Anzemet : monographie de produit

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le dolasétron et son métabolite actif, l’hydrodolasétron (MDL 74156), sont des antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT₃ qui n’agissent pas sur d’autres récepteurs sérotoninergiques connus et qui ont peu d’affinité pour les récepteurs dopaminergiques. Les récepteurs 5-HT₃ se trouvent en périphérie sur les terminaisons nerveuses du vague et au niveau central dans la zone chémoréceptrice de l’area postrema. Il semble que les agents chimiothérapeutiques provoquent des nausées et des vomissements en stimulant la libération de sérotonine par les cellules entérochromaffines de l’intestin grêle; la sérotonine ainsi libérée active alors les récepteurs 5-HT₃ situés sur les voies afférentes du vague, ce qui déclenche le réflexe du vomissement.

Chez des volontaires sains (N = 4), le mésylate de dolasétron administré en une seule dose maximale de 5 mg/kg par voie intraveineuse, n’a eu aucun effet sur la grosseur de la pupille ni d’effet significatif sur le tracé EEG. Les résultats de tests neuropsychiatriques ont révélé que le mésylate de dolasétron ne perturbe pas l’humeur ni la concentration. L’administration de doses multiples de dolasétron n’a eu aucun effet sur le transit colique chez l’humain. L’administration de dolasétron n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques de prolactine.

Effets sur le tracé électrocardiographique

Lors d’essais cliniques comparatifs, le dolasétron a entraîné des modifications rapides et réversibles du tracé ECG (modifications des intervalles PR et QT_c; élargissement du complexe QRS). Le dolasétron semble allonger à la fois le temps de dépolarisation et le temps de repolarisation. L’amplitude et la fréquence des modifications du tracé ECG augmentaient proportionnellement à la dose (plus précisément, aux concentrations plasmatiques maximales de l’hydrodolasétron, mais pas à celles de la molécule mère). Le tracé ECG revient habituellement aux valeurs de départ en l’espace de 6 à 8 heures, mais il a fallu 24 heures ou plus dans certains cas. L’administration du mésylate de dolasétron n’a que peu ou pas d’effet sur la tension artérielle.

Étude visant à évaluer l’allongement de l’intervalle QT/QT_c (étude DOLAS)

On a évalué la variation de l’intervalle QT_cF (corrigé selon la méthode de Fridericia) lors d’une étude comparative (contre placebo et moxifloxacine à 400 mg 1 fois par jour) avec randomisation et permutation menée auprès de 80 adultes sains; 12 mesures ont été prises dans les 12 heures qui ont suivi l’administration de la dose. Après correction en fonction des valeurs de départ, les écarts moyens maximaux (intervalle de confiance à 90 %) observés entre les valeurs obtenues avec les doses de 100 et de 300 mg (dose suprathérapeutique) de dolasétron administré par voie intraveineuse et le placebo ont été de 14,3 (de 11,8 à 16,7) et de 36,2 (de 33,8 à 38,7) ms, et de 14,7 (de 12,2 à 17,1) ms comparativement à la moxifloxacine à 400 mg. À raison de 300 mg, 1 fois par jour, les C_max moyennes du mésylate de dolasétron et de son métabolite actif, l’hydrodolasétron, mesurées elles aussi le 4^e jour, étaient environ le triple de celles qu’on avait obtenues avec la dose thérapeutique (100 mg).

Lors d’une étude approfondie sur la variation de l’intervalle QT, on a également constaté un allongement des intervalles PR et QRS lié à l’exposition au médicament chez des sujets sains recevant du dolasétron par voie intraveineuse. Après correction en fonction des valeurs de départ, les écarts moyens maximaux (intervalle de confiance à 90 %) observés entre le placebo et les doses de 100 et de 300 mg (dose suprathérapeutique) de dolasétron administrées par voie intraveineuse quant à l’intervalle PR ont été de 9,8 (de 8,0 à 11,6) ms et de 33,1 (de 31,3 à 34,9) ms. Dans le cas du complexe QRS, ces écarts ont été de 3,5 (de 2,4 à 4,5) ms et de 13 (de 11,9 à 14,0) ms (intervalle de confiance à 90 %). Chez plus du quart des patients qui avaient reçu la dose de 300 mg, les intervalles PR et QRS absolus étaient supérieurs à 200 ms et à 110 ms après le traitement; dans plusieurs cas, les valeurs initiales avaient augmenté d’au moins 25 %.

Modélisation pharmacocinétique

D’après les résultats d’analyses de la réponse en fonction de l’exposition au médicament, effectuées chez des volontaires sains, il semble exister un lien entre l’allongement de l’intervalle QT_c et les concentrations d’hydrodolasétron. À partir de la corrélation déjà établie entre l’exposition au médicament et la réponse au traitement, on a estimé que l’allongement moyen théorique (intervalle de confiance à 90 %) de l’intervalle QT_cF serait de 22,5 (de 21,1 à 23,9) et de 21,2 (de 19,9 à 22,6) ms chez les enfants et les adultes cancéreux après l’administration d’une dose de 1,8 mg/kg par voie intraveineuse (voir la section CONTRE-INDICATIONS). De même, après l’administration d’une dose orale de 100 mg, selon la C_max théorique chez les insuffisants rénaux (371,4 ng/mL) ou la C_max observée chez les sujets âgés (420 ng/mL), l’allongement moyen théorique (intervalle de confiance à 90 %) de l’intervalle QT_cF a été évalué à 16,0 (de 14,9 à 17,1) ms et à 17,9 (de 16,7 à 19,1) ms, respectivement, comparativement à une hausse théorique de 10,2 ms (intervalle de confiance à 90 %; de 9,3 à 11,1) chez les adultes.

Pharmacocinétique humaine

Le dolasétron administré par voie orale est bien absorbé. La molécule mère est rarement décelée dans le plasma puisqu’elle se transforme rapidement et complètement en hydrodolasétron, son métabolite le plus important sur le plan clinique. L’hydrodolasétron apparaît rapidement dans le plasma, sa concentration maximale étant atteinte environ 1 heure après l’administration, et sa demi-

vie moyenne d’élimination se chiffre à environ 8,1 heures (CV = 18 %; n = 30). La biodisponibilité absolue apparente du dolasétron administré par voie orale, qui est déterminée par le principal métabolite actif, c’est-à-dire l’hydrodolasétron, est d’environ 75 %. L’ingestion d’aliments ne semble pas influer sur la biodisponibilité apparente du dolasétron pris par la bouche. L’hydrodolasétron est éliminé par de multiples voies, y compris la voie rénale, après avoir été métabolisé, principalement par glucuronidation et par hydroxylation. On récupère les 2/3 de la dose administrée dans les urines et le 1/3 dans les fèces. L’hydrodolasétron est largement distribué dans l’organisme, son volume de distribution apparent moyen étant de 5,8 L/kg (CV = 25 %; n = 24). L’hydrodolasétron se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 69 % à 77 %. L’hydrodolasétron se fixe à l’α1-glycoprotéine acide dans une proportion d’environ 51 %. Lors d’une étude où le dolasétron était marqué au ¹⁴C, la distribution de la radioactivité aux cellules sanguines n’était pas importante. Sa courbe pharmacocinétique est linéaire et comparable chez l’homme et la femme.

Le Tableau 1 résume la pharmacocinétique de l’hydrodolasétron après l’administration par voie orale chez certaines populations cibles et particulières. La pharmacocinétique de l’hydrodolasétron est comparable chez des volontaires sains adultes et des patients cancéreux adultes recevant des agents chimiothérapeutiques. Chez les patients cancéreux adultes, l’âge ne modifie pas la clairance apparente de l’hydrodolasétron après l’administration par voie orale. La clairance apparente de l’hydrodolasétron diminue de 42 % en présence d’une insuffisance hépatique grave et de 44 % en présence d’une insuffisance rénale grave.

Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques de l’hydrodolasétron après l’administration du mésylate de dolasétron par voie orale (100 mg)

Essais cliniques

Au total, 1 026 patients recevant une chimiothérapie émétique ont participé à 3 essais à double insu et avec répartition aléatoire, au cours desquels 227 patients ont reçu 100 mg d’ANZEMET (mésylate de dolasétron) par voie orale. L’efficacité était déterminée d’après les taux de réponse complète (aucun épisode émétique ni recours à un médicament adjuvant). L’administration par voie orale d’ANZEMET à raison de 100 mg a donné des résultats comparables sur le plan de la prévention des nausées et des vomissements à ceux des comparateurs actifs, lesquels étaient d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT₃.

Tableau 2 : Prévention des nausées et des vomissements consécutifs à la chimiothérapie moyennement émétique grâce à ANZEMET en comprimés dosés à 100 mg^§

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes

ANZEMET (mésylate de dolasétron) est indiqué pour la prévention des nausées et des vomissements associés au 1^er cycle et aux cycles subséquents de chimiothérapie émétique, y compris les traitements par le cisplatine à forte dose.

Enfants (< 18 ans)

Voir CONTRE-INDICATIONS.

CONTRE-INDICATIONS

ANZEMET (mésylate de dolasétron) est contre-indiqué :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à ce médicament ou à l’un de ses ingrédients (voir COMPOSITION);
• chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, quel que soit l’usage thérapeutique;
• pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements postopératoires chez l’adulte.

MISES EN GARDE

Modifications du tracé ECG et manifestations cardiovasculaires

ANZEMET (mésylate de dolasétron) peut modifier les intervalles du tracé ECG (allongement des intervalles PR et QT_c, et élargissement du complexe QRS) chez des volontaires sains et chez des patients. Chez les patients qui subissaient une chimiothérapie ou une intervention chirurgicale, on a aussi observé un allongement de l’intervalle JT après l’administration d’ANZEMET, du comparateur actif ou du placebo. On n’a pas observé d’allongement de l’intervalle JT chez les volontaires sains qui recevaient ANZEMET. L’amplitude et la fréquence des altérations du tracé ECG sont liées aux concentrations sanguines du métabolite actif, l’hydrodolasétron. Ces altérations sont spontanément résolutives lorsque les concentrations sanguines baissent. Chez certains patients, l’allongement des intervalles dure 24 heures ou plus. L’allongement d’un intervalle peut avoir des répercussions cardiovasculaires, y compris un bloc cardiaque et des arythmies, telles que des torsades de pointes. Ces effets cardiovasculaires ont été rarement signalés chez les patients qui recevaient ANZEMET.

Chez une femme de 61 ans qui avait reçu 200 mg d’ANZEMET (mésylate de dolasétron) en comprimé pour la prévention des nausées et des vomissements postopératoires, on a observé un bloc cardiaque complet entre 2 interventions chirurgicales. La patiente prenait aussi du vérapamil. Un homme de 66 ans recevant une chimiothérapie a été trouvé mort 6 heures après avoir reçu en concomitance 1,8 mg/kg (119 mg) de mésylate de dolasétron injectable par voie intraveineuse et un traitement par des anthracyclines. Les signes vitaux mesurés à 1 heure et à 4,5 heures après l’injection du mésylate de dolasétron avaient révélé une tension artérielle appropriée et une fréquence cardiaque croissante. Ce patient présentait d’autres facteurs de risque, y compris une exposition substantielle à la doxorubicine et un traitement en concomitance par le cyclophosphamide.

L’allongement de l’intervalle QT/QT_c a été évalué dans le cadre d’une étude expressément conçue à cette fin. Pour ce faire, les sujets participants ont reçu par voie intraveineuse des doses thérapeutiques (100 mg) et des doses suprathérapeutiques (300 mg) de dolasétron (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Effets sur le tracé électrocardiographique).

L’emploi du mésylate de dolasétron est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, ainsi que chez les adultes pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements postopératoires (voir CONTRE-INDICATIONS) pour les raisons suivantes :

• des modifications marquées du tracé électrocardiographique ont été observées très fréquemment chez les enfants de 2 à 18 ans;
• on a observé des cas d’arythmie supraventriculaire et ventriculaire persistante et d’infarctus du myocarde, ainsi qu’un cas d’arrêt cardiaque mortel lors de l’emploi d’ANZEMET en pédiatrie. On a soupçonné un lien de cause à effet avec ANZEMET compte tenu de l’association temporelle dans tous les cas. La plupart de ces manifestations cardiaques sont survenues chez des adolescents. ANZEMET avait été prescrit pour traiter les nausées et vomissements postopératoires dans tous les cas et il avait été administré principalement par voie intraveineuse, sauf dans un cas où il l’avait été par voie orale.

L’utilisation du dolasétron (antagoniste des récepteurs 5-HT₃) est à proscrire chez les patients qui présentent, ou qui sont susceptibles de présenter, un allongement des intervalles de conduction cardiaque, surtout des intervalles QT_c et PR, en raison d’effets additifs potentiels. Ces patients sont notamment ceux qui présentent un bloc AV de 2^e ou de 3^e degré ou un bloc de branche, ceux qui sont atteints d’une cardiopathie (ischémie myocardique ou infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, hypertrophie du ventricule gauche, cardiomyopathie, troubles de la conduction, cardiopathie structurale, bloc de branche complet en l’absence d’un stimulateur cardiaque ou risquant de dégénérer en bloc AV complet, maladie du sinus, fibrillation auriculaire à réponse ventriculaire lente), ceux qui présentent au départ un allongement de l’intervalle QT/QT_c ou une bradycardie, ceux qui souffrent d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie, ceux qui prennent des diurétiques pouvant entraîner des déséquilibres électrolytiques, ceux qui présentent un syndrome congénital de l’intervalle QT ou toute autre variante génétique touchant les canaux ioniques cardiaques ou les protéines régulatrices, ceux qui prennent des antiarythmiques ou d’autres médicaments qui ont pour effet d’allonger l’intervalle QT_c ou l’intervalle PR, ceux qui ont reçu de fortes doses cumulatives d’anthracyclines, les insuffisants rénaux et les personnes âgées. L’allongement d’un intervalle peut avoir des répercussions cardiovasculaires, y compris un bloc cardiaque ou des arythmies. En pareilles circonstances, il convient de soupeser soigneusement les bienfaits et les risques du traitement par le dolasétron, et d’envisager d’autres options thérapeutiques.

Les professionnels de la santé doivent informer les patients qui se voient prescrire ANZEMET au sujet de la nature des altérations du tracé ECG et des implications qu’elles peuvent avoir, des maladies et des troubles sous-jacents susceptibles de constituer des facteurs de risque à ce chapitre, les interactions médicamenteuses théoriques ou avérées, les symptômes évoquant une arythmie, les

stratégies de prise en charge des risques et de tout autre aspect pertinent sur l’utilisation de ce médicament.

Étant donné l’effet d’ANZEMET sur la conduction cardiaque, il ne faut pas dépasser les doses recommandées.

Réactions allergiques

On a signalé des réactions d’hypersensibilité croisée chez des patients qui avaient reçu d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT₃. Ce type de réaction n’a pas été observé avec le mésylate de dolasétron.

PRÉCAUTIONS

Maladie cardiovasculaire

L’utilisation du dolasétron (antagoniste des récepteurs 5-HT₃) est à proscrire chez les patients qui présentent, ou qui sont susceptibles de présenter, un allongement des intervalles de conduction cardiaque, surtout de l’intervalle QT_c, en raison d’effets additifs potentiels (voir MISES EN GARDE, Modifications du tracé ECG et manifestations cardiovasculaires).

Enfants (< 18 ans)

Voir CONTRE-INDICATIONS.

Insuffisance rénale

L’emploi d’ANZEMET est à proscrire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Effets sur le tracé électrocardiographique et MISES EN GARDE, Modifications du tracé ECG et manifestations cardiovasculaires).

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose en présence d’une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le dolasétron sous forme orale n’est pas recommandé chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique grave en raison du risque d’allongement de l’intervalle QT_c et d’autres anomalies de la conduction cardiaque découlant de concentrations élevées d’hydrodolasétron.

Grossesse

On ne dispose d’aucun essai comparatif approprié chez la femme enceinte. L’usage du médicament est donc déconseillé pendant la grossesse.

Les études de reproduction chez les animaux n’ont révélé aucun signe de tératogénicité lorsque le mésylate de dolasétron a été administré pendant l’organogenèse.

Allaitement

Comme on ne sait pas si le dolasétron passe dans le lait maternel, ANZEMET ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.

Personnes âgées

L’utilisation d’ANZEMET est à proscrire chez les personnes âgées (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Effets sur le tracé électrocardiographique et MISES EN GARDE, Modifications du tracé ECG et manifestations cardiovasculaires).

Pouvoir carcinogène

Lors d’une étude d’une durée de 24 mois sur le pouvoir carcinogène du dolasétron chez des souris CD-1, on a observé une augmentation statistiquement significative (p = 0,001) de l’incidence des adénomes hépatocellulaires et des cancers combinés chez la souris mâle ayant reçu au moins 150 mg/kg/jour de dolasétron par voie orale. On n’a pas observé d’augmentation de l’incidence des tumeurs du foie à la dose de 75 mg/kg/jour chez la souris mâle et jusqu’à concurrence de 300 mg/kg/jour chez la souris femelle.

Lors d’une étude d’une durée de 24 mois sur le pouvoir carcinogène chez le rat Sprague-Dawley, le mésylate de dolasétron administré par voie orale ne s’est pas révélé tumorigène à des doses atteignant 150 mg/kg/jour chez le mâle et 300 mg/kg/jour chez la femelle.

Interactions médicamenteuses

Médicaments réputés allonger les intervalles QT/QT_c ou PR

Il faut éviter d’utiliser ANZEMET et un autre médicament réputé allonger l’intervalle QT/QT_c de manière concomitante. Les médicaments qui ont été reliés à un allongement de cette nature et/ou à des torsades de pointes comprennent, entre autres, ceux qui sont énumérés dans la liste ci-après. Sont comprises dans cette liste les classes chimiques ou pharmacologiques dont certains médicaments, mais pas forcément tous, ont entraîné des prolongations de l’intervalle QT/QT_c et/ou des torsades de pointes : antiarythmiques de classe IA (p. ex., procaïnamide, disopyramide), antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide); antiarythmiques de classe IC (p. ex., propafénone); antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol, ziprasidone); antidépresseurs (p. ex., fluoxétine, citalopram, venlafaxine); antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques (p. ex., amitriptyline, imipramine, maprotiline), opiacés (p. ex., méthadone); antibiotiques macrolides et analogues (p. ex., érythromycine, clarithromycine, télithromycine, tacrolimus); antibiotiques quinolones (p. ex., moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine); pentamidine; antipaludéens (p. ex., quinine, chloroquine); antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole, voriconazole); dompéridone; antagonistes des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT₃) (p. ex., ondansétron); inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., sunitinib, nilotinib, lapatinib) inhibiteurs de l’histone déacétylase (p. ex., vorinostat); agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques (p. ex., salmétérol, formotérol).

Il faut également éviter d’employer ANZEMET avec des médicaments réputés prolonger les intervalles sur les tracés électrocardiographiques, comme l’intervalle PR (p. ex., vérapamil), ou le complexe QRS (p. ex., flécaïnide, quinidine).

L’utilisation d’ANZEMET est déconseillée avec les médicaments susceptibles de perturber l’équilibre électrolytique, dont les diurétiques dits de l’« anse », le thiazide et autres diurétiques apparentés; les laxatifs et les lavements; l’amphotéricine B; les corticostéroïdes à doses élevées.

Notons que les listes fournies ci-dessus ne sont pas complètes. Il convient de consulter la littérature scientifique courante portant sur les médicaments nouvellement homologués et qui sont réputés prolonger l’intervalle QT/QT_c, inhiber la CYP3A4 ou perturber l’équilibre électrolytique, de même que la documentation portant sur les médicaments d’utilisation moins récente, mais dont les liens avec de tels effets ont été établis depuis peu.

Le risque d’interactions médicamenteuses ayant une portée clinique entre, d’une part, le dolasétron et l’hydrodolasétron et, d’autre part, les médicaments couramment utilisés en chimiothérapie ou en chirurgie semble faible.

Les concentrations sanguines d’hydrodolasétron ont augmenté de 15 % lorsque le dolasétron a été administré en concomitance avec la cimétidine (inhibiteur non sélectif du cytochrome P-450) pendant 7 jours et diminué de 17 % lorsqu’il était administré en concomitance avec la rifampine (puissant inducteur du cytochrome P-450) pendant 7 jours. Chez les patients qui prennent du furosémide, de la nifédipine, du diltiazem, des inhibiteurs de l’ECA, du vérapamil, du glyburide, du propranolol et divers agents chimiothérapeutiques, on n’a observé aucun effet sur la clairance de l’hydrodolasétron. La clairance de l’hydrodolasétron a diminué d’environ 27 % lorsque le mésylate de dolasétron était administré en concomitance avec l’aténolol. Le mésylate de dolasétron n’influe pas sur le délai de récupération après l’anesthésie. Le mésylate de dolasétron n’a pas inhibé l’activité antitumorale de 4 agents chimiothérapeutiques (cisplatine, 5-fluoro-uracile, doxorubicine et cyclophosphamide) dans 4 modèles murins.

EFFETS INDÉSIRABLES

L’innocuité d’ANZEMET (mésylate de dolasétron) a été évaluée chez plus de 7 000 patients dans le cadre d’essais cliniques réalisés en Amérique du Nord et en Europe. ANZEMET a été bien toléré, les céphalées étant l’effet indésirable le plus fréquent. Les tableaux ci-dessous présentent la fréquence des effets indésirables qu’on a notés avec les comprimés à prise orale pendant les essais comparatifs de référence.

Lors d’essais cliniques comparatifs, parmi les 943 patients auxquels on a administré ANZEMET par voie orale, 227 ont reçu la dose thérapeutique recommandée (100 mg). Ces patients recevaient simultanément une chimiothérapie, surtout des traitements par le cyclophosphamide et la doxorubicine. Le Tableau 3 dresse la liste des effets indésirables qui sont survenus chez ≥ 2 % des patients lors des essais cliniques comparatifs.

Tableau 3 : Effets indésirables d’ANZEMET administré par voie orale survenus chez ≥ 2 % des patients souffrant de nausées et de vomissements consécutifs à la chimiothérapie

EFFETS INDÉSIRABLES MOINS FRÉQUENTS

Lors d’essais cliniques comparatifs, les effets indésirables suivants ont été signalés chez de 0,9 % à 2,0 % des patients recevant ANZEMET par voie orale, à la dose recommandée (100 mg) :

Système nerveux autonome : sécheresse de la bouche, rougeur du visage.

Organisme entier : fièvre.

Appareil cardiovasculaire en général : œdème déclive, hypotension.

Systèmes nerveux central et périphérique : somnolence.

Appareil digestif : douleur abdominale, anorexie, augmentation de l’appétit, constipation, éructation, flatulence, nausées.

Ouïe, goût et vision : altération du goût.

Fréquence et rythme cardiaques : arythmies auriculaires, arythmies sinusales, extrasystoles.

Foie et système biliaire : élévation de la SGOT (ASAT).

Métabolisme et nutrition : déshydratation.

Mécanisme de résistance : symptômes pseudogrippaux.

Appareil respiratoire : dyspnée, irritation des voies nasales, éternuements, irritation de la gorge.

SURVEILLANCE POST-COMMERCIALISATION

L’administration de mésylate de dolasétron a provoqué des allongements du tracé ECG, y compris des intervalles QTc et PR et du complexe QRS. L’amplitude et la fréquence de ces altérations sont liées aux concentrations sanguines du métabolite actif. Ces altérations sont spontanément résolutives lorsque les concentrations sanguines baissent. Chez certains patients, l’allongement des intervalles dure 24 heures ou plus. L’allongement d’un intervalle peut avoir des répercussions cardiovasculaires, y compris un bloc cardiaque ou des arythmies.

De très rares cas de tachycardie avec élargissement du complexe QRS ou de tachycardie ventriculaire et de fibrillation ventriculaire ou d’arrêt cardiaque ont été signalés à la suite de l’administration d’ANZEMET par voie intraveineuse. Des cas de torsade de pointes ont été rapportés depuis que ce médicament est commercialisé.

On a observé des cas d’arythmie supraventriculaire et ventriculaire persistante et d’infarctus du myocarde, ainsi qu’un cas d’arrêt cardiaque mortel lors de l’emploi d’ANZEMET en pédiatrie. On a soupçonné un lien de cause à effet avec ANZEMET compte tenu de l’association temporelle dans tous les cas. La plupart de ces manifestations cardiaques sont survenues chez des adolescents. ANZEMET avait été prescrit pour traiter les nausées et vomissements postopératoires dans tous les cas, et il avait été administré principalement par voie intraveineuse, sauf dans un cas où il l’avait été par voie orale.

Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, y compris des réactions cutanées telles des éruptions, un prurit et de l’urticaire, ainsi que des réactions respiratoires telles le bronchospasme ont été signalées en de rares occasions; un œdème facial, l’œdème de Quincke et le choc l’ont été très rarement.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Pour connaître la conduite à tenir en cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Certains cas de surdosage ont été signalés. Une hypotension grave, des étourdissements et un allongement des intervalles PR et QTc, et du complexe QRS ont été observés à la suite d’un surdosage par perfusion intraveineuse.

On ignore si le mésylate de dolasétron peut être éliminé par hémodialyse ou par dialyse péritonéale.

Si on soupçonne un surdosage par ANZEMET, la présence d’un bloc de conduction auriculo-ventriculaire de 2^e degré ou d’un degré supérieur exige une télésurveillance cardiaque du patient.

On ne connaît pas d’antidote spécifique pour le mésylate de dolasétron, et on doit appliquer des mesures de soutien dans les cas où on soupçonne un surdosage. Des doses individuelles atteignant 5 mg/kg par voie intraveineuse ou 400 mg par voie orale ont été administrées en toute sûreté à des volontaires sains ou à des patients cancéreux.

L’administration par voie intraveineuse de doses uniques, soit 160 mg/kg à la souris mâle et 140 mg/kg à la souris femelle ainsi qu’à des rats des 2 sexes, a entraîné la mort. Les symptômes d’intoxication aiguë étaient des tremblements, la dépression et des convulsions.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

ANZEMET est contre-indiqué pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements postopératoires chez l’adulte (voir CONTRE-INDICATIONS).

Il ne faut pas dépasser les doses recommandées suivantes d’ANZEMET (mésylate de dolasétron) en raison des effets sur la conduction cardiaque (voir MISES EN GARDE,

Modifications du tracé ECG et manifestations cardiovasculaires).

Adultes

La posologie recommandée d’ANZEMET par voie orale est de 1 comprimé de 100 mg administré au cours de l’heure qui précède le début de la chimiothérapie.

Enfants

ANZEMET est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, quel que soit l’usage thérapeutique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Personnes âgées

L’utilisation d’ANZEMET est à proscrire chez les personnes âgées (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Effets sur le tracé électrocardiographique et MISES EN GARDE, Modifications du tracé ECG et manifestations cardiovasculaires).

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose en présence d’une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le dolasétron sous forme orale n’est cependant pas recommandé chez les patients qui souffrent d’une insuffisance hépatique grave en raison du risque d’allongement de l’intervalle QT_c et d’autres anomalies de la conduction cardiaque secondaires à une concentration élevée d’hydrodolasétron.

Insuffisance rénale

L’emploi d’ANZEMET est à proscrire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Effets sur le tracé électrocardiographique et MISES EN GARDE, Modifications du tracé ECG et manifestations cardiovasculaires).

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : mésylate de dolasétron

Dénomination chimique : monométhanesulfonate d’indole-3-carboxylate de 3-oxo-cis-octahydro-r-2,c-6-méthano-2H-quinolizin-c-8-yle monohydraté

Formule développée :

Formule brute : C₁₉H₂₀N₂O₃ · CH₃SO₃H · H₂O

Poids moléculaire : 438,50

Description :

Le mésylate de dolasétron est une poudre de couleur blanche ou blanc cassé. À la température ambiante, elle est très soluble dans l’eau, facilement soluble dans le méthanol, légèrement soluble dans le chloroforme et insoluble dans l’hexane.

pH : 3,543 et 4,287 à 5 % p/v et à 0,5 % p/v, respectivement

pKa : 6,398 à 25 °C

Composition

Les comprimés ANZEMET sont offerts dans les teneurs suivantes : 50 et 100 mg de monohydrate de mésylate de dolasétron par comprimé. Un comprimé renferme également les ingrédients non médicinaux suivants : amidon prégélifié, cire blanche, cire de carnauba, croscarmellose de sodium, dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, lactose, oxyde de fer rouge, polyéthylèneglycol, polysorbate 80 et stéarate de magnésium. Les comprimés dosés à 50 et 100 mg contiennent également de l’oxyde de fer rouge.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Les comprimés ANZEMET doivent être conservés à une température constante se situant entre 15 et 30 °C.

PRÉSENTATION

Comprimés ANZEMET

Comprimé ANZEMET dosé à 50 mg : rose pâle, rond, pelliculé, marqué « 50 » au centre d’une face et « A » sur l’autre.

Comprimé ANZEMET dosé à 100 mg : rose, ovale, pelliculé, marqué « ANZEMET » sur une face et « 100 » sur l’autre.

Ces 2 teneurs sont offertes en flacons de 15 comprimés.