Jamp Ondansetron Tablets : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

N/A

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE ................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1. 1

   INDICATIONS ............................................................................................................. 4

   1. 1.1 Enfants (< 18 ans) ..................................................................................................... 4
   2. 1.2 Personnes âgées (≥ 65 ans) ...................................................................................... 4
2. 2 CONTRE-INDICATIONS................................................................................................ 5
3. 4

   POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................... 5

   1. 4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 5
   2. 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................. 5
   3. 4.4 Administration .......................................................................................................... 9
   4. 4.5 Dose oubliée ............................................................................................................ 9
4. 5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 9
5. 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .......... 10
6. 7

   MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 10

   1. 7.1 Populations particulières ........................................................................................ 13
   2. 7.1.1 Femmes enceintes............................................................................................ 13
   3. 7.1.2 Femmes qui allaitent ........................................................................................ 13
   4. 7.1.3 Enfants .............................................................................................................. 13
   5. 7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 14
7. 8

   EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 14

   8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 14

   1. 8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques .......................................... 14

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ........................................... 15

1. 9

   INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 17

   1. 9.1 Interactions médicamenteuses graves .................................................................. 17
   2. 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................... 17
   3. 9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................. 17
   4. 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 18
   5. 9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 20
   6. 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 20
   7. 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................ 20
2. 10

   PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 20

   1. 10.1 Mode d’action .................................................................................................. 20
   2. 10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................ 20
   3. 10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................... 22
3. 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 25

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .......................................................................... 26

1. 13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 26
2. 14

   ESSAIS CLINIQUES ......................................................................................................... 27

   1. 14.1 Essais cliniques par indication ......................................................................... 27

14.3 Études de biodisponibilité comparatives…………………………………………………….. 29

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 29

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................... 29

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN…………………………………………………………………. 32

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 33

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Adultes (18 à 64 ans)

JAMP Ondansetron Tablets ( chlorhydrate d’ondansétron) est indiqué pour :

• la prévention des nausées et des vomissements associés à la chimiothérapie et à la radiothérapie légèrement ou modérément émétogènes .
• le maintien de l’antiémèse à la suite de doses intraveineuses d’ondansétron utilisé pour la prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie hautement émétisante, dont le cisplatine.
• la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires.

1.1 Enfants (< 18 ans)

Prévention des nausées et vomissements causés par une chimiothérapie légèrement et modérément émétogène

• Enfants (4 à 12 ans) : Selon les données fournies et revues par Santé Canada, l'innocuité et l'efficacité du chlorhydrate d'ondansétron chez les enfants âgés de 4 à 12 ans ont été établies. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour l'usage pédiatrique. (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique)
• Enfants (< 4 ans) : Aucune donnée n'est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour l'utilisation de JAMP Ondansetron Tablets chez les enfants de moins de 4 ans.

Prévention des nausées et vomissements causés par une radiothérapie

Aucune donnée n'est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour cette utilisation dans la population pédiatrique.

Prévention des nausées et vomissements postopératoires

Aucune donnée n'est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour cette utilisation dans la population pédiatrique.

1.2 Personnes âgées (≥ 65 ans)

Prévention des nausées et vomissements causés par une chimiothérapie et radiothérapie légèrement et modérément émétogène

L’efficacité et la tolérabilité des comprimés du chlorhydrate d’ondansétron se sont révélées semblables à celles qui ont été observées chez des adultes plus jeunes. Voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Nausées et vomissements causés par la chimiothérapie, Chez la personne âgée; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire; 7.1.4 Personnes âgées; 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées.

Prévention des nausées et vomissements postopératoires

L’expérience clinique de l’emploi des comprimés de chlorhydrate d’ondansétron pour prévenir et traiter les nausées et les vomissements postopératoires chez les personnes âgées est limitée. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour cette utilisation dans la population gériatrique.

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CONTRE-INDICATIONS

• JAMP Ondansetron Tablets (chlorhydrate d’ondansétron) est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à ce médicament, ou à l’un ou l’autre des ingrédients qui composent celui-ci, y compris tout ingrédient non médicinal, ou l’emballage. Pour obtenir une liste complète, voir la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• L’utilisation concomitante d’apomorphine et de JAMP Ondansetron Tablets est contre-indiquée compte tenu des cas rapportés d’hypotension profonde et de perte de conscience lorsque l’apomorphine a été administrée en même temps que l’ondansétron.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• JAMP Ondansétron Tablets (chlorhydrate d'ondansétron) sous forme de comprimés oraux. Lorsque l’ondansétron injectable est utilisé, la monographie de produit pour l’injection de chlorhydrate d’ondansétron doit être consultée.
• Chez les patients atteinte hépatique modérée ou sévère, la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 8 mg. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique.
• Les données modélisées sur la relation exposition-réponse montrent que l’effet prévu sur l’intervalle QTcF serait plus marqué chez les patients de 75 ans et plus que chez les jeunes adultes. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées.

• Considérations posologiques qui réduisent les risques cardiaques :

  • Suivre attentivement les directives posologiques.
  • Utiliser la dose minimale efficace.
  • Utiliser des formulations orales d’ondansétron, si possible (C_max faible).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Prévention des nausées et vomissements causés par une chimiothérapie fortement émétogène

• Chez l’adulte :

  JAMP Ondansetron Tablets n’est pas indiqué pour cette utilisation.

  Les formulations orales d'ondansétron, telles que JAMP Ondansetron Tablets, ne sont pas destinés pour la prévention des nausées et des vomissements associés à la chimiothérapie hautement émétogène, telle que le cisplatine. Une formulation intraveineuse doit être administrée comme dose initiale avant la chimiothérapie et dans les 24 premières heures. Remarque : JAMP Ondansetron Tablets sont seulement disponibles sous forme de comprimés à dissolution orale. Une monographie de produit pour l’injection de chlorhydrate d’ondansétron doit être consultée.

• Chez l’enfant (< 18 ans) :

  • Ondansétron n’est pas indiqué pour cette utilisation chez les enfants.

Maintien de l'antiémèse après l'administration de doses intraveineuses d'ondansétron pour la prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie fortement émétogène

• Chez l’adulte :

  Pour le maintien de l'anti-émèse établie par l'ondansétron intraveineux :

  • 8 mg par voie orale, toutes les 8 heures, pendant au plus 5 jours ; après les 24 premières heures.

• Chez l’enfant (< 18 ans) :

  • JAMP Ondansetron Tablets n’est pas indiqué pour cette utilisation chez les enfants de moins de 18 ans.

• Chez la personne âgée (≥ 65 ans) :

  L'efficacité et la tolérance chez les patients âgés de plus de 65 ans étaient similaires à celles observées chez les adultes plus jeunes, ce qui indique qu'il n'est pas nécessaire de modifier les schémas posologiques dans cette population (voir 7.1.4 Personnes âgées, 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

• Insuffisance hépatique

  Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classification Child-Pugh ≥7), ne pas dépasser une dose quotidienne totale de 8 mg (classification Child-Pugh de 10 ou plus). (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 10.3 Pharmacocinétique). Cette dose peut être administrée une fois, par voie orale.

• Insuffisance rénale

  Aucune modification de la dose quotidienne, de la fréquence d'administration ou de la voie d'administration n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

Prévention des nausées et des vomissements causés par une chimiothérapie légèrement et modérément émétogène

• Chez l’adulte :
• 8 mg par voie orale, administrés 1 à 2 heures avant la séance de chimiothérapie, suivis de 8 mg par voie orale, toutes les 8 heures pendant au plus 5 jours.
• Chez l’enfant (4 à 18 ans) :

• Après la chimiothérapie* : 4 mg par voie orale, toutes les 8 heures pendant au plus 5 jours.

  *Pour la prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants âgés de 4 à 17 ans, l'ondansétron intraveineux doit être administré 30 minutes avant la chimiothérapie. Remarque : JAMP-Ondansetron Tablets est uniquement disponible sous forme de comprimés oraux. Une monographie de produit pour l’injection de chlorhydrate d’ondansétron doit être consultée.

• Chez l’enfant de moins de 4 ans :

  JAMP Ondansetron Tablets n’est pas indiqué pour cette utilisation chez les enfants de moins de 4 ans.

• Chez la personne âgée (≥ 65 ans) :

  L'efficacité et la tolérance chez les patients âgés de plus de 65 ans étaient similaires à celles observées chez les adultes plus jeunes, ce qui indique qu'il n'est pas nécessaire de modifier les schémas posologiques dans cette population (voir 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

• Insuffisance hépatique

  Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classification Child-Pugh ≥7), ne pas dépasser une dose quotidienne totale de 8 mg (classification Child-Pugh de 10 ou plus). (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 10.3 Pharmacocinétique). Cette dose peut être administrée une fois, par voie orale.

• Insuffisance rénale

  Aucune modification de la dose quotidienne, de la fréquence d'administration ou de la voie d'administration n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

Prévention des nausées et vomissements causés par la radiothérapie

• Chez l’adulte :
• 8 mg par voie orale, administrés 1 à 2 heures avant la séance de radiothérapie, suivis de 8 mg par voie orale, toutes les 8 heures pendant au plus 5 jours après le traitement.

• Chez l’enfant (< 18 ans) :

  JAMP Ondansetron Tablets n’est pas indiqué pour cette utilisation dans la population pédiatrique.

• Chez la personne âgée (≥ 65 ans) :

  L'efficacité et la tolérance chez les patients âgés de plus de 65 ans étaient similaires à celles observées chez les adultes plus jeunes, ce qui indique qu'il n'est pas nécessaire de modifier les schémas posologiques dans cette population (voir 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

• Insuffisance hépatique

  Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classification Child-Pugh ≥7), ne pas dépasser une dose quotidienne totale de 8 mg (classification Child-Pugh de 10 ou plus). (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 10.3 Pharmacocinétique). Cette dose peut être administrée une fois, par voie orale.

• Insuffisance rénale

  Aucune modification de la dose quotidienne, de la fréquence d'administration ou de la voie d'administration n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

Prévention des nausées et vomissements postopératoires

• Chez l’adulte :

  • 16 mg par voie orale, administrés une heure avant l'induction de l’anesthésie.
• Chez l’enfant (< 18 ans) :

JAMP Ondansetron Tablets n’est pas indiqué pour cette utilisation dans la population pédiatrique.

• Chez la personne âgée (≥ 65 ans) :

JAMP Ondansetron Tablets n’est pas indiqué pour cette utilisation chez la personne âgée de plus de 65 ans.

• Insuffisance hépatique

  Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classification Child-Pugh ≥7), ne pas dépasser une dose quotidienne totale de 8 mg (classification Child-Pugh de 10 ou plus). (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 10.3 Pharmacocinétique). Cette dose peut être administrée une fois, par voie orale.

• Insuffisance rénale

  Aucune modification de la dose quotidienne, de la fréquence d'administration ou de la voie d'administration n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

4.4 Administration

Les comprimés JAMP Ondansetron Tablets doivent être avalés entiers avec du liquide.

1. 4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que possible. Toutefois, s'il est presque temps de prendre la dose suivante, la dose oubliée doit être omise et le patient doit revenir à son schéma posologique habituel. Ne pas doubler les doses.

Si une dose est oubliée et que le patient sent des nausées ou des vomissements, la dose oubliée doit être prise dès que possible.

5 SURDOSAGE

À ce jour, il existe peu de données sur le surdosage d’ondansétron. Des doses uniques de

84 mg et de 145 mg, et même des doses quotidiennes aussi importantes que 252 mg, n’ont causé que des effets indésirables légers. Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’ondansétron; par conséquent, quand un surdosage est soupçonné, on doit administrer un traitement symptomatique et d’appoint au besoin.

L’emploi d’ipéca dans les cas de surdose d’ondansétron n’est pas recommandé, car la réponse du patient sera probablement neutralisée par l’effet antiémétique de l’ondansétron.

Une « cécité soudaine » (amaurose) pendant 2 ou 3 minutes, accompagnée de constipation sévère, s’est produite chez un patient ayant reçu 72 mg d’ondansétron i.v. en une seule dose. Une hypotension (et un évanouissement) s’est produite chez un autre patient qui a pris 48 mg d’ondansétron par voie orale. Après perfusion de 32 mg du médicament en 4 minutes seulement, un épisode vaso-vagal avec bloc cardiaque transitoire du second degré a été observé. Des anomalies neuromusculaires, une instabilité autonome, de la somnolence et de brèves convulsions tonico-cloniques généralisées (qui se sont résorbées après l’administration d’une dose de benzodiazépine) ont été observées chez un nourrisson de 12 mois qui a ingéré 7 ou 8 comprimés d’ondansétron à 8 mg (soit environ quarante fois la dose recommandée de 0,1 à 0,15 mg/kg chez l’enfant). Dans tous les cas, la résolution a été totale.

L’ondansétron allonge l’intervalle QT de façon proportionnelle à la dose (voir 10.2 Pharmacodynamie). La surveillance par ECG est recommandée dans les cas de surdosage.

On a signalé des cas évoquant un syndrome sérotoninergique chez de jeunes enfants après un surdosage par voie orale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

Description

Comprimés JAMP Ondansetron Tablets à 4 mg :

Comprimés pelliculés, jaunes, ovales, portant gravée l’inscription « 4 » d'un côté et « JP » de l'autre côté. Chaque comprimé contient 4 mg d’ondansétron base (sous forme de chlorhydrate).

Disponible en plaquette alvéolée unitaire de 10 comprimés (1 x 10) et en bouteille de 30 et de 100 comprimés.

Comprimés JAMP Ondansetron Tablets à 8 mg :

Comprimés pelliculés, jaunes, ovales, portant gravée l’inscription « 8 » d'un côté et 'JP' de l'autre côté. Chaque comprimé contient 8 mg d’ondansétron base (sous forme de chlorhydrate).

Disponible en plaquette alvéolée unitaire de 10 comprimés (1 x 10) et en bouteille de 30 et de 100 comprimés.

Conforme au test de dissolution USP 4.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

JAMP Ondansetron Tablets (chlorhydrate d’ondansétron) ne prévient pas les nausées ni les vomissements qui caractérisent le mal des transports.

Cardiovasculaire

Allongement de l’intervalle QT : L’ondansétron allonge l’intervalle QT (voir

1. 10.2 Pharmacodynamie, Électrocardiographie). L’importance de l’allongement de l’intervalle

QTc dépendra de la concentration sérique maximale (C_max) d’ondansétron, laquelle est en grande partie déterminée par la voie d’administration, la dose et la vitesse de perfusion de l’ondansétron intraveineux. En outre, des cas de torsades de pointes ont été signalés chez des patients recevant l’ondansétron après la commercialisation de ce produit. La torsade de

pointes est une tachyarythmie ventriculaire de type polymorphe. Le risque de torsade de pointes augmente généralement avec l’importance de l’allongement QTc produit par le médicament. Les torsades de pointes peuvent être asymptomatiques ou peuvent se manifester chez le patient sous forme d’étourdissement, de palpitations, de syncope ou de convulsions. Si elle persiste, la torsade de pointes peut évoluer vers une fibrillation ventriculaire et une mort cardiaque subite.

Il convient d’éviter l’ondansétron chez des patients présentant un syndrome du QT long congénital. L’ondansétron doit être administré avec prudence aux patients aux prises avec un allongement de l’intervalle QTc ou qui pourraient développer cette anomalie, y compris ceux ayant une insuffisance cardiaque congestive, une bradyarythmie et ceux prenant d’autres produits médicinaux entraînant un allongement de l’intervalle QT ou des anomalies électrolytiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

On doit remédier à l’hypokaliémie, à l’hypomagnésiémie et à l’hypocalcémie avant d’amorcer l’administration d’ondansétron.

Au nombre des facteurs de risque de torsade de pointes dans la population en général, citons entre autres les suivants :

• sexe féminin;
• âge de 65 ans ou plus;
• allongement de l’intervalle QT / QTc initial;
• présence de variantes génétiques ayant des effets sur les canaux ioniques cardiaques ou les protéines de régulation;
• antécédents familiaux de mort cardiaque subite avant l’âge de 50 ans;
• cardiopathie (p. ex., ischémie ou infarctus du myocarde, hypertrophie ventriculaire gauche, myocardiopathie, trouble de la conduction);
• antécédents d’arythmies (surtout d’arythmies ventriculaires, de fibrillation auriculaire ou de défibrillation auriculaire récente);
• bradycardie (< 50 battements par minute);
• troubles neurologiques aigus (p. ex., hémorragie intracrânienne ou sous- arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien);
• déficits nutritionnels (p. ex., troubles de l’alimentation, diètes extrêmes);
• diabète sucré;
• neuropathie autonome.

Ischémie myocardique et spasme des artères coronaires : L’ondansétron peut causer un vasospasme des artères coronaires et une ischémie myocardique, lesquels peuvent entraîner un infarctus du myocarde. Dans certains cas, les symptômes sont apparus immédiatement après la perfusion i.v., ou peu après la prise par voie orale, y compris après l’administration de faibles doses chez des patients n’ayant pas de maladie cardiovasculaire préexistante importante connue ni d’autres facteurs de risque. La prudence s’impose pendant et après l’administration d’ondansétron, et une surveillance étroite est recommandée chez les patients atteints d’une coronaropathie ischémique ou vasospastique connue ou soupçonnée ou d’une autre maladie cardiovasculaire sous-jacente importante.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’ondansétron ne modifie pas les résultats des tests psychomoteurs et ne cause pas de sédation.

Gastro-intestinal

Comme l’ondansétron est réputé pour augmenter le transit colique, les patients présentant des signes d’une obstruction intestinale subaiguë doivent être surveillés après l’administration du médicament.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique et des cas d’insuffisance hépatique ont été signalés chez les patients atteints de cancer inscrits aux essais cliniques. Voir

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Hépatique/biliaire/pancréatique ; et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation.

Immunitaire

Une hypersensibilité croisée à l’égard de différents antagonistes des récepteurs 5-HT3 a été signalée. Des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à un antagoniste des récepteurs 5-HT3 ont manifesté des réactions encore plus marquées lorsqu’ils ont été exposés à un autre médicament appartenant à la même classe. L’administration d’un autre antagoniste des récepteurs 5-HT3 n’est pas recommandée comme substitut chez les patients ayant manifesté une réaction d’hypersensibilité même légère à ce type de médicament.

Neurologique

Toxicité sérotoninergique / syndrome malin des neuroleptiques :

En de rares occasions, une toxicité sérotoninergique, également connue sous le nom de syndrome sérotoninergique, a été rapportée avec l'ondansétron, en particulier lors d'une utilisation combinée avec d'autres médicaments sérotoninergiques. (voir 9.4 Interactions médicament-médicaments).

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation autonome (par exemple, tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l'état mental (par exemple, anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, le diagnostic de la toxicité sérotoninergique est probable lorsque, en présence d'au moins un agent sérotoninergique, l'un des éléments suivants est observé :

• clonus spontané
• clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse
• tremblement et hyperréflexie
• hypertonie et température corporelle > 38°C et clonus oculaire ou clonus inductible

Le syndrome malin des neuroleptiques a également été rarement rapporté avec l'ondansétron, en particulier lors d'une utilisation combinée avec des neuroleptiques/antipsychotiques. Les manifestations cliniques du syndrome malin des neuroleptiques recoupent souvent celles de la toxicité sérotoninergique, notamment l'hyperthermie, l'hypertonie, l'altération de l'état mental et l'instabilité autonome. Contrairement à la toxicité sérotoninergique, les patients atteints du syndrome malin des neuroleptiques peuvent présenter une rigidité musculaire en « tuyau de plomb » ainsi qu'une hyporéflexie.

L'ondansétron doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant d'autres médicaments sérotoninergiques ou des antipsychotiques / neuroleptiques. Si un traitement concomitant par l'ondansétron et d'autres médicaments sérotoninergiques et/ou antipsychotiques/neuroleptiques est cliniquement justifié, il est conseillé de surveiller attentivement le patient, en particulier lors de l'instauration du traitement et des augmentations de dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). La toxicité sérotoninergique et le syndrome malin des neuroleptiques peuvent être à l'origine d'affections potentiellement mortelles. En cas de suspicion de toxicité sérotoninergique ou de syndrome malin des neuroleptiques, il convient d'envisager l'arrêt de JAMP Ondansetron Tablets.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Avant d’amorcer un traitement par JAMP Ondansetron Tablets chez une femme apte à procréer, il faut s’assurer qu’elle n’est pas enceinte.

Avant d’entreprendre un traitement par JAMP Ondansetron Tablets chez une femme apte à procréer, il faut lui faire savoir que ces médicaments peuvent être nocifs pour le fœtus. Les femmes aptes à procréer qui ont une vie sexuelle active et qui sont traitées par JAMP Ondansetron Tablets doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (méthode assortie d’un taux de grossesse inférieur à 1 %) pendant toute la durée du traitement et pendant les deux journées qui suivent la fin de ce dernier.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’utilisation de l’ondansétron pendant la grossesse n’est pas recommandée. L’utilisation de l’ondansétron au début de la grossesse a été associée à une légère augmentation des malformations orofaciales. Malgré certaines limites de la méthodologie, les données issues de plusieurs études épidémiologiques menées chez l’humain ont fait état d’une augmentation des cas de fentes orofaciales chez les nourrissons de femmes ayant reçu de l’ondansétron durant le premier trimestre de leur grossesse. Les observations recueillies dans le cadre de ces études ont fourni des résultats contradictoires quant à la survenue de malformations cardiaques.

Chez l’animal, l’ondansétron n’est pas tératogène (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1.2 Femmes qui allaitent

Chez le rat, l’ondansétron passe dans le lait maternel, mais on ne sait pas s’il en est de même chez la femme. Cependant, l’allaitement n’est pas recommandé durant le traitement par l’ondansétron.

7.1.3 Enfants

On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez l’enfant de 3 ans ou moins. JAMP Ondansetron Tablets n’est pas indiqué pour cette utilisation chez les enfants de moins de 4 ans (voir 1.1 Enfants (< 18 ans)).

7.1.4 Personnes âgées

Les premières études de phase I regroupant des volontaires âgés en bonne santé ont révélé une légère diminution de la clairance de l’ondansétron liée à l’âge des sujets et une augmentation de la demi-vie du médicament. L’effet sur l’intervalle QTcF devrait être plus marqué chez les patients de 75 ans et plus que chez les jeunes adultes, selon des données modélisées de la relation exposition-réponse. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

• Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés des essais cliniques contrôlés étaient les céphalées (11 %) et la constipation (4 %). Les autres effets indésirables comprennent des sensations de bouffées vasomotrices ou de chaleur (<1%).

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’estimation des taux.

L’ondansétron a été administré à plus de 2 500 patients dans le monde au cours d’études cliniques contrôlées et il a été bien toléré.

Les effets indésirables le plus fréquemment mentionnés dans ces études cliniques contrôlées étaient la céphalée (11 %) et la constipation (4 %). Des bouffées vasomotrices ou des sensations de chaleur ont également été signalées (< 1 %).

Cardiovasculaire :

Il existe quelques rares rapports de tachycardie, d’angor (douleurs thoraciques), de

bradycardie, d’hypotension, de syncope et d’altérations de l’ECG.

Système nerveux central :

Il existe de rares rapports de convulsions. Des troubles du mouvement et des dyskinésies ont été signalés à une fréquence de 0,1 à 0,3 % dans deux études cliniques d’envergure portant sur l’ondansétron.

Peau :

Des éruptions cutanées se sont manifestées chez environ 1 % des patients recevant de l’ondansétron.

Troubles oculaires :

Des cas de troubles visuels transitoires, y compris une vision brouillée et, dans de très rares cas, une cécité transitoire, ont été signalés pendant ou peu après le traitement par l'ondansétron. Ces cas ont été observés généralement dans le schéma posologique recommandé et principalement lors de l'administration par voie intraveineuse. La majorité des cas de cécité ont été résolus dans les 20 minutes.

Hépatique/biliaire/pancréatique :

Des augmentations transitoires de l’ALT et de l’AST, dépassant de deux fois la limite supérieure de la normale, ont été observées chez environ 5 % des patients. Ces augmentations ne semblaient pas liées à la dose ni à la durée du traitement. Il existe des rapports sur des cas d’insuffisance hépatique et de décès chez des cancéreux recevant des médicaments de façon concomitante, y compris des produits et des antibiotiques pouvant être hépatotoxiques ou cytotoxiques. L’étiologie de l’insuffisance hépatique n’est pas claire.

Hypersensibilité :

De rares réactions d’hypersensibilité immédiate, parfois sévères, y compris l’anaphylaxie, le bronchospasme, l’urticaire et l’œdème angioneurotique, ont été signalées.

Métabolisme :

Les rapports d’hypokaliémie sont rares.

Divers :

Il y a eu des rapports de douleurs abdominales, de faiblesse et de xérostomie.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Plus de 250 millions de jours-patients de traitement par ondansétron ont été effectués depuis le lancement international du produit. Les effets suivants ont été signalés spontanément durant la période post-commercialisation de l’ondansétron; le lien entre ces effets et l’ondansétron n’est toutefois pas toujours clairement établi.

Le tableau des effets indésirables chez les enfants et les adolescents a été comparable à celui qui a été observé chez les adultes.

Troubles cardiovasculaires :

Il y a eu de rares cas (< 0,01 %) d’infarctus du myocarde, d’ischémie myocardique, d’angor, de douleur thoracique avec ou sans sous-décalage du segment S-T, d’arythmies (y compris la tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire, les extrasystoles ventriculaires et la fibrillation auriculaire), d’altérations de l’ECG (y compris le bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré), de palpitations et de syncope.

Rarement et principalement lors de l’administration intraveineuse d’ondansétron, des altérations transitoires de l’ECG incluant un allongement de l’intervalle QTc, des torsades de pointes, une fibrillation ventriculaire, un spasme des artères coronaires, une ischémie myocardique, un arrêt cardiaque et une mort soudaine ont été signalées (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Troubles oculaires :

Il y a eu des cas très rares de cécité transitoire à la suite du traitement par l’ondansétron, généralement avec le schéma posologique recommandé et principalement durant l’administration intraveineuse.

Dans la majorité des cas signalés, la cécité n’a pas duré plus de 20 minutes. Si la plupart des patients avaient reçu des agents chimiothérapeutiques, dont le cisplatine, quelques cas de cécité transitoire sont survenus après l’administration d’ondansétron pour le traitement des nausées ou vomissements postopératoires et en l’absence de cisplatine. Quelques cas de cécité transitoire ont été déclarés comme étant d’origine corticale.

Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques :

On a parfois signalé des augmentations asymptomatiques des valeurs de la fonction hépatique.

Troubles immunitaires :

Des cas rares de réactions d’hypersensibilité parfois sévères (par exemple, œdème de la glotte, stridor, laryngospasme et arrêt cardiorespiratoire) ont également été signalés.

Troubles du système nerveux :

Des épisodes transitoires d’étourdissements (< 0,1 %) ont été signalés principalement pendant ou après la perfusion i.v. d’ondansétron.

Des cas peu fréquents (< 1 %) évoquant des réactions extrapyramidales y compris des crises oculogyres ou des réactions dystoniques (dyskinésie oro-faciale, opisthotonos, tremblements, etc.), des troubles du mouvement et des dyskinésies ont été signalés sans séquelles cliniques persistantes probantes.

Des manifestations ressemblant au syndrome sérotoninergique et au syndrome malin des neuroleptiques ont été signalées avec des antiémétiques de la classe des antagonistes des récepteurs 5-HT₃, y compris l’ondansétron, lorsqu’ils sont administrés en association avec d’autres agents sérotoninergiques et/ou des neuroleptiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

De rares cas de hoquet ont aussi été signalés.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

On fait état de très rares rapports de réactions bulleuses touchant la peau et les muqueuses, y compris des cas mortels. Ces rapports comprenaient des éruptions cutanées toxiques, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse bulleuse toxique, et sont survenus chez des patients qui prenaient d’autres médicaments pouvant être associés à ces réactions bulleuses.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’ondansétron est en très grande partie métabolisé par plusieurs isoenzymes hépatiques du cytochrome P450 (principalement la CYP 3A4, de même que la CYP 2D6 et la CYP 1A2), et la clairance est réduite chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir

1. 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance hépatique). Les inducteurs de CYP 3A4 peuvent

augmenter la clairance de l’ondansétron (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Inducteurs de CYP 3A4).

L’ondansétron ne semble pas en soi stimuler ni inhiber le système enzymatique du cytochrome P450 responsable du métabolisme hépatique de nombreux médicaments.

1. 9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions potentielles, en termes de risques comportementaux individuels, n'ont pas été établies.

9.4 Interactions médicament-médicament

Inducteurs de CYP 3A4 : Malgré la multiplicité des enzymes qui concourent au métabolisme de l’ondansétron, et qui devraient pouvoir pallier une hausse ou une baisse de l’activité enzymatique, les patients traités par des inducteurs de CYP 3A4 (c.-à-d. phénytoïne, carbamazépine et rifampicine) présentaient une augmentation de la clairance de l’ondansétron administré par voie orale et une baisse des concentrations sanguines de l’ondansétron.

Au cours d’une étude de pharmacocinétique menée auprès de 16 épileptiques traités au long cours par de la carbamazépine ou de la phénytoïne (des inducteurs de CYP 3A4), on a observé une réduction de l’aire sous la courbe (ASC), de la C_max et de la demi-vie de l’ondansétron, ce qui a entraîné une augmentation marquée de la clairance du médicament. Toutefois, en raison de la variabilité inter-sujets dans les données recueillies jusqu’à maintenant, aucun ajustement de la posologie ne peut être recommandé.

Interactions médicamenteuses graves (voir 9.4 Interactions médicament-médicament)

• Apomorphine (voir 2 CONTRE-INDICATIONS)
• Médicaments allongeant l’intervalle QTc
• Agents sérotoninergiques

Inhibiteurs de CYP 450 : Aucun effet sur la clairance de l’ondansétron, ou à une activité réduite (p. ex., déficience génétique du CYP2D6) n’a encore été observé à la suite de l’inhibition de l’enzyme.

Médicaments allongeant l’intervalle QTc : L’emploi concomitant d’ondansétron et des médicaments allongeant l’intervalle QTc doit être envisagé avec prudence pour déterminer si le bienfait thérapeutique l’emporte sur le risque éventuel (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire ; 9 .1 Interactions médicamenteuses graves). Les médicaments qui ont été associés à l’allongement de l’intervalle QTc et / ou torsades de pointes comprennent, sans s’y limiter, les exemples figurant dans la liste suivante. Les classes chimiques et pharmacologiques y figurent bien que ce ne soit pas nécessairement tous les médicaments de ces classes qui soient en cause dans l’allongement de l’intervalle QTc et / ou les torsades de pointes :

• antiarythmiques de classe 1A (p. ex., quinidine, procaïnamide, disopyramide);
• antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide, dronédarone);
• antiarythmiques de classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone);
• antiémétiques (p. ex., dolasétron, palonosétron, granisétron, dropéridol, chlorpromazine, prochlorpérazine);
• inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., vandétanib, sunitinib, nilotinib, lapatinib);
• antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, pimozide, halopéridol, ziprasidone);
• antidépresseurs (p. ex., citalopram, fluoxétine, venlafaxine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques p. ex., amitriptyline, imipramine, maprotiline);
• opioïdes (p. ex., méthadone);
• dompéridone;
• macrolides et analogues (p. ex., érythromycine, clarithromycine, télithromycine, tacrolimus);
• quinolones (p. ex., moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine);
• antipaludéens (p. ex., quinine, chloroquine);
• antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole, voriconazole);
• inhibiteurs d’histone désacétylase (p. ex., vorinostat);
• agonistes des récepteurs bêta₂-adrénergiques (p. ex., salmétérol, formotérol).

Médicaments causant des anomalies électrolytiques : Il est déconseillé d’utiliser JAMP Ondansetron Tablets en même temps que des médicaments pouvant perturber les taux d’électrolytes. Ces

médicaments comprennent, sans s’y limiter, les suivants :

• diurétiques de l’anse, thiazidiques ou apparentés;
• laxatifs et lavements;
• amphotéricine B;
• corticostéroïdes à forte dose.

Tramadol : Des études menées auprès d’un nombre limité de sujets indiquent que l’ondansétron peut réduire l’effet analgésique du tramadol.

Apomorphine : Compte tenu des cas rapportés d’hypotension profonde et de perte de conscience lorsque l’ondansétron a été administré avec du chlorhydrate d’apomorphine, l’emploi concomitant de ces médicaments est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Médicaments sérotoninergiques : Comme c’est le cas avec d’autres agents sérotoninergiques, le syndrome / toxicité sérotoninergique, un trouble pouvant menacer la vie du patient, peut survenir lors du traitement antiémétique à l’aide d’antagonistes des récepteurs 5-HT₃ s’ils sont administrés en association avec d’autres agents pouvant influer sur le système des

neurotransmetteurs sérotoninergiques (y compris les triptans, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN), les antidépresseurs tricycliques (ATC), autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, le lithium, la sibutramine, le fentanyl et ses analogues, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone et la pertazocine ou le millepertuis [Hypericum perforatum]), ainsi qu’avec des médicaments pouvant altérer le métabolisme de la sérotonine (comme les IMAO, y compris le phénelzine, le moclobémide, le tranylcypromine, le linézolide [un antibiotique qui est un IMAO non sélectif et réversible], et le bleu de méthylène) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique ; 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

Antipsychotiques (ou neuroleptiques) : Le syndrome malin des neuroleptiques a rarement été signalé avec l’ondansétron, en particulier lors d’un emploi combiné avec des antipsychotiques, ou neuroleptiques (p. ex., l’halopéridol, l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

Les listes de médicaments pouvant interagir avec JAMP Ondansetron Tablets, présentées ci-dessus, ne sont pas exhaustives. Il convient de consulter les sources d’information mises à jour pour connaître les nouveaux médicaments homologués qui allongent l’intervalle QTc ou causent des déséquilibres électrolytiques, de même que les médicaments plus anciens pour lesquels ces effets ont été récemment établis.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec les produits à base de plante médicinale n’a été établie.

Il faut faut faire preuve de prudence lorsqu’on utilise JAMP Ondansetron Tablets avec des produits à base de plantes médicinales qui peuvent modifier les taux de sérotonine ou agir comme inducteurs ou inhibiteurs de CYP 3A4, comme le millepertuis, le ginseng, le L-tryptophane, la valériane et le Ginkgo biloba.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

JAMP Ondansetron Tablets (chlorhydrate d’ondansétron) est un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT3, qui forment un des sous-types de récepteurs de la sérotonine. La manière précise dont il supprime les nausées et les vomissements causés par la chimiothérapie n’est pas connue.

La chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie sont associées à la libération de sérotonine (ou 5-hydroxytryptamine, 5-HT) des cellules entérochromaffines de l’intestin grêle, qui déclencherait vraisemblablement un réflexe de vomissement en stimulant les

récepteurs 5−HT3 situés sur les fibres afférentes du vague. L’ondansétron peut bloquer le déclenchement de ce réflexe. L’excitation des fibres afférentes du vague peut aussi provoquer la libération de sérotonine de la zone chémoréceptrice réflexogène de l’area postrema, située dans le plancher du quatrième ventricule. Par conséquent, le pouvoir antiémétique de l’ondansétron s’expliquerait par son action antagoniste sur la sérotonine spécifiquement aux récepteurs 5−HT3 situés sur les neurones des systèmes nerveux périphérique ou central, ou les deux.

Le mode d’action antiémétique de l’ondansétron dans les nausées et les vomissements postopératoires n’est pas connu.

10.2 Pharmacodynamie

Les récepteurs de la sérotonine de type 5-HT3 sont présents à la fois en périphérie et sur les terminaisons du nerf vague. L’ondansétron agit vraisemblablement en prévenant l’activation de ces récepteurs ou des récepteurs localisés dans d’autres régions du système nerveux central. Les systèmes nerveux périphérique et central semblent être mis en jeu, car une vagotomie abdominale et une micro-injection d’ondansétron ou d’autres antagonistes spécifiques des récepteurs 5-HT3 directement dans l’area postrema suppriment les vomissements provoqués par le cisplatine, alors que les antagonistes spécifiques des récepteurs 5-HT1 (maléate de méthiothépine) et 5-HT2 (kétansérine) n’ont aucun effet.

L’ondansétron est très sélectif pour les récepteurs 5-HT3; il ne se fixe que très peu aux autres récepteurs comme les récepteurs 5-HT1 ou 5-HT2, les adrénorécepteurs α1, α2, β1 ou β2, les récepteurs D1 et D2, les récepteurs muscariniques, nicotiniques, les récepteurs GABAA et les récepteurs H1 et H2.

Cette spécificité pharmacologique de l’ondansétron pourrait expliquer l’absence d’effets indésirables extrapyramidaux, qui sont fréquents avec le métoclopramide, médicament qui se fixe préférentiellement aux récepteurs dopaminergiques de sous-type D2.

Des études pharmacodynamiques in vivo ont porté sur les effets de l’ondansétron sur la vidange gastrique, le transit du grêle et la motilité œsophagienne.

Les doses d’ondansétron, aussi bien orales (16 mg, 3 f.p.j.) qu’intraveineuses (5 à 10 mg), n’ont eu aucun effet significatif sur la vidange gastrique chez des volontaires sains de même que chez des patients présentant un retard dans la vidange gastrique. Cependant, dans une étude, des doses i.v. de 8 mg ont de fait augmenté la vidange gastrique chez plus de la moitié des volontaires.

La perfusion i.v. de 1 mg ou de 5 mg d’ondansétron a eu tendance à augmenter le temps de transit de la grêle, et des doses i.v. uniques de 10 mg d’ondansétron ont diminué la pression du sphincter inférieur de l’œsophage chez quelques sujets.

Électrocardiographie

Une étude portant sur les canaux ioniques de cellules cardiaques humaines clonées a montré que l’ondansétron pouvait avoir un effet sur la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques hERG à des concentrations pertinentes sur le plan clinique. Un allongement de l’intervalle QT proportionnel à la dose a été observé dans le cadre d’une étude approfondie de l’intervalle QT réalisée chez des sujets volontaires humains.

L’effet de l’ondansétron sur l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude croisée, à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée par placebo et témoin positif (moxifloxacine) chez 58 hommes et femmes adultes en santé. L’ondansétron a été évalué à doses uniques de 8 mg et 32 mg, administrés par perfusion intraveineuse durant 15 minutes. À la plus forte dose évaluée de 32 mg, un allongement de l’intervalle QTc corrigé selon la formule de Fridericia (QT / RR^0,33 = QTcF) a été observé 15 minutes à 4 heures suivant le début de la perfusion de

15 minutes, avec une différence maximale moyenne (limite supérieure de l’IC à 90 %) dans le QTcF par rapport à celui du placebo après la correction de la valeur initiale de 19,6 (21,5) ms à 20 minutes. À la plus faible dose évaluée de 8 mg, un allongement de l’intervalle QTc a été observé 15 minutes à 1 heure suivant le début de la perfusion de 15 minutes, avec une différence moyenne maximale (limite supérieure de l’IC à 90 %) dans le QTcF par rapport à celui du placebo après la correction de la valeur initiale de 5,8 (7,8) ms à 15 minutes. On s’attend à ce que l’importance de l’allongement QTc causé par l’ondansétron soit plus grande si le taux de perfusion est plus rapide que 15 minutes. Il ne faut pas administrer une dose intraveineuse d’ondansétron à 32 mg.

Aucun effet lié au traitement sur le complexe QRS et l’intervalle P-R n’a été relevé aux doses de 8 ou 32 mg.

Différence moyenne des moindres carrés (IC à 90 %) dans l’intervalle QTcF entre le traitement et le placebo au fil du temps

Une étude d’évaluation par ECG n’a pas été réalisée dans le cas de l’administration d’ondansétron par voie orale. D’après les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques, une dose orale de 8 mg d’ondansétron pourrait entraîner une augmentation moyenne de l’intervalle QTcF de 0,7 ms (IC à 90 % : 2,1-3,3) à l’état d’équilibre, laissant présager une concentration plasmatique maximale moyenne de 24,7 ng / mL (IC à 95 % : 21,1-29,0).

L’importance de l’allongement de l’intervalle QTc à la dose recommandée de 5 mg/m² chez les enfants n’a pas été étudiée, mais les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques laissent prévoir une augmentation moyenne de 6,6 ms (IC à 90 % : 2,8-10,7) aux concentrations plasmatiques maximales.

1. 10.3 Pharmacocinétique Absorption

Des études pharmacocinétiques chez des volontaires ont révélé que des concentrations plasmatiques de pointe de 20 à 30 ng / mL étaient atteintes environ 1 ½ heure après l’administration orale de 8 mg d’ondansétron. L’administration de comprimés à 8 mg toutes les 8 heures pendant 6 jours a fait passer la concentration plasmatique maximale à 40 ng / mL.

Variations de la concentration plasmatique moyenne d’ondansétron en fonction du temps après l’administration d’une dose de 8 mg et de 32 mg :

Time (hr)

Échelle linéaire

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Temps (h)

Échelle semi-logarithmique

Distribution

La biodisponibilité absolue de l’ondansétron chez l’humain et sa liaison aux protéines plasmatiques sont d’environ 60 % et 73 %, respectivement.

Voir aussi 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Pharmacocinétique non clinique.

Métabolisme

Des études in vitro sur le métabolisme ont révélé que l’ondansétron est un substrat de certaines isoenzymes hépatiques du cytochrome P450 humain, notamment CYP 1A2, CYP 2D6 et CYP 3A4. L’isoenzyme CYP 3A4 joue un rôle de premier plan dans le métabolisme global de

32mg

8mg

Temps (h)

l’ondansétron. Étant donné l’abondance des enzymes pouvant métaboliser l’ondansétron, l’inhibition ou la disparition de l’une d’elles (p. ex., une déficience de l’isoenzyme CYP 2D6) sera vraisemblablement compensée par les autres enzymes et fera probablement peu varier, dans son ensemble, la clairance de l’ondansétron. Les inducteurs de CYP 3A4 peuvent augmenter la clairance (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Inducteurs de

CYP 3A4).

Élimination

Après le métabolisme important d’une dose administrée par voie orale ou i.v., l’ondansétron est excrété dans l’urine et les selles. Chez l’humain, moins de 10 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Les principaux métabolites urinaires sont les glucurono- (45 %) et sulfoconjugués (20 %) et les produits d’hydroxylation (10 %).

Après administration d’une dose de 8 mg par voie orale ou i.v., la demi-vie de l’ondansétron est de 3 à 4 heures environ; chez les personnes âgées, elle peut atteindre 6 à 8 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

• Personnes âgées

Les premières études de phase I regroupant des volontaires âgés en bonne santé ont révélé une légère diminution de la clairance de l’ondansétron liée à l’âge des sujets et une augmentation de la demi-vie du médicament. Cependant, la grande variabilité inter-sujets s’est traduite par un chevauchement considérable des résultats des sujets jeunes (< 65 ans) et des sujets âgés (≥ 65 ans) au regard des paramètres pharmacocinétiques; aucune différence n’a été observée globalement sur le plan de l’innocuité et de l’efficacité entre les patients cancéreux jeunes et âgés qui ont participé aux études cliniques sur le traitement des nausées et des vomissements consécutifs à la chimiothérapie (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Chez la personne âgée). Les données concernant les patients de 75 ans et plus sont limitées.

Les données modélisées plus récentes sur les concentrations plasmatiques d’ondansétron et la réponse à l’exposition au médicament permettent de prévoir que l’effet sur l’intervalle QTcF sera plus marqué chez les patients de 75 ans et plus que chez les jeunes adultes.

(voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Chez la personne âgée).

• Polymorphisme génétique

Isoenzyme CYP 2D6 : La demi-vie d’élimination et les taux plasmatiques d’une dose unique de 8 mg i.v. d’ondansétron ne sont pas différents selon qu’il s’agit de patients considérés comme des métaboliseurs lents ou comme des métaboliseurs rapides de la spartéine et de la débrisoquine (substrats de CYP 2D6). Aucune modification de la dose quotidienne ni de la fréquence d’administration de l’ondansétron n’est recommandée chez les métaboliseurs lents de l’isoenzyme CYP 2D6.

• Insuffisance hépatique

Le foie métabolise largement l’ondansétron. La clairance d’une dose intraveineuse de 8 mg de chlorhydrate d’ondansétron est significativement réduite et la demi-vie sérique du médicament est significativement prolongée chez les sujets présentant une atteinte hépatique sévère. Il est donc recommandé de diminuer la dose chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère. (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique)

Le médicament n’a pas été étudié chez des patients souffrant d’un ictère.

• Insuffisance rénale

On ne s’attend pas à ce que l’insuffisance rénale exerce un effet significatif sur la clairance totale de l’ondansétron, étant donné que la clairance rénale ne représente que 5 % de la clairance totale. Aucune modification posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte rénale. (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique)

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

JAMP Ondansetron Tablets (ondansétron) doit être conservé à température ambiante, 15-30 °C. Protéger de la lumière.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : chlorhydrate d’ondansétron

Nom chimique : 4H-Carbazol-4-one, 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-, monohydrochloride, (±)-, dihydraté et/ ou

Chlorhydrate de 9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl) méthyl]-1,2,3,9-tétrahydro-4H-carbazol-4-one dihydraté

Formule moléculaire et masse moléculaire :

C₁₈H₂₀ClN₃O, 2H₂O

365,9 g / mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Caractéristiques physiques : poudre blanche ou presque blanche

Profil de solubilité : soluble dans le méthanol, peu soluble dans l'eau, l'éthanol (96 %), la solution tampon aqueuse à pH 1,0, la solution tampon aqueuse à pH 4,0 et la solution tampon aqueuse à pH 7,0, légèrement soluble dans le chlorure de méthylène pH : 3,3 – 4,0

Constante de dissociation (pKa) : 7,4

Coefficient de partage (Log P) : 2,56

Plage de fusion : approximativement 177 ˚C

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Les données cliniques d’essais pour les indications pour lesquelles le médicament a été initialement approuvé ne sont pas disponibles.

Les résultats d’études cliniques indiquant le nombre et le pourcentage de patients qui ont obtenu une réponse complète à l’ondansétron (aucun épisode émétique), pour les vomissements postopératoires ou consécutifs à la chimiothérapie, sont présentés dans les tableaux suivants.

Prévention des vomissements causés par la chimiothérapie

* Résultats d’une étude initiale portant sur différentes posologies.

Prévention des vomissements postopératoires

* La majorité des participants aux études sur la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires par ondansétron étaient des femmes adultes qui ont reçu une anesthésie équilibrée pour une chirurgie gynécologique.

Prévention des vomissements causés par la radiothérapie

• Résultats d’une étude réalisée chez des hommes et des femmes adultes recevant une seule dose

élevée de radiothérapie (de 800 à 1 000 cGy) sur un champ abdominal antérieur ou postérieur

≥ 80 cm².

• Les patients ont reçu la première dose d’ondansétron en comprimé à 8 mg ou le métoclopramide (10 mg) 1 ou 2 heures avant la radiothérapie. Si la radiothérapie avait lieu le matin, 2 doses additionnelles du traitement à l’étude étaient administrées (1 comprimé en fin d’après-midi et 1 avant le coucher). Si la radiothérapie était en après-midi, les patients prenaient seulement 1 autre comprimé ce jour-là avant d’aller au lit. Les patients continuaient ensuite de prendre le médicament par voie orale à raison de trois comprimés par jour pendant 3 à 5 jours.

Tableau 4 : Prévention des vomissements causés par la radiothérapie – réponse sur une période de 24 heures*

Traitement par voie orale

Dose

Ondansétron

8 mg par voie orale 3 f.p.j.*

Métoclopramide 10 mg par voie orale

3 f.p.j.*

Valeur de p

Nombre de patients

38

44

Réponse au traitement :

0 épisode d’émèse

37 (97 %)

20 (45 %)

< 0,001

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de bioéquivalence en double aveugle, équilibrée, randomisée, à deux traitements, deux séquences, deux périodes, croisée dans les deux sens, portant sur une dose orale unique de JAMP Ondansetron 8 mg (JAMP Pharma Corporation) et de ^PrZOFRAN® 8 mg (Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé, dans des conditions de jeûne. Les données comparatives de biodisponibilité de 28 sujets qui ont été incluses dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ JAMP Ondansetron Tablets (ondansétron sous forme de chlorhydrate d’ondansétron), comprimés à 8 mg (JAMP Pharma Corporation, Canada).

^{2 Pr}ZOFRAN^® (ondansétron sous forme de chlorhydrate d’ondansétron), comprimés à 8 mg (Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., Canada).

³ Exprimé en médiane (intervalle) uniquement.

⁴ Exprimé en moyenne arithmétique (CV%).

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n'est requise pour ce produit.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

• Toxicité aiguë

Des doses uniques d’ondansétron allant jusqu’à la DL₅₀ chez la souris et le rat ont généralement été bien tolérées. Les effets indésirables, y compris tremblements et comportement convulsif, ne se sont manifestés qu’à des doses approchant les valeurs létales.

Tableau 5

Tous les décès ont résulté des effets aigus du traitement, les signes cliniques observés traduisant des effets centraux associés à des comportements dépressifs. Ces effets n’ont pas été associés à des changements histopathologiques apparents dans le cerveau. La toxicité n’a touché aucun organe particulier.

• Toxicité à long terme

Tableau 6 – Études de toxicité subaiguë

La dose quotidienne maximale chez le rat pouvait être plus élevée lorsque les doses étaient augmentées graduellement. Des doses identiques se sont révélées mortelles chez le rat qui n’avait pas préalablement reçu d’ondansétron. Chez le rat et le chien, les réactions post- administration comprenaient ce qui suit : ataxie, exophtalmie, mydriase, tremblements et altérations respiratoires. À forte dose, des augmentations de l’activité des enzymes hépatiques (ALT et AST) ont été notées. Des chiens ayant reçu 6,75 mg/kg/jour par voie i.v. ont présenté une irritation des veines, sous forme de constriction et d’épaississement, causant une certaine résistance à l’introduction de l’aiguille. Ces changements ont été observés après 7 jours de traitement, mais ont régressé quand la concentration de la dose a été réduite.

Tableau 7 – Toxicité chronique

Génotoxicité

D’après les résultats des tests de mutagénicité sur des souches mutantes de Salmonella typhimurium, d’Escherichia coli ou de Saccharomyces cerevisiae, avec ou sans activation métabolique par un extrait post-mitochondrial de foie de rat, rien n’indique que le produit soit mutagène.

Il n’y a également aucune indication d’altération du matériel génétique d’après les études in vitro de mutations des cellules de mammifères V-79, de tests d’aberrations chromosomiques in vitro utilisant des lymphocytes périphériques humains, ou des études d’aberrations chromosomiques in vivo dans la moelle osseuse de la souris.

Cancérogénicité

Tableau 8 – Études de cancérogénicité

L’ondansétron ne s’est révélé oncogène pour aucun des tissus.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

L’ondansétron ne s’est pas révélé tératogène chez le rat et le lapin même à des doses

maximales n’occasionnant pas de convulsions (rat : 15 mg/kg/jour; lapin : 30 mg/kg/jour; les rates et les lapines ont respectivement reçu des doses équivalant à environ 6 et 24 fois la dose maximale administrée par voie orale aux humains, soit 24 mg/jour, la dose étant calculée d’après la surface corporelle). Aucun effet indésirable sur la gestation, le développement fœtal ou postnatal n’a été observé chez le rat, et aucune anomalie fœtale n’a été enregistrée chez le lapin après administration d’ondansétron par voie orale.

Au cours d’une étude de l’organogenèse, une légère toxicité a été notée chez les lapines qui avaient reçu la plus forte dose i.v. (4,0 mg/kg/jour). Les effets comprenaient une perte pondérale chez la mère et une augmentation de la fréquence de la mortalité fœtale précoce. Dans une étude de fertilité chez le rat, il y a eu diminution, liée à la dose, du pourcentage des jeunes rats survivants de la génération F2, mais la signification de ce phénomène n’est pas claire.

L’administration d’ondansétron à des rates et à des lapines gravides a révélé que les fœtus étaient exposés à de faibles concentrations d’ondansétron et de ses métabolites.

L’ondansétron est retenu dans les yeux du fœtus, vraisemblablement fixé à la mélanine. Chez le rat, le passage de l’ondansétron et de ses métabolites dans le lait maternel est important. La concentration d’ondansétron non métabolisé était plus élevée dans le lait maternel que dans le plasma prélevé simultanément.

L’administration quotidienne d’ondansétron à des rates gravides (elles ont reçu des doses équivalant à environ 6 fois la dose maximale administrée par voie orale aux humains, soit

24 mg / jour, la dose étant calculée d’après la surface corporelle) à des doses pouvant atteindre 15 mg/kg/jour, à compter du jour 17 de la gestation jusqu’au jour 22 après la mise basse, n’a eu aucun effet sur la gestation, pas plus que sur le développement postnatal et l’accouplement des sujets de la génération F1. Le développement fœtal de la génération F2 a été comparable à celui des témoins; cependant, le nombre d’implantations et de fœtus viables a été moins important dans le groupe ayant reçu la plus forte dose que dans le groupe témoin.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ^PrZOFRAN® (comprimés, 4 mg et 8 mg, Solution buvable, 4 mg / 5 mL, Injection, 2 mg / mL), ^PrZOFRAN® ODT (Comprimés à dissolution orale, 4 mg et 8 mg, voie orale numéro de contrôle de la présentation 252778, Monographie de produit, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. (09 novembre 2021)
2. 2. ^PrZOFRAN® ODT (Comprimés à dissolution orale, 4 mg et 8 mg, voie orale ), numéro de contrôle de la présentation 278769, Monographie de produit, Sandoz Canada Inc. (27 février 2024)