Adtralza : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

S.O.

Table des matières

Certaines sections (tel qu’indiqué dans la section 2.1 de la ligne directrice des monographies de produit) ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ............................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie I : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ................................ 4

1 Indications ................................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie .................................................................................................................. 4 1.2 Gériatrie .................................................................................................................. 4 2 Contre-indications ..................................................................................................... 4

4 Posologie et administration ...................................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 4 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique............................................... 5 4.3 Reconstitution ......................................................................................................... 6 4.4 Administration ......................................................................................................... 6 4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 6 5 Surdose ...................................................................................................................... 6

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .................. 7

7 Mises en garde et précautions ................................................................................. 8

Système immunitaire .......................................................................................................... 8 7.1 Populations particulières ......................................................................................... 8

7.1.1 Grossesse........................................................................................................... 8 7.1.2 Allaitement .......................................................................................................... 9 7.1.3 Enfants et adolescents ........................................................................................ 9 7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................ 9 8 Effets indésirables ..................................................................................................... 9

8.1 Aperçu des effets indésirables................................................................................. 9 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ...................................10

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – Adolescents ........12 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques (< 1 %) 12

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques (< 1 %)

• Adolescents ....................................................................................................12

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ..........................................12 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ........................................12 9 Interactions médicamenteuses ...............................................................................13

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................13 9.3 Interactions médicament-comportement .................................................................13 9.4 Interactions médicament-médicament ....................................................................13 9.5 Interactions médicament-aliment ............................................................................14 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ............................................................14 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ..................................................14 10 Pharmacologie clinique ...........................................................................................14

10.1 Mode d’action .........................................................................................................14 10.2 Pharmacodynamie .................................................................................................14 10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................15 10.4 Immunogénicité ......................................................................................................17 11 Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................17

12 Particularités de manipulation du produit ..............................................................18

Partie 2 : Renseignements scientifiques ...........................................................................19

13 Renseignements pharmaceutiques .........................................................................19

14 Études cliniques .......................................................................................................20

14.1 Études cliniques par indication ...............................................................................20 Dermatite Atopique ............................................................................................................20 16 Toxicologie non clinique ..........................................................................................27

Renseignements destinés aux patients .............................................................................29

Directives pour l’utilisation (Seringue préremplie) ...........................................................34

Directives pour l’utilisation (Stylo prérempli) ....................................................................42

Partie I : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

ADTRALZA (injection de tralokinumab) est indiqué pour le traitement des patients adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus et atteints de dermatite atopique modérée à sévère chez qui la maladie n’est pas adéquatement contrôlée par des traitements topiques sous ordonnance ou quand ces traitements ne sont pas appropriés.

ADTRALZA peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 12 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée, et par conséquent, l’indication pédiatrique chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Parmi les 1 605 patients exposés à ADTRALZA au cours de la période initiale de traitement de 16 semaines dans les 5 études cliniques sur la dermatite atopique chez les adultes, un total de 77 patients étaient âgés ≥ 65 ans. Malgré le fait que le nombre de patients âgés de 65 ans et plus soit limité, les données des études cliniques suggèrent qu’il n’y a pas de différences en termes d’innocuité et d’efficacité entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients âgés.

2 Contre-indications

ADTRALZA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce médicament, y compris tout ingrédient non médicinal, ou des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• ADTRALZA peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques. ADTRALZA peut être utilisé avec des inhibiteurs topiques de la calcineurine.

• Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pédiatrique chez les enfants âgés de moins de

  12 ans, car aucune donnée n’est disponible pour ce groupe d’âge [voir 1.1 Indications, Pédiatrie].

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• La dose d’ADTRALZA recommandée chez les patients adultes et adolescents âgés de

  12 ans et plus est constituée d’une dose initiale de 600 mg suivie d’une dose de 300 mg toutes les deux semaines en injection sous-cutanée.

• À la discrétion du prescripteur, un dosage toutes les quatre semaines peut être envisagé pour certains patients qui obtiennent une peau avec aucun symptôme ou presque aucun symptôme après 16 semaines de traitement; cependant, la probabilité de maintenir une peau avec aucun symptôme ou presque aucun symptôme peut être diminuée avec une dose toutes les quatre semaines.
• Certains patients présentant une réponse partielle initiale peuvent par la suite voir leur état s’améliorer davantage en poursuivant le traitement toutes les deux semaines au-delà de 16 semaines. À la discrétion du prescripteur, l’arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients qui n’ont montré aucune réponse après 16 semaines de traitement.

Poids corporel

Pour les patients de poids corporel élevé (>100 kg) qui obtiennent une peau avec aucun symptôme ou presque aucun symptôme après 16 semaines de traitement, un dosage toutes les deux semaines peut être plus approprié qu'un dosage toutes les quatre semaines [voir 10.3 Pharmacologie clinique, Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers].

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés [voir 10.3 Pharmacologie clinique, Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers].

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une légère insuffisance hépatique. Des données très limitées sont disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave [voir 10.3 Pharmacologie clinique, Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers].

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Des données très limitées sont disponibles pour les patients présentant une insuffisance rénale grave [voir 10.3 Pharmacologie clinique, Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers].

4.3 Reconstitution

ADTRALZA n'a pas besoin d'être reconstitué avant d'être injecté [voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement].

4.4 Administration

• ADTRALZA est auto-administré par injection sous-cutanée dans la cuisse ou l’abdomen, sauf à l’intérieur d’un périmètre de 5 cm (2 pouces) autour du nombril. Si quelqu’un d’autre procède à l’injection, on peut aussi utiliser le haut du bras. ADTRALZA ne doit pas être administré par voie intramusculaire.
• Pour la dose initiale de 600 mg, quatre seringues préremplies ADTRALZA de 150 mg ou deux stylos préremplis ADTRALZA de 300 mg doivent être administrés consécutivement en différents sites d’injection dans la même région du corps.
• Pour chaque dose d’entretien de 300 mg suivante, deux seringues préremplies ADTRALZA de 150 mg ou un stylo prérempli ADTRALZA de 300 mg doivent être administrés. Il est recommandé de changer la région du corps avec chaque nouvelle série d’injections.
• Ne pas injecter ADTRALZA là où la peau est sensible, endommagée ou en présence d’une ecchymose ou d’une cicatrice.

• Un patient peut s’auto-injecter ADTRALZA ou l’aidant du patient peut administrer

  ADTRALZA si son professionnel de la santé le juge approprié. Former adéquatement les patients ou les aidants sur la préparation et l’administration d’ADTRALZA avant son utilisation, conformément aux Renseignements destinés aux patients, Directives pour l’utilisation.

4.5 Dose oubliée

Si vous avez oublié une dose, administrez-la dès que possible. Par la suite, reprenez le dosage à l’heure prévue.

5 Surdose

Il n’existe aucun traitement spécifique du surdosage avec ADTRALZA.

Dans études cliniques avec le tralokinumab, des doses intraveineuses uniques allant jusqu’à 30 mg/kg et des doses sous-cutanées multiples de 600 mg toutes les deux semaines pendant 12 semaines ont été bien tolérées.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour aider à assurer la traçabilité des produits biologiques, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 1-1 : Formes posologiques, teneurs et composition

Description

ADTRALZA se présente sous forme de solution sans agent de conservation claire à opalescente, incolore à jaune pâle.

ADTRALZA est disponible dans les formats suivants :

Seringue préremplie (150 mg)

• 1 boîte contenant 2 seringues préremplies
• 1 boîte à emballages multiples contenant 4 seringues préremplies (2 paquets de 2)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Aucun des composants de la seringue préremplie ou du capuchon d’aiguille n’est fabriqué avec du latex de caoutchouc naturel (NRL), du caoutchouc naturel sec (DNR) ou tout autre dérivé (de NRL ou de DNR).

Stylo prérempli (300 mg)

• 1 boîte contenant 2 stylos préremplis
• 1 boîte à emballages multiples contenant 6 stylos préremplis (3 paquets de 2)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Aucun des composants du stylo prérempli n’est fabriqué avec du latex de caoutchouc naturel (NRL), du caoutchouc naturel sec (DNR) ou tout autre dérivé (de NRL ou de DNR).

7 Mises en garde et précautions

Système immunitaire

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées suite à l’utilisation d’ADTRALZA. Si une réaction d’hypersensibilité générale survient (immédiate ou retardée), il faut interrompre immédiatement l’administration d’ADTRALZA et instaurer un traitement approprié.

Une réaction anaphylactique a été signalée très rarement dans les études cliniques après l’administration du tralokinumab.

Infection parasitaire causée par des helminthes

Les patients atteints d’une infection parasitaire connue causée par des helminthes ont été exclus des études cliniques. On ne sait pas si ADTRALZA influencera la réponse immunitaire contre les infections parasitaires causées par des helminthes en inhibant la signalisation de l’interleukine-13.

Traiter les patients atteints d’une infection parasitaire préexistante causée par des helminthes avant de commencer le traitement par ADTRALZA. Si les patients contractent une infection pendant qu’ils reçoivent ADTRALZA et qu’ils ne réagissent pas favorablement au traitement antihelminthique, il faut interrompre le traitement par ADTRALZA jusqu’à la résolution de l’infection.

Conjonctivite

Une conjonctivite est survenue plus fréquemment chez les sujets atteints de dermatite atopique ayant reçu ADTRALZA que chez les sujets ayant reçu le placebo. Conseiller aux patients de signaler à leur professionnel de la santé l’apparition ou l’aggravation de symptômes oculaires. Les patients traités par ADTRALZA qui développent une conjonctivite qui ne disparaît pas après un traitement standard doivent subir un examen ophtalmologique si nécessaire [voir 8 Effets indésirables].

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Aucune étude n’a été menée avec ADTRALZA chez les femmes enceintes et les données pertinentes issues de l’utilisation clinique sont très limitées.

Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser ADTRALZA pendant la grossesse.

On sait que les anticorps humains de type IgG traversent la barrière placentaire; par conséquent, ADTRALZA pourrait être transmis de la mère au fœtus en développement. Dans une étude de toxicité sur le développement menée chez le singe cynomolgus, le tralokinumab a été détecté dans le sérum des singes nouveaux-nés après une exposition in utero, ce qui indique un transport à travers le placenta [voir 16 Toxicologie non clinique].

7.1.2 Allaitement

On ne dispose d’aucun renseignement à savoir si ADTRALZA est excrété dans le lait maternel ou absorbé par voie systémique après ingestion. La décision d’interrompre l’allaitement ou de mettre fin au traitement par ADTRALZA doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 12 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pédiatrique chez les patients âgés de moins de 12 ans, car aucune donnée n’est disponible pour ce groupe d’âge [voir 1.1 Indications, Pédiatrie].

7.1.4 Personnes âgées

Les résultats de cinq études cliniques sur la dermatite atopique portant sur 77 patients ≥ 65 ans et exposés à ADTRALZA suggèrent que l’utilisation dans la population âgée n’est pas associée à des différences d’innocuité ou d’efficacité [voir 1.2 Indications, Gériatrie].

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥10 %) dans le groupe des 5 études étaient des infections des voies respiratoires supérieures (23 %), contre 17 % dans le groupe sous placebo. La majorité de ces effets indésirables ont été signalés comme des rhumes. Toutes les réactions étaient de gravité légère ou modérée.

La proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d’effets indésirables était de 2,3 % dans le groupe ADTRALZA et de 2,8 % dans le groupe recevant le placebo pendant la période initiale de traitement, qui pouvait aller jusqu’à 16 semaines.

Pendant la période de traitement d’entretien des études sur la monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2), de 16 à 52 semaines, des infections des voies respiratoires supérieures ont été signalées à un taux ajusté en fonction de l’exposition de 64 pour 100 années-patients pour ADTRALZA à 300 mg toutes les 2 semaines (t2s) et ADTRALZA à 300 mg toutes les 4 semaines (t4s), contre 94 pour 100 années-patients pour ADTRALZA à 300 mg t2s pendant la période initiale de traitement. Pendant la période de poursuite du traitement d’ECZTRA 3 (jusqu’à 32 semaines), le taux ajusté en fonction de l’exposition était de 98 pour 100 années-patients pour ADTRALZA à 300 mg t2s + corticostéroïdes topiques (CST) et de 63 pour 100 années-patients pour ADTRALZA à 300 mg t4s + CST contre 120 pour 100 années-patients pour ADTRALZA à 300 mg t2s + CST pendant la période initiale de traitement.

Sur l’ensemble des périodes de traitement (jusqu’à 52 semaines), la majorité (>80 %) des infections des voies respiratoires supérieures ont été classées comme étant bénignes et sans gravité.

Adolescents

Le profil d’innocuité d’ADTRALZA chez les patients adolescents âgés de 12 ans et plus, suivis pendant la période initiale de traitement de 16 semaines et la période à long terme de 52 semaines, était cohérent avec le profil d’innocuité observé chez les adultes.

Étude de prolongation ouverte chez les adultes et les adolescents

L’innocuité à long terme d’ADTRALZA a fait l’objet d’une évaluation complémentaire dans le cadre d’une étude de prolongation ouverte (ECZTEND) pour une durée de traitement allant jusqu’à 5 ans (4 466 années-patients d’exposition) chez 1 672 adultes et adolescents atteints de dermatite atopique modérée à sévère, ayant précédemment participé aux essais cliniques sur le tralokinumab, recevant 300 mg de tralokinumab toutes les deux semaines (t2s). Le profil d’innocuité à long terme était globalement cohérent avec le profil d’innocuité observé jusqu’à la semaine 16 dans un ensemble de 5 études chez l’adulte.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Adultes

L’innocuité d’ADTRALZA a été évaluée à partir de données tirées de cinq études à double insu avec répartition aléatoire et contrôlées par placebo, menées auprès de patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère, dont trois études de phase 3 (ECZTRA 1, ECZTRA 2 et ECZTRA 3), une étude d’établissement de la dose et une étude de réponse au vaccin. La population d’analyse de l’innocuité avait un âge moyen de 38 ans; 43 % des patients étaient de sexe féminin, 67 % étaient des Blancs, 20 % des Asiatiques et 10 % des Noirs; en termes d’affections comorbides, 38 % des patients étaient asthmatiques, 47 % avaient le rhume des foins, 34 % souffraient d’allergies alimentaires et 20 % de conjonctivite allergique.

Dans ces cinq études sur la dermatite atopique, 1 991 patients ont été traités par des injections sous-cutanées d’ADTRALZA, avec ou sans corticostéroïdes topiques (CST) en concomitance. Au total, 807 patients ont été traités par ADTRALZA pendant au moins un an.

L’innocuité à long terme d’ADTRALZA a été évaluée au moyen de deux études sur la monothérapie jusqu’à 52 semaines et dans une étude qui portait sur l’association avec les CST jusqu’à 32 semaines. Le profil d’innocuité jusqu’à 5 ans dans l’étude de prolongation à long terme (ECZTEND) était globalement cohérent avec le profil d’innocuité observé jusqu’à la semaine 16 dans les études précédentes.

Le tableau 1-2 résume les effets indésirables survenus dans les essais cliniques sur la dermatite atopique à un taux ≥1 % dans le groupe ADTRALZA 300 mg toutes les deux semaines en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2), et dans l'étude ADTRALZA 300 mg toutes les deux semaines + CST (ECZTRA 3).

Tableau 1-2 : Liste des réactions indésirables survenant à une fréquence de >1 % dans les essais cliniques ECZTRA 1, ECZTRA 2 et ECZTRA 3 jusqu'à la semaine 16

Abréviations :

EI = effet indésirable du médicament; HLT = terme de haut niveau; N = nombre de patients (avec événements); PT = terme privilégié; CST = corticostéroïde topique

^a Analyse groupée d’ECZTRA 1 et 2.

^b Analyse d’ECZTRA 3 où les sujets recevaient un traitement initial par CST.

^C Le groupe des infections des voies respiratoires supérieures comprend l’infection des voies respiratoires supérieures, l’infection virale des voies respiratoires supérieures, la pharyngite et la rhinopharyngite; il s’agit principalement du rhume.

Conjonctivite

Des cas de conjonctivite sont apparus plus fréquemment chez les patients atteints de dermatite atopique ayant reçu ADTRALZA (5,4 %) que chez ceux ayant reçu un placebo (1,9 %) au cours de la période initiale de traitement allant jusqu’à 16 semaines dans l’ensemble des cinq études. La plupart des patients se sont rétablis ou étaient en voie de l’être pendant la période de traitement.

Infections

Dans un ensemble de cinq études sur la dermatite atopique, des infections graves ont été rapportées chez 0,4 % des patients traités par ADTRALZA et 1,1 % des patients traités par le placebo pendant la période initiale de traitement allant jusqu’à 16 semaines.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – Adolescents

L’innocuité d’ADTRALZA a été évaluée chez des patients âgés de 12 à 17 ans (adolescents) atteints de dermatite atopique modérée à sévère dans une étude en monothérapie de 289 adolescents (ECZTRA 6) et dans une étude de prolongation ouverte à long terme (ECZTEND) incluant 127 adolescents transférés d’ECZTRA 6. Le profil d’innocuité d’ADTRALZA de ces patients adolescents, suivis pendant la période de traitement initiale de 16 semaines et la période de traitement à long terme de 52 semaines (ECZTRA 6), ainsi que dans l’étude de prolongation ouverte à long terme jusqu’à 2 ans (ECZTEND) était similaire au profil d’innocuité des études chez les adultes.

Dans l’essai chez des adolescents, une conjonctivite est survenue chez 1,0 % des patients atteints de dermatite atopique traités par ADTRALZA et chez aucun patient traité par le placebo au cours de la période initiale de traitement de 16 semaines. Une conjonctivite allergique est survenue à une fréquence similaire chez les patients adolescents atteints de dermatite atopique, qui ont reçu ADTRALZA (2,1 %) par rapport au placebo (2,1 %) au cours de la période initiale de traitement de 16 semaines.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques (<

1 %)

Troubles oculaires : Kératite

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

(< 1 %) – Adolescents

Aucun

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

L’éosinophilie a été rapportée chez 1,3 % des patients traités par ADTRALZA et 0,3 % des patients traités par le placebo pendant la période initiale de traitement allant jusqu’à 16 semaines dans l’ensemble des 5 études chez les adultes. L’augmentation initiale moyenne de départ du nombre d’éosinophiles a été plus marquée chez les patients traités par ADTRALZA que chez les patients sous placebo. Cependant, l’augmentation de la concentration des éosinophiles des patients traités par ADTRALZA a été transitoire et le nombre moyen d’éosinophiles a diminué durant le traitement à l’étude et s’est rapproché de sa valeur initiale. Le profil d’innocuité pour les patients présentant l’éosinophilie était comparable à celui de tous les patients.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Sans objet, car les effets indésirables après commercialisation n’ont pas encore été signalés.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Interactions avec le cytochrome P450

On ne s’attend pas à ce que le tralokinumab soit métabolisé par les enzymes hépatiques ou éliminé par les reins. Le tralokinumab a un effet limité sur le métabolisme du CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et les substrats du CYP3A. Par conséquent, un impact du tralokinumab sur la pharmacocinétique des médicaments concomitants métabolisés par les enzymes CYP est peu probable [voir 9.4 Interactions médicament-médicament].

9.3 Interactions médicament-comportement

Les effets du médicament sur le comportement n’ont pas été établis.

9.4 Interactions médicament-médicament

Interactions médicament-médicament

Lors d’un essai clinique où les données de 18 à 20 sujets atteints de dermatite atopique étaient évaluables, les investigateurs ont évalué les effets de l’administration répétée du tralokinumab injectable sur le comportement pharmacocinétique de la caféine (substrat du CYP1A2), de la warfarine (substrat du CYP2C9), de l’oméprazole (substrat du CYP2C19), du métoprolol (substrat du CYP2D6) et du midazolam (substrat du CYP3A4). La concentration maximale (C_max) du midazolam à la semaine 15 a diminué de 22 %, après l’administration du tralokinumab. La SSC et la C_max des autres substrats du CYP étudiés étaient comparables avant et après l’administration du tralokinumab.

Interactions entre le médicament et les vaccins

Vaccins vivants :

ADTRALZA n’a pas été étudié en association avec des vaccins vivants. Il ne faut pas administrer de vaccin vivant pendant un traitement par ADTRALZA.

Vaccins non vivants :

Les réactions immunitaires à la vaccination ont été évaluées dans une étude menée auprès de patients adultes atteints de dermatite atopique qui ont reçu une dose initiale de 600 mg (quatre injections de 150 mg) suivie de 300 mg toutes les deux (autres) semaines, administrés en injection sous-cutanée. Après la semaine 12 d’administration d’ADTRALZA, les patients ont été vaccinés par un vaccin combiné contre le tétanos, la diphtérie et la coqueluche acellulaire, et un vaccin antiméningococcique et les réactions immunitaires ont été évaluées 4 semaines plus tard. Les réactions antigéniques contre le vaccin contre le tétanos et le vaccin antiméningococcique étaient similaires chez les patients traités par ADTRALZA et avec le placebo.

Dans cette étude, aucune interaction indésirable n’a été notée entre l’un ou l’autre vaccin non vivant ou ADTRALZA. Par conséquent, les patients recevant ADTRALZA peuvent recevoir simultanément des vaccins inactivés ou non vivants.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des herbes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction avec des analyses de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le tralokinumab est un anticorps monoclonal IgG4 entièrement humain qui se lie spécifiquement à la cytokine interleukine-13 (IL-13) de type 2 et inhibe son interaction avec les récepteurs IL-13, IL-13Rα1 et IL-13Rα2. Le tralokinumab neutralise l’activité de l’IL-13 en bloquant son interaction avec le complexe récepteur de l’IL-13Rα1/IL-4Rα.

L’IL-13 est un facteur important de l’inflammation de type 2 dans la dermatite atopique, alors que la peau de cette dernière présente une surexpression de l’IL-13. L’IL-13 signale via le complexe de récepteurs IL-13Rα1/IL-4Rα et stimule les réponses inflammatoires, contribue à l’induction de démangeaisons et altère l’expression des protéines nécessaires à une barrière cutanée normale.

10.2 Pharmacodynamie

Dans les études cliniques, le traitement par le tralokinumab était associé à des diminutions par rapport aux valeurs initiales des concentrations de biomarqueurs de l’immunité Th2 et Th22 dans le sang comme la chimiokine TARC/CCL17 (pour thymus and activation-regulated chemokine), la périostine, l’IL-22, la LDH et les IgE sériques. Des diminutions par rapport aux valeurs initiales des concentrations sériques de CCL17, d’IL-22 et d’IgE ont également été observées chez les patients adolescents, mais les concentrations de CCL17 et d’IL-22 ont été réduites dans une moindre mesure que chez les adultes. De plus, le traitement au tralokinumab a entraîné une réduction de l’épaisseur de l’épiderme et une diminution de l’expression de la kératine 16 et du Ki-67 dans la peau des personnes atteintes de dermatite atopique. L’expression protéique de la loricrine a été régulée à la hausse dans la peau des personnes atteintes de dermatite atopique, ce qui indique également que la barrière cutanée a été améliorée par le tralokinumab. Enfin, le tralokinumab a permis d’inhiber l’expression des gènes de la voie Th2, notamment les CCL17, CCL18 et CCL26 ainsi que les marqueurs des gènes régulateurs Th17- et Th22- dans la peau lésée. De plus, les patients traités par le tralokinumab ont obtenu une réduction de l’abondance du staphylococcus aureus plus de 10 fois supérieure à celle du placebo à la semaine 16. Des résultats similaires sur la réduction du Staphylococcus aureus ont été observés chez les adolescents. Chez ces patients, le traitement par ADTRALZA a entraîné une modification du profil lipidique de la couche cornée, qui est passé d’une peau lésionnelle à une peau non lésionnelle.

10.3 Pharmacocinétique

L’exposition au tralokinumab augmente proportionnellement à la dose de tralokinumab sur une gamme de doses étudiées de 0,1 à 10 mg/kg chez des patients adultes.

Tableau 1-3 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du tralokinumab chez des sujets atteints de dermatite atopique

éq = à l’état d’équilibre

^a Les données relatives aux adultes sont fondées sur des données observées; les données relatives aux adolescents sont fondées sur des données simulées

^b Moyenne des données observées à la semaine 15 dans ECZTRA 1, une semaine après la dernière dose ^c SSC_0-tau moyenne à l’état d’équilibre basée sur les données observées dans ECZTRA 1 ^d Estimé par l’analyse pharmacocinétique de population et la gamme de t_max dans les essais de phase 1 ^e Estimé par l’analyse pharmacocinétique de population

^f Simulé par l’analyse pharmacocinétique de population basée sur un poids corporel médian de 59 kg pour les adolescents (ECZTRA 6)

^g V_d et CL dépendent du poids corporel; les valeurs sont indiquées pour un sujet adolescent de 59 kg

Absorption

Après l’administration par voie sous-cutanée (s.-c.) de tralokinumab, la durée médiane avant d’obtenir une concentration sérique maximale (t_max) était de 5 à 8 jours. La biodisponibilité absolue du tralokinumab observée à la suite d’une injection s.-c. est de 76 %.

Les concentrations à l’état d’équilibre ont été atteintes à la semaine 16 après une dose initiale de 600 mg et de 300 mg toutes les deux semaines chez les sujets adultes et adolescents. Dans les études cliniques chez les adultes (ECZTRA 1, ECZTRA 2 et ECZTRA 3), la moyenne ± l’écart-type de la concentration minimale à l’état d’équilibre variait de 98,0 ±41,1 mcg/mL à 101,4 ±42,7 mcg/mL pour une dose de 300 mg administrée toutes les deux semaines. Chez les patients adolescents âgés de 12 à 17 ans souffrant de dermatite atopique, la moyenne ± l’écart-type de la concentration minimale à l’état d’équilibre- (à la semaine 16) était de 112,8±39,23 mcg/mL pour une dose de 300 mg administrée toutes les deux semaines.

Distribution

À l’aide de l’analyse pharmacocinétique sur une population, le volume de distribution du tralokinumab a été estimé à environ 4,2 L.

Métabolisme

Aucune étude n’a porté sur son métabolisme en particulier, car le tralokinumab est une protéine. On s’attend à ce que le tralokinumab se dégrade en petits peptides ou en acides aminés individuels.

Élimination

L’élimination du tralokinumab est assurée par une voie protéolytique non saturable. La demi-vie est de 22 jours, ce qui correspond à l’estimation typique des anticorps monoclonaux humains IgG4 ciblant les cytokines solubles.

Populations et états pathologiques particuliers

10.4 Immunogénicité

Toutes les protéines thérapeutiques sont potentiellement immunogènes.

La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de l’analyse. De plus, l’incidence observée de positivité des anticorps (notamment les anticorps neutralisants) dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthode d’essai, la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec l’incidence des anticorps dans d’autres études ou à d’autres produits peut être trompeuse.

Les réponses en anticorps anti-médicament (ADA) n’ont été associées à aucun impact concernant l’exposition, l’innocuité ou l’efficacité d’ADTRALZA chez les patients recevant ADTRALZA pendant une durée allant jusqu’à 6 ans (dans les études de phase 2/phase 3 sur la dermatite atopique, suivies par l’étude de prolongation à long terme ECZTEND). Aucun effet indésirable lié à l’immunogénicité, tel qu’une maladie du complexe immunitaire, une maladie sérique ou une réaction de type maladie sérique, ou une anaphylaxie, n’a été observé.

Dans ECZTRA 1, ECZTRA 2, ECZTRA 3 et l'étude de réponse au vaccin (ECZTRA 5), l'incidence des anticorps anti-médicament jusqu'à 16 semaines était de 1,4 % pour les patients traités par ADTRALZA et de 1,3 % pour les patients sous placebo; des anticorps neutralisants ont été observés chez 0,1 % des patients traités par ADTRALZA et 0,2 % des patients traités par le placebo.

L’incidence de l’ADA chez les patients ayant reçu ADTRALZA jusqu’à 52 semaines était de 4,4 %; 0,7 % avaient une réponse ADA persistante et 0,9 % avaient des anticorps neutralisants.

L’incidence des ADA chez les patients ayant reçu ADTRALZA pendant une durée allant jusqu’à 6 ans était similaire à celle observée après 52 semaines dans les études ECZTRA 1 et 2.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Entreposer le produit au réfrigérateur de 2 à 8 °C. Ne pas congeler.

Garder dans la boîte afin de les protéger de la lumière. La seringue préremplie ou le stylo prérempli ne doit pas être exposé à la chaleur ni à la lumière directe du soleil et ne doit pas être agité avant utilisation.

Si nécessaire, il est possible de conserver les seringues préremplies ou les stylos préremplis à la température ambiante jusqu’à 30 °C pendant un maximum de 14 jours, avant la date de péremption du produit. Ne pas entreposer à une température supérieure à 30 °C.

Si la boîte doit être retirée définitivement du réfrigérateur, la date de retrait peut être inscrite sur l’extérieur de la boîte. Jeter le produit si non utilisé dans les 14 jours suivant sa conservation à température ambiante.

Laisser s’écouler 30 minutes entre la sortie de la seringue préremplie du réfrigérateur et l’injection ou 45 minutes entre la sortie du stylo prérempli du réfrigérateur et l’injection.

Ne remettez pas la seringue préremplie ou le stylo prérempli au réfrigérateur après qu’ils ont

atteint la température ambiante.

La solution doit être claire à opalescente, incolore à jaune pâle. Si la solution est trouble, a changé de couleur ou contient des particules visibles, elle ne devrait pas être utilisée. Ne pas utiliser si la seringue préremplie ou le stylo prérempli est endommagé ou est tombé sur une surface dure.

ADTRALZA est stérile et ne contient pas d’agents de conservation; par conséquent, jeter tout produit non utilisé restant dans la seringue préremplie ou le stylo prérempli.

Après l’injection, éliminer en toute sécurité les seringues préremplies ou les stylos préremplis usagés conformément aux exigences locales.

12 Particularités de manipulation du produit

Pour des instructions de manipulation particulières sur la façon d'éliminer correctement ADTRALZA après une injection, se reporter à Renseignements destinés aux patients, Directives pour l’utilisation.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Tralokinumab

Nom chimique : Sans objet. Le tralokinumab est une immunoglobuline.

Formule moléculaire : C₆₃₇₄H₉₈₂₂N₁₆₉₈O₂₀₁₄S₄₄

Masse moléculaire : Environ 147 kDa (y compris les oligosaccharides)

Structure : L’anticorps est composé de deux chaînes lourdes et de deux chaînes légères liées de manière covalente par quatre ponts disulfure entre les chaînes. Le tralokinumab possède un site de fixation des oligosaccharides lié à l’extrémité N-terminale. Les oligosaccharides sont principalement des oligosaccharides de type complexe biantenaire fucosylé.

Propriétés physicochimiques : Le tralokinumab est fourni sous forme de solution stérile, sans agent de conservation, pour une administration sous- cutanée. La solution est incolore à jaune pâle et claire à opalescente, avec un pH de 5,5.

Caractéristiques du produit :

Le tralokinumab est produit dans des cellules du myélome de souris à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant. Aucune matière d’origine humaine n’est utilisée dans la fabrication d’ADTRALZA. Le processus de culture et de prélèvement des cellules se déroule en cinq étapes. Après l’étape finale du prélèvement, le milieu conditionné clarifié contenant le tralokinumab est soumis à une série d’étapes de purification. La purification implique des étapes de chromatographie pour éliminer les impuretés liées au produit et au processus, ainsi que des étapes spécifiques d’élimination des virus. Une étape de concentration et de diafiltration, suivie d’une étape de formulation et d’une étape de filtration à 0,2 micron, sont ensuite utilisées pour générer la substance médicamenteuse finale.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Dermatite Atopique

Adultes

L’efficacité et l’innocuité d’ADTRALZA (injection de tralokinumab) en monothérapie et avec des corticostéroïdes topiques concomitants ont été évaluées dans trois études pivotales randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (ECZTRA 1, ECZTRA 2 et ECZTRA 3) menées sur 1976 patients âgés de 18 ans et plus atteints de dermatite atopique modérée à sévère qui avaient eu une réponse antérieure inadéquate aux médicaments topiques. La gravité de la maladie était définie par un score à l’Investigator’s Global Assessment (échelle IGA d’évaluation globale réalisée par l’investigateur) de 3 ou 4 (modéré ou sévère), un score EASI (Eczema Area Severity Index/Indice d’étendue et de gravité de l’eczéma) ≥ 16 au départ, et une atteinte de la surface corporelle d’au moins 10 %.

Dans ces trois études (Tableau 2-1), les patients ont reçu 1) une dose initiale ADTRALZA de 600 mg (quatre injections de 150 mg) le jour 1, suivie de 300 mg toutes les deux semaines (t2s) jusqu’à la semaine 16, ou 2) un placebo correspondant. Dans ECZTRA 3, les patients ont reçu des corticostéroïdes topiques concomitants (c’est-à-dire du furoate de mométasone à 0,1 %) sur les lésions actives, selon les besoins. ADTRALZA a été administré par injection sous-cutanée (s.-c.) dans toutes les études.

Dans ECZTRA 1 et ECZTRA 2, pour évaluer le maintien de la réponse, les patients répondant à un traitement initial de 16 semaines avec ADTRALZA (c'est-à-dire, IGA 0 ou 1, ou EASI-75) ont été à nouveau randomisés avec 1) ADTRALZA à 300 mg t2s, ou 2) ADTRALZA à 300 mg t4s (en alternant ADTRALZA à 300 mg et placebo t2s), ou 3) placebo t2s jusqu'à 52 semaines. Les patients qui ont répondu au traitement initial de 16 semaines avec un placebo ont continué sous placebo. Les patients n’atteignant pas l’IGA 0 ou 1 ou l’EASI-75 à la semaine 16 et les patients qui n’ont pas maintenu la réponse pendant la période d’entretien ont été transférés vers un traitement ouvert avec ADTRALZA à 300 mg t2s, avec utilisation facultative de corticostéroïdes topiques (CST).

Dans ECZTRA 3, les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec ADTRALZA + CST ont été à nouveau randomisés avec 1) ADTRALZA à 300 mg t2s + CST, ou 2) ADTRALZA à 300 mg t4s + CST (placebo alterné à 300 mg t2s + CST) jusqu’à 32 semaines. Les patients qui ont répondu au traitement initial de 16 semaines avec un placebo ont continué sous placebo + CST. Les patients qui, à la semaine 16, n’ont pas atteint l’IGA 0 ou 1 ou l’EASI-75, ont continué à suivre le traitement avec ADTRALZA à 300 mg t2s + CST, indépendamment de leur traitement initial.

Dans les trois études pivots, les paramètres principaux étaient l’obtention de l’IGA 0 ou 1 et l’EASI-75 entre le début de l’étude et la semaine 16. Les paramètres secondaires comprenaient la réduction des démangeaisons, définie par une amélioration d’au moins 4 points à l’échelle Worst Daily Pruritus NRS, une réduction à l’échelle SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD), une modification à l’indice Dermatology Life Quality Index (DLQI) et une réduction d’au moins 50 % et 90 % de l’EASI (EASI-50 et EASI-90) entre le début de l’étude et la semaine 16.

Tableau 2-1 : Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour une dermatite atopique modérée à sévère chez les adultes

Caractéristiques de base

Dans les études sur la monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2), dans tous les groupes de traitement, l’âge moyen était de 37,8 ans, le poids moyen de 76,0 kg, 40,7 % étaient des femmes, 66,5 % étaient des Blancs, 22,9 % des Asiatiques et 7,5 % des Noirs. Dans ces études, 49,9 % des patients présentaient un score initial IGA de 3 (dermatite atopique modérée), 49,7 % des patients présentaient un score initial IGA de 4 (dermatite atopique sévère), le score initial moyen EASI était de 32,3, le score initial moyen Worst Daily Pruritus NRS était de 7,8, le score initial moyen DLQI était de 17,3, le score initial moyen SCORAD était de 70,4, 63,3 % des patients avaient déjà reçu des stéroïdes systémiques et 42,5 % des patients avaient déjà reçu d'autres immunosuppresseurs systémiques (cyclosporine, méthotrexate, azathioprine et mycophénolate).

Dans l’étude CST concomitante (ECZTRA 3), dans tous les groupes de traitement, l’âge moyen était de 39,1 ans, le poids moyen de 79,4 kg, 45,0 % étaient des femmes, 75,8 % étaient des Blancs, 10,8 % des Asiatiques et 9,2 % des Noirs. Dans cette étude, 53,2 % des patients affichaient un score initial IGA de 3, 46,3 % des patients avaient un score initial IGA de 4, le

et 39,2 % des patients avaient déjà reçu des immunosuppresseurs systémiques.

Résultats des études

Études sur la monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2) et étude sur le CST concomitant (ECZTRA 3) - Période de traitement initiale (Semaines 0-16)

Les résultats d’efficacité des essais pivots de phase III sont inclus dans le tableau 2-2 ci-dessous.

Tableau 2- 2 : Résultats de l’efficacité d’ADTRALZA à la semaine 16 dans ECZTRA 1 (monothérapie), ECZTRA 2 (monothérapie) et ECZTRA 3 (traitement combiné avec CST) (EAI)

LS = méthode des moindres carrés; e.t. = erreur type, EAI : ensemble d’analyse intégral - comprend tous les patients répartis au hasard et ayant reçu une dose.

IGA = évaluation globale réalisée par l’investigateur; EASI = indice d’étendue et de gravité de l’eczéma; NRS = échelle d’évaluation numérique

Les patients pouvaient prendre un médicament de secours s’ils en éprouvaient le besoin pour maîtriser des symptômes insupportables de la dermatite atopique, cette décision étant laissée à la discrétion de l’investigateur.

1. a) Les patients qui ont reçu un médicament de secours ou chez qui des données étaient manquantes ont été considérés comme des non-répondants.
2. b) Le patient répondant au traitement était défini comme un sujet ayant un score de 0 ou 1 à l’IGA (« aucun symptôme » ou « presque aucun symptôme ») sur une échelle d’IGA allant de 0 à 4.
3. c) Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients ayant une valeur de départ > 4. *p<0,05

ADTRALZA par rapport au placebo a été observée dès la semaine 1 pour ECZTRA 1 et

ADTRALZA à 300 mg t2s de la semaine 0 à la

Études sur la monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2) - Période d’entretien (semaines 16- 52)

Dans une analyse de la période d’entretien (semaines 16 à 52), les résultats du schéma posologique t2s indiquent que le bienfait thérapeutique fondé à la fois sur IGA 0 ou 1 et EASI-75 a été maintenu.

De plus, chez les patients qui sont passés du dosage t2s au dosage t4s à la semaine 16, une tendance favorable a été observée à la fois pour l’IGA 0 ou 1 et l’EASI-75 à la semaine 52; cependant, l’importance de l’effet était numériquement moins élevée que celle observée avec le régime posologique t2s.

Étude concomitante avec CST (ECZTRA 3) de 32 semaines - Période d’entretien (Semaines 16-32)

Dans une analyse de la période d’entretien (semaines 16 à 32), les résultats du schéma posologique t2s indiquent que le bienfait thérapeutique fondé à la fois sur IGA 0 ou 1 et EASI-75 a été maintenu.

De plus, chez les patients qui sont passés du dosage t2s au dosage t4s à la semaine 16, une tendance favorable a été observée à la fois pour l’IGA 0 ou 1 et l’EASI-75 à la semaine 32; cependant, l’importance de l’effet était numériquement moins élevée que celle observée avec le régime posologique t2s.

Qualité de vie/résultats rapportés par les patients

Dans les deux études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2) et dans l'étude combinant le CST (ECZTRA 3), des améliorations des résultats rapportés par les patients ont été associées à ADTRALZA à 300 mg t2s.

Une plus grande proportion de sujets traités par ADTRALZA a présenté une amélioration du score NRS du sommeil lié à l’eczéma, du SF-36 (composantes mentale et physique), et une amélioration ≥ 4 points (correspondant à la différence minimale cliniquement importante) de la mesure de la sévérité de l’eczéma ressentie par le patient (POEM) et du DLQI dans les études ECZTRA 1, ECZTRA 2 et ECZTRA 3 par rapport au placebo.

Dans ECZTRA 1, la proportion de répondants traités par ADTRALZA pour le POEM et le DLQI était de 43,0 % et 44,6 %, respectivement, contre 18,0 % et 31,6 % pour le placebo à la semaine 16.

Dans ECZTRA 2, la proportion de répondants traités par ADTRALZA pour le POEM et le DLQI était de 54,4 % et 56,3 %, respectivement, contre 22,1 % et 27,3 % pour le placebo à la semaine 16.

Dans ECZTRA 3, la proportion de répondants traités par ADTRALZA pour le POEM et le DLQI était de 78,4 % et 83,5 %, respectivement, contre 59,3 % et 65,9 % pour le placebo à la semaine 16.

Adolescents

L’efficacité et l’innocuité d’ADTRALZA en monothérapie chez les patients adolescents ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (ECZTRA 6) chez 289 patients adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère définie par un score IGA ≥ 3 dans l’évaluation globale des lésions de dermatite atopique sur une échelle de sévérité de 0 à 4, un score EASI initial ≥ 16 et une atteinte minimale de la surface corporelle ≥10 %. Les patients admissibles recrutés dans cette étude avaient auparavant présenté une réponse inadéquate à un médicament topique.

Les patients ont reçu une dose initiale ADTRALZA de 600 mg ou de 300 mg le jour 1, suivie de 300 mg toutes les deux semaines (t2s) ou de 150 mg t2s, respectivement, jusqu’à la semaine 16. Pour évaluer le maintien de la réponse jusqu’à la semaine 52, les patients ayant répondu (c.-à-d., IGA 0 ou 1, ou EASI-75) au traitement initial de 16 semaines par ADTRALZA 150 mg t2s ou 300 mg t2s sans recours à un médicament de secours ont été randomisés à nouveau t2s ou t4s (les sujets initialement traités par ADTRALZA 300 mg ont été à nouveau randomisés à 1:1 pour ADTRALZA 300 mg t2s ou ADTRALZA 300 mg t4s; les sujets initialement traités par ADTRALZA 150 mg ont été à nouveau randomisés à 1:1 par ADTRALZA 150 mg t2s ou ADTRALZA 150 mg t4s).

Les patients n’ayant pas atteint l’IGA 0 ou 1 ou l’EASI-75 à la semaine 16 et les patients n’ayant pas maintenu la réponse pendant la période de traitement d’entretien, ainsi que les patients ayant eu recours à un médicament de secours pendant la période initiale ont été transférés vers un traitement ouvert avec ADTRALZA à 300 mg t2s, avec utilisation facultative de corticostéroïdes topiques. Les patients randomisés sous placebo durant la période de traitement initiale et qui ont obtenu une réponse clinique à la semaine 16 ont continué à recevoir le placebo t2s durant la période de traitement d’entretien.

Les paramètres principaux étaient la proportion de patients présentant un IGA 0 ou 1 à la semaine 16 et la proportion de patients présentant un EASI-75 à la semaine 16. Les paramètres secondaires comprenaient la réduction des démangeaisons, telle que mesurée par la proportion de sujets présentant une amélioration ≥ 4 points à l’Adolescent Worst Pruritus NRS par rapport au début de l’étude, la variation absolue de SCORAD entre le début de l’étude et la semaine 16 et la variation absolue du CDLQI entre le début de l’étude et la semaine 16.

Tableau 2-3 : Résumé des données démographiques des patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère chez les adolescents

Caractéristiques de base

Dans ECZTRA 6, l’âge moyen était de 14,6 ans, le poids moyen était de 61,5 kg, 48,4 % étaient de sexe féminin, 56,7 % étaient Blancs, 24,6 % étaient Asiatiques et 11,1 % étaient Noirs. Au début de l’étude, 53,3 % des patients avaient un score initial IGA de 3 (DA modérée), 46,7 % des patients avaient un score initial IGA de 4 (DA sévère), l’atteinte moyenne de la surface corporelle était de 51,1 % et 21,1 % des patients avaient déjà reçu des immunosuppresseurs systémiques (cyclosporine, méthotrexate, azathioprine et mycophénolate. De plus, le score moyen initial à l’EASI était de 31,7, le score Adolescent Worst Pruritus NRS initial était de 7,6, le score SCORAD moyen initial était de 67,8, le score POEM moyen initial était de 20,4, et la moyenne initiale de l’indice de qualité de vie en dermatologie pour enfants (CDLQI) était de 13,2.

Résultats des études

Étude de monothérapie (ECZTRA 6) - Période de traitement initiale (semaines 0-16)

Les résultats d’efficacité à la semaine 16 pour les patients adolescents sont présentés dans le tableau 2-4.

Tableau 2-4 : Résultats de l’efficacité d’ADTRALZA à la semaine 16 dans ECZTRA 6 (monothérapie) chez les adolescents (EAI)

LS = méthode des moindres carrés; e.t. = erreur type; EAI = ensemble d’analyse intégral - comprend tous les patients répartis au hasard et ayant reçu une dose.

IGA = évaluation globale réalisée par l’investigateur; EASI = indice d’étendue et de gravité de l’eczéma; NRS = échelle d’évaluation numérique

Les patients pouvaient prendre un médicament de secours s’ils en éprouvaient le besoin pour maîtriser des symptômes insupportables de la dermatite atopique, cette décision étant laissée à la discrétion de l’investigateur.

1. a) Les patients qui ont reçu un traitement de secours de la semaine 2 à la semaine 16 ou dont les données étaient manquantes ont été considérés comme des non-répondants.
2. b) Le patient répondant au traitement était défini comme un sujet ayant un score de 0 ou 1 à l’IGA (« aucun symptôme » ou « presque aucun symptôme ») sur une échelle d’IGA allant de 0 à 4.
3. c) Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de sujets ayant une valeur initiale ≥ 4 au début de l’étude. *p<0,05

⁺p<0,05 (non contrôlé pour l’erreur de type I)

Une amélioration numériquement plus importante du Worst Daily Pruritus NRS (variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs de base) chez les patients randomisés avec ADTRALZA par rapport au placebo a été observée à la semaine 16 dans l’étude ECZTRA 6. L’amélioration obtenue à l’échelle Worst Daily Pruritus NRS est survenue conjointement avec l’amélioration au CDLQI et des signes objectifs de dermatite atopique, y compris SCORAD.

Étude sur la monothérapie (ECZTRA 6) - Période d’entretien (semaines 16- 52)

Dans une analyse exploratoire de la période d’entretien (semaines 16 à 52), les résultats des schémas posologiques t2s et t4s indiquent que le bienfait thérapeutique fondé sur IGA 0 ou 1 et EASI-75 a été maintenu.

Qualité de vie/résultats rapportés par les patients

Des améliorations plus importantes des symptômes rapportés par les patients et des impacts sur la qualité de vie (par exemple, sommeil, démangeaisons) ont été observées à la semaine 16 dans le groupe ADTRALZA 300 mg par rapport au placebo, comme mesuré par la proportion de patients présentant une amélioration ≥ 6-points (correspondant à une différence minimale d’importance clinique) du POEM et la proportion de patients présentant une amélioration ≥ 6-points du CDLQI.

La proportion de répondants traités par ADTRALZA pour le POEM et le CDLQI pour le groupe 300 mg était de 46,8 % et 39,5 %, respectivement, contre 10,5 % et 15,9 % pour le placebo à la semaine 16.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale : Dans une étude de toxicité à doses répétées de 26 semaines chez des singes cynomolgus, le tralokinumab a été bien toléré à des doses intraveineuses hebdomadaires de 10, 30 et 100 mg/kg de poids corporel. Aucun effet indésirable lié au tralokinumab n’a été observé, y compris sur la fonction cardiovasculaire. À la dose sans effet nocif observé (DSENO) de 100 mg/kg de poids corporel, l’exposition systémique était environ 36 fois supérieure à celle de patients adultes souffrant de dermatite atopique et recevant 300 mg d’ADTRALZA t2s et 31 fois supérieure à celle de patients adolescents recevant 300 mg d’ADTRALZA t2s, sur la base de la SSC.

Aucun effet indésirable lié au tralokinumab, y compris sur la fonction cardiovasculaire, n’a été observé chez des singes cynomolgus auxquels on a administré le tralokinumab par injection sous-cutanée à des doses de 75, 150 et 300 mg/animal (24,2 à 34,1, 48,4 à 68,2 et 96,8 à 136,4 mg/kg de poids corporel, respectivement) une fois par semaine pendant 13 semaines. À la DSENO de 300 mg/animal une fois par semaine, l’exposition systémique était environ 57 fois supérieure à celle des patients adultes atteints de dermatite atopique et recevant 300 mg d’ADTRALZA t2s, et 49 fois supérieure à celle des patients adolescents recevant 300 mg d’ADTRALZA t2s, d’après la SSC.

Génotoxicité : Aucune étude de génotoxicité n’a été menée pour évaluer le potentiel génotoxique du tralokinumab; cependant, les anticorps monoclonaux ne devraient pas altérer l’ADN ou les chromosomes.

Cancérogénicité : Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée pour évaluer le potentiel cancérogène du tralokinumab.

Toxicité pour la reproduction et le développement : Dans une étude sur le développement pré et post-natal amélioré, des doses intraveineuses de 30 ou 100 mg/kg de poids corporel de tralokinumab ont été administrées à des singes cynomolgus femelles gravides une fois par semaine du début de l’organogenèse à la parturition. Aucun effet indésirable lié au tralokinumab sur la toxicité embryofœtale, y compris les malformations, ou sur le développement morphologique, fonctionnel ou de la fonction immunitaire n’a été observé chez les nouveau-nés, de la naissance à l’âge de 6 mois. Ainsi, la DSENO pour la toxicité maternelle et développementale du tralokinumab dans cette étude était de 100 mg/kg de poids corporel une fois par semaine (la dose testée la plus élevée). À la DSENO, l’exposition systémique était environ 26 fois supérieure à celle des patients atteints de dermatite atopique recevant 300 mg d’ADTRALZA t2s, d’après la SSC. Le tralokinumab a été détecté dans le sérum des nouveau-nés pendant la période post-natale jusqu’au 91^e jour post-natal, mais généralement pas jusqu’au 180^e jour post-natal. Cette découverte démontre le transport à travers le placenta.

Les effets du tralokinumab sur les paramètres liés à la fertilité ont été évalués chez des singes cynomolgus mâles et femelles sexuellement matures dans des études séparées. Dans l’étude sur les femelles, des animaux ont reçu par voie sous-cutanée des doses de tralokinumab de 100 ou 350 mg/animal (17,5 à 29,4 mg/kg de poids corporel ou 55,6 à 134,6 mg/kg de poids corporel, respectivement) une fois par semaine pendant trois cycles menstruels consécutifs (maximum de 15 doses). Dans l’étude sur les mâles, des animaux ont reçu par voie sous-

cutanée des doses de tralokinumab de 200 ou 600 mg/animal (22,0 à 39,2 mg/kg de poids corporel ou 67,4 à 101,7 mg/kg de poids corporel, respectivement) une fois par semaine pendant 13 semaines. Aucun effet sur les paramètres liés à la fertilité, comme le poids des organes reproducteurs, le cycle menstruel et l’analyse du sperme, n’a été observé. Aucun résultat histopathologique lié au tralokinumab n’a été observé dans les tissus reproducteurs (épididymes et testicules chez les mâles et ovaires, utérus/cervix et vagin chez les femelles). Les singes mâles n’ont pas été accouplés pour évaluer la fertilité. La DSENO pour les effets sur les organes reproducteurs femelles était de 350 mg/animal et la DSENO pour les effets sur les organes reproducteurs mâles était de 600 mg/kg (les doses testées les plus élevées). Aux DSENO chez les hommes et les femmes, l’exposition systémique était 27 fois supérieure et 24 fois supérieure respectivement à celle des patients atteints de dermatite atopique et recevant 300 mg d’ADTRALZA t2s, d’après la SSC.