Ondissolve Odf : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ .......................... 5

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 5

1.1 Pédiatrie (< 18 ans) ..................................................................................................... 5

1.2 Gériatrie (≥ 65 ans) ..................................................................................................... 5

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 6

4.1 Considérations posologiques ...................................................................................... 6

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ................................................ 7

4.4 Administration .......................................................................................................... 10

4.5 Dose oubliée .............................................................................................................. 10

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 11

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........ 11

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 12

7.1 Populations particulières .......................................................................................... 15

7.1.1 Femmes enceintes ................................................................................................ 15

7.1.2 Femmes qui allaitent ............................................................................................ 15

7.1.3 Enfants et adolescents .......................................................................................... 15

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................... 16

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 16

8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................. 16

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ..................................... 16

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ......................................... 17

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 18

9.1 Interactions médicamenteuses graves ..................................................................... 18

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.............................................................. 19

9.3 Interactions médicament-comportement ................................................................ 19

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................... 19

9.5 Interactions médicament-aliment ............................................................................ 21

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................... 21

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .................................................. 21

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................................................... 22

10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 22

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................ 22

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 24

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................................... 27

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT...................................................... 27

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................................... 28

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 28

14 ÉTUDES CLINIQUES ..................................................................................................... 28

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................. 28

14.2 Études de biodisponibilité comparatives .............................................................. 31

15 MICROBIOLOGIE ......................................................................................................... 32

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ...................................................................................... 32

17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE ................................................................................. 35

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT·E·S .................................................................... 36

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Les films à désintégration orale ONDISSOLVE ODF (ondansétron) sont indiqués pour :

• la prévention des nausées et des vomissements associés à la chimiothérapie légèrement ou modérément émétogène et à la radiothérapie;
• le maintien de l’effet antiémétique à la suite de la perfusion de doses d’ondansétron administrées pour la prévention des nausées et des vomissements associés à la chimiothérapie hautement émétogène (y compris le cisplatine);
• la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires.

1.1 Pédiatrie (< 18 ans)

Prévention des nausées et des vomissements associés à la chimiothérapie légèrement ou modérément émétogène

• Enfants (de 4 à 12 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité d’ONDISSOLVE ODF chez les enfants de 4 à 12 ans ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation chez ces patients (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
• Enfants (< 4 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation d’ONDISSOLVE ODF chez les enfants de moins de 4 ans n’est pas autorisée par Santé Canada.

Prévention des nausées et des vomissements associés à la radiothérapie

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Prévention des nausées et des vomissements postopératoires

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie (≥ 65 ans)

Prévention des nausées et des vomissements associés à la chimiothérapie légèrement ou modérément émétogène et à la radiothérapie

L’efficacité et la tolérabilité de l’ondansétron étaient semblables à celles qui ont été observées chez des adultes plus jeunes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Prévention des nausées et des vomissements causés par une chimiothérapie moins émétogène, Personnes âgées; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire; 7.1.4 Personnes âgées; 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

Prévention des nausées et des vomissements postopératoires

L’expérience clinique de l’emploi de l’ondansétron pour prévenir et traiter les nausées et les vomissements postopératoires chez les patients âgés est limitée. Par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

2 CONTRE-INDICATIONS

• ONDISSOLVE ODF est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• L’utilisation concomitante d’apomorphine et d’ondansétron est contre-indiquée compte tenu des cas rapportés d’hypotension profonde et de perte de conscience lorsque l’apomorphine a été administrée en même temps que l’ondansétron (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves; 9.4 Interactions médicament-médicament).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

ONDISSOLVE ODF (ondansétron) est un film à désintégration orale. Vous devez consulter la monographie du chlorhydrate d’ondansétron dihydraté pour injection si de l’ondansétron injectable est utilisé.

• Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la dose totale quotidienne ne doit pas dépasser 8 mg (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).
• Les données modélisées sur la relation exposition-réponse indiquent que l’effet prévu sur l’intervalle QTcF serait plus marqué chez les patients de 75 ans et plus que chez les jeunes adultes (voir 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

Considérations posologiques visant à réduire les risques cardiaques :

• Suivre rigoureusement les directives posologiques.
• Utiliser la dose minimale efficace.
• Utiliser des préparations d’ondansétron administrées par voie orale (concentration maximale [C_max] plus faible), si possible.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Prévention des nausées et des vomissements causés par une chimiothérapie fortement émétogène

• Adultes

Cette indication d’utilisation d’ONDISSOLVE ODF n’est pas autorisée.

Les préparations orales d’ondansétron, notamment ONDISSOLVE ODF, ne sont pas indiquées pour la prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie fortement émétogène, à savoir le cisplatine. Une préparation intraveineuse doit être administrée comme dose initiale avant la chimiothérapie et dans les 24 premières heures. Remarque : ONDISSOLVE ODF n’est offert que sous la forme d’un film à désintégration orale. Consultez la monographie du chlorhydrate d’ondansétron pour injection.

• Enfants (< 18 ans)

Cette indication d’utilisation de l’ondansétron n’est pas autorisée chez les enfants.

Maintien de l’effet antiémétique à la suite de la perfusion d’ondansétron pour la prévention des nausées et des vomissements associés à la chimiothérapie hautement émétogène

• Adultes :

Pour le maintien de l’effet antiémétique induit par la perfusion d’ondansétron :

• 8 mg par voie orale toutes les 8 heures, pendant une période d’au plus 5 jours, après les 24 premières heures.
• Enfants de moins de 18 ans :

L’utilisation d’ONDISSOLVE ODF n’est pas indiquée dans ce contexte chez les enfants de moins de 18 ans.

• Personnes âgées

  L’efficacité et la tolérabilité du médicament chez les personnes âgées de 65 ans et plus se sont révélées semblables à celles qui ont été observées chez les adultes plus jeunes. Il n’est donc pas nécessaire de modifier la posologie chez ces patients (voir 7.1.4 Personnes âgées; 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

• Insuffisance hépatique

  Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère.

  Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou grave (score ≥ 7 sur l’échelle de Child-Pugh), la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 8 mg (score ≥ 10 sur l’échelle de Child-Pugh) [voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Hépatique/biliaire/pancréatique; 10.3 Pharmacocinétique). Cette dose totale peut être donnée en une fois, par voie orale.

• Insuffisance rénale

Aucune modification de la dose quotidienne, de la fréquence d’administration ou de la voie d’administration n’est requise chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

Prévention des nausées et des vomissements associés à la chimiothérapie légèrement ou modérément émétogène

• Adultes

8 mg par voie orale, 1 à 2 heures avant la chimiothérapie, suivi d’une dose de 8 mg par voie orale après une séance de traitement à raison de 2 fois par jour, pendant une période d’au plus 5 jours.

• Enfants (de 4 à moins de 18 ans) :

Après la chimiothérapie* : 4 mg par voie orale, toutes les 8 heures, pendant une période d’au plus 5 jours.

* Pour la prévention des nausées et des vomissements causés par une chimiothérapie chez les enfants de 4 à 17 ans, il faut administrer une dose d’ondansétron par voie intraveineuse 30 minutes avant le traitement. Remarque : ONDISSOLVE ODF n’est offert que sous la forme d’un film à désintégration orale. Consultez la monographie du chlorhydrate d’ondansétron dihydraté pour injection.

• Enfants (< 4 ans) :

L’utilisation d’ONDISSOLVE ODF n’est pas indiquée dans ce contexte chez les enfants de moins de 4 ans.

• Personnes âgées :

L’efficacité et la tolérabilité du médicament chez les personnes âgées de 65 ans et plus se sont révélées semblables à celles qui ont été observées chez les adultes plus jeunes. Il n’est donc pas nécessaire de modifier la posologie chez ces patients (voir 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

• Insuffisance hépatique

  Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère.

  Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou grave (score ≥ 7 sur l’échelle de Child-Pugh), la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 8 mg (score ≥ 10 sur l’échelle de Child-Pugh) [voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique; 10.3 Pharmacocinétique). Cette dose totale peut être donnée en une fois, par voie orale.

• Insuffisance rénale

Aucune modification de la dose quotidienne, de la fréquence d’administration ou de la voie d’administration n’est requise chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

Prévention des nausées et des vomissements causés par la radiothérapie

• Adultes :

8 mg par voie orale, 1 à 2 heures avant la radiothérapie, suivi de 8 mg par voie orale, toutes les 8 heures après une séance de traitement, pendant une période d’au plus 5 jours.

• Enfants (< 18 ans) :

L’utilisation d’ONDISSOLVE ODF n’est pas indiquée dans ce contexte chez les enfants.

• Personnes âgées :

L’efficacité et la tolérabilité du médicament chez les personnes âgées de 65 ans et plus se sont révélées semblables à celles qui ont été observées chez les adultes plus jeunes. Il n’est donc pas nécessaire de modifier la posologie chez ces patients (voir Adultes; 4.1 Considérations posologiques; 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

• Insuffisance hépatique

  Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère.

  Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou grave (score ≥ 7 sur l’échelle de Child-Pugh), la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 8 mg (score ≥ 10 sur l’échelle de Child-Pugh) [voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique; 10.3 Pharmacocinétique). Cette dose totale peut être donnée en une fois, par voie orale.

• Insuffisance rénale

Aucune modification de la dose quotidienne, de la fréquence d’administration ou de la voie d’administration n’est requise chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

Prévention des nausées et des vomissements postopératoires :

• Adultes :

16 mg par voie orale, 1 heure avant l’induction de l’anesthésie.

• Enfants (< 18 ans) :

L’utilisation d’ONDISSOLVE ODF n’est pas indiquée dans ce contexte chez les enfants.

• Personnes âgées (≥ 65 ans) :

L’utilisation d’ONDISSOLVE ODF n’est pas indiquée dans ce contexte chez les personnes âgées de 65 ans et plus.

• Insuffisance hépatique

  Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère.

  Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou grave (score ≥ 7 sur l’échelle de Child-Pugh), la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 8 mg (score ≥ 10 sur l’échelle de Child-Pugh) [voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique; 10.3 Pharmacocinétique). Cette dose totale peut être donnée en une fois, par voie orale.

• Insuffisance rénale

Aucune modification de la dose quotidienne, de la fréquence d’administration ou de la voie d’administration n’est requise chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

4.4 Administration

Retirer le film à désintégration orale ONDISSOLVE ODF de son emballage individuel en aluminium comme suit :

1. 1. Ne pas couper l’emballage en aluminium.
2. 2. Ouvrir lentement et avec soin au niveau de la languette d’arrachage.
3. 3. Vérifier si le film est endommagé.
4. 4. N’utiliser que les films non endommagés.

Videz votre bouche avant de mettre ONDISSOLVE ODF sur la langue à l’aide d’un doigt sec. Le film se dissout très rapidement dans votre bouche et peut être avalé sans eau.

4.5 Dose oubliée

Si le patient se rend compte qu’il a oublié une dose, il doit la prendre le plus tôt possible. Cependant, s’il est presque temps de prendre la dose suivante, le patient doit sauter la dose oubliée, puis prendre la prochaine dose selon l’horaire d’administration habituel. Ne pas prendre deux doses à la fois pour compenser une dose oubliée.

Si le patient se rend compte qu’il a oublié une dose, et qu’il a des nausées ou vomit, il doit la prendre le plus tôt possible.

Si le patient vomit après avoir pris une dose d’ONDISSOLVE ODF, il ne doit pas prendre une nouvelle dose. ONDISSOLVE ODF est absorbé rapidement.

5 SURDOSAGE

À ce jour, il existe peu de données sur le surdosage d’ondansétron. Des doses uniques de 84 mg et de 145 mg, et même des doses quotidiennes atteignant 252 mg, n’ont causé que des effets secondaires légers. Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’ondansétron; par conséquent, quand un surdosage est soupçonné, on doit administrer un traitement symptomatique et d’appoint au besoin.

L’emploi d’ipéca dans les cas de surdose d’ondansétron n’est pas recommandé, car la réponse du patient sera probablement neutralisée par l’effet antiémétique de l’ondansétron.

La « cécité soudaine » (amaurose) pendant 2 ou 3 minutes, accompagnée de constipation sévère, s’est produite chez un patient ayant reçu 72 mg d’ondansétron par voie i.v. en une seule dose. L’hypotension (et l’évanouissement) s’est produite chez un autre patient qui a pris 48 mg d’ondansétron par voie orale. Après perfusion de 32 mg du médicament en 4 minutes seulement, un épisode vaso-vagal avec bloc cardiaque transitoire du second degré a été observé. Des anomalies neuromusculaires, une instabilité autonome, de la somnolence, et de brèves convulsions tonico-cloniques généralisées (qui se sont résorbées après l’administration d’une dose de benzodiazépine) ont été observées chez un nourrisson de 12 mois qui a ingéré 7 ou 8 comprimés d’ondansétron à 8 mg (soit environ quarante fois la dose recommandée de 0,1 à 0,15 mg/kg chez l’enfant). Dans tous les cas, la résolution a été totale.

L’ondansétron allonge l’intervalle QT de façon proportionnelle à la dose (voir 10.2 Pharmacodynamie). La surveillance par électrocardiogramme (ECG) est recommandée dans les cas de surdosage.

On a signalé des cas évoquant un syndrome sérotoninergique chez de jeunes enfants après un surdosage par voie orale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques).

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

ONDISSOLVE ODF à 4 mg est un mince film blanc rectangulaire (de 3 cm²), à désintégration orale (dissolution rapide). Chaque film contient 4 mg d’ondansétron (comme base).

ONDISSOLVE ODF à 8 mg est un mince film blanc rectangulaire (de 6 cm²), à désintégration

orale (dissolution rapide). Chaque film contient 8 mg d’ondansétron (comme base).

Les films à désintégration orale ONDISSOLVE ODF sont emballés dans un paquet constitué d’une feuille composite, de LDPE, de papier d’aluminium et de Surlyn, qui sera ouvert et enlevé avant l’utilisation. Les paquets en papier d’aluminium sont dans une boîte en carton contenant 10 films par boîte.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

ONDISSOLVE ODF (ondansétron) ne prévient pas les nausées ni les vomissements qui caractérisent le mal des transports.

Cardiovasculaire

Allongement de l’intervalle QT : L’ondansétron allonge l’intervalle QT (voir 10.2 Pharmacodynamie, Électrocardiographie). L’importance de l’allongement de l’intervalle QTc dépendra de la concentration sérique maximale (C_max) de l’ondansétron, laquelle est largement fonction de la voie d’administration, de la dose et du taux de perfusion de l’ondansétron par voie intraveineuse. En outre, des cas de torsades de pointes ont été signalés chez des patients recevant l’ondansétron après la commercialisation de ce produit. La torsade de pointes est une tachyarythmie ventriculaire de type polymorphe. Le risque de torsade de pointes augmente généralement avec l’importance de l’allongement QTc produit par le médicament. Les torsades de pointes peuvent être asymptomatiques ou peuvent se manifester chez le patient sous forme d’étourdissement, de palpitations, de syncope ou de convulsions. Si elle persiste, la torsade de pointes peut évoluer vers une fibrillation ventriculaire et une mort cardiaque subite.

Il convient d’éviter l’ondansétron chez des patients présentant un syndrome du QT long congénital. L’ondansétron doit être administré avec prudence aux patients aux prises avec un allongement de l’intervalle QTc ou qui pourraient développer cette anomalie, y compris ceux ayant une insuffisance cardiaque congestive, une bradyarythmie et ceux prenant d’autres produits médicinaux entraînant un allongement de l’intervalle QT ou des anomalies électrolytiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

On doit remédier à l’hypokaliémie, à l’hypocalcémie et à l’hypomagnésémie avant d’amorcer l’administration d’ondansétron.

Au nombre des facteurs de risque de torsade de pointes dans la population générale, citons entre autres les suivants :

• sexe féminin;
• âge de 65 ans ou plus;
• allongement de l’intervalle QT/QTc initial;
• présence de variantes génétiques ayant des effets sur les canaux ioniques cardiaques ou les protéines de régulation;
• antécédents familiaux de mort cardiaque subite avant l’âge de 50 ans;
• cardiopathie (p. ex., ischémie ou infarctus du myocarde, hypertrophie ventriculaire gauche, myocardiopathie, trouble de la conduction);
• antécédents d’arythmies (surtout d’arythmies ventriculaires, de fibrillation auriculaire ou de défibrillation auriculaire récente);
• bradycardie (< 50 battements par minute);
• troubles neurologiques aigus (p. ex., hémorragie intracrânienne ou sous-arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien);
• déficits nutritionnels (p. ex., troubles de l’alimentation, diètes extrêmes);
• diabète sucré;
• neuropathie autonome.

Ischémie myocardique et spasme coronarien : L’ondansétron peut provoquer un vasospasme coronarien et une ischémie myocardique, lesquels peuvent conduire à un infarctus du myocarde. Dans certains cas, les symptômes sont apparus immédiatement après la perfusion par voie i.v. ou peu de temps après l’administration par voie orale, y compris après de faibles doses chez des patients ne présentant pas de maladie cardiovasculaire pré-existante importante connue ni d’autres facteurs de risque. Il est recommandé de faire preuve de prudence pendant et après l’administration d’ondansétron, et d’assurer une surveillance étroite des patients présentant une coronaropathie ischémique ou vasospastique connue ou présumée ou une autre maladie cardiovasculaire sous-jacente importante.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’ondansétron ne modifie pas les résultats des tests psychomoteurs et ne cause pas de sédation.

Gastro-intestinal

Comme l’ondansétron est réputé pour augmenter le transit colique, les patients présentant des signes d’obstruction intestinale subaiguë doivent être surveillés après l’administration d’ONDISSOLVE ODF.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique ont été signalés, ainsi que des cas d’insuffisance hépatique chez des patients cancéreux participant à des essais cliniques. Voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Hépatique/biliaire/pancréatique et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation.

Immunitaire

Une hypersensibilité croisée à l’égard de différents antagonistes des récepteurs 5-HT₃ a été signalée. Des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à un antagoniste des récepteurs 5-HT₃ ont manifesté des réactions encore plus marquées lorsqu’ils ont été exposés à un autre médicament appartenant à la même classe. L’administration d’un autre antagoniste des récepteurs 5-HT₃ n’est pas recommandée comme substitut chez les patients ayant manifesté une réaction d’hypersensibilité, même légère, à ce type de médicament.

Neurologique

Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques : On a rapporté, quoique rarement, des cas de toxicité sérotoninergique, aussi appelée « syndrome sérotoninergique », pendant un traitement par l’ondansétron, surtout quand il était administré en association avec d’autres agents sérotoninergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex., tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex., anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, un diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsqu’un des phénomènes suivants est observé en présence d’au moins un agent sérotoninergique :

• clonus spontané;
• clonus inductible ou clonus oculaire accompagné d’agitation ou de diaphorèse;
• tremblements et hyperréflexie;
• hypertonie et température corporelle > 38 °C et clonus oculaire ou clonus inductible.

Un syndrome malin des neuroleptiques a également été rarement signalé avec l’ondansétron, en particulier s’il est administré en concomitance avec des agents

neuroleptiques/antipsychotiques. Les manifestations cliniques du syndrome malin des neuroleptiques recoupent souvent celles de la toxicité sérotoninergique, notamment l’hyperthermie, l’hypertonie, l’altération de l’état mental et l’instabilité autonome. Contrairement aux patients qui présentent une toxicité sérotoninergique, les patients chez qui un syndrome malin des neuroleptiques est diagnostiqué peuvent présenter une rigidité musculaire « en tuyau de plomb » de même qu’une hyporéflexie.

L’ondansétron doit être utilisé avec prudence chez les patients qui prennent d’autres médicaments sérotoninergiques ou des agents antipsychotiques/neuroleptiques. Si le

traitement concomitant par l’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques ou des agents antipsychotiques/neuroleptiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer le patient de près, particulièrement au moment d’amorcer le traitement et d’augmenter la dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). La toxicité sérotoninergique et le syndrome malin des neuroleptiques peuvent entraîner des affections potentiellement mortelles. Si ces syndromes sont soupçonnés, on doit envisager d’arrêter le traitement par ONDISSOLVE ODF.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Avant d’amorcer un traitement par ONDISSOLVE ODF chez une femme apte à procréer, il faut s’assurer qu’elle n’est pas enceinte.

Avant d’entreprendre un traitement par ONDISSOLVE ODF chez une femme apte à procréer, il faut lui faire savoir que ce médicament peut être nocif pour le fœtus (voir 7.1.1 Femmes enceintes). Les femmes aptes à procréer qui ont une vie sexuelle active et qui sont traitées par ONDISSOLVE ODF doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (méthode assortie d’un taux de grossesse inférieur à 1 %) pendant toute la durée du traitement et pendant les deux journées qui suivent la fin de ce dernier.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’utilisation de l’ondansétron pendant la grossesse n’est pas recommandée. L’utilisation de l’ondansétron au début de la grossesse a été associée à une légère augmentation des malformations orofaciales. Malgré certaines limites de la méthodologie, les données issues de plusieurs études épidémiologiques menées chez l’humain ont fait état d’une augmentation des cas de fentes orofaciales chez les nourrissons de femmes ayant reçu de l’ondansétron durant le premier trimestre de leur grossesse. Les observations recueillies dans le cadre de ces études ont fourni des résultats contradictoires quant à la survenue de malformations cardiaques.

Chez l’animal, l’ondansétron n’est pas tératogène (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1.2 Femmes qui allaitent

Chez le rat, l’ondansétron passe dans le lait maternel, mais on ne sait pas s’il en est de même chez la femme. Cependant, l’allaitement n’est pas recommandé durant le traitement par l’ondansétron.

7.1.3 Enfants et adolescents

On ne dispose pas de données suffisantes pour être en mesure de formuler des recommandations posologiques chez l’enfant de 3 ans ou moins. L’utilisation d’ONDISSOLVE ODF n’est pas indiquée chez les enfants âgés de moins de 4 ans (voir 1.1 Pédiatrie (< 18 ans)).

7.1.4 Personnes âgées

Les premières études de phase I menées chez des volontaires âgés en bonne santé ont révélé une légère diminution de la clairance de l’ondansétron liée à l’âge des sujets et une augmentation de la demi-vie du médicament. Selon les données modélisées de la relation exposition-réponse, l’effet sur l’intervalle QTcF devrait être plus marqué chez les patients de 75 ans et plus que chez les jeunes adultes. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables le plus fréquemment mentionnés dans les études cliniques contrôlées étaient la céphalée (11 %) et la constipation (4 %). Des bouffées vasomotrices ou des sensations de chaleur ont également été signalées (< 1 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

L’ondansétron a été administré à plus de 2 500 patients dans le monde au cours d’études cliniques contrôlées et il a été bien toléré.

Cardiovasculaire

Il existe quelques rares rapports de tachycardie, d’angor (douleurs thoraciques), de bradycardie, d’hypotension, de syncope et d’altérations de l’ECG.

Système nerveux central

Il existe de rares rapports de convulsions. Des troubles du mouvement et des dyskinésies ont été signalés à une fréquence de 0,1 à 0,3 % dans deux études cliniques d’envergure portant sur l’ondansétron.

Peau

Des éruptions cutanées se sont manifestées chez environ 1 % des patients recevant de l’ondansétron.

Trouble oculaire

On a signalé des troubles visuels transitoires, notamment une vision brouillée, et il y a eu des cas très rares de cécité transitoire pendant, ou peu de temps après, le traitement par l’ondansétron, généralement avec le schéma posologique recommandé et principalement durant l’administration intraveineuse. Dans la majorité des cas signalés, la cécité n’a pas duré plus de 20 minutes.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des augmentations transitoires du taux de SGOT et de SGPT, dépassant de deux fois la limite supérieure de la normale, ont été observées chez environ 5 % des patients. Ces augmentations ne semblaient pas liées à la dose ni à la durée du traitement. Il existe des rapports sur des cas d’insuffisance hépatique et de décès chez des cancéreux recevant des médicaments de façon concomitante, y compris des produits chimiothérapeutiques et des antibiotiques pouvant être hépatotoxiques ou cytotoxiques. L’étiologie de l’insuffisance hépatique n’est pas claire.

Hypersensibilité

De rares réactions d’hypersensibilité immédiate, parfois sévères, y compris l’anaphylaxie, le bronchospasme, l’urticaire et l’œdème angioneurotique, ont été signalées.

Métabolisme

Les rapports d’hypokaliémie sont rares.

Divers

Il y a eu des rapports de douleurs abdominales, de faiblesse et de xérostomie.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Plus de 250 millions de patients-jours de traitement par l’ondansétron ont été effectués depuis le lancement international du produit. Les effets suivants ont été signalés spontanément durant la période post-commercialisation de l’ondansétron; le lien entre ces effets et l’ondansétron n’est toutefois pas toujours clairement établi.

Le tableau des effets indésirables chez les enfants et les adolescents a été comparable à celui qui a été observé chez les adultes.

Troubles cardiovasculaires

Il y a eu de rares cas (< 0,01 %) d’infarctus du myocarde, d’ischémie myocardique, d’angor, de douleur thoracique avec ou sans sous-décalage du segment S-T, d’arythmies (y compris la tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire, les extrasystoles ventriculaires et la fibrillation auriculaire), d’altérations de l’ECG (y compris le bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré), de palpitations et de syncope.

Rarement et principalement lors de l’administration intraveineuse d’ondansétron, des altérations transitoires de l’ECG, y compris un allongement de l’intervalle QTc, des torsades de pointes, une fibrillation ventriculaire, un spasme coronarien, une ischémie myocardique, un arrêt cardiaque et une mort soudaine, ont été signalées (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Trouble oculaire

Il y a eu des cas très rares de cécité transitoire à la suite du traitement par l’ondansétron, généralement avec le schéma posologique recommandé et principalement durant l’administration intraveineuse.

Dans la majorité des cas signalés, la cécité n’a pas duré plus de 20 minutes. Si la plupart des patients avaient reçu des agents chimiothérapeutiques, dont le cisplatine, quelques cas de cécité transitoire sont survenus après l’administration d’ondansétron pour le traitement des nausées ou vomissements postopératoires et en l’absence de cisplatine. Quelques cas de cécité transitoire ont été déclarés comme étant d’origine corticale.

Hépatique/biliaire/pancréatique

On a parfois signalé des augmentations asymptomatiques des valeurs de la fonction hépatique.

Troubles immunitaires

Des cas rares de réactions d’hypersensibilité (p. ex., œdème de la glotte, stridor, laryngospasme et arrêt cardiorespiratoire), parfois graves, ont également été signalés.

Troubles du système nerveux

Des épisodes transitoires d’étourdissements (< 0,1 %) ont été signalés surtout pendant ou après la perfusion i.v. d’ondansétron.

Des cas peu fréquents (< 1 %) évoquant des réactions extrapyramidales y compris des crises oculogyres ou des réactions dystoniques (dyskinésie oro-faciale, opisthotonos, tremblements, etc.), des troubles du mouvement et des dyskinésies ont été signalés sans séquelles cliniques persistantes probantes.

Des manifestations ressemblant au syndrome sérotoninergique et au syndrome malin des neuroleptiques ont été signalées avec des antiémétiques de la classe des antagonistes des récepteurs 5-HT₃, y compris l’ondansétron, lorsqu’ils sont administrés en association avec d’autres agents sérotoninergiques et/ou des neuroleptiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

De rares cas de hoquet ont aussi été signalés.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

On fait état de très rares rapports de réactions bulleuses touchant la peau et les muqueuses y compris des cas mortels. Ces rapports comprenaient des éruptions cutanées toxiques telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse bulleuse toxique et sont survenus chez des patients qui prenaient d’autres médicaments pouvant être associés à des réactions bulleuses touchant la peau et les muqueuses.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves (voir 9.4 Interactions médicament-médicament)

• Apomorphine (voir 2 CONTRE-INDICATIONS)
• Médicaments allongeant l’intervalle QTc
• Agents sérotoninergiques

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’ondansétron est en très grande partie métabolisé par plusieurs isoenzymes hépatiques du cytochrome P₄₅₀ (principalement le CYP 3A4, mais également le CYP 2D6 et le CYP 1A2), et sa clairance est réduite chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance hépatique). Les inducteurs du CYP 3A4 peuvent accroître la clairance de l’ondansétron (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Inducteurs du CYP 3A4).

L’ondansétron ne semble pas en soi stimuler ni inhiber le système enzymatique du cytochrome P₄₅₀ responsable du métabolisme hépatique de nombreux médicaments.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions potentielles en termes de risques comportementaux individuels n’ont pas été établies.

9.4 Interactions médicament-médicament

Inducteurs du CYP 3A4

Les patients traités par des inducteurs du CYP 3A4 (c.-à-d. phénytoïne, carbamazépine et rifampicine) ont présenté une augmentation de la clairance de l’ondansétron administré par voie orale et une baisse des concentrations sanguines de l’ondansétron.

Au cours d’une étude de pharmacocinétique menée auprès de 16 épileptiques traités au long cours par de la carbamazépine ou de la phénytoïne (des inducteurs du CYP 3A4), on a observé une réduction de l’aire sous la courbe (ASC), de la C_max et de la demi-vie de l’ondansétron, ce qui a entraîné une augmentation marquée de la clairance du médicament. Toutefois, en raison de la variabilité inter-sujets dans les données recueillies jusqu’à maintenant, aucun ajustement de la posologie ne peut être recommandé.

Inhibiteurs du cytochrome P₄₅₀

Aucun effet sur la clairance de l’ondansétron n’a encore été observé à la suite de l’inhibition d’une enzyme ou du ralentissement de l’activité enzymatique (p. ex., déficience génétique en CYP 2D6).

Médicaments allongeant l’intervalle QTc

L’emploi concomitant d’ONDISSOLVE ODF et des médicaments allongeant l’intervalle QTc doit être envisagé avec prudence pour déterminer si le bienfait thérapeutique l’emporte sur le risque éventuel (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire; 9.1 Interactions médicamenteuses graves). Les médicaments qui ont été associés à l’allongement de l’intervalle QTc et/ou torsades de pointes comprennent, sans s’y limiter, les exemples figurant

dans la liste suivante. Les classes chimiques et pharmacologiques y figurent, bien que ce ne soit pas nécessairement tous les médicaments de ces classes qui soient en cause dans l’allongement de l’intervalle QTc et/ou les torsades de pointes :

• antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide, disopyramide);
• antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide, dronédarone);
• antiarythmiques de classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone);
• antiémétiques (p. ex., dolasétron, palonosétron, granisétron, dropéridol, chlorpromazine, prochlorpérazine);
• inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., vandétanib, sunitinib, nilotinib, lapatinib);
• antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, pimozide, halpéridol, ziprasidone);

• antidépresseurs (p. ex., citalopram, fluoxétine, venlafaxine, andidépresseurs

  tricycliques/tétracycliques p. ex., amitriptyline, imipramine, maprotiline);

• opioïdes (p. ex., méthadone);
• dompéridone;
• macrolides et analogues (p. ex., érythromycine, clarithromycine, télithromycine, tacrolimus);
• quinolones (p. ex., moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine);
• antipaludéens (p. ex., quinine, chloroquine);
• antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole, voriconazole);
• inhibiteurs d’histone désacétylase (p. ex., vorinostat);
• agonistes des récepteurs bêta₂-adrénergiques (p. ex., salmétérol, formotérol).

Médicaments causant des anomalies électrolytiques

Il est déconseillé d’utiliser ONDISSOLVE ODF en même temps que des médicaments pouvant perturber les taux d’électrolytes. Ces médicaments comprennent, sans s’y limiter, les suivants :

• diurétiques de l’anse, diurétiques thiazidiques, autres diurétiques connexes;
• laxatifs et lavements;
• amphotéricine B;
• corticostéroïdes à forte dose.

Tramadol

Des études menées auprès d’un nombre limité de sujets indiquent que l’ondansétron peut réduire l’effet analgésique du tramadol.

Apomorphine

Compte tenu des cas rapportés d’hypotension profonde et de perte de conscience lorsque l’ondansétron a été administré avec du chlorhydrate d’apomorphine, l’emploi concomitant de ces médicaments est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

Médicaments sérotoninergiques

Comme c’est le cas avec d’autres agents sérotoninergiques, le syndrome/la toxicité sérotoninergique, un trouble pouvant menacer la vie du patient, peut survenir lors du traitement antiémétique à l’aide d’antagonistes des récepteurs 5-HT₃ s’ils sont administrés en association avec d’autres agents pouvant influer sur le système des neurotransmetteurs sérotoninergiques, y compris les triptans, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les antidépresseurs tricycliques (ATC), d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT₃, le lithium, la sibutramine, le fentanyl et ses analogues, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pertazocine, le millepertuis (Hypericum perforatum) et les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), y compris la phénelzine, le moclobémide, la tranylcypromine, le linézolide (un antibiotique qui est un IMAO non sélectif et réversible), et le bleu de méthylène (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique; 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

Antipsychotiques/neuroleptiques

Un syndrome malin des neuroleptiques a été rarement signalé avec l’ondansétron, en particulier s’il est administré en concomitance avec des agents

neuroleptiques/antipsychotiques (p. ex., l’halopéridol, l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone) [voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique].

La liste des interactions médicamenteuses potentielles présentée ci-dessus n’est pas exhaustive. Il faut consulter des sources d’information récentes pour savoir quels sont les nouveaux médicaments approuvés qui allongent l’intervalle QTc, influent sur le système sérotoninergique, augmentent l’activité enzymatique du CYP 3A4 ou causent des déséquilibres électrolytiques, ainsi que les médicaments plus anciens qui ont été récemment associés à de tels effets.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

La prudence est de mise lors de l’utilisation d’ONDISSOLVE ODF avec des produits à base de plantes susceptibles de modifier les taux de sérotonine ou d’agir comme inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4, tels que le millepertuis, le ginseng, le L-triptophane, la valériane et le Ginkgo biloba.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction avec des examens de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

ONDISSOLVE ODF (ondansétron) est un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT₃, qui forment un des sous-types de récepteurs de la sérotonine. La manière précise dont il supprime les nausées et les vomissements causés par la chimiothérapie n’est pas connue.

La chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie sont associées à la libération de sérotonine (ou 5-hydroxytryptamine, 5-HT) des cellules entérochromaffines de l’intestin grêle, qui déclencherait vraisemblablement un réflexe de vomissement en stimulant les récepteurs 5-HT₃ situés sur les fibres afférentes du vague. L’ondansétron peut bloquer le déclenchement de ce réflexe. L’excitation des fibres afférentes du vague peut aussi provoquer la libération de sérotonine de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs de l’area postrema, située dans le plancher du quatrième ventricule. Par conséquent, le pouvoir antiémétique de l’ondansétron s’expliquerait par son action antagoniste sur la sérotonine spécifiquement aux récepteurs 5-HT₃ situés sur les neurones des systèmes nerveux périphérique ou central, ou les deux.

Le mode d’action antiémétique de l’ondansétron dans les nausées et les vomissements postopératoires n’est pas connu.

10.2 Pharmacodynamie

Les récepteurs de la sérotonine de type 5-HT₃ sont présents à la fois en périphérie et sur les terminaisons du nerf vague. L’ondansétron agit vraisemblablement en prévenant l’activation de ces récepteurs ou des récepteurs localisés dans d’autres régions du système nerveux central. Les systèmes nerveux périphérique et central semblent être mis en jeu, car une vagotomie abdominale et une micro-injection d’ondansétron ou d’autres antagonistes spécifiques des récepteurs 5-HT₃ directement dans l’area postrema suppriment les vomissements provoqués par le cisplatine, alors que les antagonistes spécifiques des récepteurs 5-HT₁ (maléate de méthiothépine) et 5-HT₂ (kétansérine) n’ont aucun effet.

L’ondansétron est très sélectif pour les récepteurs 5-HT₃; il ne se fixe que très peu aux autres récepteurs comme les récepteurs 5-HT₁ ou 5-HT₂, les adrénorécepteurs α1, α2, β1 ou β2, les récepteurs D1 et D2, les récepteurs muscariniques, nicotiniques, les récepteurs GABA_A et les récepteurs H₁ et H₂.

Cette spécificité pharmacologique de l’ondansétron pourrait expliquer l’absence d’effets secondaires extrapyramidaux, qui sont fréquents avec le métoclopramide, médicament qui se fixe préférentiellement aux récepteurs dopaminergiques de sous-type D₂.

Des études pharmacodynamiques in vivo ont porté sur les effets de l’ondansétron sur la vidange gastrique, le transit du grêle et la motilité œsophagienne.

Les doses d’ondansétron, aussi bien orales (16 mg, 3 f.p.j.) qu’intraveineuses (5-10 mg), n’ont eu aucun effet significatif sur la vidange gastrique chez des volontaires sains de même que chez des patients présentant un retard dans la vidange gastrique. Cependant, dans une étude, des doses i.v. de 8 mg ont de fait augmenté la vidange gastrique chez plus de la moitié des volontaires.

La perfusion i.v. de 1 mg ou de 5 mg d’ondansétron a eu tendance à augmenter le temps de transit du grêle, et des doses i.v. uniques de 10 mg d’ondansétron ont diminué la pression du sphincter inférieur de l’œsophage chez quelques sujets.

Électrocardiographie

Une étude portant sur les canaux ioniques de cellules cardiaques humaines clonées a montré que l’ondansétron pouvait affecter la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques HERG à des concentrations pertinentes sur le plan clinique. Un allongement de l’intervalle QT proportionnel à la dose a été observé dans le cadre d’une étude approfondie de l’intervalle QT réalisée chez des sujets volontaires humains.

L’effet de l’ondansétron sur l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude croisée, à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée par placebo et témoin positif (moxifloxacine) chez 58 hommes et femmes adultes en santé. L’ondansétron a été évalué à doses uniques de 8 mg et 32 mg, administrés par perfusion intraveineuse durant 15 minutes. À la plus forte dose évaluée de 32 mg, un allongement de l’intervalle QTc corrigé selon la formule de Fridericia (QT/RR^0,33 = QTcF) a été observé 15 minutes à 4 heures suivant le début de la perfusion de 15 minutes, avec une différence maximale moyenne (limite supérieure de l’IC à 90 %) dans le QTcF par rapport à celui du placebo après la correction de la valeur initiale de 19,6 (21,5) ms à 20 minutes. À la plus faible dose évaluée de 8 mg, un allongement de l’intervalle QTc a été observé 15 minutes à 1 heure suivant le début de la perfusion de 15 minutes, avec une différence moyenne maximale (limite supérieure de l’IC à 90 %) dans le QTcF par rapport à celui du placebo après la correction de la valeur initiale de 5,8 (7,8) ms à 15 minutes. On s’attend à ce que l’importance de l’allongement QTc causé par l’ondansétron soit plus grande si le taux d’infusion est plus rapide que 15 minutes. Il ne faut pas administrer une dose de 32 mg d’ondansétron par voie intraveineuse.

Aucun effet lié au traitement sur le complexe QRS et l’intervalle P-R n’a été relevé aux doses de 8 ou 32 mg.

Différence moyenne des moindres carrés (IC à 90 %) dans l’intervalle QTcF entre le traitement et le placebo au fil du temps

Une étude d’évaluation par ECG n’a pas été réalisée dans le cas de l’administration d’ondansétron par voie orale. D’après les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques, une dose orale de 8 mg d’ondansétron pourrait entraîner une augmentation moyenne de l’intervalle QTcF de 0,7 ms (IC à 90 % : -2,1, 3,3) à l’état d’équilibre, laissant présager une concentration plasmatique maximale moyenne de 24,7 ng/mL (IC à 95 % : 21,1-29,0).

L’importance de l’allongement de l’intervalle QTc à la dose recommandée de 5 mg/m² chez les enfants n’a pas été étudiée, mais les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques laissent prévoir une augmentation moyenne de 6,6 ms (IC à 90 % : 2,8-10,7) aux concentrations plasmatiques maximales.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Des études pharmacocinétiques chez des volontaires ont révélé que des concentrations plasmatiques de pointe de 20 à 30 ng/mL étaient atteintes environ 1½ heure après l’administration orale de 8 mg d’ondansétron. L’administration de doses de 8 mg toutes les 8 heures pendant 6 jours a fait passer la concentration plasmatique maximale à 40 ng/mL.

Durée relative prévue (en heures)

Ond à 8 mg Ond à 32 mg

25

20

15

10

5

0

-5

0 10 20 30

......... ₀₀₀

Variation de la concentration plasmatique moyenne d’ondansétron en fonction du temps à des doses de 8 mg et 32 mg :

Échelle linéaire

Échelle semi-logarithmique

Distribution

La biodisponibilité absolue de l’ondansétron chez l’humain et sa liaison aux protéines plasmatiques sont d’environ 60 % et 73 %, respectivement.

Heure (h)

Heure (h)

32 mg

8 mg

32 mg

8 mg

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C: .2 -~ -C:

ell

(J

C:

0 u

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50

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1 +----<--+--+-+--+-+-+--+--+--+-<-+-+-+--+--+---+----<--+---+-+--+--+-+---<--+--+-+--+-+-+--+--+--+-<-+-+-+--+--+---+----<--+---+-+--+---+-----<

0 2 4 6 8 10 14 16 18 20 22 24

Métabolisme

Les résultats d’études in vitro sur le métabolisme humain ont révélé que l’ondansétron est un substrat de certaines isoenzymes hépatiques du cytochrome P₄₅₀, notamment CYP 1A2, CYP 2D6 et CYP 3A4. L’isoenzyme CYP 3A4 joue un rôle de premier plan dans le métabolisme global de l’ondansétron. Étant donné l’abondance des enzymes pouvant métaboliser l’ondansétron, l’inhibition ou la disparition de l’une d’elles (p. ex., une déficience de l’isoenzyme CYP 2D6) sera vraisemblablement compensée par les autres enzymes et fera probablement peu varier, dans son ensemble, la clairance de l’ondansétron. Les inducteurs du CYP 3A4 peuvent accroître la clairance (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Inducteurs du CYP 3A4).

Élimination

Après avoir subi un métabolisme important, une dose d’ondansétron administrée par voie orale ou i.v. est excrétée dans l’urine et les selles. Chez l’humain, moins de 10 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Les principaux métabolites urinaires sont les glucurono- (45 %) et sulfoconjugués (20 %) et les produits d’hydroxylation (10 %).

Après l’administration d’une dose de 8 mg par voie orale ou i.v., la demi-vie de l’ondansétron est de 3 ou 4 heures environ; chez les personnes âgées, elle peut atteindre 6 à 8 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

• Personnes âgées

Les premières études de phase I menées chez des volontaires âgés en bonne santé ont révélé une légère diminution de la clairance de l’ondansétron liée à l’âge des sujets et une augmentation de la demi-vie du médicament. Cependant, la grande variabilité inter-sujets s’est traduite par un chevauchement considérable des résultats des sujets jeunes (< 65 ans) et des sujets âgés (≥ 65 ans) au regard des paramètres pharmacocinétiques; aucune différence n’a été observée globalement sur le plan de l’innocuité et de l’efficacité entre les patients cancéreux jeunes et âgés qui ont participé aux études cliniques sur le traitement des nausées et des vomissements consécutifs à la chimiothérapie (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Personnes âgées). Il y a peu de données cliniques chez les patients âgés de 75 ans et plus.

Les données modélisées plus récentes sur les concentrations plasmatiques d’ondansétron et la réponse à l’exposition au médicament permettent de prévoir que l’effet sur l’intervalle QTcF sera plus marqué chez les patients de 75 ans et plus que chez les jeunes adultes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Personnes âgées).

• Polymorphisme génétique

Isoenzyme CYP 2D6 : La demi-vie d’élimination et les taux plasmatiques d’une dose intraveineuse unique de 8 mg d’ondansétron ne sont pas différents selon qu’il s’agit de patients considérés comme des métaboliseurs lents ou comme des métaboliseurs rapides de la spartéine et de la débrisoquine (des substrats du CYP 2D6). Aucune modification de la dose quotidienne ni de la fréquence d’administration de l’ondansétron n’est recommandée chez les métaboliseurs lents du CYP 2D6.

• Insuffisance hépatique

L’ondansétron est métabolisé en grande partie dans le foie. La clairance d’une dose intraveineuse de 8 mg d’ondansétron est significativement réduite et la demi-vie sérique du médicament est significativement prolongée chez les sujets présentant une atteinte hépatique sévère. Il est donc recommandé de diminuer la dose (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Le médicament n’a pas été étudié chez des patients souffrant d’un ictère.

• Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale ne devrait pas avoir une incidence notable sur la clairance totale de l’ondansétron, étant donné que la clairance rénale ne représente que 5 % de la clairance totale. Aucune modification de la dose n’est requise chez les patients présentant une atteinte rénale (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

ONDISSOLVE ODF (ondansétron) doit être conservé entre 15 °C et 30 °C. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Gardez l’emballage en papier d’aluminium fermé hermétiquement pour protéger le produit de l’humidité. Voir également 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Ondansétron

Nom chimique : 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl) méthyl]-4H-carbazol-4-one

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₈H₁₉N₃O (base) et 293,4 g/mol (base)

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : L’ondansétron est une poudre blanche à blanc cassé. Il est soluble à un pH de 1,2, et pratiquement insoluble dans l’eau. La solubilité diminue à mesure que le pH augmente, variant de très peu soluble à un pH de 3,5 et de 5,4, à pratiquement insoluble à un pH de 8. Il est soluble dans le chloroforme et légèrement soluble dans l’acétonitrile et le méthanol.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Les données d’essais cliniques sur la base desquelles les indications ont été initialement approuvées ne sont pas disponibles.

Les résultats d’essais cliniques indiquant le nombre et le pourcentage de patients qui présentaient une réponse complète à l’ondansétron (0 épisode de vomissements) sont illustrés dans les tableaux ci-dessous pour les vomissements postopératoires et les vomissements causés par la chimiothérapie.

Prévention des vomissements causés par la chimiothérapie

Tableau 2 – Prévention des vomissements causés par la chimiothérapie – réponse sur une période de 24 heures*

* Résultats d’une étude initiale portant sur différentes posologies.

Prévention des vomissements postopératoires

Tableau 3 – Prévention des vomissements postopératoires – réponse sur une période de 24 heures**

** La majorité des participants aux études sur la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires par l’ondansétron étaient des femmes adultes qui ont reçu une anesthésie équilibrée pour une chirurgie gynécologique.

Traitement des vomissements postopératoires

Tableau 4 – Traitement des vomissements postopératoires – réponse sur une période de 24 heures**

** La majorité des participants aux études sur la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires par l’ondansétron étaient des femmes adultes qui ont reçu une anesthésie équilibrée pour une chirurgie gynécologique.

Prévention des vomissements causés par la radiothérapie

Tableau 5 – Prévention des vomissements causés par la radiothérapie – réponse sur une période de 24 heures***

*** Résultats d’une étude réalisée chez des hommes et des femmes adultes recevant une seule dose élevée de radiothérapie (800 à 1 000 cGy) sur un champ abdominal antérieur ou postérieur de ≥ 80 cm².

^ǂ Les patients ont reçu la première dose de comprimés d’ondansétron (8 mg) ou de métoclopramide (10 mg) 1 à 2 heures avant la radiothérapie. Si la radiothérapie était administrée le matin, 2 doses supplémentaires du traitement à l’étude étaient administrées (1 comprimé en fin d’après-midi et 1 comprimé avant le coucher). Si la radiothérapie était administrée en après-midi, les patients ne prenaient qu’un comprimé supplémentaire ce jour-là, avant le coucher. Les patients continuaient à prendre les médicaments oraux 3 fois par jour pendant 3 à 5 jours.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude ouverte randomisée avec inversion des traitements portant sur la biodisponibilité comparative d’ONDISSOLVE ODF (film à désintégration orale) à 8 mg (Takeda Canada Inc.) et de ZOFRAN® Zydis lingual (comprimés à désintégration orale) à 8 mg (GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Allemagne) a été menée auprès de 24 adultes sains à jeun. Les données sur la biodisponibilité comparative obtenues des 24 sujets inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Tableau 6 – Synthèse des données sur la biodisponibilité comparative

¹ Film à désintégration orale ONDISSOLVE ODF (ondansétron) à 8 mg (Takeda Canada Inc.). ² Comprimé à désintégration orale ZOFRAN® Zydis Lingual à 8 mg (ondansétron) à 8 mg

(GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Allemagne).

³ Exprimé en tant que médiane (intervalle) seulement.

⁴ Exprimé en tant que moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

Les courbes de concentration plasmatique du médicament par rapport au temps obtenues dans le cadre de cette étude indiquent que les concentrations moyennes d’ondansétron pouvaient être surimposées pour les deux formules sur la période d’échantillonnage de 24 heures (Figure 1).

Figure 1 : Concentrations plasmatiques moyennes d’ondansétron en fonction du temps obtenues après l’administration d’une seule dose orale d’ONDISSOLVE ODF à 8 mg par rapport à ZOFRAN à 8 mg en comprimés à désintégration orale.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

• Toxicité aiguë

Des doses uniques d’ondansétron allant jusqu’à la DL₅₀ chez la souris et le rat ont généralement été bien tolérées. Les effets indésirables, y compris tremblements et comportement convulsif, ne se sont manifestés qu’à des doses approchant les valeurs létales.

Tableau 7 – Toxicité aiguë

ONDISSOLVE RapidFilm®

ZOFRAN ODT

Heure (h)

-

Tous les décès ont résulté des effets aigus du traitement, les signes cliniques observés traduisant des effets du système nerveux central associés à des comportements dépressifs. Ces effets n’ont pas été associés à des changements histopathologiques apparents dans le cerveau. La toxicité n’a touché aucun organe particulier.

• Toxicité à long terme

Tableau 8 – Études de toxicité subaiguë

La dose quotidienne maximale chez le rat pouvait être plus élevée lorsque les doses étaient augmentées graduellement. Des doses identiques se sont révélées mortelles chez le rat qui n’avait pas préalablement reçu d’ondansétron. Chez le rat et le chien, les réactions post-administration comprenaient ce qui suit : ataxie, exophtalmie, mydriase, tremblements et altérations respiratoires. À fortes doses, des augmentations de l’activité des enzymes hépatiques (SGPT et SGOT) ont été notées. Des chiens ayant reçu 6,75 mg/kg/jour par voie i.v. ont présenté une irritation des veines, sous forme de constriction et d’épaississement, causant une certaine résistance à l’introduction de l’aiguille. Ces changements ont été observés après 7 jours de traitement, mais ont régressé quand la concentration de la dose a été réduite.

Tableau 9 – Toxicité chronique

Génotoxicité

D’après les résultats des tests de mutagénicité sur des souches mutantes de Salmonella typhimurium, Escherichia coli ou Saccharomyces cerevisiae, avec ou sans activation métabolique par un extrait post-mitochondrial de foie de rat, rien n’indique que le produit soit mutagène.

Il n’y a également aucune indication d’altération du matériel génétique d’après les études in vitro de mutations des cellules de mammifères V-79, de tests d’aberrations chromosomiques in vitro utilisant des lymphocytes périphériques humains ou des études d’aberrations chromosomiques in vivo dans la moelle osseuse de la souris.

Cancérogénicité

Tableau 10 – Études de cancérogénicité

L’ondansétron ne s’est révélé oncogène pour aucun des tissus.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

L’ondansétron ne s’est pas révélé tératogène chez le rat et le lapin même à des doses maximales n’occasionnant pas de convulsions (rat : 15 mg/kg/jour; lapin : 30 mg/kg/jour); les rates et les lapines ont respectivement reçu des doses équivalant à environ 6 et 24 fois la dose maximale administrée par voie orale aux humains, soit 24 mg/jour, la dose étant calculée d’après la surface corporelle). Aucun effet indésirable sur la gestation, le développement fœtal ou postnatal n’a été observé chez le rat, et aucune anomalie fœtale n’a été enregistrée chez le lapin après administration d’ondansétron par voie orale.

Au cours d’une étude de l’organogenèse, une légère toxicité a été notée chez les lapines qui avaient reçu la plus forte dose i.v. (4,0 mg/kg/jour). Les effets comprenaient une perte pondérale chez la mère et une augmentation de la fréquence de la mortalité fœtale précoce.

Dans une étude de fertilité chez le rat, il y a eu diminution, liée à la dose, du pourcentage des jeunes rats survivants de la génération F2, mais la signification de ce phénomène n’est pas claire.

L’administration d’ondansétron à des rates et à des lapines gravides a révélé que les fœtus étaient exposés à de faibles concentrations d’ondansétron et de ses métabolites. L’ondansétron est retenu dans les yeux du fœtus, vraisemblablement fixé à la mélanine. Chez le rat, le passage de l’ondansétron et de ses métabolites dans le lait maternel est important. La concentration d’ondansétron non métabolisé était plus élevée dans le lait maternel que dans le plasma prélevés simultanément.

L’administration quotidienne d’ondansétron à des rates gravides (elles ont reçu des doses équivalant à environ 6 fois la dose maximale administrée par voie orale aux humains, soit 24 mg/jour, la dose étant calculée d’après la surface corporelle) à des doses pouvant atteindre 15 mg/kg/jour, à compter du jour 17 de la gestation jusqu’au jour 22 après la mise bas, n’a eu aucun effet sur la gestation, pas plus que sur le développement postnatal et l’accouplement des sujets de la génération F1. Le développement fœtal de la génération F2 a été comparable à celui des témoins; cependant, le nombre d’implantations et de fœtus viables a été moins important dans le groupe ayant reçu la plus forte dose que dans le groupe témoin.

17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE

1. 1. Monographie de ZOFRAN ODT en comprimés à dissolution orale à 4 mg et à 8 mg, n^o de contrôle de la présentation : 278769. Sandoz Canada Inc., 27 février 2024.