dans lesquelles des doses multiples ont été administrées, mais à l’heure actuelle, aucun lien n’a été établi entre le médicament et ces manifestations.

Des cas de cristallurie et de cylindres urinaires ont été signalés avec d’autres quinolones.

Résultats anormaux des épreuves hématologiques et biologiques

Les anomalies des paramètres de laboratoire ayant été observées chez > 2 % des patients ayant reçu des doses multiples de lévofloxacine sont les suivantes :

• diminution du glucose (2,1 %)

On ignore si cette anomalie a été causée par le médicament ou si elle résulte de la maladie sous-jacente.

Données d’études menées chez les enfants

Dans un groupe de 1534 patients de 6 mois à 16 ans présentant une infection respiratoire, ceux de 6 mois à 5 ans ont reçu 10 mg/kg de lévofloxacine deux fois par jour pendant environ 10 jours, tandis que ceux de plus de 5 ans ont reçu de 10 mg/kg à 500 mg une fois par jour pendant environ 10 jours. Les effets indésirables observés chez ces enfants étaient semblables à ceux signalés chez les adultes, sauf que les vomissements et les diarrhées ont été plus nombreux chez les enfants. La fréquence des vomissements et des diarrhées était cependant semblable dans le groupe traité par la lévofloxacine et dans le groupe traité par un agent de comparaison n’appartenant pas à la famille des quinolones.

Parmi les enfants ayant reçu de la lévofloxacine pendant environ 10 jours, un sous-groupe de 1340 sujets a été admis dans une étude prospective à long terme, afin d’évaluer la fréquence de troubles musculosquelettiques définis dans le protocole (arthralgie, arthrite, tendinopathie, démarche anormale) durant 60 jours et durant 1 an après la première dose.

Durant la période de 60 jours faisant suite à la première dose, la fréquence de troubles musculosquelettiques définis dans le protocole a été plus élevée chez les enfants sous lévofloxacine que chez les enfants recevant un agent de comparaison ne faisant pas partie de la famille des quinolones (2,1 % contre 0,9 % respectivement, p = 0,038). Les troubles signalés chez 22 de ces enfants parmi 28 (78 %) ont été caractérisés comme étant de l’arthralgie. Un phénomène semblable a été observé au cours de la période de suivi de 1 an, la fréquence de troubles musculosquelettiques définis dans le protocole étant plus élevée là aussi chez les enfants sous lévofloxacine que chez les enfants ayant reçu un antibiotique de comparaison n’appartenant pas à la famille des quinolones (3,4 % contre 1,8 % respectivement, p = 0,025). La majorité des troubles observés chez les enfants sous lévofloxacine étaient légers et ont disparu au bout de 7 jours ou moins. Huit enfants ont présenté des troubles modérés et trente-cinq des troubles légers (76 %).

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation

Le tableau 1.3 présente les effets indésirables ayant été identifiés après que l’utilisation de la lévofloxacine eut été approuvée. Comme il s’agit d’effets signalés volontairement par une population de taille inconnue, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence de manière fiable, ni d’établir une relation de cause à effet avec le médicament.

Tableau 1.3. Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La lévofloxacine ne subit qu’un métabolisme limité chez l’être humain et est excrétée principalement telle quelle dans l’urine. Le cytochrome P₄₅₀ ne participe pas au métabolisme de la lévofloxacine et n’est pas influencé par cet agent. Il y a donc peu de chances que la lévofloxacine modifie la pharmacocinétique des autres médicaments métabolisés par ces enzymes. Des cas de perturbation de la glycémie ont été signalés chez des sujets ayant reçu à la fois de la lévofloxacine et un agent antidiabétique. On recommande donc de surveiller attentivement la glycémie des patients qui reçoivent de la lévofloxacine ou une autre quinolone en concomitance avec ces agents. Comme dans le cas de toutes les autres quinolones, le fer et les antiacides réduisent considérablement la biodisponibilité de la lévofloxacine.

Interactions médicament-médicament

Tableau 1.4. Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : ÉC = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Interaction théorique.

Interactions médicament-aliments

TEVA-LEVOFLOXACIN peut être pris avec ou sans aliments.

Interaction médicament-herbes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre la lévofloxacine et les herbes médicinales.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Le dosage immunologique des opiacés urinaires à l’aide des trousses commerciales peut s’avérer faussement positif en présence de certaines quinolones, dont la lévofloxacine. Il peut donc être nécessaire d’utiliser une méthode plus spécifique pour confirmer un résultat positif.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie de TEVA-LEVOFLOXACIN pour les patients ayant une fonction rénale normale (Cl_Cr > 80 mL/min) est décrite dans le tableau ci-dessous. Pour les patients qui souffrent d’insuffisance rénale (Cl_Cr ≤ 80 mL/min), se reporter à la sous-section Insuffisance rénale).

Dose recommandée et ajustement posologique

Fonction rénale normale

Infection* Dose

(mg)

Intervalle posologique

(h)

Durée du traitement

(jours)

Exacerbation

bactérienne de la

bronchite chronique

500 24 7 750 24 5

Pneumonie

extrahospitalière

500

24

7 – 14 (10 – 14 dans le cas d’infections graves) 750^** 24 5 Sinusite 500 24 10 – 14

750*** 24 5 Pneumonie nosocomiale 750 24 7 – 14 Infections non

compliquées de la peau

et des annexes cutanées

500 24 7 – 10

Infections compliquées

de la peau et des

annexes cutanées

750 24 7 – 14

Prostatite bactérienne

chronique

500 24 28

Infections compliquées

des voies urinaires

250 24 10

750^‡ 24 5 Pyélonéphrite aiguë 250 24 10 750 24 5 Infections non

compliquées des voies

urinaires

250 24 3

* CAUSÉE PAR LES MICROORGANISMES INDIQUÉS (Voir INDICATIONS ET UTILISATION

CLINIQUE).

** L’efficacité de ce schéma de remplacement n’a été documentée que dans le cas des infections causées par les souches pénicillino-sensibles des microorganismes suivants : Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ, Mycoplasma pneumoniæ, Chlamydia pneumoniæ et Legionella pneumophila.

*** Il a été démontré que l’efficacité du schéma posologique de 750 mg/j pendant 5 jours n’est pas inférieure au schéma posologique de 500 mg/j pendant 10 jours. Le schéma posologique de 750 mg/j pendant 5 jours n’a pas été comparé à un schéma posologique de 500 mg/j pendant 11 à 14 jours. ‡ L’efficacité de cet autre schéma thérapeutique a été documentée pour les infections causées par Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ et Proteus mirabilis, mais non pour celles causées par Enterococcus fæcalis, Enterobacter cloacæ et Pseudomonas æruginosa.

Insuffisance rénale

Étant donné la variation des paramètres pharmacocinétiques de la lévofloxacine en présence d’insuffisance rénale, on recommande d’ajuster la posologie conformément aux indications ci-dessous chez les patients qui en souffrent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états particuliers, Insuffisance rénale et Partie II : PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Facteurs influençant la pharmacocinétique, Populations particulières, Insuffisance rénale).

Les recommandations posologiques pour les patients souffrant d’insuffisance rénale sont fondées sur les résultats d’une étude clinique sur l’innocuité et la pharmacocinétique des comprimés de 500 mg administrés par voie orale en dose unique à des insuffisants rénaux. Il n’existe pas de données cliniques concernant l’emploi des comprimés de 250 mg ou de 750 mg chez ces patients. Le schéma posologique recommandé, destiné à permettre une exposition équivalente à celle pour laquelle l’efficacité clinique a été prouvée, repose sur une modélisation pharmacocinétique. Les effets potentiels (p. ex. modification de l’intervalle QTc) résultant d’une augmentation possible des taux tissulaires ou sériques de lévofloxacine chez les insuffisants rénaux n’ont pas été étudiés.

Fonction rénale Dose initiale (mg) Dose subséquente (mg) Sinusite aiguë/Exacerbation bactérienne aiguë de la bronchite chronique/Pneumonie extrahospitalière/Infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées/Prostatite bactérienne chronique

Cl_Cr 50 – 80 mL/min Aucun ajustement posologique requis

Cl_Cr 20 – 49 mL/min 500 250 q24h

Cl_Cr 10 – 19 mL/min 500 250 q48h

Hémodialyse 500 250 q48h

DPCA 500 250 q48h

IVU compliquées/Pyélonéphrite aiguë

Cl_Cr ≥ 20 mL/min Aucun ajustement posologique requis

Cl_Cr 10 – 19 mL/min 250 250 q48h

Infections compliquées de la peau et des annexes cutanées/Pneumonie nosocomiale/Pneumonie extrahospitalière/Exacerbation bactérienne aiguë de la bronchite chronique/Sinusite aiguë/IVU compliquées/Pyélonéphrite aiguë

Cl_Cr 50 – 80 mL/min Aucun ajustement posologique requis

Cl_Cr 20 – 49 mL/min 750 750 q48h

Cl_Cr 10 – 19 mL/min 750 500 q48h

Hémodialyse 750 500 q48h

DPCA 750 500 q48h

IVU non compliquées Aucun ajustement posologique requis

Cl_Cr : Clairance de la créatinine.

DPCA : Dialyse péritonéale continue ambulatoire.

La formule suivante peut être utilisée pour estimer la clairance de la créatinine si on ne connaît que le taux sérique.

Hommes : Cl_Cr (mL/mL) = Poids (kg) × (140 – âge) × 1,2

Créatinine sérique (µmol/L)

Femmes : Cl_Cr (mL/min) = 0,85 × la valeur calculée pour les hommes.

La créatinine sérique doit représenter la fonction rénale à l’état d’équilibre.

Dose oubliée

On ne doit jamais prendre davantage de comprimés TEVA-LEVOFLOXACIN que la dose prescrite, même en cas d’oubli.

Administration

Les comprimés TEVA-LEVOFLOXACIN peuvent être administrés à jeun ou avec des aliments, cependant ils doivent être pris au moins deux heures avant ou deux heures après l’utilisation d’antiacides contenant du calcium, du magnésium ou de l’aluminium, ou encore au moins deux heures avant ou deux heures après l’emploi de sucralfate, d’ions métalliques tels que le fer, de préparations multivitaminiques contenant du zinc ou enfin d’autres produits contenant ces substances.

SURDOSAGE

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, il faut communiquer sans tarder avec le centre antipoison sa région.

En cas de surdosage aigu, on peut administrer du charbon activé, afin de favoriser l’élimination du médicament non absorbé. On recommande d’administrer des mesures de soutien général. Placer le patient en observation et surveillance électrocardiographique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIQUE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Études sur les effets de la lévofloxacine sur l’intervalle QT et l’intervalle QTc (corrigé)). Le traitement doit viser à soutenir les fonctions vitales du patient. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacine.

Le risque d’intoxication aiguë causée par la lévofloxacine est faible. Les signes cliniques suivants ont été observés chez des souris, des rats, des chiens et des singes ayant reçu une dose unique élevée de lévofloxacine : ataxie, ptosis, diminution de l’activité locomotrice, dyspnée, prostration, tremblements et convulsions. L’administration orale de doses supérieures à 1500 mg/kg a causé une importante mortalité chez les rongeurs.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La lévofloxacine est un antibactérien de synthèse à large spectre d’action, qui s’administre par voie orale ou intraveineuse.

La lévofloxacine est l’isomère lévogyre de l’ofloxacine, quinolone antibactérienne racémique. L’activité antibactérienne de l’ofloxacine réside principalement dans l’isomère lévogyre. La lévofloxacine et les autres quinolones antibactériennes agissent en inhibant la topoisomérase II (ADN gyrase) et la topoisomérase IV, enzymes essentielles au contrôle de la topologie de l’ADN et vitales pour la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de cet acide nucléique.

La structure chimique et le mode d’action des fluoroquinolones, lévofloxacine comprise, diffèrent de celles des autres classes d’agents antimicrobiens telles que les bêtalactamines, les aminosides et les macrolides. Par conséquent, les microorganismes qui résistent aux autres classes d’agents antimicrobiens peuvent se révéler sensibles aux fluoroquinolones. Par exemple, la production de bêtalactamase et la modification des protéines qui lient les pénicillines n’ont aucune influence sur l’activité de la lévofloxacine. Réciproquement, les microorganismes résistant aux fluoroquinolones peuvent être sensibles à d’autres classes d’antibiotiques.

Pharmacodynamie

Études sur les effets de la lévofloxacine sur l’intervalle QT et l’intervalle QTc (corrigé) Deux études ont été menées afin d’évaluer spécifiquement l’effet de la lévofloxacine sur l’intervalle QT et l’intervalle QTc (corrigé) chez des volontaires adultes en bonne santé. Dans une étude sur l’effet de doses croissantes (n = 48) — dans laquelle on a mesuré la différence entre l’intervalle QTc initial (calculé comme étant la moyenne des intervalles mesurés 24, 20, 16 heures et immédiatement avant le traitement) et l’intervalle QTc moyen après administration du médicament (calculé d’après les mesures prises toutes les demi-heures pendant 2 heures et 4, 8, 12 et 24 heures après le traitement) — l’effet de l’administration de doses uniques de 500 mg, 1000 mg et 1500 mg de lévofloxacine sur l’intervalle QTc moyen (Bazett) a été de -1,84, 1,55 et 6,40 ms respectivement. Dans une étude visant à comparer l’effet de trois agents antimicrobiens (n = 48) — dans laquelle on mesurait la différence entre l’intervalle QTc initial (calculé comme étant la moyenne des intervalles mesurés 24, 20, 16 heures et immédiatement avant le traitement) et l’intervalle QTc moyen après administration du médicament (calculé d’après les mesures prises toutes les demi-heures pendant 4 heures et 8, 12 et 24 heures après le traitement) — l’effet sur l’intervalle QTc moyen correspondait à une augmentation de 3,58 ms après administration d’une dose de 1000 mg de lévofloxacine. À la C_max, l’augmentation moyenne par rapport à l’intervalle QTc initial était, dans chacune de ces études, de 7,82 ms et de 5,82 ms après une dose unique de 1000 mg. Aucun effet par rapport au placebo n’a été décelé aux doses étudiées dans ces études. La portée clinique des résultats de ces études n’est pas connue (voir Partie II : PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie humaine, Études sur les effets de la lévofloxacine sur l’intervalle QT et l’intervalle QTc (corrigé)).

Pharmacocinétique

Le tableau 1.5 résume les paramètres de pharmacocinétique moyens (± ÉT) de la lévofloxacine administrée en dose unique ou à l’état d’équilibre, après administration par voies orale (p.o.) ou intraveineuse (i.v.).

Tableau 1.5. Sommaire des paramètres pharmacocinétique (moyenne ± ÉT)

a Hommes de 18 à 53 ans en bonne santé.

b Perfusion de doses de 250 mg et 500 mg pendant 60 minutes et de 750 mg pendant 90 minutes.

c Hommes de 32 à 46 ans en bonne santé.

cc Hommes de 19 à 51 ans en bonne santé.

d Comprenant 500 mg q48h chez 8 patients souffrant d’insuffisance rénale modérée (Cl_cr : 20 – 50 mL/min) et d’infection des voies respiratoires ou de la peau.

e Hommes de 22 à 75 ans en bonne santé.

f Femmes de 18 à 80 ans en bonne santé.

g Hommes et femmes de 18 à 36 ans en bonne santé.

h Hommes et femmes de 66 à 80 ans en bonne santé.

i Valeurs à doses normalisées (à 500 mg), estimées par modélisation pharmacocinétique des populations. j ASC_0-∞, sauf indication contraire.

k Hommes et femmes de 34 à 54 ans.

x ASC0-24h.

* Biodisponibilité absolue : F = 0,99 ± 0,08 dans le cas des comprimés de 500 mg; F = 0,99 ± 0,06 dans le cas des comprimés de 750 mg. ND = Non déterminé.

Absorption

Voie orale

La lévofloxacine est absorbée rapidement et presque totalement après administration par voie orale. En effet, il faut généralement de 1 à 2 heures pour que les concentrations plasmatiques atteignent leur maximum et, ce qui montre bien que l’absorption est complète, la biodisponibilité absolue d’un comprimé de 500 mg ou de 750 mg est d’environ 99 % dans les deux cas. La pharmacocinétique de la lévofloxacine est linéaire et donc prévisible après administration de doses unique ou multiples par voie orale. L’état d’équilibre est atteint en moins de 48 heures après administration d’une dose de 500 mg ou de 750 mg une fois par jour. Les concentrations plasmatiques maximale et minimale obtenues après administration par voie orale de doses uniquotidiennes multiples sont d’environ 5,7 mcg/mL et 0,5 mcg/mL pour la dose de 500 mg, et de 8,6 mcg/mL et 1,1 mcg/mL pour la dose de 750 mg.

La nourriture n’a pas d’effet clinique important sur le degré d’absorption de la lévofloxacine. La prise concomitante d’aliments retarde d’environ une heure l’atteinte de la concentration plasmatique de pointe, laquelle subit une légère diminution, soit d’environ 14 %. On peut donc administrer la lévofloxacine indépendamment des repas.

Distribution

Le volume de distribution moyen de la lévofloxacine se situe généralement entre 74 et 122 L après administration de doses unique ou multiples de 500 mg ou 750 mg, ce qui indique que le médicament se distribue abondamment dans les tissus. Les concentrations maximales observées dans la peau (11,7 mcg/g pour la dose de 750 mg) et dans le liquide des phlyctènes (4,33 mcg/g pour la dose de 500 mg) sont atteintes environ 3 à 4 heures après l’administration du médicament. Le rapport entre l’ASC observée d’après les concentrations tissulaires cutanées et l’ASC dérivée des concentrations plasmatiques après administration orale de doses multiples de 750 mg à des sujets en bonne santé est de 2:1. Dans le cas de l’ASC dérivée de la concentration dans le liquide des phlyctènes, ce rapport est d’environ 1:1 après administration, toujours à des sujets en bonne santé, de doses orales multiples de 500 mg. La lévofloxacine pénètre également dans le tissu pulmonaire, où elle se concentre environ 2 à 5 fois plus que dans le plasma, les taux allant d’environ 2,4 à 11,3 mcg/g au cours des 24 heures suivant l’administration d’une dose unique de 500 mg par voie orale.

Indépendante de la concentration, la liaison de la lévofloxacine aux protéines sériques s’est échelonnée de 24 % à 38 % chez toutes les espèces étudiées.

Métabolisme

La stéréochimie de la lévofloxacine est stable dans le plasma et l’urine, aussi ce médicament ne subit-il pas d’inversion de configuration en D-ofloxacine, l’énantiomère dextrogyre de ce composé. Peu métabolisée chez l’homme, la lévofloxacine est excrétée à peu près telle quelle dans l’urine, où on la retrouve à 87 % en moins de 48 heures.

Excrétion

La lévofloxacine est principalement éliminée par voie urinaire chez l’homme, le médicament étant par ailleurs excrété tel quel. Après administration de doses unique ou multiples par voie orale, la demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne de la lévofloxacine est d’environ 6 à 8 heures.

Populations et états particuliers

Pédiatrie : La pharmacocinétique de la lévofloxacine n’a pas été étudiée chez les enfants.

Gériatrie : La pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas énormément entre les sujets jeunes et les personnes âgées si l’on tient compte de la clairance de la créatinine observée chez chacune de ces populations. Il semble que le vieillissement n’ait pas d’incidence sur l’absorption du médicament, aussi n’y a-t-il pas lieu d’ajuster la posologie uniquement en fonction de l’âge.

Sexe : La pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas énormément entre les hommes et les femmes si l’on tient compte de la clairance de la créatinine observée chez chacune de ces populations. Il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la posologie en fonction du sexe seulement.

Race : D’après une analyse de covariance effectuée sur les données de 72 sujets, la race n’a pas d’incidence sur la clairance corporelle totale et le volume de distribution apparents de la lévofloxacine.

Insuffisance hépatique : Aucune étude sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine n’a été menée chez les insuffisants hépatiques. Toutefois, comme la lévofloxacine est peu métabolisée, l’insuffisance hépatique ne devrait pas en modifier la pharmacocinétique.

Insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques observés après administration de doses orales ou intraveineuses de lévofloxacine chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine ≤ 80 mL/min) sont présentés dans le tableau 1.5. Chez ces patients, la clairance de la lévofloxacine est plus faible et la demi-vie d’élimination, plus longue. Il peut donc être nécessaire d’ajuster la posologie de la lévofloxacine, afin d’éviter une accumulation du médicament.

On recommande de réduire la dose en fonction du degré de l’insuffisance. Les recommandations cliniques reposent sur une modélisation pharmacocinétique de données recueillies dans le cadre d’une étude clinique sur l’innocuité et sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine chez des insuffisants rénaux ayant été traités par administration orale d’une dose unique de 500 mg (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Dose recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale).

Ni l’hémodialyse, ni la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ne sont efficaces pour éliminer la lévofloxacine de l’organisme, ce qui indique qu’il n’est pas nécessaire d’administrer de doses supplémentaires après une hémodialyse ou une DPCA.

Infections bactériennes

La pharmacocinétique de la lévofloxacine observée chez les patients présentant une infection bactérienne extrahospitalière est semblable à celle que l’on observe chez les sujets en bonne santé.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Les comprimés TEVA-LEVOFLOXACIN doivent être conservés entre 15 ºC et 30 ºC dans un contenant hermétique.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

TEVA-LEVOFLOXACIN est offert sous forme de comprimés pelliculés dont la teneur correspond à la forme anhydre. Chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants :

250 mg : AD&C bleu nº 2, AD&C jaune nº 6, AD&C rouge nº 40, cellulose microcristalline, crospovidone, dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, polysorbate 80, polyéthylèneglycol et stéarate de magnésium.

500 mg : cellulose microcristalline, crospovidone, dioxyde de titane,

hydroxypropylméthylcellulose, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge, polydextrose, polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium et triacétate de glycérol.

750 mg : cellulose microcristalline, crospovidone, dioxyde de titane, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol et stéarate de magnésium.

Les comprimés TEVA-LEVOFLOXACIN à 250 mg sont pelliculés, de couleur rouge brique et de forme rectangulaire modifiée, et portent l’inscription gravée « N » sur un côté et « 250 » sur l’autre côté. Flacons de 100 comprimés.

Les comprimés TEVA-LEVOFLOXACIN à 500 mg sont pelliculés, de couleur pêche et de forme rectangulaire modifiée, et portent l’inscription gravée « N » sur un côté et « 500 » sur l’autre côté. Flacons de 100 comprimés.

Les comprimés TEVA-LEVOFLOXACIN à 750 mg sont pelliculés, de couleur blanche ou blanc cassé et de forme rectangulaire modifiée, et portent l’inscription gravée « N » sur un côté et « 750 » sur l’autre côté. Flacons de 50 et 100 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Lévofloxacine semi-hydratée

Dénomination systématique : Acide (–)-(S)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-méthyl-10-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylique semi-hydraté

Formule moléculaire : C₁₈H₂₀FN₃O₄ • ½ H₂O

Masse moléculaire : 370,4 g/mol

Formule structurale :

Propriétés

physicochimiques : La lévofloxacine semi-hydratée se présente sous forme de poudre cristalline blanc cassé ou jaunâtre dont le point de fusion est de 234 ºC. Ses pK_a sont de 6,09 pour le pK_a1 et de 8,31 pour le pK_a2. Dans l’intestin grêle, la molécule de lévofloxacine existe sous forme de zwitterion. La lévofloxacine peut former des complexes de coordination stables avec plusieurs ions métalliques. In vitro, le potentiel de chélation suit l’ordre suivant : Al³⁺ > Cu²⁺ > Zn²⁺ > Mg²⁺ > Ca²⁺.

ESSAIS CLINIQUES

Étude de biodisponibilité comparative

Le tableau ci-après présente les paramètres pharmacocinétiques mesurés au cours d’une étude comparative bilatérale sur l’administration d’une dose unique de deux types de comprimés de 500 mg de lévofloxacine — TEVA-LEVOFLOXACIN et LEVAQUIN^® — à 30 sujets à jeun de sexe masculin.

Lévofloxacine

(1 × 500 mg)

D’après la mesure des données

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (% CV)

^* Comprimés Teva-Levofloxacin à 500 mg (Teva Canada Limitée, Canada) ^† Comprimés Levaquin^® à 500 mg (Janssen-Ortho Inc., Canada) ² Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Sinusite aiguë

Démographie des études et méthodologie

Tableau 2.1 - Démographie des essais cliniques sur le traitement de la sinusite aiguë

Étude

Sexe

Hommes/Femmes

CAPSS-232

M92-040

N93-006

^a Sujets admis et répartis aléatoirement dans les groupes de traitement.

^b 780 consultants externes adultes souffrant de symptômes cliniques et radiologiques de sinusite maxillaire aiguë (population en ITT).

Résultats des études

Traitement de 5 jours

Tableau 2.2 - Résultats de l’étude CAPSS-232 sur le traitement de la sinusite aiguë

Points d’aboutissement

IC95 % c

Taux de succès clinique^a,b

(-4,8; 12,1)

Taux d’éradication microbiologique^d

(-9,7; 4,1)

^a 17 à 22 jours après l’administration de la première dose de l’agent à l’étude (7 à 12 jours après la dernière dose dans le groupe sous 500 mg, 12 à 17 jours après la dernière dose dans le groupe sous 750 mg) aux sujets microbiologiquement évaluables (sous-groupe de 462 patients ayant fourni un échantillon par ponction des sinus). ^b Comprend deux types de réponse clinique : complète (guérison) ou partielle (amélioration) des signes et symptômes, jugée telle, que l’antibiothérapie n’était plus nécessaire.

^c IC_{95 %} bilatéral (avec correction de la continuité) autour de la différence entre les taux de réponse. ^d Population microbiologiquement évaluable.

Tableau 2.3 - Taux de succès clinique^a observé dans la population microbiologiquement évaluable^b (CAPSS-232)

Agent pathogène Lévofloxacine 750 mg x 5 jours

n/N (%)

Agent de comparaison n/N (%)

Streptococcus pneumoniæ 25/27 (92,6) 26/27 (96,3) Hæmophilus influenzæ 19/21 (90,5) 25/27 (92,6) Moraxella catarrhalis 10/11 (90,9) 13/13 (100,0) ^aLe succès microbiologique étant supposément basé sur le taux de succès clinique, le taux d’éradication est le même que le taux de succès clinique pour les trois agents pathogènes.

^bSous-groupe de 462 patients ayant fourni un échantillon par ponction des sinus.

Traitement de 10 à 14 jours

Tableau 2.4 – Taux de succès clinique^a dans les études pivots sur le traitement de la sinusite aiguë – Sujets cliniquement évaluables

Étude

IC95 %

M92-040

(-6,8; 4,6) N93-006

N/A ^aguérison + amélioration

Tableau 2.5 – Éradication microbiologique dans les études pivots sur le traitement de la sinusite aiguë

• Sujets microbiologiquement évaluables

Étude

IC95 %

M92-040

s.o. N93-006

s.o.

Tableau 2.6 – Éradication microbiologique selon l’agent pathogène dans la population microbiologiquement évaluable (N93-006)

Agent pathogène Lévofloxacine

n/N (%)

Hæmophilus influenzæ 35/36 (97,2) Streptococcus pneumoniæ 32/32 (100,0) Staphylococcus aureus 31/33 (93,9) Moraxella (Branhamella) catarrhalis 14/15 (93,3)

Pneumonie extrahospitalière

Démographie des études et méthodologie

Tableau 2.7 – Démographie des essais cliniques sur le traitement de la pneumonie extrahospitalière

Étude

Sexe

Hommes/Femmes

CAPSS-150

K90-071

M92-075

^a Sujets admis et répartis aléatoirement dans les groupes de traitement.

^b 528 consultants externes ou malades hospitalisés adultes souffrant de symptômes cliniques et radiologiques modérés ou graves de pneumonie extrahospitalière.

Résultats des études

Traitement de 5 jours

Tableau 2.8 – Résultats de l’étude CAPSS-150 sur le traitement de la pneumonie extrahospitalière

Points d’aboutissement

IC95 % c

Taux de succès clinique^a,b

(-7,0; 4,4) Taux d’éradication microbiologique^d

(-8,6; 7,0) ^a 7-14 jours après l’administration de la dernière dose de l’agent à l’étude aux sujets cliniquement évaluables. ^b Comprend deux types de réponses cliniques, soit guérison et amélioration.

^c IC_{95 %} bilatéral (avec correction de la continuité) autour de la différence entre les taux de réponse. ^d 7-14 jours après l’administration de la dernière dose de l’agent à l’étude aux sujets microbiologiquement évaluables.

La proportion de patients souffrant toujours de pneumonie 31 à 38 jours après leur admission à l’étude était, dans la population cliniquement évaluable, de 7 cas sur 151 sujets ayant reçu 750 mg de lévofloxacine et de 2 cas sur 147 sujets ayant reçu 500 mg. Étant donné le petit nombre de patients observés, il n’est pas possible de déterminer si cette proportion est statistiquement significative.

Tableau 2.9 – Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène chez la population microbiologiquement évaluable (traitement de 5 jours)

Agent pathogène Lévofloxacine, 750 mg

n/N (%)

S. pneumoniæ sensible à la pénicilline 19/22 (86,4)

Hæmophilus influenzæ 12/13 (92,3)

Hæmophilus parainfluenzæ 12/12 (100,0)

Mycoplasma pneumoniæ 32/34 (94,1)

Chlamydia pneumoniæ 20/22 (90,9)

Legionella pneumophila 12/12 (100,0)

Tritement de 7 à 14 jours

Dans trois études cliniques nord-américaines, sur 655 patients traités par lévofloxacine en raison de pneumonie extrahospitalière, 45 cas évaluables sur les plans clinique et microbiologique ont été définis comme étant graves selon les critères de l’étude et ceux de l’American Thoracic Society (American Thoracic Society, 1993). Le taux de succès clinique (guérison et amélioration de l’état de santé) chez ces 45 sujets a été de 98 %. Les données sur le traitement de la pneumonie extrahospitalière grave causée par Legionella se limitent à un seul patient.

Les données sur le traitement de la pneumonie extrahospitalière causée par des souches pénicillino-résistantes de S. pneumoniæ se limitent à 12 patients évaluables tirés d’une base de données d’études cliniques combinées. Quatre de ces cas étaient considérés comme graves et tous (c.-à-d. les

1. 12) ont connu un succès clinique (voir MICROBIOLOGIE).

Les tableaux suivants présentent les résultats des deux études pivots sur le traitement de la pneumonie extrahospitalière (traitement de 7 à 14 jours).

Tableau 2.10 – Succès clinique^a obtenu dans les études pivots sur le traitement de la pneumonie extrahospitalière – Sujets cliniquement évaluables

Étude

IC95 %

K90-071

(-10,7; -1,3) M92-075

s.o. ^a guérison + amélioration

Tableau 2.11 – Éradication microbiologique dans les études pivots sur le traitement de la pneumonie extrahospitalière – Sujets microbiologiquement évaluables

Étude

IC95 %

K90-071

(-17,1; -4,7) M92-075

s.o.

Tableau 2.12 – Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène chez la population microbiologiquement évaluable (K90-071)

Agent pathogène Lévofloxacine

n/N (%)

Agent de comparaison n/N (%)

Chlamydia pneumoniæ 46/47 (97,9) 49/53 (92,5) Streptococcus pneumoniæ 39/39 (100,0) 39/40 (97,5) Hæmophilus influenzæ 30/30 (100,0) 19/24 (79,2) Mycoplasma pneumoniæ 19/19 (100,0) 22/22 (100,0) Staphylococcus aureus 10/10 (100,0) 9/9 (100,0) Hæmophilus parainfluenzæ 7/8 (87,5) 15/21 (71,4) Moraxella (Branhamella) catarrhalis 7/7 (100,0) 6/7 (85,7) Legionella pneumophila 5/5 (100,0) 3/4 75,0) Klebsiella pneumonia 3/3 (100,0) 8/8 (100,0)

Tableau 2.13 – Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène chez la population microbiologiquement évaluable (M92-075)

Agent pathogène Lévofloxacine

n/N (%)

Chlamydia pneumoniæ 71/75 (94,7)

Streptococcus pneumoniæ 43/44 (97,7)

Hæmophilus influenzæ 38/39 (97,4)

Staphylococcus aureus 10/12 (83,3)

Moraxella (Branhamella) catarrhalis 11/11 (100,0)

Mycoplasma pneumoniæ 10/10 (100,0)

Hæmophilus parainfluenzæ 8,9 (88,9)

Klebsiella pneumonia 7/7 (100,0)

Legionella pneumophila 4/5 (80,0)

Exacerbation aiguë de la bronchite chronique d’origine bactérienne

Démographie des études et méthodologie

Tableau 2.14 – Démographie des essais cliniques sur le traitement de l’exacerbation aiguë de la bronchite chronique d’origine bactérienne

Étude

Sexe

Hommes/Femmes

CAPSS-197

K90-070

M92-024

^a Sujets admis et répartis aléatoirement dans les groupes de traitement.

^b Population en intention de traitement. Les sujets se caractérisaient par un VEMS < 50 % de la valeur prévue ou par un VEMS se situant entre 50 % et 65 % de la valeur prévue, par la survenue de ≥ 4 exacerbations au cours des 12 mois précédant l’étude et/ou par la présence d’une comorbidité importante. La moitié environ (48,2 %) des sujets étaient fumeurs au moment de l’étude et consommaient en moyenne 42,4 paquets de cigarettes par an.

Résultats des études

Traitement de 5 jours

Tableau 2.15 – Résultats de l’étude CAPSS-197 sur le traitement de l’exacerbation aiguë de la bronchite chronique d’origine bactérienne

Points

d’aboutissement

IC95 %d

Taux de succès clinique^a

(-7,8; 12,9)

Taux d’éradication microbiologique^e

(-13,9; 10,7)

^a 17 à 26 après l’administration de la première dose de l’agent à l’étude aux sujets cliniquement évaluables.

^b Comprend deux types de réponses cliniques, soit guérison et amélioration.

^c Différence entre les taux de succès.

^d IC_{95 %} bilatéral (avec correction de la continuité) autour de la différence entre les taux de succès clinique (amoxicilline/clavulanate moins lévofloxacine).

^e Population microbiologiquement évaluable.

Tableau 2.16 - Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène chez la population microbiologiquement évaluable

Agent pathogène Lévofloxacine

n/N (%)

Agent de comparaison n/N (%)

Staphylococcus aureus 4/5 (80,0) 3/5 (60,0) Streptococcus pneumoniæ 16/18 (88,9) 10/13 (76,9) Hæmophilus influenzæ 25/30 (83,3) 20/20 (100,0) Hæmophilus parainfluenzæ 18/20 (90,0) 15/18 (83,3) Moraxella catarrhalis 10/12 (83,3) 16/19 (84,2)

Traitement de 7 jours

Tableau 2.17 – Succès clinique^a obtenu dans les études pivots sur le traitement de l’exacerbation aiguë de la bronchite chronique d’origine bactérienne – Sujets cliniquement évaluables

Étude

IC95 %

K90-070

(-6,5, 6,6) M92-024

(-6,8, 2,7) ^a guérison + amélioration

Tableau 2.18 – Éradication microbiologique dans les études pivots sur le traitement de l’exacerbation aiguë de la bronchite chronique d’origine bactérienne – Sujets microbiologiquement évaluables

Étude

IC95 %

K90-070

(-16,6; 1,3) M92-024

(-8,6; 2,5)

Tableau 2.19 – Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène chez la population microbiologiquement évaluable (K90-070)

Agent pathogène Lévofloxacine

n/N (%)

Agent de comparaison n/N (%)

Hæmophilus influenzæ 21/21 (100,0) 17/24 (70,8) Moraxella (Branhamella) catarrhalis 18/19 (94,7) 8/8 (100,0) Hæmophilus parainfluenzæ 14/15 (93,3) 7/7 (100,0) Pseudomonas æruginosa 8/10 (80,0) 11/14 (78,6) Streptococcus pneumoniæ 9/10 (90,0) 6/7 (85,7) Staphylococcus aureus 8/9 (88,9) 2/3 (66,7)

Tableau 2.20 – Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène chez la population microbiologiquement évaluable (M92-024)

Agent pathogène Lévofloxacine

n/N (%)

Agent de comparaison n/N (%)

Hæmophilus influenzæ 42/44 (95,5) 29/31 (93,5) Hæmophilus parainfluenzæ 27/27 (100,0) 30/32 (93,8) Moraxella (Branhamella) catarrhalis 25/25 (100,0) 29/32 (90,6) Streptococcus pneumoniæ 14/16 (87,5) 10/10 (100,0) Staphylococcus aureus 10/10 (100,0) 34/35 (97,1) Pseudomonas æruginosa 9/10 (90,0) 8/9 (88,9)

Pneumonie nosocomiale

Démographie des études et méthodologie

Tableau 2.21 – Démographie des essais cliniques sur le traitement de la pneumonie nosocomiale

Étude

Sexe

Hommes/Femmes

CAPSS-117

^a Sujets admis et répartis aléatoirement dans les groupes de traitement.

Tableau 2.22 – Résultats de l’étude CAPSS-117 sur le traitement de la pneumonie nosocomiale

Points d’aboutissement

IC95 %

Taux de succès clinique^a

(-9,9; 16,2) Taux d’éradication microbiologique^b

(-20,3; 8,3) ^a Comprend deux types de réponses cliniques, soit guérison et amélioration, chez la population cliniquement évaluable. ^b Taux d’éradication microbiologique globaux par sujet chez la population microbiologiquement évaluable.

Tableau 2.23 – Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène chez la population microbiologiquement évaluable (CAPSS-117)

Agent pathogène Lévofloxacine

n/N (%)

Agent de comparaison n/N (%)

Staphylococcus aureus 14/21 (66,7) 13/19 (68,4) Pseudomonas æruginosa 10/17 (58,8) 5/17 (29,4) Hæmophilus influenzæ 13/16 (81,3) 14/15 (93,3) Escherichia coli 10/12 (83,3) 7/11 (63,6) Klebsiella pneumoniæ 9/11 (81,8) 6/7 (85,7) Serratia marcescens 9/11 (81,8) 2/7 (28,6) Streptococcus pneumoniæ 3/4 (75,0) 5/7 (71,4)

Infections non compliquées de la peau et des structures cutanées

Démographie des études et méthodologie

Tableau 2.24 – Démographie des essais cliniques sur le traitement des infections non compliquées de la peau et des structures cutanées

Étude

Sexe

Hommes/Femmes

K90-075

L91-031

^a Sujets admis et répartis aléatoirement dans les groupes de traitement.

Résultats des études

Tableau 2.25 – Succès clinique^a obtenu dans les études pivots sur le traitement des infections non compliquées de la peau et des structures cutanées – Sujets cliniquement évaluables

Étude Lévofloxacine Agent de IC_{95 %}

K90-075

(-7,7; 0,7) L91-031

(-8,4; 3,3) ^a guérison + amélioration

Tableau 2.26 – Éradication microbiologique dans les études pivots sur le traitement des infections non compliquées de la peau et des structures cutanées – Sujets microbiologiquement évaluables

Étude

IC95 %

K90-075

(-14,5; -2,7) L91-031

(-11,7; 5,1)

Tableau 2.27 – Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène chez la population microbiologiquement évaluable (K90-075)

Agent pathogène Lévofloxacine

n/N (%)

Agent de comparaison n/N (%)

Staphylococcus aureus 87/87 (100,0) 76/87 (87,4) Streptococcus pyogenes 14/14 (100,0) 18/20 (90,0) Pseudomonas æruginosa 7/8 (87,5) 10/10 (100,0)

Tableau 2.28 – Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène chez la population microbiologiquement évaluable (L91-031)

Agent pathogène Lévofloxacine

n/N (%)

Agent de comparaison n/N (%)

Staphylococcus aureus 66/70 (94,3) 70/75 (93,3) Streptococcus pyogenes 17/18 (94,4) 12/13 (92,3) Pseudomonas æruginosa 5/5 (100,0) 5/5 (100,0)

Infections compliquées de la peau et des structures cutanées

Démographie des études et méthodologie

Tableau 2.29 – Démographie des essais cliniques sur le traitement des infections compliquées de la peau et des structures cutanées

Étude

Sexe

Hommes/Fe mmes

LOFBIV-SSS-040

^a Sujets admis et répartis aléatoirement dans les groupes de traitement.

Tableau 2.30 – Résultats de l’étude LOFBIV-SSS-040 sur le traitement des infections compliquées de la peau et des structures cutanées

Points d’aboutissement

IC95 %

Taux de succès clinique^a

(-13,3; 5,8) Taux d’éradication microbiologique^b

(-24,3; -0,2) ^a Comprend deux types de réponses cliniques, soit guérison et amélioration, chez la population cliniquement évaluable. ^b Taux d’éradication microbiologique globaux par sujet chez la population microbiologiquement évaluable.

Tableau 2.31 - Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène chez la population microbiologiquement évaluable (LOFBIV-SSS-040)

Agent pathogène Lévofloxacine

n/N (%)

Agent de comparaison n/N (%)

Staphylococcus aureus 50/56 (89,3) 35/49 (71,4) Streptococcus fæcalis 8/10 (80,0) 6/11 (54,5) Streptococcus pyogenes 5/6 (83,3) 6/7 (85,7) Proteus mirabilis 9/10 (90,0) 7/12 (58,3) Streptococcus agalactiæ 9/12 (75,0) 9/13 (69,2) Pseudomonas æruginosa 4/7 (57,1) 5/6 (83,3)

Infections compliquées des voies urinaires et pyélonéphrite aiguë

Démographie des études et méthodologie

Tableau 2.32 – Démographie des essais cliniques sur le traitement des infections compliquées des voies urinaires (IVUc) et de la pyélonéphrite aiguë (PA)

Étude

Sexe

Hommes/Femmes

CAPSS-349

L91-058

L91-059

^a Sujets admis et répartis aléatoirement dans les groupes de traitement.

^b Population en intention de traitement. Ont été exclus les patients souffrant de PA compliquée par une maladie rénale sous-jacente ou par une situation particulière telle qu’obstruction complète, chirurgie, transplantation, infection concomitante ou malformation congénitale.

Résultats des études

Traitement de 5 jours

Tableau 2.33 – Succès clinique^a obtenu dans les études sur le traitement des infections compliquées des voies urinaires (IVUc) et de la pyélonéphrite aiguë (PA) – Sujets microbiologiquement évaluables

Étude

IC95 %b

CAPSS-349

(-3,8; 7,7) ^a Comprend les sujets guéris et ceux dont les symptômes s’étaient améliorés lors de la visite faisant suite au traitement.

^b IC_{95 %} bilatéral autour de la différence entre les taux de succès clinique (agent de comparaison moins lévofloxacine).

Tableau 2.34 - Résultats de l’étude CAPSS-349 sur le traitement des infections compliquées des voies urinaires (IVUc) et de la pyélonéphrite aiguë (PA)

Point

d’aboutissement

primaire

IC95 %g

Taux

d’éradication microbiologique^a

Population ITTm^b,c

(-6,6; 6,9)

(-7,0; 9,8)

(-14,4; 7,6) Population microbiologiquement évaluable^d,e

(-2,5; 8,9)

(-3,4; 11,4)

(-7,1; 8,9) ^a Lors de la visite faisant suite au traitement (soit 10 à 14 jours après l’administration de la dernière dose active de lévofloxacine et 5 à 9 jours après l’administration de la dernière dose active de ciprofloxacine). ^b La population ITTm comprenait des patients ayant un diagnostic clinique de PA ou d’IVUc, et dont la culture urinaire, positive (≥ 105 UFC/mL), ne présentait pas plus de deux agents pathogènes au moment de l’admission. ^c La population ITTm comprenait quelques patients sous traitement IV (lévofloxacine : 8; agent de comparaison : 9), quelques-uns ayant une sonde (lévofloxacine : 4; agent de comparaison : 5) et quelques-uns souffrant de bactériémie (lévofloxacine : 13; agent de comparaison : 12).

^d La population microbiologiquement évaluable comprenait des patients ayant un diagnostic confirmé d’IVUc ou de

PA répondant aux critères d’admission prévus dans le protocole de l’étude, et dont la culture urinaire présentait un agent pathogène connu de prolifération ≥ 105 UFC/mL et répondait à tous les autres critères d’évaluation microbiologique.

^e La population microbiologiquement évaluable comprenait quelques patients sous traitement IV (lévofloxacine : 4;

agent de comparaison : 3), quelques-uns ayant une sonde (lévofloxacine : 3; agent de comparaison : 3) et quelques-uns souffrant de bactériémie (lévofloxacine : 10; agent de comparaison : 8).

^f Différence entre les taux d’éradication (agent de comparaison moins lévofloxacine).

^g IC_{95 %} bilatéral autour de la différence entre les taux d’éradication microbiologique (agent de comparaison moins lévofloxacine).

Tableau 2.35 - Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène lors de la visite faisant suite au traitement

Tableau 2.36 - Taux de rechute lors de la visite faisant suite au traitement^a

^a 33 à 40 jours après l’administration de la dernière dose active de lévofloxacine et 28 à 35 jours après l’administration de la dernière dose active de ciprofloxacine.

Traitement de 10 jours

Tableau 2.37 – Succès clinique^a obtenu dans les études pivots sur le traitement des IVUc et de la PA – Sujets microbiologiquement évaluables

Étude

IC95 %

L91-058

(-7,6; 4,7) L91-059

(-9,2; 2,0) ^a guérison + amélioration

Tableau 2.38 – Éradication microbiologique dans les études pivots sur le traitement des IVUc et de la PA – Sujets microbiologiquement évaluables

Étude

IC95 %

L91-058

(-5,4; 6,0) L91-059

(-7,0; 2,8)

Tableau 2.39 - Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène chez la population microbiologiquement évaluable (L91-058)

Agent pathogène Lévofloxacine

n/N (%)

Agent de comparaison n/N (%)

Escherichia coli 88/92 (95,7) 96/99 (97,0) Klebsiella pneumonia 31/32 (96,9) 22/23 (95,7) Streptococcus fæcalis 8/9 (88,9) 6/11 (54,5) Proteus mirabilis 13/14 (92,9) 5/5 (100,0) Pseudomonas æruginosa 7/12 (58,3) 7/7 (100,0) Enterobacter cloacæ 9/9 (100,0) 4/4 (100,0)

Tableau 2.40 - Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène chez la population microbiologiquement évaluable (L91-059)

Agent pathogène Lévofloxacine

n/N (%)

Agent de comparaison n/N (%)

Escherichia coli 118/119 (99,2) 116/118 (98,3) Klebsiella pneumonia 29/31 (93,5) 23/25 (92,0) Proteus mirabilis 11/11 (100,0) 9/9 (100,0) Streptococcus fæcalis 4/8 (50,0) 6/8 (75,0) Pseudomonas æruginosa 8/9 (88,9) 4/6 (66,7) Enterobacter cloacæ 6/7 (85,7) 4/6 (66,7)

Infections non compliquées des voies urinaires

Démographie des études et méthodologie

Tableau 2.41 - Démographie des essais cliniques sur le traitement des infections non compliquées des voies urinaires

Étude

Sexe

Hommes/Femmes

LOFBO- UTI-060

^a Sujets admis et répartis aléatoirement dans les groupes de traitement.

Résultats des études

Tableau 2.42 - Résultats de l’étude LOFBO-UTI-060 sur le traitement des infections non compliquées des voies urinaires

Points d’aboutissement

IC95 %

Taux de succès clinique^a

(-4,8; 2,6) Taux d’éradication microbiologique^b

(-8,7; 1,8) ^a Comprend deux types de réponses cliniques, soit guérison et amélioration, chez la population microbiologiquement évaluable.

^b Taux d’éradication microbiologique globaux par sujet chez la population microbiologiquement évaluable.

Tableau 2.43 - Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène chez la population microbiologiquement évaluable (LOFBO-UTI-060)

Agent pathogène Lévofloxacine

n/N (%)

Agent de comparaison n/N (%)

Escherichia coli 125/127 (98,4) 131/138 (94,9) Klebsiella pneumoniæ 10/11 (90,9) 8/8 (100,0) Staphylococcus saprophyticus 8/8 (100,0) 3/3 (100,0) Staphylococcus aureus 5/5 (100,0) 3/3 (100,0)

Prostatite bactérienne chronique

Démographie des études et méthodologie

Tableau 2.44 - Démographie des essais cliniques sur le traitement de la prostatite bactérienne chronique

Étude

Sexe

Hommes/Femmes

CAPSS-101

^a Sujets admis et répartis aléatoirement dans les groupes de traitement.

Résultats de l’étude

Tableau 2.45 - Résultats de l’étude CAPSS-101 sur le traitement de la prostatite bactérienne chronique

Points d’aboutissement

IC95 %

Taux de succès clinique^a

(-11,15; 9,34) Taux d’éradication microbiologique^b

(-8,98; 12,58) ^a Comprend deux types de réponses cliniques, soit guérison et amélioration, chez la population ITTm. ^b Taux d’éradication microbiologique globaux par sujet chez la population microbiologiquement évaluable.

Tableau 2.46 - Taux d’éradication microbiologique par agent pathogène chez la population microbiologiquement évaluable (CAPSS-101)

Agent pathogène Lévofloxacine

n/N (%)

Agent de comparaison n/N (%)

Escherichia coli 14/15 (93,3) 9/11 (81,8) Enterococcus fæcalis 39/54 (72,2) 34/45 (75,6) Staphylococcus epidermis 20/24 (83,3) 26/29 (89,7)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Le tableau ci-après résume les principales manifestations observées lors d’études sur la pharmacologie de la lévofloxacine chez les animaux.

Tableau 2.47 – Résumé des principaux effets pharmacologiques non cliniques de la lévofloxacine

Chez la souris, l’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens augmente la stimulation du SNC produite par les quinolones.

Les études in vitro et in vivo chez l’animal indiquent qu’aux concentrations plasmatiques thérapeutiques obtenues chez l’homme, la lévofloxacine n’est ni un inducteur, ni un inhibiteur enzymatique. Par conséquent, il ne devrait pas y avoir d’interaction entre la lévofloxacine et le métabolisme enzymatique d’autres substances ou médicaments.

Pharmacologie humaine

Pharmacodynamie

Études sur les effets de la lévofloxacine sur l’intervalle QT et l’intervalle QTc (corrigé)

Deux études à double insu et contrôlées par placebo ont été menées afin d’évaluer les effets de la lévofloxacine sur l’intervalle QTc chez des hommes et des femmes de 18 à 84 ans en bonne santé. Dans les deux cas, il s’agissait d’études à dose unique comportant quatre traitements avec permutation. L’une a évalué la relation entre la dose et l’effet, tandis que l’autre a comparé l’effet des doses de lévofloxacine à celui de deux autres fluoroquinolones. Dans cette étude comparative, les sujets ont reçu une dose équivalant à deux fois la dose recommandée pour le traitement de patients souffrant de pneumonie extrahospitalière, mais par ailleurs en bonne santé. Dans les deux cas, aucun effet sur l’intervalle QT n’a été observé — par rapport au placebo — aux doses de lévofloxacine étudiées (partie supérieure des figures A et B).

Étude de l’effet de l’augmentation de la dose de lévofloxacine sur l’intervalle QTc (figure A)

Dans cette étude, la variation moyenne de l’intervalle QTc moyen (calculé à partir de mesures prises toutes les demi-heures pendant deux heures puis 4, 8, 12 et 24 heures après le traitement) par rapport à la valeur initiale (calculée comme étant la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures et immédiatement avant le traitement) était de -1,84 ms après une dose de 500 mg, de +1,55 ms après une dose de 1000 mg et de +6,40 ms après une dose de 1500 mg. Après administration de 500 mg, la variation de l’intervalle QTc à la C_max (calculé avec la formule de Bazett) n’était pas significative par rapport à celle mesurée après administration d’un placebo. Dans cette étude, la variation moyenne de l’intervalle QTc (Bazett) à la C_max, par rapport à la valeur initiale (calculée comme étant la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures et immédiatement avant le traitement) était de -3,20 ms après une dose de 500 mg, de +7,82 ms après une dose de 1000 mg et de +10,58 ms après une dose de 1500 mg.

Étude comparative contrôlée par placebo (figure B, données intéressant uniquement la lévofloxacine et le placebo)

Dans cette étude, la variation moyenne de l’intervalle QTc moyen (calculé à partir de mesures prises toutes les demi-heures pendant quatre heures puis 8, 12 et 24 heures après le traitement) par rapport à la valeur initiale (calculée comme étant la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures et immédiatement avant le traitement) était de +3,58 ms après l’administration d’une dose de 1000 mg. Dans cette étude, la variation moyenne de l’intervalle QTc (Bazett) à la C_max, par rapport à la valeur initiale (calculée comme étant la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures et immédiatement avant le traitement) était de +5,32 ms après une dose de 1000 mg.

Pharmacocinétique

Absorption

Administration orale

La lévofloxacine est absorbée rapidement et presque totalement après administration par voie orale. En effet, il faut généralement de 1 à 2 heures pour que les concentrations plasmatiques atteignent leur maximum et, ce qui montre bien que l’absorption est complète, la biodisponibilité absolue d’un comprimé de 500 mg ou de 750 mg est d’environ 99 % dans les deux cas. La pharmacocinétique de la lévofloxacine est linéaire et donc prévisible après administration de doses unique ou multiples par voie orale. Comme le montre le tableau ci-dessous, après administration de doses orales uniques de 250 et de 1000 mg à des sujets en bonne santé, l’augmentation des concentrations plasmatiques est proportionnelle à la dose (moyenne ± ÉT).

L’état d’équilibre est atteint moins de 48 heures après l’administration de 500 mg ou de 750 mg par voie orale une fois par jour. Les concentrations maximales et minimales atteintes après administration de doses orales uniquotidiennes multiples de 500 mg et de 750 mg ont été d’environ 5,7 mcg/mL et 0,5 mcg/mL dans le premier cas, et d’environ 8,6 mcg/mL et 1,1 mcg/mL dans le second.

La consommation concomitante de nourriture retarde d’environ 1 heure l’atteinte de la concentration plasmatique de pointe et en diminue l’ampleur d’environ 14 %.

Distribution

Le volume de distribution moyen de la lévofloxacine se situe généralement entre 74 et 122 L après administration de doses unique ou multiples de 500 mg ou 750 mg, ce qui indique que le médicament se distribue abondamment dans les tissus. Les concentrations maximales observées dans la peau (11,7 mcg/g pour la dose de 750 mg) et dans le liquide des phlyctènes (4,33 mcg/g pour la dose de 500 mg) sont atteintes environ 3 à 4 heures après l’administration du médicament. Le rapport entre l’ASC observée d’après les concentrations tissulaires cutanées et l’ASC dérivée des concentrations plasmatiques après administration orale de doses multiples de 500 mg à des sujets en bonne santé est de 2:1. Dans le cas de l’ASC dérivée de la concentration dans le liquide des phlyctènes, ce rapport est d’environ 1:1 après administration, toujours à des sujets en bonne santé, de doses orales multiples de 750 mg. La lévofloxacine pénètre également dans le tissu pulmonaire, où elle se concentre environ 2 à 5 fois plus que dans le plasma, les taux allant d’environ 2,4 à 11,3 mcg/g au cours des 24 heures suivant l’administration d’une dose unique de 500 mg par voie orale. La lévofloxacine pénètre également dans la spongieuse et la corticale de la tête fémorale et du fémur distal. Il faut généralement de 2 à 3 heures après l’administration d’une dose unique de 500 mg par voie orale pour que la concentration maximale soit atteinte dans ces tissus, laquelle se chiffre autour de 2,4 à 15 mcg/g.

Si l’on en juge d’après la méthode de dialyse à l’équilibre, la lévofloxacine se lie in vitro aux protéines sériques dans une proportion d’environ 24 % à 38 % chez tous les animaux étudiés, du moins à l’intérieur d’une gamme pertinente de concentrations sériques/plasmatiques (1 à 10 mcg/mL). Chez l’homme, la lévofloxacine est liée principalement à l’albumine (environ 21 % à 30 %). La liaison de la lévofloxacine aux protéines sériques est indépendante de la concentration du médicament.

Métabolisme

La stéréochimie de la lévofloxacine est stable dans le plasma et l’urine, aussi ce médicament ne subit-il pas d’inversion de configuration en D-ofloxacine, l’énantiomère dextrogyre de ce composé. Peu métabolisée chez l’homme, la lévofloxacine est excrétée à peu près telle quelle dans l’urine. En effet, environ 87 % de la dose se retrouve sous forme intacte dans les 48 heures qui suivent l’administration par voie orale, et moins de 4 % sont présents dans les fèces après 72 heures. Dotés de peu d’activité pharmacologique pertinente, les seuls métabolites identifiés chez l’homme sont les dérivés déméthylé et N-oxydé, et ils ne constituent pas même 5 % de la dose récupérée dans l’urine.

Excrétion

La lévofloxacine est principalement éliminée par voie urinaire chez l’homme, le médicament étant par ailleurs excrété tel quel. Après administration de doses unique ou multiples par voie orale ou intraveineuse, la demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne de la lévofloxacine est d’environ 6 à 8 heures. La clairance corporelle moyenne totale apparente est de 144 à 226 mL/min et la clairance rénale, d’environ 96 à 142 mL/min. La clairance rénale dépassant le taux de filtration glomérulaire, il semble que la lévofloxacine subisse non seulement une filtration glomérulaire, mais également une sécrétion tubulaire. L’administration concomitante de cimétidine ou de probénécide entraîne une réduction d’environ 24 % et 35 % de la clairance rénale de la lévofloxacine, ce qui indique que la lévofloxacine est sécrétée dans le tube contourné proximal. Les échantillons d’urine fraîchement prélevés chez des sujets ayant reçu de la lévofloxacine étaient exempts de cristaux.

Facteurs influençant la pharmacocinétique

Populations spéciales

Gériatrie

La pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas énormément entre les sujets jeunes et les personnes âgées si l’on tient compte de la clairance de la créatinine observée chez chacune de ces populations. En effet, d’environ 6 heures chez les jeunes sujets, la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de la lévofloxacine est passée à environ 7,6 heures chez des personnes âgées (de 66 à 80 ans) en bonne santé ayant reçu une dose orale de 500 mg. Cette différence a été attribuée à la différence de l’état de la fonction rénale entre ces deux populations et n’a pas été jugée cliniquement significative. Il semble donc que le vieillissement n’ait pas d’incidence sur l’absorption du médicament, c’est pourquoi il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie uniquement en fonction de l’âge.

Pédiatrie

La pharmacocinétique de la lévofloxacine n’a pas été étudiée chez les enfants.

Sexe

La pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas énormément entre les hommes et les femmes si l’on tient compte de la clairance de la créatinine observée chez chacune de ces populations. En effet, après administration d’une dose de 500 mg par voie orale à des sujets en bonne santé, la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de la lévofloxacine est d’environ 7,5 heures chez l’homme, et d’environ 6,1 heures chez la femme. Cette différence a été attribuée à la différence de l’état de la fonction rénale entre l’homme et la femme et n’a pas été jugée cliniquement significative. Il semble donc que le sexe n’ait pas d’incidence sur l’absorption du médicament, c’est pourquoi il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie uniquement en fonction du sexe.

Race

Une analyse de covariance portant sur 72 sujets, soit 48 de race blanche et 24 non caucasiens, a été utilisée pour vérifier si la race a une incidence sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Le résultat indique que la clairance corporelle totale et le volume de distribution apparent de la lévofloxacine ne sont pas influencés par la race.

Insuffisance rénale

La clairance de la lévofloxacine est plus faible chez les patients souffrant d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 80 mL/min) et la demi-vie d’élimination plasmatique, plus longue. Il peut donc être nécessaire d’ajuster la posologie de la lévofloxacine chez ces patients, afin d’éviter une accumulation du médicament. Ni l’hémodialyse, ni la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ne sont efficaces pour éliminer la lévofloxacine de l’organisme, ce qui indique qu’il n’est pas nécessaire d’administrer de doses supplémentaires après une hémodialyse ou une DPCA (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Rapport des concentrations plasmatiques

Comparaison entre l’ASC^a à l’état d’équilibre prévue chez des insuffisants rénaux et l’ASC chez des sujets jouissant d’une fonction rénale normale.

^a Ces valeurs ont été extrapolées à partir de la courbe de la concentration plasmatique moyenne de lévofloxacine en fonction du temps chez des sujets ayant une fonction rénale normale (n = 23) et chez des sujets souffrant d’insuffisance rénale (n = 3 pour Cl_Cr = 50 – 80 mL/min, n = 8 pour Cl_Cr = 20 – 49 mL/min et n = 6 pour Cl_Cr = < 20 mL/min).

Concentrations urinaires

Concentrations urinaires moyennes ± ÉT (mcg/mL) de lévofloxacine après administration d’une dose orale de 500 mg chez des sujets souffrant d’insuffisance rénale^a.

Intervalle de prélèvement Cl_Cr : 50 – 80 mL/min

n^b = 3

Cl_Cr : 20 – 49 mL/min

n = 8

Cl_Cr : < 20 mL/min n = 6

0 – 6 h 185 ± 61,7 98,1 ± 48,1 66,5 ± 27,3 6 – 12 h 91,6 ± 24,4 75,2 ± 22,1 39,0 ± 23,1 12 – 24 h 156 ± 183 58,6 ± 31,1 29,5 ± 20,7 24 – 36 h 49,7 ± 16,2 44,1 ± 10,6 < 25 36 – 48 h < 25 < 25 < 25 ^a Limite de détection quantitative : 25 mcg/mL.

^b n : nombre de sujets.

Concentrations urinaires de lévofloxacine prévues à l’état d’équilibre (mcg/mL) chez des insuffisants rénaux recevant le schéma posologique recommandé pour le traitement des infections urinaires compliquées et de la pyélonéphrite aiguë^a.

Intervalle de prélèvement Cl_Cr : 50 – 80 mL/min

Dose : 250 mg q24h

Cl_Cr : 20 – 49 mL/min Dose : 250 mg q24h

Cl_Cr : < 20 mL/min Dose : 250 mg q48h 0 – 6 h 161 103 54 6 – 12 h 61 76 29 12 – 24 h 40 58 24 24 – 36 h — — 23 36 – 48 h — — 16 ^a Ces valeurs ont été extrapolées à partir du profil de pharmacocinétique moyen de sujets souffrant d’insuffisance rénale (n = 12 pour Cl_Cr = 50 – 80 mL/min, n = 8 pour Cl_Cr = 20 – 49 mL/min et n = 6 pour Cl_Cr = < 20 mL/min).

Insuffisance hépatique

Aucune étude sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine n’a été menée chez les insuffisants hépatiques. Toutefois, comme la lévofloxacine est peu métabolisée, l’insuffisance hépatique ne devrait pas en modifier la pharmacocinétique.

Infections bactériennes

La pharmacocinétique de la lévofloxacine observée chez les patients présentant une infection bactérienne extrahospitalière grave est semblable à celle que l’on observe chez les sujets en bonne santé.

Infection par le VIH

La pharmacocinétique de la lévofloxacine chez les sujets séropositifs au VIH (nombre de CD4 entre 17 et 772) est semblable à celle que l’on observe chez les sujets non infectés.

Interactions médicament-médicament

On a étudié le risque d’interactions médicamenteuses entre la lévofloxacine et les agents suivants : théophylline, warfarine, cyclosporine, digoxine, probénécide, cimétidine, sucralfate, zidovudine et antiacides (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MICROBIOLOGIE

La lévofloxacine est l’isomère lévogyre de l’ofloxacine, quinolone antibactérienne racémique. L’activité antibactérienne de l’ofloxacine réside principalement dans l’isomère lévogyre. La lévofloxacine et les autres quinolones antibactériennes agissent en inhibant la topoisomérase II (ADN gyrase) et la topoisomérase IV bactériennes, enzymes essentielles pour la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de cet acide nucléique. À cet égard, l’isomère lévogyre forme davantage de liaisons hydrogène avec l’ADN gyrase que l’isomère dextrogyre, aussi le complexe qui en résulte est-il plus stable. Sur le plan microbiologique, cela signifie que l’activité antibactérienne de l’isomère lévogyre de la lévofloxacine est de 25 à 40 fois plus élevée que celle de l’isomère dextrogyre. Les quinolones produisent une inhibition spécifique et rapide de la synthèse de l’ADN bactérien.

La lévofloxacine est active in vitro contre une large gamme de bactéries aérobies ou anaérobies, à Gram positif ou négatif. Souvent, elle est bactéricide en concentrations égales ou supérieures à la CMI (concentration minimale inhibitrice). L’activité in vitro de la lévofloxacine contre certains isolats cliniques est résumée dans le tableau 2.48.

Tableau 2.48 – Activité in vitro de la lévofloxacine contre certains isolats cliniques

* Comme cela arrive avec d’autres médicaments de cette classe, certaines souches de Pseudomonas æruginosa peuvent acquérir une résistance à la lévofloxacine assez rapidement.

** La documentation médicale et les données obtenues pour des isolats provenant d’études cliniques sur le traitement des infections compliquées de la peau et des annexes cutanées indiquent une augmentation de la CMI dans le cas des SAMR (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE pour connaître les microorganismes contre lesquels la lévofloxacine est approuvée).

‡ Selon la classification du NCCLS.

La lévofloxacine n’est pas active contre Treponema pallidum (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Maladies transmissibles sexuellement).

Résistance

La résistance à la lévofloxacine due à une mutation spontanée in vitro est un phénomène rare (10^-9 à 10^-10). Bien qu’une résistance croisée ait été observée entre la lévofloxacine et d’autres fluoroquinolones, il est possible que certaines bactéries résistant à d’autres quinolones, y compris l’ofloxacine, soient sensibles à la lévofloxacine.

Épreuves de sensibilité

Les épreuves de sensibilité étant le moyen le plus sûr de prédire l’efficacité de la lévofloxacine, on recommande d’y recourir avant de prescrire cet agent.

Méthodes des dilutions

La détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI) repose sur l’utilisation d’une méthode quantitative. La valeur ainsi obtenue renseigne sur la sensibilité des bactéries aux antibiotiques. La CMI doit être déterminée à l’aide d’une technique standardisée, p. ex. une méthode de dilution^*1 (ou une méthode équivalente) en milieu liquide ou sur gélose, à partir de concentrations standardisées d’un inoculum et de poudre de lévofloxacine. Les valeurs obtenues doivent être interprétées selon les critères suivants :

Pour les microorganismes aérobies autres que Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ et Streptococcus pneumoniæ :

≥ 8 Résistant (R)

Pour Hæmophilus influenzæ et Hæmophilus parainfluenzæ^a :

^a Ces normes d’interprétation ne s’appliquent qu’aux épreuves de sensibilité pour Hæmophilus influenzæ et

Hæmophilus parainfluenzæ par la méthode de microdilution en milieu liquide avec le milieu HTM^*1.

Vu l’absence de données concernant les souches résistantes, on ne peut définir qu’une seule catégorie, soit : « sensible ». Si, pour une souche donnée, on obtient un résultat évoquant une absence de sensibilité, on enverra ladite souche dans un laboratoire de référence, qui pourra effectuer des épreuves plus poussées.

Pour Streptococcus pneumoniæ^b :

^b Ces normes d’interprétation ne s’appliquent qu’aux épreuves de sensibilité par la méthode de microdilution en milieu liquide, avec un bouillon de Mueller-Hinton à teneur ajustée en cations et additionné de 2 % à 5 % de sang de cheval hémolysé.

Si le résultat indique que la souche est sensible, cela signifie qu’il y a de fortes chances que le microorganisme soit inhibé aux concentrations normalement obtenues dans le sang. Un résultat indiquant une sensibilité « intermédiaire » doit être jugé équivoque et commande la reprise de l’épreuve si le microorganisme n’est pas entièrement sensible à un autre antibiotique utilisable en clinique. L’obtention d’un tel résultat signifie que l’antibiotique peut être employé s’il est possible d’administrer de fortes doses ou encore s’il s’agit de traiter une région de l’organisme où le médicament se concentre. La catégorie « intermédiaire » constitue également une zone tampon qui empêche certains facteurs techniques mineurs non contrôlables de donner lieu à de graves erreurs d’interprétation. Si le résultat indique que la souche est résistante, cela signifie qu’il y a peu de chances que le microorganisme soit inhibé aux concentrations normalement obtenues dans le sang. Il faut alors considérer le recours à un autre traitement.

Les méthodes standardisées de détermination de la sensibilité des microorganismes requièrent l’utilisation de souches-tests pour contrôler les aspects techniques des procédés de laboratoire. La poudre standard de lévofloxacine devrait donner les CMI suivantes :

^c Cet intervalle de référence s’applique uniquement à la souche H. influenzæ ATCC 49247 soumise à une épreuve par microdilution en milieu liquide avec le milieu HTM^*1.

^d Cet intervalle de référence s’applique uniquement à la souche S. pneumoniæ ATCC 49619 soumise à une épreuve par microdilution en milieu liquide avec un bouillon Mueller-Hinton à teneur ajustée en cations et additionné de 2 % à 5 % de sang de cheval hémolysé.

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives basées sur la mesure du diamètre d’une zone d’inhibition fournissent elles aussi une estimation reproductible de la sensibilité des microorganismes aux antimicrobiens. L’une de ces techniques standardisées^*2 requiert l’emploi d’un inoculum standardisé et de disques de papier imprégnés de 5 mcg de lévofloxacine, afin de vérifier la sensibilité des microorganismes. Les résultats d’un antibiogramme standard à disque unique de 5 mcg doivent être interprétés selon les normes suivantes :

Pour les microorganismes aérobies autres que Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ, Streptococcus pneumoniæ et Neisseria gonorrhœæ :

Pour Hæmophilus influenzæ et Hæmophilus parainfluenzæ^e :

^e Ces normes d’interprétation s’appliquent iniquement aux épreuves de sensibilité pour Hæmophilus influenzæ et

Hæmophilus parainfluenzæ par la méthode des disques avec le milieu HTM^*2.

Vu l’absence de données concernant les souches résistantes, on ne peut définir qu’une seule catégorie, soit : « sensible ». Si, pour une souche donnée, on obtient une zone d’inhibition évoquant une absence de sensibilité, on enverra ladite souche dans un laboratoire de référence, qui pourra effectuer des épreuves plus poussées.

Pour Streptococcus pneumoniæ^f :

^f Ces normes d’interprétation s’appliquent uniquement aux épreuves de sensibilité pour Streptococcus pneumoniæ par la méthode de diffusion sur gélose de Mueller-Hinton enrichie de 5 % de sang de mouton et incubée sous atmosphère contenant 5 % de CO₂.

Le principe d’interprétation des résultats fournis par la méthode des disques est le même que pour la méthode de dilution. Pour interpréter les résultats, une corrélation doit être établie entre le diamètre de la zone d’inhibition et la CMI pour la lévofloxacine.

Comme dans le cas des méthodes de dilution standardisées, une souche témoin est également nécessaire pour contrôler les aspects techniques de la méthode des disques. Avec cette méthode, le diamètre de la zone d’inhibition produite par un disque de 5 mcg de lévofloxacine devrait correspondre aux valeurs indiquées dans le tableau ci-après pour chaque souche témoin.

^g Cet intervalle de référence s’applique uniquement à la souche H. influenzæ ATCC 49247 soumise à une épreuve par la méthode des disques avec le milieu HTM*².

^h Cet intervalle de référence s’applique uniquement à la souche S. pneumoniæ ATCC 49619 soumise à une épreuve par la méthode des disques sur gélose de Mueller-Hinton additionnée de 5 % de sang de mouton et incubée sous atmosphère contenant 5 % de CO₂.

* RÉFÉRENCES

1. 1.

   National Committee for Clinical Laboratory Standards: Methods for Dilution Antimicrobial

   Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically, Fourth Edition, 1997.

2. 2.

   National Committee for Clinical Laboratory Standards: Performance Standards for

   Antimicrobial Disk Susceptibility Tests, Sixth Edition, 1997.

TOXICOLOGIE

La toxicité potentielle de la lévofloxacine a été évaluée au cours d’études sur la toxicité aiguë, la toxicité subchronique, sur le pouvoir carcinogène, le pouvoir mutagène, la reproduction et la tératologie, ainsi qu’au cours d’études spéciales sur la toxicité.

Toxicité aiguë

Tableau 2.49 – Résumé des études sur la toxicité aiguë.

Les signes de toxicité aiguë des métabolites (lévofloxacine déméthylée et N-oxydée) ont été semblables à ceux de la lévofloxacine et se sont manifestés à des doses de loin plus élevées que les doses thérapeutiques.

Toxicité subchronique

Tableau 2.50 – Résumé des études sur la toxicité subchronique.

Posologie : mg/kg/j. Micro : Observations microscopiques et macroscopiques. NOAEL : niveau sans effet nocif observé. IT : indice thérapeutique (rapport entre la dose toxique et la dose thérapeutique projetée chez l’être humain, calculée d’après la dose quotidienne maximale de 500 mg et un poids de 70 kg). ALT : alanine aminotransférase. PAL : phosphatase alcaline. AST : aspartate aminotransférase. A/G : rapport albumine/globuline. CA : consommation alimentaire. CE : consommation d’eau. PC : poids corporel. M:E = myéloïdes:érythroïdes. K⁺ : potassium. Cl^- : Chlorure. P : Phosphore. Fe : Fer.

Pouvoir carcinogène

La lévofloxacine n’a présenté aucun potentiel carcinogène ou mutagène après administration pendant 2 ans de 10, 30 ou 100 mg/kg/j par le biais de l’alimentation de rats, lors d’une étude sur le pouvoir carcinogène. La dose la plus élevée correspondait à 1,4 ou 6,7 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain (750 mg), d’après la surface corporelle ou le poids respectivement. La concentration plasmatique moyenne de lévofloxacine au cours de l’étude de deux ans chez le rat (à 100 mg/kg/j) équivalait à 34 % de la concentration à l’équilibre chez l’homme après administration de 500 mg bid. L’administration pendant 16 semaines de lévofloxacine mélangée à la ration des animaux à raison d’environ 668 mg/kg/j n’a pas favorisé l’apparition, dans un modèle de carcinogenèse multiviscérale à deux stades chez le rat, de lésions prénéoplasiques ou néoplasiques après prétraitement par plusieurs produits cancérigènes à large spectre.

Pouvoir mutagène

La lévofloxacine ne s’est pas révélée mutagène dans les tests suivants : test de Ames (S. typhimurium et E. coli), test de mutation directe au locus de la HGPRT dans des cellules ovariennes du hamster chinois, test du micronoyau chez la souris, test de mutations létales dominantes chez la souris, test de synthèse non programmée d’ADN chez le rat et test d’échange de chromatides sœur chez la souris. Les résultats ont été positifs dans le test in vitro d’aberrations chromosomiques (lignée cellulaire CHL) et le test in vitro d’échange de chromatides sœurs (lignée cellulaire CHL/IU).

Reproduction et tératologie

Tableau 2.51 – Segment I — Études sur la fécondité et la capacité de procréation

CE : Consommation d’eau. CA : Consommation alimentaire. NOAEL : Niveau sans effet nocif observé. ^a Dans les deux études, les mâles (âgés de 8 semaines) ont reçu de la lévofloxacine tous les jours pendant 9 semaines avant l’accouplement, puis durant toute la période d’accouplement et jusques à l’autopsie. Les femelles (âgées de 11 à 12 semaines) ont quant à elles été traitées tous les jours pendant 2 semaines avant l’accouplement, puis durant toute la période d’accouplement et enfin durant les 7 jours suivant la copulation.

Tableau 2.52 – Segment II — Études sur le pouvoir tératogène

PC : Poids corporel. CE : Consommation d’eau. CA : Consommation alimentaire. NOAEL : Niveau sans effet nocif observé.

^a Dans les deux études, les rates ont été traitées du 7^e au 17^e jour de la gestation.

Tableau 2.53 – Segment III — Études périnatales et postnatales

CE : Consommation d’eau. CA : Consommation alimentaire. NOAEL : Niveau sans effet nocif observé.

Études spéciales

Potentiel arthropathique

Chez la plupart des espèces étudiées, la lévofloxacine et d’autres quinolones ont causé de l’arthropathie chez des animaux n’ayant pas encore atteint leur plein développement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez les jeunes rats, l’administration de 300 mg/kg/j de lévofloxacine par voie orale pendant 7 jours a causé la formation de vésicules et de cavités dans le cartilage articulaire. Chez les chiots (4 mois), l’administration de 10 mg/kg/j de lévofloxacine par voie orale pendant 7 jours a causé la formation de vésicules et de cavités, ainsi qu’une augmentation du liquide synovial dans les diarthroses. La formation de vésicules et de cavités dans les articulations arthritiques a été observée chez le tiers des jeunes chiens à maturité incomplète (13 mois) ayant reçu 40 mg/kg/j de lévofloxacine par voie orale pendant 7 jours.

Une arthropathie a été observée après l’administration de 800 mg/kg/j de lévofloxacine par voie orale pendant 4 semaines au cours d’études prolongées portant sur l’administration de doses multiples, de même qu’après l’administration intraveineuse de 60 mg/kg/j et de 90 mg/kg/j pendant 4 et 13 semaines respectivement. Des lésions arthropathiques ont été observées chez des chiens de 4 mois à la suite de l’administration de 4 mg/kg/j par voie intraveineuse pendant 2 semaines et chez des chiens de 7 à 8 mois après l’administration i.v. de 10 mg/kg/j pendant 4 semaines. Aucun cas d’arthropathie n’a été observé chez de jeunes chiens adultes (18 mois) ayant reçu des doses intraveineuses allant jusqu’à 30 mg/kg/j pendant 2 semaines.

Des signes cliniques de troubles musculosquelettiques ont été observés après l’administration de la dernière dose à la posologie de ≥ 2,5 mg/kg (environ 0,2 fois la dose pour les enfants, d’après une comparaison des ASC) chez des beagles de trois mois ayant reçu des doses orales de lévofloxacine allant jusqu’à 40 mg/kg/j pendant 8 ou 9 jours consécutifs, suivis d’une période de rétablissement de 18 semaines. Des cas de synovite et de lésions du cartilage articulaire ont été observés aux doses de 10 et 40 mg/kg (équivalant respectivement à 1 et 3 fois la dose thérapeutique potentielle). Tous les signes cliniques de troubles musculosquelettiques avaient disparu au bout de la cinquième semaine de récupération; les cas de synovite s’étaient résorbés au bout de la 18^e semaine de rétablissement, mais l’érosion du cartilage articulaire et la chondropathie ont persisté.

Phototoxicité

Dans une étude sur la tuméfaction de l’oreille de souris, la phototoxicité de la lévofloxacine était semblable à celle de l’ofloxacine, mais moins marquée que celle d’autres quinolones étudiées. L’administration orale d’une dose unique de 800 mg/kg suivie d’une exposition aux UVA a provoqué un érythème et une tuméfaction des oreilles.

Cristallurie

Une cristallurie a été observée dans certaines études chez le rat, au cours desquelles de la lévofloxacine a été administrée par voie intraveineuse à raison de 20, 60, 120 ou 180 mg/kg. Présents uniquement après la miction, les cristaux ne se forment pas dans la vessie et ne sont associés à aucun effet néphrotoxique.

Effets cardiaques

Chez l’homme, la lévofloxacine présente une faible interaction avec le canal HERG. La CI₅₀ de la lévofloxacine relativement à l’inhibition du canal potassique HERG humain est de 915 µM. Aux doses thérapeutiques de 250, 500 et 750 mg, la concentration plasmatique maximale de lévofloxacine libre va de 6 µM pour une seule dose orale de 250 mg, à 12 µM et à 15 µM pour des doses respectives de 500 et 750 mg.

Des études sur les fibres de Purkinje du lapin et sur le myocarde du ventricule droit du cobaye indiquent que jusqu’à concurrence de 100 µM, la lévofloxacine ne produit aucun effet sur la durée du potentiel d’action.

Le potentiel d’induction de torsades de pointes a été examiné dans un modèle canin de bloc auriculo-ventriculaire chronique de haut degré. L’administration par voie orale de 6 et 60 mg/kg de lévofloxacine n’a induit aucune arythmie ventriculaire. L’administration de lévofloxacine à raison de 0,3 et 3,0 mg/kg i.v. n’a pas eu d’incidence considérable sur la durée du potentiel d’action monophasique (MAP₉₀).

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