Eucrisa : monographie de produit

1 INDICATIONS

EUCRISA (onguent de crisaborole à 2 %) est indiqué pour :

• le traitement topique de la dermatite atopique légère ou modérée chez les adultes et chez les enfants âgés de 3 mois ou plus (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

1.1 Enfants

Enfants (âgés de 3 mois à < 18 ans) : Selon les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité d’EUCRISA ont été établies chez les enfants âgés de 3 mois ou plus pour le traitement topique de la dermatite atopique légère ou modérée.

Enfants (< 3 mois) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation d’EUCRISA chez des enfants de moins de 3 mois et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données probantes issues des études cliniques sur EUCRISA ne portent pas sur suffisamment de patients âgés de 65 ans ou plus pour qu’il soit possible de déterminer si ces derniers répondent au traitement de la même façon que les patients plus jeunes.

2 CONTRE-INDICATIONS

EUCRISA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant.

Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

EUCRISA doit être appliqué deux fois par jour par voie topique sur toutes les zones cutanées touchées pour prendre en charge la phase active de la maladie.

Pour le traitement d’entretien, une fois les lésions complètement ou presque complètement disparues, il faut appliquer une couche d’onguent une fois par jour sur les zones qui sont le plus souvent touchées. Si les signes et les symptômes de la maladie s’aggravent, il convient d’appliquer une couche d’onguent deux fois par jour sur les zones touchées. Lorsqu’une réponse (lésions complètement ou presque complètement disparues) est obtenue après 8 semaines ou moins d’applications biquotidiennes en phase active de la maladie, les patients peuvent passer au traitement d’entretien (1 application par jour).

4.4 Administration

EUCRISA doit être appliqué par voie topique sur toutes les zones cutanées touchées par la maladie. EUCRISA est destiné exclusivement à un usage topique et ne doit pas être administré par voie orale, ophtalmique ou intravaginale.

4.5 Dose oubliée

Préciser au patient que s’il oublie d’utiliser EUCRISA conformément aux directives reçues, il devra l’appliquer sur les zones à traiter dès que possible, puis revenir à l’horaire d’application habituel.

5 SURDOSAGE

EUCRISA ne doit pas être administré par voie orale.

Les études cliniques ne contiennent pas de données concernant les signes et les symptômes d’un surdosage d’EUCRISA. L’application cutanée d’EUCRISA ne devrait pas entraîner de surdosage de ce médicament. En cas d’application d’un surplus d’EUCRISA, il faut essuyer complètement l’excès d’onguent.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

EUCRISA contient 2 % de crisaborole (p/p) dans un onguent blanc ou blanc cassé à base de gelée de pétrole et il est destiné à un usage topique. Un gramme d’EUCRISA renferme 20 mg de crisaborole dans un onguent contenant de la gelée de pétrole blanche, du propylèneglycol, des monoglycérides et diglycérides, de la paraffine, de l’hydroxytoluène butylé et de l’édétate de calcium disodique.

EUCRISA est offert dans des tubes multicouches de 30, de 60 ou de 100 g.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, y compris des cas d’urticaire de contact, sont survenues chez des patients traités par EUCRISA. Il faut soupçonner une hypersensibilité en présence d’un prurit, d’un œdème et d’un érythème sévères, qu’ils se manifestent au point d’application ou dans une zone éloignée de celui-ci. En cas d’apparition de signes et de symptômes d’hypersensibilité, il faut cesser immédiatement l’application d’EUCRISA et instaurer le traitement qui s’impose.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’existe aucune donnée sur l’emploi d’EUCRISA chez la femme enceinte qui permette d’évaluer le risque de malformation congénitale grave et de fausse couche associé à ce médicament. Dans les études sur la reproduction animale, aucun effet indésirable sur le développement n’a été observé lorsque le crisaborole a été administré à des rates et à des lapines gravides par voie orale, durant l’organogenèse, à des doses qui pouvaient atteindre respectivement le triple et le double de la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH).

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ignore si EUCRISA est excrété dans le lait maternel humain. On ne dispose d’aucun élément d’information sur les effets qu’il exerce sur la lactation ou sur le nourrisson allaité après son application par voie topique chez une femme qui allaite. EUCRISA passe dans la circulation générale. En l’absence de données cliniques obtenues durant la lactation, il est impossible d’établir clairement les risques auxquels EUCRISA expose les nourrissons durant l’allaitement. Par conséquent, il convient de peser les avantages de l’allaitement pour le développement et pour la santé en regard de la nécessité clinique d’administrer EUCRISA à la mère et des effets indésirables que pourrait subir le nourrisson, qu’ils soient imputables à EUCRISA ou à l’affection sous-jacente de la mère. Comme beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain, des précautions s’imposent.

7.1.3 Enfants

Enfants (âgés de 3 mois à < 18 ans) : Selon les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité d’EUCRISA dans le traitement topique de la dermatite atopique légère ou modérée ont été établies chez les enfants âgés de 3 mois ou plus. L’utilisation d’EUCRISA chez les patients de ce groupe d’âge est étayée par les données de deux études valables de 28 jours, comparatives avec excipient, qui visaient à évaluer l’efficacité et l’innocuité du médicament chez 1313 enfants et adolescents âgés de 2 à < 18 ans; 874 d’entre eux ont reçu EUCRISA. L’effet indésirable le plus couramment signalé chez les sujets de 2 ans ou plus était la douleur au point d’application. Par ailleurs, l’utilisation d’EUCRISA chez les patients âgés de 3 mois à moins de 2 ans est étayée par les données d’une étude sans insu de 28 jours visant à établir l’innocuité et la pharmacocinétique du médicament chez 137 sujets. Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été relevé chez les sujets âgés de 3 mois à moins de 2 ans (voir EFFETS INDÉSIRABLES, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et ÉTUDES CLINIQUES).

L’innocuité et l’efficacité d’EUCRISA chez les enfants de moins de 3 mois n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Les données probantes issues des études cliniques sur EUCRISA ne portent pas sur suffisamment de patients âgés de 65 ans ou plus pour qu’il soit possible de déterminer si ces derniers répondent au traitement de la même façon que les patients plus jeunes.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les réactions au point d’application ont été les effets indésirables du médicament signalés le plus souvent au cours des études cliniques portant sur des patients de 2 ans ou plus atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Dans le cadre de deux études cliniques de phase III à double insu, à répartition aléatoire, à groupes parallèles et comparatives avec excipient (études AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302), 1012 patients âgés de 2 à 79 ans atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée ont reçu EUCRISA deux fois par jour pendant 4 semaines. Les effets indésirables ayant été signalés par ≥ 1 % des patients traités par EUCRISA sont présentés au tableau 2.

Tableau 2 – Effets indésirables survenus jusqu’à la 4^e semaine chez ≥ 1 % des patients des études sur la dermatite atopique

^a Terme qui désigne les sensations cutanées telles que les brûlures ou les picotements.

Dans le cadre d’une étude à double insu et comparative avec excipient sur le traitement d’entretien (étude C3291035), 497 sujets âgés de 5 mois à 79 ans atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée ont été admis à une période sans insu et ont d’abord reçu EUCRISA deux fois par jour pendant une durée maximale de 8 semaines. Les effets indésirables observés lors de la période sans insu concordaient avec la marge d’innocuité connue d’EUCRISA administré deux fois par jour. Au cours de la période d’entretien à double insu, 135 des 270 sujets ayant été répartis aléatoirement ont été traités par EUCRISA, et les 135 autres ont reçu l’excipient; les deux agents étaient administrés une fois par jour pendant 52 semaines ou jusqu’à la survenue d’une poussée de la maladie. Les effets indésirables observés dans le groupe EUCRISA étaient comparables à ceux observés dans le groupe excipient. 8.1.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants

Au cours d’une étude multicentrique sans insu et non comparative, 137 enfants âgés de 3 mois à moins de 2 ans ont été traités par EUCRISA 2 fois par jour pendant 4 semaines. Dans l’ensemble, la marge d’innocuité d’EUCRISA dans ce groupe d’âge correspondait à celle observée lors des études AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302, menées chez des sujets de 2 ans ou plus.

L’utilisation d’EUCRISA deux fois par jour chez des enfants âgés de 3 mois à 17 ans est aussi étayée par des données provenant de la période sans insu d’une durée maximale de 8 semaines de l’étude C3291035, une étude comparative avec excipient sur le traitement d’entretien menée auprès de 327 enfants. L’utilisation d’EUCRISA une fois par jour chez 82 enfants âgés de 3 mois à 17 ans est corroborée par des données provenant de la période de traitement d’entretien à double insu de 52 semaines de l’étude C3291035. Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été décelé chez les enfants durant cette étude.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été observés chez < 1 % des patients traités par EUCRISA.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : réactions au point d’application (y compris dermatite de contact et prurit)

Troubles cutanés et sous-cutanés : poussée de dermatite atopique.

Durant une étude sans insu sur l’innocuité à long terme comportant un seul groupe, 517 patients de 2 à 72 ans (dont 454 patients de 2 à 17 ans), qui avaient terminé l’une des deux études de phase III sans avoir eu de problème d’innocuité susceptible de les empêcher de poursuivre le traitement, ont reçu EUCRISA deux fois par jour de manière intermittente pendant une période maximale de 48 semaines où se sont succédé des cycles de traitement et des cycles de repos thérapeutique de 28 jours. En tout, 9 (2 %) des patients ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables les plus souvent signalés étaient la dermatite atopique, la douleur au point d’application et l’infection au point d’application.

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Les résultats des analyses de laboratoire n’ont pas mis en évidence de variation d’importance clinique des valeurs moyennes ou médianes des paramètres hématologiques ou biochimiques entre le début et la fin des études cliniques menées chez des patients atteints de dermatite atopique.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été recensés après l’autorisation de mise en marché d’EUCRISA. Comme ces effets sont déclarés volontairement par une population de taille incertaine, leur fréquence et leur lien causal avec l’exposition au médicament ne peuvent pas toujours être établis avec certitude.

Réactions au point d’application

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Des études in vitro sur des microsomes de foie humain ont indiqué que dans les conditions d’utilisation clinique, le crisaborole et le métabolite 1 ne devraient pas inhiber les isoenzymes du cytochrome P450 suivantes : CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.

Les études in vitro réalisées sur des microsomes de foie humain pour le métabolite 2 ont démontré que celui-ci n’inhibe pas l’activité de la CYP2C19, de la CYP2D6 ou de la CYP3A4, qu’il est un faible inhibiteur de la CYP1A2 et de la CYP2B6 et un inhibiteur modéré de la CYP2C8 et de la CYP2C9.

En somme, les études in vitro sur les hépatocytes humains ont démontré que ni le crisaborole ni les métabolites 1 et 2 ne devraient induire l’activité des isoenzymes du CYP dans les conditions d’utilisation clinique.

Des études in vitro ont révélé que ni le crisaborole ni son métabolite 1 n’inhibaient les activités des isoenzymes 1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 et 2B15 du système UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransférase). Le métabolite 2 n’inhibait pas les isoenzymes 1A4, 1A6, 2B7 et 2B15. Le métabolite 2 inhibait faiblement l’UGT1A1; aucune interaction médicamenteuse d’importance clinique ne devrait toutefois avoir lieu entre le crisaborole (y compris ses métabolites) et les substrats de l’UGT1A1 à des concentrations thérapeutiques. Le métabolite 2 a de plus causé une inhibition modérée de l’UGT1A9, ce qui pourrait entraîner une élévation modérée de la concentration des substrats sensibles de l’UGT1A9.

Selon des études in vitro, ni le crisaborole ni ses métabolites 1 et 2 ne devraient être à l’origine d’interactions d’importance clinique avec des substrats de la glycoprotéine P ou des transporteurs d’anions ou de cations organiques dans les conditions d’utilisation clinique. Ni le crisaborole ni son métabolite 1 ne devraient inhiber la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP); toutefois, le métabolite 2 devrait inhiber la BCRP aux concentrations thérapeutiques.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions avec les comportements n’ont pas été établies.

9.4 Interactions médicament-médicament

La CYP2C9, l’isoenzyme la plus sensible, a fait l’objet d’une évaluation approfondie dans le cadre d’une étude clinique dans laquelle la warfarine, un substrat pour cette isoenzyme, était administrée avec EUCRISA. Les résultats de cette étude n’ont mis en évidence aucun risque d’interactions médicamenteuses.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies, puisqu’elles ne sont pas pertinentes pour l’application topique.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies. 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le crisaborole est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4). L’inhibition de la PDE4 entraîne une hausse de la concentration intracellulaire d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Le crisaborole réduit la production de certaines cytokines proinflammatoires impliquées dans la physiopathologie de la dermatite atopique; cela dit, on n’a pas encore tout à fait élucidé les mécanismes spécifiques suivant lesquels cet agent exerce ses effets thérapeutiques.

10.2 Pharmacodynamie

En principe, lorsqu’il est administré aux doses thérapeutiques, l’onguent EUCRISA ne devrait pas entraîner d’allongement cliniquement important de l’intervalle QTc. Au cours d’une étude approfondie ayant porté sur les effets du crisaborole sur l’intervalle QT/QTc chez des volontaires sains, ni le crisaborole ni ses métabolites n’ont induit d’allongement cliniquement important de cet intervalle, et ils n’ont pas non plus exercé d’effets cliniquement importants sur la fréquence cardiaque, l’intervalle PR ou le complexe QRS.

Une étude clinique à répartition aléatoire a été réalisée pour déterminer si l’application topique répétée de l’onguent EUCRISA à 2 % sur la peau normale de volontaires sains (âgés de 18 ans ou plus), dans des conditions contrôlées, risquait d’induire une sensibilisation et de causer une irritation. Dans cette étude, EUCRISA n’a été associé à aucun signe évocateur d’un risque de sensibilisation de la peau. Certaines irritations de la peau (érythème, œdème, papules, etc.) ont été signalées.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 3 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques d’EUCRISA chez des patients âgés de 2 à 17 ans atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée pour lesquels le pourcentage de surface corporelle traitée variait de 27 à 92 %

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques d’EUCRISA ont été évalués chez 33 enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée pour lesquels le pourcentage moyen de surface corporelle touchée par la maladie ± écart-type était de 49 ± 20 % (min.-max. : 27-92 %). Dans cette étude, les patients ont appliqué à peu près 3 mg/cm² d’onguent EUCRISA (min.-max. : 6-30 g approximativement par application) sur les zones à traiter deux fois par jour pendant 8 jours. Le seuil de détection du dosage pharmacocinétique utilisé pour déceler la présence du crisaborole dans le plasma était de 0,2 ng/mL.

La concentration plasmatique du crisaborole était mesurable chez tous les patients. Le 8^e jour, la concentration plasmatique maximale (C_max; moyenne ± écart-type) du crisaborole était de 127 ± 196 ng/mL, et l’aire sous la courbe de la concentration de cet agent en fonction du temps de 0 à 12 heures après administration (ASC_{0-12 h}; moyenne ± écart-type),de 949 ± 1240 ng•h/mL (tableau 3). La concentration du crisaborole dans la circulation générale a atteint l’état d’équilibre au bout de 8 jours. D’après le rapport des ASC_{0-12 h} observées le 8^e et le 1^er jour, le facteur d’accumulation moyen du crisaborole se chiffrait à 1,9.

Les paramètres pharmacocinétiques d’EUCRISA ont été évalués chez 18 sujets âgés de 3 à moins de 24 mois. Excluant les valeurs aberrantes provenant de 5 des sujets, la C_max (moyenne ± écart-type) du crisaborole était de 188 ± 100 ng/mL, et l’ASC_{0-12 h} (moyenne ± écart-type), de 1164 ± 550 ng•h/mL.

Distribution

D’après une étude in vitro, le taux de liaison du crisaborole aux protéines plasmatiques s’élève à 97 % chez l’humain.

Métabolisme

Le crisaborole subit une biotransformation importante en métabolites inactifs. Le principal métabolite de cet agent, l’alcool 5-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxybenzylique (métabolite 1), est formé par hydrolyse. Il est métabolisé à son tour en plusieurs métabolites en aval, dont un autre métabolite majeur, l’acide 5-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxybenzoïque (métabolite 2), qui est formé par oxydation.

Les paramètres pharmacocinétiques des métabolites 1 et 2 ont été évalués dans le cadre de l’étude pharmacocinétique décrite ci-dessus : au bout de 8 jours, les concentrations de ces deux métabolites avaient atteint l’état d’équilibre dans l’organisme ou elles s’en étaient rapproché. D’après le rapport des ASC_{0-12 h} observées le 8^e et le 1^er jour, les facteurs d’accumulation moyens des métabolites 1 et 2 s’établissaient respectivement à 1,7 et à 6,3.

Élimination

L’excrétion rénale des métabolites est la principale voie d’élimination.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants

  Une étude sans insu et multicentrique de type MUSE (Maximal Use, Systemic Exposure; risque d’exposition générale dans des conditions d’utilisation maximales) comportant une phase d’analyse pharmacocinétique et une phase d’évaluation de l’innocuité sans analyse pharmacocinétique a été menée auprès d’enfants et d’adolescents atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée. D’après les paramètres pharmacocinétiques d’exposition, il n’y avait aucune différence entre les divers groupes d’âge (de 2 à < 18 ans) quant à l’exposition (pharmacocinétique) au crisaborole.

  Une étude de pharmacocinétique distincte a été menée auprès de 18 sujets âgés de 3 mois à moins de 2 ans. Suivant l’administration d’EUCRISA deux fois par jour, on a observé de fortes variations des concentrations plasmatiques du crisaborole; chez 5 des nourrissons, l’ASC était plus du double de celle qu’on obtient chez l’adulte. Des erreurs dans la méthode d’échantillonnage pourraient avoir contribué à ce résultat. Lorsque les valeurs associées à d’éventuelles erreurs d’échantillonnage sont exclues, les résultats indiquent que l’exposition générale au crisaborole notée chez le nourrisson et le jeune enfant se compare à celle qu’on obtient chez des patients plus âgés pour des surfaces corporelles traitées similaires. Cependant, la possibilité d’une réelle augmentation de l’exposition chez le nourrisson et le jeune enfant ne peut être écartée.

• Personnes âgées

  Les paramètres pharmacocinétiques du crisaborole et de ses deux métabolites n’ont pas été évalués chez des sujets âgés.

• Insuffisance hépatique

  Les paramètres pharmacocinétiques du crisaborole et de ses deux métabolites n’ont pas été évalués en présence d’insuffisance hépatique.

• Insuffisance rénale

  Les paramètres pharmacocinétiques du crisaborole et de ses deux métabolites n’ont pas été évalués en présence d’insuffisance rénale.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à moins de 25 ˚C.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Conseiller aux patients ou à leurs aidants de lire les Renseignements destinés aux patients.

Hypersensibilité

Recommander aux patients de cesser l’application d’EUCRISA et de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de signes ou de symptômes d’hypersensibilité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Directives d’administration

Préciser aux patients ou à leurs aidants qu’EUCRISA est réservé à l’usage externe et qu’il ne doit pas être administré par voie ophtalmique, orale ou intravaginale.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : crisaborole

Nom chimique : 4(1-hydroxy-1,3-dihydrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-yloxy)benzonitrile

4-[(1,3-dihydro-1-hydroxy-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzonitrile

5-(4-cyanophénoxy)-1,3-dihydro-1-hydroxy-[2,1]benzoxaborole

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄ H₁₀ BNO₃, 251,1 daltons

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : EUCRISA contient 2 % de crisaborole (p/p) dans un onguent blanc ou blanc cassé à base de gelée de pétrole et il est destiné à un usage topique. Son ingrédient actif, le crisaborole, est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4). Le crisaborole est une substance médicamenteuse qui est entièrement soluble dans les solvants organiques courants, tels que l’alcool isopropylique et le propylèneglycol, et insoluble dans l’eau.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques, par indication

Dermatite atopique

Plan et caractéristiques démographiques des études

Tableau 4 – Résumé des méthodes et des caractéristiques démographiques des patients dans les études cliniques déterminantes de phase III sur la dermatite atopique

OB OH

O NC

L’innocuité et l’efficacité d’EUCRISA (onguent de crisaborole à 2 %) ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques déterminantes de phase III, comparatives avec excipient, à double insu, à répartition aléatoire et avec groupes parallèles (études AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302) dont les plans étaient identiques (tableau 4). Les patients atteints de dermatite atopique légère ou modérée qui y ont participé ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 entre les groupes EUCRISA et excipient, et ont appliqué le produit qui leur avait été attribué sur les zones à traiter deux fois par jour pendant 28 jours. Compte tenu de la quantité de médicament utilisée pendant 28 jours dans le cadre de ces études cliniques, la quantité moyenne de médicament (onguent EUCRISA à 2 %) utilisée par chaque patient était d’environ 3 grammes.

Au total, 1522 patients âgés de 2 à 79 ans ont participé à ces études cliniques. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques pathologiques initiales qui ont été relevées dans les deux groupes de traitement étaient similaires dans l’ensemble. L’âge moyen des patients était de 12,3 ans dans le groupe EUCRISA et de 12,1 ans dans le groupe excipient. Environ 62 % des patients des deux groupes de traitement étaient âgés de 2 à 11 ans, et de 31 à 37 % des patients étaient âgés de 2 à 6 ans. Au départ, 38,5 % des patients ont obtenu un score correspondant à une dermatite atopique légère (score de 2), et 61,5 %, un score correspondant à une dermatite atopique modérée (score de 3) à l’échelle ISGA (Investigator’s Static Global Assessment; échelle d’évaluation globale statique par l’investigateur), dans le cadre d’une évaluation globale de la gravité de la dermatite atopique (érythème, indurations/papules et suintement/encroûtement) à cette échelle qui va de 0 à 4. Au départ, le pourcentage moyen de surface corporelle traitable était de 18 % (min.-max. : 5-95 %). Un prurit modéré ou sévère a été signalé chez à peu près 70 % des patients au départ.

Lors d’un essai multicentrique non comparatif mené sans insu (étude C3291002), 137 enfants âgés de 3 mois à moins de 2 ans ont été traités par EUCRISA à raison de 2 fois par jour pendant 4 semaines. Le principal paramètre d’innocuité a été évalué tout au long des 4 semaines, en tenant compte du fait que les analyses pharmacocinétiques indiquaient une exposition au médicament similaire à celle notée chez des sujets plus âgés.

Une étude de phase III comparative avec excipient à répartition aléatoire et à double insu (C3291035) a évalué l’efficacité et l’innocuité d’EUCRISA administré une fois par jour pendant 52 semaines en tant que traitement d’entretien dans le but de réduire l’incidence des poussées chez les enfants (de 3 mois à 17 ans) et les adultes atteints de dermatite atopique légère ou modérée qui ont répondu au traitement par EUCRISA administré deux fois par jour durant une phase sans insu d’une durée maximale de 8 semaines.

En tout, 497 sujets âgés de 5 mois à 79 ans présentant une surface corporelle traitable de 2 à 90 % ont participé à une période sans insu pour recevoir EUCRISA deux fois par jour pendant une durée maximale de 8 semaines. Au départ, 66,2 % des sujets avaient un score correspondant à une dermatite atopique modérée (score de 3) et 33,6 %, un score correspondant à une dermatite atopique légère (score de 2) à l’échelle ISGA dans le cadre d’une évaluation globale de la gravité de la dermatite atopique (érythème, indurations/papules et suintement/encroûtement) sur cette échelle de gravité qui va de 0 à 4.

Sur les 497 sujets, 270 patients âgés de 5 mois à 79 ans ayant à la fois réussi le traitement selon l’échelle ISGA (en atteignant le grade « disparition complète » [score de 0] ou « disparition quasiment complète » [score de 1] avec une amélioration d’au moins 2 grades par rapport au départ) et obtenu une réponse EASI-50 (amélioration d’au moins 50 % des scores EASI par rapport au départ) ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 au cours d’une période d’entretien à double insu pour recevoir EUCRISA une fois par jour ou l’excipient pendant 52 semaines. Au départ, lors de la période d’entretien, 60,0 % des sujets avaient atteint un grade « disparition quasi complète » (score de 1), et 38,5 %, un grade « disparition complète » (score de 0) à l’échelle ISGA.

Résultats des études

Études AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302

Dans les études de phase III AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302, le paramètre d’efficacité principal était la proportion de cas de réussite du traitement après 29 jours, la réussite du traitement étant définie par l’atteinte du grade « disparition complète » (score de 0) ou du grade « disparition quasi complète » (score de 1) à l’échelle ISGA et par une amélioration d’au moins 2 grades par rapport au départ, chez les patients traités par EUCRISA, comparativement aux patients ayant reçu l’excipient. Les paramètres d’efficacité secondaires comprenaient la proportion de patients ayant atteint le grade « disparition complète » (score de 0) ou le grade « disparition quasi complète » (score de 1) à l’échelle ISGA après 29 jours et le temps écoulé avant la réussite du traitement selon l’échelle ISGA.

Les résultats relatifs au paramètre d’efficacité principal obtenus dans les deux études déterminantes sont résumés dans le tableau 5.

Tableau 5 – Résultats relatifs aux paramètres d’efficacité principal et secondaire obtenus par des patients atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée après 29 jours

^a Définie par l’atteinte du grade « disparition complète » (score de 0) ou du grade « disparition quasi complète » (score de 1) à l’échelle ISGA et une amélioration d’au moins 2 grades par rapport au départ.

^b Il n’était pas nécessaire que l’atteinte de ces grades soit associée à une amélioration d’au moins 2 grades par rapport au départ.

Les résultats relatifs au paramètre d’efficacité principal montrent que, dans les deux études déterminantes, le taux de réussite du traitement après 29 jours selon l’échelle ISGA était significativement supérieur sur le plan statistique chez les patients traités par EUCRISA (onguent de crisaborole à 2 %) (32,8 % et 31,4 %, respectivement), par rapport aux patients ayant reçu l’excipient (25,4 % et 18,0 %, respectivement).

De même, les résultats relatifs au paramètre d’efficacité secondaire montrent que, dans les deux études déterminantes, le taux d’obtention de scores correspondant à une disparition complète ou quasi complète après 29 jours selon l’échelle ISGA était significativement supérieur sur le plan statistique chez les patients traités par EUCRISA (onguent de crisaborole à 2 %) (51,7 % et 48,5 %, respectivement), par rapport aux patients ayant reçu l’excipient (40,6 % et 29,7 %, respectivement). En outre, le temps écoulé avant la réussite du traitement selon l’échelle ISGA était significativement plus court sur le plan statistique dans le groupe EUCRISA que dans le groupe excipient, dans les deux études déterminantes.

Étude C3291002

L’efficacité d’EUCRISA chez les enfants de 3 mois à moins de 2 ans est extrapolée de l’efficacité observée chez les enfants de 2 ans et plus. Le paramètre exploratoire clé de l’efficacité dans l’étude C3291002 était la proportion de patients chez qui le traitement avait réussi, c’est-à-dire ceux qui avaient atteint le grade « disparition complète » ou le grade « disparition quasi complète » à l’échelle ISGA et présenté une amélioration d’au moins 2 grades par rapport au départ. Les scores obtenus à l’échelle ISGA se sont révélés comparables à ceux observés chez les sujets traités par EUCRISA lors des études AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302.

Étude C3291035

L’efficacité a été démontrée par une prolongation statistiquement significative des journées sans poussées en comparant les sujets traités par EUCRISA à ceux traités par l’excipient (tableau 6).

Tableau 6 – Résultats relatifs à l’efficacité quant à la survenue d’une première poussée chez les sujets atteints de dermatite atopique légère ou modérée pendant la période de maintien d’absence de poussées (jusqu’à la semaine 52)

* Estimation obtenue au moyen de la méthode de Kaplan-Meier (produit-limite); IC : intervalle de confiance

^a Rapport des risques instantanés fondé sur un modèle de régression de Cox stratifié ^b Valeur p établie selon le test de Mantel-Haenzel stratifié

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier sur le maintien de l’absence de poussées pour l’étude C3291035

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Sans objet

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE

Cancérogénicité

Dans une étude sur la cancérogénicité de doses administrées par voie orale menée chez des rats Sprague-Dawley, les rats ont reçu des doses de 30, 100 et 300 mg/kg/jour de crisaborole une fois par jour pendant 104 semaines. La fréquence des cas de tumeurs bénignes à cellules granuleuses dans l’utérus et dans le col de l’utérus et le vagin (pris ensemble) liée au traitement était plus élevée chez les rates ayant reçu 300 mg/kg/jour de crisaborole (1,5 fois la DMRH d’après la comparaison des ASC). La pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Lors d’une étude de cancérogénicité dermique menée chez des souris CD-1, des onguents de crisaborole à 2 %, à 5 % et à 7 % ont été administrés une fois par jour à ces animaux par voie topique (pendant au moins 99 semaines chez les femelles et 104 semaines chez les mâles). Aucune anomalie néoplasique liée au médicament n’a été observée lors de l’administration topique d’onguents pouvant contenir jusqu’à 7 % de crisaborole (1 fois la DMRH d’après la comparaison des ASC).

Jours

B :

A : Excipient 1 f.p.j. (N = 129, événements = 96, médiane = 30 jours; IC à 95 % : 28-56) B : Crisaborole à 2 % 1 f.p.j. (N = 125, événements = 81, médiane = 111 jours, IC à 95 % : 56-224) Génotoxicité

D’après les résultats de deux tests de génotoxicité in vitro (test d’Ames et test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains) et d’un test de génotoxicité in vivo (test du micronoyau chez le rat), le crisaborole n’a montré aucun signe de pouvoir mutagène ou clastogène.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Le développement embryofœtal chez le rat et le lapin a été évalué après l’administration du crisaborole par voie orale. Le crisaborole n’a pas exercé d’effets indésirables sur les fœtus lorsqu’il a été administré à des rates gravides par voie orale durant l’organogenèse, à des doses pouvant atteindre 300 mg/kg/jour (3 fois la DMRH d’après la comparaison des aires sous la courbe [ASC]). Aucun cas de malformation fœtale liée au crisaborole n’a été noté après l’administration orale de doses de crisaborole pouvant atteindre 600 mg/kg/jour (13 fois la DMRH d’après la comparaison des ASC) à des rates gravides durant l’organogenèse. Des signes de toxicité maternelle sont apparus chez les rates gravides qui avaient reçu la plus forte dose de crisaborole (600 mg/kg/jour); ils ont été associés à une diminution du poids corporel du fœtus et à un retard de l’ossification squelettique. Le crisaborole n’a pas non plus exercé d’effets indésirables sur les fœtus lorsqu’il a été administré à des lapines gravides par voie orale, durant l’organogenèse, à la plus forte dose évaluée, soit 100 mg/kg/jour (2 fois la DMRH d’après la comparaison des ASC).

Dans le cadre d’une étude sur le développement prénatal et postnatal, des rates gravides ont reçu des doses de 150, de 300 ou de 600 mg/kg/jour de crisaborole par voie orale (gavage) durant la gestation et la lactation (plus précisément, du 7^e jour de gestation au 20^e jour de lactation). Le crisaborole n’a eu aucun effet indésirable sur le développement fœtal lorsqu’il a été administré à des doses pouvant atteindre 300 mg/kg/jour (3 fois la DMRH d’après la comparaison des ASC). Des signes de toxicité maternelle se sont manifestés chez les rates gravides qui avaient reçu la plus forte dose (600 mg/kg/jour); ils ont été associés aux observations suivantes : ratons mort-nés, décès des ratons et diminution du poids des ratons.

Aucun effet n’a été observé sur la fertilité de rats et de rates qui ont reçu par voie orale des doses de crisaborole pouvant atteindre 600 mg/kg/jour (13 fois la DMRH d’après la comparaison des ASC) avant la gestation et au début de celle-ci.