Apo-Amoxi Clav 250mg/62.5mg per 5mL : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants ........................................................................................................................ 4

1.2 Personnes âgées.......................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 5

3 ENCADRÉ SUR LES « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ..................................................... 5

4.3 Reconstitution ............................................................................................................. 9

4.4 Administration .......................................................................................................... 10

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 10

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............ 11

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 12

7.1 Populations particulières .............................................................................................. 15

7.1.1 Femmes enceintes .................................................................................................... 15

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................ 15

7.1.3 Enfants ...................................................................................................................... 15

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 16

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques ............................................ 16

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants ..................... 16

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ............................................. 16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 18

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................... 18

9.5 Interactions médicament-aliment ............................................................................ 18

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ............................................................ 19

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .................................................. 19

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................................... 19

10.1 Mode d’action ........................................................................................................... 19

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................... 19

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................. 21

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION.................................................... 21

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ......................................................................... 22

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 22

14 ÉTUDES CLINIQUES .................................................................................................... 23

14.2 Études de biodisponibilité comparatives .................................................................. 23

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................ 25

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 29

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................ 36

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ....................................................................... 37

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-AMOXI CLAV (amoxicilline et clavulanate de potassium) est indiqué dans le traitement des infections suivantes, lorsque celles-ci sont causées par des souches APO-AMOXI CLAV-sensibles, productrices de β-lactamases, des bactéries sous-mentionnées :

• la sinusite causée par des souches de H. influenzae ou de Moraxella (Branhamella)

  catarrhalis.

• l’otite moyenne causée par des souches de H. influenzae ou de Moraxella (Branhamella)

  catarrhalis.

• les infections des voies respiratoires inférieures causées par des souches de H. influenzae, de K. pneumoniae, de S. aureus ou de Moraxella (Branhamella) catarrhalis.
• les infections de la peau et des tissus mous causées par des souches de S. aureus.
• les infections des voies urinaires causées par des souches de E. coli.

Bien qu’APO-AMOXI CLAV soit indiqué seulement pour le traitement des affections susmentionnées, les infections causées par des organismes sensibles à l’ampicilline (amoxicilline) peuvent aussi être traitées par APO-AMOXI CLAV vu sa teneur en amoxicilline. De plus, le traitement des infections mixtes causées par des organismes sensibles à l’ampicilline (amoxicilline) et par des organismes producteurs de β-lactamases sensibles à APO-AMOXI CLAV ne devrait pas nécessiter l’ajout d’un autre antibiotique.

Pour réduire l’apparition de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité d’APO-AMOXI CLAV et des autres agents antibactériens, APO-AMOXI CLAV ne doit être utilisé que pour traiter des infections dont la cause confirmée ou fortement soupçonnée est une bactérie sensible. Si des renseignements sont connus sur la culture et la sensibilité, ils doivent être pris en compte dans le choix ou la modification du traitement antibactérien. En l’absence de telles données, les renseignements épidémiologiques locaux, les tendances en matière de sensibilité et les lignes directrices locales officielles sur la prescription d’antibiotiques peuvent aider au choix empirique d’un traitement.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Enfants et 7.1.3 Enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique.

2 CONTRE-INDICATIONS

L’emploi d’APO-AMOXI CLAV est contre-indiqué chez les patients allergiques à la pénicilline ou aux céphalosporines, c’est-à-dire aux médicaments qui renferment un cycle β-lactame ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

APO-AMOXI CLAV est contre-indiqué chez les patients chez qui on soupçonne ou on a diagnostiqué une mononucléose infectieuse.

APO-AMOXI CLAV est également contre-indiqué chez les patients qui ont déjà souffert d’une jaunisse ou d’un dysfonctionnement hépatique associés à l’amoxicilline et clavulanate de potassium.

3 ENCADRÉ SUR LES « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Hypersensibilité : Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ainsi que des réactions indésirables cutanées sévères ont été rapportées chez des patients traités par des beta-lactames, y compris l’amoxicilline. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Enfants (3 mois ou plus)

Chez les nourrissons de 12 semaines (3 mois) ou plus et chez les enfants, la posologie à 2 f.p.j. de la préparation APO-AMOXI CLAV à 400 mg/57 mg par 5 mL est recommandée en raison d’une incidence significativement réduite de diarrhée avec le schéma à 2 f.p.j. (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Sur la base de la teneur en amoxicilline, la posologie d’APO-AMOXI CLAV doit être la suivante chez les patients âgés de 12 semaines (3 mois) et plus :

* La posologie à 2 f.p.j. est recommandée parce qu’elle est associée à beaucoup moins de diarrhée. ** La durée de traitement étudiée et recommandée pour l’otite moyenne aiguë est de 10 jours.

La durée normale du traitement était de 7 à 10 jours. Cependant, le traitement devrait généralement être maintenu pendant au moins 48 à 72 heures après la disparition des symptômes ou l’éradication bactérienne. Un traitement d’une durée minimale de 10 jours est recommandé contre toute infection causée par des streptocoques bêta-hémolytiques afin de prévenir le rhumatisme articulaire aigu ou la glomérulonéphrite.

La posologie pour les enfants ne doit pas dépasser celle recommandée pour les adultes. L’enfant pesant plus de 38 kg doit recevoir la posologie recommandée pour l’adulte (c.-à-d. la posologie habituelle chez l’adulte est d’un [1] comprimé d’APO-AMOXI CLAV à 500/125 mg toutes les 12 heures ou d’un [1] comprimé d’APO-AMOXI CLAV à 250/125 mg toutes les 8 heures). Pour les infections sévères et les infections des voies respiratoires inférieures, la posologie est de un (1) comprimé d’APO-AMOXI CLAV à 875/125 mg toutes les 12 heures ou un (1) comprimé d’APO-AMOXI CLAV à 500/125 mg toutes les 8 heures).

Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour déterminer la posologie appropriée de la suspension orale (APO-AMOXI CLAV à 250 mg/62,5 mg par 5 mL) suivant le poids corporel.

Tableau 1 : Posologie de la suspension orale APO-AMOXI CLAV à 250 mg/62,5 mg par

5 mL pour les enfants^a

^a Se rapporte à la dose d’amoxicilline.

^b Ces posologies tiennent compte de l’association de l’amoxicilline avec l’acide clavulanique. Ces deux composants se retrouvent dans une proportion de 4:1 dans la suspension orale APO-AMOXI CLAV à 250 mg/62,5 mg par 5 mL.

Dix (10) mL de suspension orale APO-AMOXI CLAV à 250 mg/62,5 mg par 5 mL reconstituée sont équivalents à un (1) comprimé APO-AMOXI CLAV à 500 mg/125 mg.

Le tableau 2 ci-dessous peut servir de guide pour déterminer la posologie appropriée de suspension orale (APO-AMOXI CLAV à 400 mg/57 mg par 5 mL) suivant le poids corporel.

Tableau 2 : Posologie des suspensions orales APO-AMOXI CLAV à 400 mg/57 mg par 5 mL pour les enfants

^a Se rapporte à la dose d’amoxicilline.

^b Ces posologies tiennent compte de l’association de l’amoxicilline avec l’acide clavulanique. Ces deux composants se retrouvent dans une proportion de 7:1 dans la suspension orale APO-AMOXI CLAV à 400 mg/57 mg per 5 mL.

Il est recommandé d’utiliser un compte-gouttes jaugé pour mesurer de façon précise la dose recommandée.

Enfants (nouveau-nés et enfants de moins de 12 semaines [3 mois])

En raison du développement incomplet de la fonction rénale, l’élimination de l’amoxicilline est altérée chez ces patients. La dose d’amoxicilline et de clavulanate de potassium pour suspension orale recommandée est donc de 30 mg/kg/jour (il s’agit de la dose d’amoxicilline) en doses fractionnées toutes les 12 heures. L’élimination du clavulanate n’est pas altérée chez les patients de ce groupe d’âge. Les données sur la préparation de 200 mg/5 mL pour ce groupe d’âge étant limitées, on recommande la suspension orale à 125 mg/5 mL. APO-AMOXI CLAV est uniquement offert en préparation à 250 mg/5 mL ou à 400 mg/5 mL. Pour ce groupe d’âge, il convient d’envisager l’emploi d’autres préparations d’amoxicilline et de clavulanate de potassium pour suspension orale offertes à la concentration de 125 mg/5 mL.

Insuffisance rénale

En présence d’atteinte rénale, les ajustements posologiques reposent sur le taux maximal d’amoxicilline recommandé. Les présentations d’APO-AMOXI CLAV dont la proportion d’amoxicilline et de clavulanate est de 7:1 (p. ex. la suspension orale APO-AMOXI CLAV à 400 mg/57 mg par 5 mL) ne doivent être utilisées que chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL/min.

Enfants

Seuls les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL/min devraient prendre la suspension orale APO-AMOXI CLAV à 400 mg/57 mg par 5 mL (proportion d’amoxicilline et de clavulanate de 7:1).

4.3 Reconstitution

Reconstituer la poudre pour la suspension orale avec de l’eau purifiée.

Poudre pour la suspension orale APO-AMOXI CLAV à 250 mg/62,5 mg par 5 mL :

Après reconstitution, 5 mL de suspension contiennent approximativement 250 mg d’amoxicilline (sous forme de trihydrate) et 62,5 mg d’acide clavulanique (sous forme de sel de potassium).

Format Volume à ajouter 100 mL 94 mL 150 mL 142 mL

Poudre pour la suspension orale APO-AMOXI CLAV à 400 mg/57 mg par 5 mL :

Après reconstitution, 5 mL de suspension contiennent approximativement 400 mg d’amoxicilline (sous forme de trihydrate) et 57 mg d’acide clavulanique (sous forme de sel de potassium).

Format Volume à ajouter 70 mL 67 mL

Agiter vigoureusement.

La suspension orale reconstituée d’APO-AMOXI CLAV à 250 mg/62,5 mg par 5 mL doit être conservée au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) et utilisée dans les 10 jours. Jeter la suspension inutilisée après 10 jours. La suspension reconstituée d’APO-AMOXI CLAV à 400 mg/57 mg par 5 mL doit être conservée au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) et utilisée dans les 7 jours. Jeter la suspension inutilisée après 7 jours (voir 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT).

4.4 Administration

Bien qu’APO-AMOXI CLAV puisse se prendre sans se préoccuper des repas, l’absorption de l’acide clavulanique est plus grande si on le prend avec de la nourriture que si on le prend à jeun. La prise d’amoxicilline et de clavulanate de potassium à jeun ou aux repas a très peu d’effet sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline. L’innocuité et l’efficacité de l’amoxicilline et du clavulanate de potassium ont été établies dans des essais cliniques où les sujets prenaient de l’amoxicilline et du clavulanate de potassium sans se préoccuper des repas.

Pour réduire au minimum le risque d’intolérance gastro-intestinale, le médicament doit être administré au début du repas.

5 SURDOSAGE

On peut administrer du charbon activé pour favoriser l’élimination du médicament non absorbé. Des mesures générales de soutien sont également recommandées.

De nombreux patients ont été asymptomatiques après un surdosage ou ont principalement présenté des symptômes gastro-intestinaux, y compris des maux d’estomac, des douleurs abdominales, des vomissements et la diarrhée. On a également observé une éruption cutanée, une hyperactivité ainsi que la somnolence chez un petit nombre de patients. Une cristallurie à l’amoxicilline dans quelques cas donnant lieu à une insuffisance rénale a été observée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

En cas de surdosage, cesser le traitement, soulager les symptômes et entreprendre des mesures de soutien au besoin. Les symptômes gastro-intestinaux et le déséquilibre hydro-électrolytique peuvent être traités symptomatiquement. L’amoxicilline et le clavulanate de potassium peuvent être éliminés de la circulation sanguine par l’hémodialyse. Une étude prospective menée chez 51 enfants dans un centre antipoison révèle que les surdosages de moins de 250 mg/kg d’amoxicilline ne sont pas associés à des symptômes cliniques significatifs et ne nécessitent pas de vidange gastrique.

Une néphrite interstitielle ayant causé une insuffisance rénale oligurique a été signalée chez un petit nombre de patients après un surdosage à l’amoxicilline. L’insuffisance rénale semble réversible par l’arrêt du traitement. Une concentration sanguine élevée peut survenir plus facilement chez les patients présentant une atteinte rénale en raison d’une clairance rénale réduite de l’amoxicilline et du clavulanate. Ces deux substances sont éliminées de la circulation sanguine par l’hémodialyse.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et emballage

* Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités

Présentation des formes posologiques

Poudre pour la suspension orale :

APO-AMOXI CLAV à 250 mg/62,5 mg par 5 mL :

Après reconstitution, 5 mL de suspension blanche à blanc cassé et à saveur de framboise-orange contiennent 250 mg d’amoxicilline sous forme de trihydrate et 62,5 mg d’acide clavulanique sous forme de sel de potassium (proportion de 4:1). Flacons de 100 mL et 150 mL.

APO-AMOXI CLAV à 400 mg/57 mg par 5 mL :

Après reconstitution, 5 mL de suspension blanche à blanc cassé et à saveur de framboise-orange contiennent 400 mg d’amoxicilline sous forme de trihydrate et 57 mg d’acide clavulanique sous forme de sel de potassium (proportion de 7:1). Flacons de 70 mL.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Tout au long de la thérapie à l’aide d’APO-AMOXI CLAV, il convient de garder à l’esprit la possibilité d’une surinfection provoquée par des agents pathogènes tels que les champignons ou les bactéries. Dans le cas d’une surinfection (habituellement à Aerobacter, à Pseudomonas ou à Candida), le traitement par APO-AMOXI CLAV doit être interrompu, et un traitement approprié doit être instauré.

L’emploi prolongé pourrait également à l’occasion donner lieu à un surcroissement des organismes non sensibles.

Les suspensions d’APO-AMOXI CLAV, contenant de l’aspartame, doivent être utilisées avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie.

L’érythème morbilliforme attribuable à l’ampicilline chez des patients atteints de mononucléose infectieuse est bien étayé. Cette réaction a aussi été signalée avec l’amoxicilline. Une réaction similaire pourrait aussi se produire suite à l’utilisation d’APO-AMOXI CLAV.

Maladie associée à Clostridium difficile

On a fait état de maladie associée à Clostridium difficile par suite de l’emploi de nombreux antibactériens, y compris l’amoxicilline et le clavulanate de potassium. La gravité de la maladie associée à Clostridium difficile peut varier, allant d’une diarrhée légère à une colite fatale. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, du syndrome colectasique ou de perforation du côlon après la prise d’un antibactérien. On a signalé la maladie associée à Clostridium difficile plus de 2 mois après l’emploi d’antibactériens.

L’antibiothérapie peut modifier la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de Clostridium difficile. La bactérie Clostridium difficile produit les toxines A et B, responsables de l’installation de la maladie à Clostridium difficile. Cette dernière peut entraîner une morbidité et une mortalité importantes et s’avérer réfractaire au traitement antibiotique.

Si le diagnostic de maladie associée à Clostridium difficile est soupçonné ou confirmé, on doit amorcer les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas légers répondent habituellement à l’arrêt de la prise des antimicrobiens non dirigés contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés ou sévères, on doit songer à prendre en charge le patient par l’administration de liquides et d’électrolytes, de supplements de protéines, et par l’instauration d’une antibiothérapie par un médicament cliniquement efficace contre Clostridium difficile. On doit recourir à l’évaluation chirurgicale si elle est indiquée sur le plan clinique, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas sévères (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Cardiovasculaire

Un allongement anormal du temps de Quick (augmentation du rapport international normalisé [RIN]) a été signalé chez des patients ayant reçu amoxicilline et clavulanate de potassium en association avec des anticoagulants oraux. Une surveillance appropriée devrait être entreprise lorsque des anticoagulants sont prescrits en association. Des ajustements de la dose d’anticoagulants oraux pourraient s’avérer nécessaires pour maintenir le niveau d’anticoagulation désiré.

Syndrome de Kounis (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité).

Hépatique/biliaire/pancréatique

L’hépatite et l’ictère cholostatique transitoires ont été rarement signalés. Ces manifestations ont été observées avec d’autres pénicillines et céphalosporines. Les manifestations d’atteinte hépatique associées à APO-AMOXI CLAV peuvent être graves et se produisent surtout chez les hommes et les personnes âgées, et peuvent être liées à un traitement prolongé. Ces effets ont été très rarement signalés chez des enfants. D’habitude, les signes et les symptômes se présentent durant ou peu après le traitement, mais ils peuvent aussi apparaître plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. L’hépatotoxicité liée à APO-AMOXI CLAV est habituellement réversible, mais de rares cas de décès ont été rapportés (on estime qu’il y a eu moins de 1 rapport de décès pour 4 millions d’ordonnances à l’échelle mondiale). En général, ces cas étaient associés à des maladies sous-jacentes graves ou à d’autres médicaments pris en concomitance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché, Foie).

APO-AMOXI CLAV doit être employé avec prudence chez les patients qui présentent des manifestations de dysfonctionnement hépatique.

Immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales, y compris :

• l’œdème de Quincke;
• des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes;
• des réactions indésirables cutanées sévères (p. ex. pustulose exanthématique aiguë généralisée, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et réaction médicamenteuse s’accompagnant d’éosinophilie et de symptômes généraux [syndrome DRESS]). Ces réactions ont été rapportées chez des patients traités par la pénicilline, y compris amoxicilline / clavulanate de potassium;
• un syndrome de Kounis, soit une réaction allergique grave qui, à son tour, peut entraîner un infarctus du myocarde. Les symptômes que provoquent de telles réactions peuvent inclure une douleur thoracique s’accompagnant d’une réaction allergique à l’amoxicilline et au clavulanate.
• Le syndrome d’entérocolite induite par les médicaments, est une réaction allergique ayant pour principal symptôme des vomissements prolongés (survenant de 1 à 4 heures après l’administration du médicament), en l’absence des symptômes allergiques cutanés ou respiratoires. Ce syndrome a été signalé principalement chez des enfants qui ont reçu de l’amoxicilline-clavulanate. Les autres symptômes peuvent inclure des douleurs abdominales, une léthargie, de la diarrhée, une hypotension et une leucocytose accompagnée de neutrophilie. Dans les cas sévères, le syndrome d’entérocolite induite par les médicaments peut évoluer vers un état de choc.

(Voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché)

Bien que la plupart du temps ces réactions fassent suite à une thérapie parentérale, elles se sont produites chez des patients traités oralement avec des pénicillines. L’apparition de ces réactions est plus probable chez des sujets que l’on sait sensibles à de nombreux allergènes. Des patients dont l’anamnèse révélait déjà une hypersensibilité aux céphalosporines ont manifesté des réactions graves lors d’un traitement par les pénicillines. Avant d’entreprendre un traitement à l’aide d’APO-AMOXI CLAV, une recherche approfondie doit être menée pour déceler des réactions antérieures potentielles d’hypersensibilité à la pénicilline, aux céphalosporines ou à d’autres allergènes (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Si une réaction allergique survient, l’utilisation d’APO-AMOXI CLAV devrait être cessée et une thérapie de remplacement appropriée devrait être instituée. Les réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves exigent un traitement immédiat à l’épinéphrine. On peut aussi avoir recours à l’oxygénation, à l’administration de stéroïdes par voie intraveineuse et au rétablissement de la fonction respiratoire, notamment l’intubation, s’il y a lieu.

Surveillance et tests de laboratoire

Si la thérapie par APO-AMOXI CLAV est prolongée, les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique devraient être évaluées périodiquement.

Rénal

L’amoxicilline et le clavulanate de potassium sont surtout excrétés par le rein. En présence d’atteinte rénale, les ajustements posologiques doivent être effectués en fonction du taux maximal d’amoxicilline recommandé (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance rénale).

Très rarement, une cristallurie a été observée chez des patients présentant un débit urinaire réduit, principalement sous traitement parentéral. Au cours de l’administration de fortes doses d’amoxicilline, il est recommandé de maintenir un apport liquidien approprié ainsi qu’un débit urinaire adéquat afin de réduire la possibilité de cristallurie à l’amoxicilline (voir 5 SURDOSAGE).

Sensibilité/résistance

La prescription d’APO-AMOXI CLAV en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée ne procurera probablement aucun bienfait au patient et risque d’entraîner l’apparition de bactéries résistantes au médicament.

Peau

Des réactions indésirables cutanées sévères ont été rapportées chez des patients traités par amoxicilline de clavulanate de potassium (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Dans le cadre d’une étude unique menée chez des femmes ayant eu une rupture prématurée des membranes du fœtus (avant terme), on a signalé que le traitement prophylactique par amoxicilline et clavulanate de potassium peut être associé à un risque accru d’entérocolite ulcéro-nécrosante du nouveau-né. On devrait donc éviter d’employer ce médicament durant la grossesse, à moins qu’il ne soit jugé essentiel par le médecin.

7.1.2 Allaitement

On sait que les pénicillines (y compris l’ampicilline) passent dans le lait maternel humain. On ne sait pas si l’acide clavulanique passe dans le lait maternel. La prudence est de mise si l’on envisage d’administrer APO-AMOXI CLAV à une femme qui allaite.

7.1.3 Enfants

En raison du développement incomplet de la fonction rénale chez les nouveau-nés et les nourrissons, l’élimination de l’amoxicilline peut être retardée. La dose d’amoxicilline et de clavulanate de potassium doit être modifiée chez les patients de moins de 12 semaines (3 mois) [voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Enfants (nouveau-nés et enfants de moins de 12 semaines [3 mois])].

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants

Un essai clinique canado-américain a comparé le schéma posologique d’amoxicilline et de clavulanate de potassium à 2 f.p.j. (45/6,4 mg/kg/jour toutes les 12 heures pendant 10 jours) au schéma posologique d’amoxicilline et de clavulanate de potassium à 3 f.p.j. (40/10 mg/kg/jour toutes les 8 heures pendant 10 jours) chez 575 patients souffrant d’otite moyenne aiguë, âgés de 2 mois à 12 ans. L’incidence de la diarrhée était considérablement réduite chez les patients qui ont reçu le schéma à 2 f.p.j. par rapport aux patients qui ont reçu le schéma à 3 f.p.j. (9,6 % vs 26,7 %; p < 0,001). Une proportion significativement plus faible des patients qui ont reçu le schéma à 2 f.p.j. ont abandonné le traitement en raison de la diarrhée par rapport aux patients qui ont reçu le schéma à 3 f.p.j. (2,8 % vs 7,6 %; p = 0,009). L’incidence de l’érythème fessier relié ou peut-être relié était également inférieure chez les patients qui ont reçu le schéma à 2 f.p.j. par rapport à ceux qui ont reçu le schéma à 3 f.p.j. (3,1 % vs 6,6 %; p = 0,054).

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été observés lors de la thérapie par l’amoxicilline et le clavulanate de potassium.

On a signalé de très rares cas de langue noire et pileuse. On a aussi signalé de très rares cas de coloration dentaire chez les enfants et les adultes. Une bonne hygiène bucco-dentaire peut aider à prévenir la coloration dentaire, car il suffit souvent de se brosser les dents pour la faire disparaître.

Effets sur le système nerveux central

Méningite aseptique

Des convulsions peuvent survenir chez les personnes dont la fonction rénale est altérée ou qui reçoivent de fortes doses du produit.

Réactions gastro-intestinales

Des cas de diarrhée ont été signalés très couramment chez des adultes et couramment chez des enfants. Des nausées et vomissements ont été signalés couramment chez des adultes et des enfants. Des cas de candidose cutanéo-muqueuse ont été couramment signalés. Des cas de crampes abdominales, flatulence, constipation, anorexie, colique, acidité gastrique, candidose intestinale et colite postantibiotique (y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique) ont été rarement signalés. Des cas de syndrome d’entérocolite induite par les médicaments ont été signalés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité). Si des réactions gastro-intestinales se présentent, il est possible que la prise d’APO-AMOXI CLAV au début d’un repas les atténue.

Systèmes sanguins et lymphatiques

Les pénicillines, comme d’autres bêta-lactamines, ont été associées dans de rares cas aux réactions suivantes : anémie, anémie hémolytique, thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique, éosinophilie, leucopénie, lymphocytopénie, basophilie, légère augmentation des plaquettes sanguines, neutropénie et agranulocytose. Ces réactions disparaissent habituellement à l’arrêt du traitement; elles s’inscriraient dans un phénomène d’hypersensibilité. Des cas de prolongation du temps de saignement et du temps de Quick ont aussi été signalés.

Système immunitaire

Nota : En présence de toute réaction cutanée d’hypersensibilité (dermatite), cesser l’administration d’APO-AMOXI CLAV (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité).

Réactions d’hypersensibilité générales : Éruptions érythémateuses et maculopapuleuses, urticaire, anaphylaxie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité), vascularite allergique et prurit.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions indésirables cutanées sévères : Des cas d’érythème polymorphe et de syndrome de Stevens-Johnson ont été rarement rapportés. Entre autres réactions rares, l’angio-œdème, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, la dermatite bulleuse ou exfoliative et la pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été observés, comme tel est le cas avec d’autres bêta-lactamines. Des réactions médicamenteuses s’accompagnant d’éosinophilie et de symptômes généraux (syndrome DRESS) ont également été rapportées.

Des cas de maladie à IgA linéaire ont également été signalés.

Autres troubles du système immunitaire : Érythème morbilliforme chez les patients atteints de mononucléose. La néphrite interstitielle peut se produire dans de rares cas, ainsi que le syndrome de Kounis (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité) et un syndrome évoquant la maladie sérique.

Foie

L’hépatite et l’ictère cholostatique transitoires ont été rarement signalés. Ces manifestations ont été observées avec d’autres pénicillines et céphalosporines. Des hausses modérées des taux d’AST (SGOT), de phosphatase alcaline, de déshydrogénase lactique et d’ALT (SGPT) ont été constatées chez des patients traités avec des antibiotiques du groupe des ampicillines. On en ignore toujours l’importance clinique.

Autres

Vaginite, céphalée, arrière-goût, étourdissements, malaise, glossite et stomatite.

Troubles rénaux ou des voies urinaires

Très rarement : cristallurie et néphrite interstitielle (voir 5 SURDOSAGE).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Comme d’autres antibiotiques à large spectre, l’amoxicilline-acide clavulanique risque de réduire l’efficacité des contraceptifs oraux combinés en modifiant la flore intestinale, donnant lieu à une baisse de la réabsorption de l’œstrogène. L’administration simultanée de probénécide n’est pas recommandée. Elle peut entraîner des taux accrus et prolongés d’amoxicilline, mais pas d’acide clavulanique, dans le sang.

Une augmentation du temps de Quick, du RIN ou du temps de saignement ont été signalés chez des patients sous anticoagulants coumariniques tels l’acénocoumarol et la warfarine chez qui on a associé un traitement avec l’amoxicilline ou l’amoxicilline et le clavulanate de potassium. Si la coadministration est nécessaire, le temps de Quick ou le RIN doivent être étroitement surveillés dès l’ajout ou le retrait de l’antibiotique.

Une réduction d’environ 54 % de la concentration médiane de l’acide mycophénolique, le métabolite actif du mycophénolate mofétil, mesurée avant la dose, a été signalée chez des receveurs de greffe de rein dans les jours suivant immédiatement l’instauration du traitement oral par l’amoxicilline-acide clavulanique.

Ces réductions de la concentration de l’acide mycophénolique, mesurée avant la dose, par rapport à la valeur initiale (le mycophénolate mofétil seul), avaient tendance à diminuer avec l’emploi continu d’un antibiotique et à cesser après la fin du traitement. Le changement de concentration mesurée avant la dose pourrait ne pas représenter fidèlement les changements dans l’exposition globale de l’acide mycophénolique; par conséquent, la pertinence clinique de ces observations n’est pas clairement établie.

Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion du méthotrexate, ce qui entraîne une augmentation potentielle de la toxicité.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Amoxicilline/clavulanate de potassium peut :

• provoquer des faux-positifs lors des tests de dépistage du glucose dans l’urine;
• fausser les résultats du dosage de l’estriol chez les femmes enceintes.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’amoxicilline exerce une action bactéricide sur les organismes sensibles pendant la phase de multiplication active, en inhibant la biosynthèse des mucopeptides de la paroi de la cellule bactérienne. L’acide clavulanique inhibe certaines β-lactamases de certains micro-organismes et permet ainsi à l’amoxicilline d’inhiber les organismes qui lui résisteraient autrement (ou qui résistent à l’ampicilline) en produisant des β-lactamases sensibles à l’acide clavulanique.

10.3 Pharmacocinétique

Qu’ils soient administrés séparément ou sous forme d’association d’amoxicilline et de clavulanate de potassium, il n’y a pas de différence significative dans l’absorption de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique.

La demi-vie de l’amoxicilline est de 1,2 heure lorsqu’elle est administrée seule et de 1,3 heure lorsqu’elle est administrée sous forme d’amoxicilline et de clavulanate de potassium. La demi-vie de l’acide clavulanique seul est de 1,0 heure. Le temps au-delà de la concentration minimale inhibitrice de 1,0 mcg/mL pour l’amoxicilline s’est avéré similaire après l’administration de schémas à 2 f.p.j. et à 3 f.p.j. correspondants d’amoxicilline et de clavulanate de potassium chez des adultes et des enfants.

L’administration simultanée de probénécide retarde l’excrétion de l’amoxicilline, mais ne retarde pas celle de l’acide clavulanique.

Aucun des deux composants de l’amoxicilline et du clavulanate de potassium ne se lie fortement aux protéines; on a déterminé que seulement 30 % de l’acide clavulanique et 20 % de l’amoxicilline se lient aux protéines du sérum humain.

Populations et états pathologiques particuliers

Enfants

Les concentrations plasmatiques d’amoxicilline et d’acide clavulanique suivant l’administration orale d’une seule dose d’une suspension contenant de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique dans une proportion de 4:1 figurent au tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 Concentrations plasmatiques moyennes d’amoxicilline et d’acide clavulanique

* Une dose unique contenant 6,6 mg/kg d’amoxicilline et 1,7 mg/kg d’acide clavulanique équivaut à un tiers de la dose journalière de 25 mg/kg de la suspension orale d’amoxicilline et de clavulanate de potassium (proportion de 4:1). Une dose unique contenant 13,3 mg/kg d’amoxicilline et 3,3 mg/kg d’acide clavulanique équivaut à un tiers de la dose journalière de 50 mg/kg de la suspension orale d’amoxicilline et de clavulanate de potassium (proportion de 4:1).

On peut voir au tableau 4 ci-dessous quelques paramètres pharmacocinétiques pour ces enfants.

Tableau 4 Paramètres pharmacocinétiques

Les profils pharmacocinétiques de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique à l’état d’équilibre ont été comparés après l’administration de la suspension orale d’amoxicilline et de clavulanate de potassium à raison de 45/6,4 mg/kg/j (proportion de 7:1) toutes les 12 heures et 40/10 mg/kg/j (proportion de 4:1) toutes les 8 heures chez des enfants âgés de 1 mois à 12 ans. La cinétique d’élimination de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique administrés à 2 f.p.j. et à 3 f.p.j. chez les enfants de 4 mois ou plus était semblable à celle notée chez les adultes. Cependant, chez les enfants de moins de 4 mois, la demi-vie était retardée en raison de l’immaturité relative de la fonction rénale chez ces nourrissons.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Poudre pour la suspension orale :

Conserver la poudre au sec, à la température ambiante (entre 15 °C à 25 °C). Ne l’employer que si sa couleur est blanche ou blanc cassé.

La suspension orale reconstituée APO-AMOXI CLAV (à 250 mg/62,5 mg par 5 mL) doit être conservée au réfrigérateur et utilisée dans les 10 jours.

La suspension orale reconstituée APO-AMOXI CLAV (à 400 mg/57 mg par 5 mL) doit être conservée au réfrigérateur et utilisée dans les 7 jours.

Tenir le flacon bien fermé en tout temps.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas d’exigences particulières pour la manipulation de ce produit.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Amoxicilline: Clavulanate de Potassium

Amoxicilline

Nom chimique : Acide 6-[(-)-α-amino-4-hydroxyphénylacétamido]-pénicillanique trihydraté

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₆H₁₉N₃O₅S.3H₂O; 419,47 g/mol (forme trihydratée) et 365,41 g/mol (forme anhydre)

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le trihydrate d’amoxicilline est une poudre blanc cassé ou blanche fortement hygroscopique. Légèrement soluble dans l’eau et le méthanol; insoluble dans le benzène, le tétrachlorure de carbone et le chloroforme. Solution aqueuse à 0,2 % : 3,5 à 6,0.

Clavulanate de potassium

Nom chimique : Z-(2R,5R)-3-(2-hydroxyéthylidène)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3,2,0]-heptane-2- carboxylate de potassium

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₈H₈NO₅K; 199,16 g/mol (radical libre) et 237,25 g/mol (sel de potassium)

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Poudre dont la couleur varie de blanc à jaune pâle. Très soluble dans l’eau, mais pas très stable dans une solution aqueuse; stabilité optimale à un pH compris entre 6,0 et 6,3; soluble dans le méthanol, avec décomposition. Solution aqueuse à 1 % : 5,5 à 8,0.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de bioéquivalence randomisée, à deux traitements, à deux périodes, croisée et à dose unique (10 mL x 250 mg/62,5 mg par 5 mL) d'APO-AMOXI CLAV (Apotex Inc.) et de CLAVULIN-250F^MD (SmithKline Beecham Pharma Inc., Canada) a été menée chez des hommes adultes en bonne santé à jeun. Un résumé des données des 24 sujets inclus dans les analyses pharmacocinétiques et statistiques est présenté dans les tableaux suivants.

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE

¹ APO-AMOXI CLAV (amoxicilline (sous amoxicilline trihydrate)/clavulanic d’acide (sous potassium clavulanate)) potassium pour suspension orale, 250 mg/62,5 mg par 5 mL (Apotex Inc.).

² CLAVULIN-250F^MD (amoxicilline (sous amoxicillin trihydrate)/clavulanic d’acide (sous potassium clavulanate)) potassium pour suspension orale, 250 mg/62,5 mg par 5 mL (SmithKline Beecham Pharma Inc., Canada). ³ Exprimé as moyenne arithmétique (CV %) seule.

¹ APO-AMOXI CLAV (amoxicilline (sous amoxicilline trihydrate)/clavulanic d’acide (sous potassium clavulanate)) potassium pour suspension orale, 250 mg/62,5 mg par 5 mL (Apotex Inc.).

² CLAVULIN-250F^MD (amoxicilline (sous amoxicillin trihydrate)/clavulanic d’acide (sous potassium clavulanate)) potassium pour suspension orale, 250 mg/62,5 mg par 5 mL (SmithKline Beecham Pharma Inc., Canada). ³ Exprimé as moyenne arithmétique (CV %) seule.

Une étude de bioéquivalence randomisée, à deux traitements, à deux périodes, croisée et à dose unique (10 mL x 400 mg/57 mg par 5 mL) d'APO-AMOXI CLAV (Apotex Inc.) et de CLAVULIN-400^MD (GlaxoSmithKline Inc., Canada) a été menée chez des hommes adultes en bonne santé à jeun. Un résumé des données des 44 sujets inclus dans les analyses pharmacocinétiques et statistiques est présenté dans les tableaux suivants.

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE

¹ APO-AMOXI CLAV (amoxicilline (sous amoxicilline trihydrate)/clavulanic d’acide (sous potassium clavulanate)) potassium pour suspension orale, 400 mg/57 mg par 5 mL (Apotex Inc.).

² CLAVULIN-400^MD (amoxicilline (sous amoxicillin trihydrate)/clavulanic d’acide (sous potassium clavulanate)) potassium pour suspension orale, 400 mg/57 mg par 5 mL (GlaxoSmithKline Inc., Canada). ³ Exprimé as moyenne arithmétique (CV %) seule.

¹ APO-AMOXI CLAV (amoxicilline (sous amoxicilline trihydrate)/clavulanic d’acide (sous potassium clavulanate)) potassium pour suspension orale, 400 mg/57 mg par 5 mL (Apotex Inc.).

² CLAVULIN-400^MD (amoxicilline (sous amoxicillin trihydrate)/clavulanic d’acide (sous potassium clavulanate)) potassium pour suspension orale, 400 mg/57 mg par 5 mL (GlaxoSmithKline Inc., Canada). ³ Exprimé as moyenne arithmétique (CV %) seule.

15 MICROBIOLOGIE

Dans la liste ci-dessous, les organismes sont classés selon leur sensibilité in vitro à l’amoxicilline-clavulanate principalement en fonction des études publiées entre 2001 et 2011.

Tableau 5 Sensibilité in vitro des micro-organismes à l’amoxicilline-clavulanate

Un astérisque (*) indique qu’une efficacité clinique à l’amoxicilline-clavulanate a été démontrée dans le cadre d’essais cliniques.

Les organismes qui ne produisent pas de bêta-lactamase sont suivis du symbole (^†). Si un isolat est sensible à l’amoxicilline, il peut être considéré comme étant sensible à l’amoxicilline-clavulanate.

Espèces généralement sensibles

Micro-organismes aérobies Gram positif :

Enterococcus faecalis

Streptococcus bovis

Streptococcus pyogenes^†

Streptococcus agalactiae^†

Esp. Streptococcus (autre bêta-hémolytique)^†

Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)*

Staphylococcus saprophyticus (sensible à la méthicilline)

Staphylocoque négatif quant à la coagulase (sensible à la méthicilline) Micro-organismes aérobies Gram négatif :

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella catarrhalis*

Pasteurella multocida

Proteus mirabilis

Micro-organismes anaérobies Gram positif :

Esp. Clostridium

Esp. Peptostreptococcus

Micro-organismes anaérobies Gram négatif :

Eikenella corrodens

Esp. Fusobacterium

Esp. Porphyromonas

Esp. Prevotella

Espèces pour lesquelles une résistance acquise peut s’avérer problématique Micro-organismes aérobies Gram positif :

Streptococcus pneumoniae^†

Streptocoques du groupe viridans

Micro-organismes aérobies Gram négatif :

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Esp. Klebsiella

Proteus vulgaris

Esp. Salmonella

Esp. Shigella

Micro-organismes anaérobies Gram négatif :

Bacteroides fragilis

Esp. Bacteroides

Bacteroides thetiotamicron

Micro-organismes intrinsèquement résistants

Aérobies Gram positif :

Enterococcus faecium

Aérobies Gram négatif :

Esp. Acinetobacter

Esp. Aeromonas

Esp. Citrobacter

Esp. Enterobacter

Hafnia alvei

Morganella morganii

Providencia rettgeri

Providencia stuartii

Esp. Pseudomonas

Serratia marcescens

Épreuve de sensibilité

Critères d’interprétation des épreuves de dilution et de diffusion sur disque

La détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI) et les résultats des épreuves de diffusion sur disque doivent être interprétés selon le tableau 6 et sont fondés sur les méthodes CLSI (CLSI M7-A9¹⁰ et M2-A10¹¹). Le mode de dilution recommandé utilise une proportion constante d’amoxicilline-clavulanate de potassium de 2:1 dans tous les tubes à essai contenant diverses quantités d’amoxicilline. La CMI est exprimée sous forme de concentration d’amoxicilline en présence d’acide clavulanique et à une constante de 2 parties d’amoxicilline pour 1 partie d’acide clavulanique. La méthode du disque consiste à utiliser des disques de papier imprégnés de 30 mcg d’amoxicilline-clavulanate de potassium (20 mcg d’amoxicilline plus 10 mcg de clavulanate de potassium).

Un rapport S (sensibilité) indique que l’agent antimicrobien est susceptible d’inhiber la croissance de l’agent pathogène si le composé antimicrobien dans le sang atteint la concentration généralement réalisable. Un rapport I (intermédiaire) indique que le résultat devrait être considéré comme étant équivoque et, si le micro-organisme n’est pas entièrement sensible à d’autres agents antimicrobiens cliniquement possibles, le test devrait être répété. Cette catégorie laisse supposer une applicabilité clinique au niveau des parties du corps où le médicament se concentre physiologiquement ou dans les situations où de fortes doses d’antimicrobien peuvent être utilisées. Cette catégorie fournit également une zone tampon empêchant de petits facteurs non contrôlés de causer d’importantes divergences d’interprétation. Un rapport R (résistant) indique que l’agent antimicrobien n’est pas susceptible d’inhiber la croissance de l’agent pathogène si le composé antimicrobien dans le sang atteint la concentration généralement réalisable; on devrait alors opter pour un autre traitement.

Tableau 6 Critères d’interprétation des résultats d’épreuves de sensibilité pour l’amoxicilline-clavulanate de potassium

Note 1 : β-lactamase négatif, les isolats H. influenzae résistants à l’ampicilline doivent être considérés comme étant résistants à l’amoxicilline-clavulanate de potassium.

Note 2 : Les staphylocoques qui sont sensibles à l’amoxicilline-clavulanate de potassium, mais résistants à la méthicilline ou à l’oxacilline doivent être considérés comme étant résistants.

Note 3 : La sensibilité de S. pneumoniae doit être déterminée au moyen d’un disque de 1 mcg d’oxacilline. Les isolats d’oxacilline de tailles ≥ 20 mm sont sensibles à l’amoxicilline-clavulanate de potassium. Une CMI d’amoxicilline-clavulanate de potassium devrait être déterminée sur les isolats de S. pneumoniae avec des zones d’oxacilline de tailles ≤ 19 mm.

Valeurs de référence du contrôle de la qualité

Les tests de sensibilité normalisés nécessitent l’utilisation de micro-organismes de contrôle de la qualité afin de déterminer le rendement de ces épreuves. Les résultats du contrôle de la qualité prévus fondés sur la CMI CLSI et les méthodes de diffusion sur disque font l’objet du tableau 7 (CLSI M100-S21).

Tableau 7 Valeurs de référence du contrôle de la qualité acceptables pour l’amoxicilline-clavulanate de potassium

ATCC est une marque déposée de l’ATCC (American Type Culture Collection).

Note 1 : Au cours de l’utilisation du milieu d’essai Haemophilus (HTM)

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Dose unique

Les niveaux de toxicité aiguë du trihydrate d’amoxicilline et du clavulanate de potassium, dans des proportions de 2:1 et de 4:1, ont été déterminés chez des souris et des rats à qui l’on a administré le médicament par voie orale et par voie intraveineuse. Le tableau 8 ci-dessous indique les doses létales.

Tableau 8 : Toxicité aiguë

* Quantité estimée

** Dose létale calculée en fonction de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique

Tous les animaux sont restés en observation pendant 14 jours. Au début, les fèces des rats avaient une consistance molle, mais elles sont redevenues normales avant la fin de la période d’observation. Toutes les souris ont manifesté des réactions légères et reliées à la dose, qui ont duré jusqu’à 72 heures dans certains cas, mais leur état est resté satisfaisant pendant le reste de l’étude. Les animaux traités par voie intraveineuse qui ont survécu ont eu de légères convulsions et un comportement anormal 2 à 3 minutes après l’injection. Ceux qui n’ont pas survécu sont entrés immédiatement en convulsions et sont morts en moins d’une minute.

La toxicité aiguë du clavulanate de potassium administré par voie orale a été déterminée chez des rats âgés de 4 jours. La DL₅₀ a été de 1 360 mg/kg. Cette dernière se compare à une DL₅₀ de plus de 10 000 mg/kg pour les rats adultes. Une perte de poids, de la diarrhée et de la distension abdominale ont été souvent observées chez ces rats nouveau-nés.

Doses répétées

Chez le rat

Pendant quatre semaines, trois groupes de rats, chacun composé de 10 mâles et de 10 femelles, ont reçu par gavage oral du trihydrate d’amoxicilline et du clavulanate de potassium formulé dans une proportion de 2:1 et à des doses de 20/10, 60/30 ou 180/90 mg/kg par jour. Un quatrième groupe a servi de témoin. On a surveillé l’état général des animaux et procédé aux analyses de laboratoire. On a fait des observations post-mortem et des analyses histopathologiques. Aucun décès n’est survenu pendant l’étude. Mise à part l’observation de fèces molles chez tous les groupes traités, les rats n’ont manifesté aucun signe clinique particulier. Les groupes traités et le groupe témoin ont pris du poids de façon similaire et ont consommé une quantité comparable de nourriture. Dans le groupe des mâles qui recevaient la dose la plus forte, la consommation d’eau a augmenté (8 %, 16,3 %, 16,8 % et 12,2 % lors des semaines 1, 2, 3 et 4 respectivement). Les rats femelles ont augmenté leur consommation d’eau de 22 %, 11 % et 13 % respectivement dans les groupes recevant les doses faibles, intermédiaires et fortes. Les paramètres sanguins des groupes testés ont été comparables à ceux du groupe témoin et se sont situés dans les limites normales acceptables. Il y a eu une augmentation statistiquement significative de la diurèse entre le groupe témoin et le groupe des mâles traités à des doses faibles ou à des doses élevées. L’examen macroscopique a révélé une incidence accrue d’agrandissement du cæcum chez tous les groupes traités, et qui était légèrement plus élevée chez ceux soumis à des doses fortes. Il y a eu une diminution statistiquement significative du poids relatif du foie chez les animaux des deux sexes (-9 %, -14 % et -9 % respectivement pour les groupes mâles traités à des doses élevées, intermédiaires et faibles et -12 %, -16 % et -6 % pour les groupes correspondants de femelles). Le poids relatif moyen du thymus des mâles traités à de fortes doses a également chuté de façon significative de 21 % et le poids relatif du cœur des femelles traitées à des doses intermédiaires a subi une baisse significative de 12 %, en comparaison des témoins. L’examen histologique des reins a révélé une infiltration cellulaire inflammatoire chronique minime chez un certain nombre d’animaux de tous les groupes; elle était associée à la dilatation de certains tubules et à la coloration basophile de l’épithélium cellulaire des tubules.

Du trihydrate d’amoxicilline et du clavulanate de potassium dans une proportion de 2:1 ont été administrés par gavage oral, en doses quotidiennes de 20/10, 40/20, 100/50 et 800/400 mg/kg pendant 26 semaines, à quatre groupes de rats Sprague-Dawley, chacun composé de 15 mâles et de 15 femelles. Un cinquième groupe a servi de témoin. Cinq mâles et cinq femelles ont été ajoutés au groupe témoin et au groupe traité à des doses élevées afin d’observer l’effet produit par la suppression du médicament. Après la période de traitement, on a cessé pendant 4 semaines d’administrer le médicament aux 5 mâles et 5 femelles du groupe témoin et à ceux du groupe traité à des doses élevées, puis on les a sacrifiés. On a surveillé l’état général des animaux et les résultats des analyses de laboratoire. On a effectué des observations post-mortem et des analyses histopathologiques.

Il y a eu quatre décès pendant la période de traitement : un mâle et deux femelles appartenant au groupe qui recevait une dose quotidienne de 20/10 mg/kg et une femelle du groupe dont la dose était de 40/20 mg/kg par jour. Aucun décès n’est survenu pendant la période de suppression du médicament. Immédiatement après le traitement, on a observé une réaction de salivation chez les mâles et les femelles traités à des doses élevées. Chez les mâles à qui on a administré une dose quotidienne de 800/400 mg/kg, on a enregistré un gain de poids de 21 % inférieur à partir de la 3^e semaine et un gain de poids de 10 % inférieur pour le groupe de mâles qui recevait une dose quotidienne de 100/50 mg/kg. Le groupe de femelles qui recevait une dose quotidienne de 800/400 mg/kg a connu un gain de poids de 62 % inférieur à partir de la 13^e semaine.

Une diminution du volume urinaire (de - 30 % chez les mâles et de - 54 % chez les femelles) a été observée dans le groupe qui a reçu la dose quotidienne à 800/400 mg/kg. On a remarqué une augmentation statistiquement significative de l’osmolalité chez les femelles traitées à la dose la plus élevée par rapport au groupe témoin.

Les analyses de sang ont démontré une augmentation du nombre de leucocytes accompagnée d’une augmentation des lymphocytes chez les mâles du groupe recevant des doses élevées. Ce même groupe a montré une diminution du temps de céphaline activée alors qu’on a observé, à différents moments du traitement chez les mâles traités à des doses de 800/400, 100/50 et 40/20 mg/kg par jour et après 24 semaines chez tous les mâles traités, une baisse, non liée à la dose, du temps de Quick. À la fin de la période de suppression du médicament, tous les paramètres avaient des valeurs semblables à celles notées dans le groupe témoin. Chez les mâles traités à des doses quotidiennes de 800/400 mg/kg, les analyses du sang ont révélé une baisse de l’albumine sérique (5 à 16 %) et une augmentation du taux de globulines (16 à 30 %) au cours des 12^e et 24^e semaines, s’accompagnant d’une baisse du rapport A/G.

Un effet semblable a été observé pendant la 24^e semaine chez les mâles traités à des doses quotidiennes de 100/50 mg/kg. Les femelles qui ont reçu des doses élevées ont eu des taux de globulines et un rapport A/G comparables à ceux enregistrés dans le groupe témoin. Cependant, le taux de protéines totales ainsi que le taux d’albumine sérique ont été plus bas que dans le groupe témoin. À la fin de la période de suppression du médicament, la seule différence entre les groupes traités et le groupe témoin était la réduction des protéines sériques totales, observée seulement chez les femelles.

Lors de l’autopsie, on a remarqué dans l’estomac un renflement important en forme de crête chez presque tous les rats qui ont reçu des doses élevées et chez un mâle du groupe traité avec une dose quotidienne de 100/50 mg/kg. On a constaté aussi chez tous les groupes traités une dilatation du cæcum en fonction de la dose reçue. On n’a pas observé ces changements morphologiques chez les animaux autopsiés à la fin de la période de suppression du traitement. Chez tous les rats traités à des doses élevées, une augmentation sensible du poids du foie (de -40 % chez les mâles et de -22 % chez les femelles) a été enregistrée, accompagnée, dans le cas des femelles, d’une augmentation de -23 % du poids de la rate et, dans le cas des mâles, d’une augmentation de -10 % du poids des reins. Dans le groupe traité avec la dose quotidienne la plus élevée, une augmentation de 30 % du poids du foie chez les femelles et une augmentation de 26 % du poids des reins chez les mâles ont été notées à la fin de la période de suppression du traitement.

Chez les rats des deux sexes traités à des doses élevées, on a pu observer au microscope des effets liés au traitement tels que l’hypertrophie des hépatocytes dans la région centrale du foie et au centre des lobes hépatiques, l’hyperplasie de l’épithélium non glandulaire de l’estomac au site du renflement en forme de crête et l’élargissement de la lumière du cæcum. Le seul changement qui a persisté après la période de suppression du traitement a été l’hypertrophie des hépatocytes chez tous les mâles traités.

Une étude semblable a démontré qu’en utilisant seulement l’acide clavulanique on arrivait, avec des doses identiques, aux mêmes résultats que ceux que nous venons de décrire.

Chez le chien

Du trihydrate d’amoxicilline et du clavulanate de potassium dans une proportion de 2:1 ont été administrés par gavage oral en doses quotidiennes de 20/10, 60/30 et 180/90 mg/kg pendant 28 jours, à trois groupes de chiens beagle, chacun composé de 2 mâles et de 2 femelles. Un quatrième groupe a servi de témoin. On a surveillé l’état général des animaux et procédé aux analyses de laboratoire. On a fait des observations post-mortem et des analyses histopathologiques. Aucun décès n’est survenu pendant l’étude. Les animaux traités avec des doses élevées ont aussitôt souffert de salivation excessive et, dans certains cas, de vomissements graves jusqu’à 2 heures et demie après le gavage. Des vomissements moins graves sont apparus également chez les femelles traitées avec des doses intermédiaires. L’augmentation du poids, la consommation de nourriture et d’eau et les paramètres sanguins n’ont pas été modifiés par le traitement. La glycémie des mâles qui recevaient une dose de 60/30 mg/kg par jour de médicament était plus élevée de 25 % le 13^e jour et de 11 % le 27^e jour. À la dernière prise de sang, ces deux chiens montraient une augmentation de l’azote uréique du sang moyen (70 %), des concentrations des protéines totales (5 %) et de l’albumine (10 %). Chez les chiens traités à des doses élevées, les niveaux de protéines totales et d’albumine étaient réduits (de 11 % et 10 % respectivement) le 27^e jour. Chez les chiennes traitées avec des doses de 180/90 mg/kg par jour, les prises de sang intermédiaires et finales ont révélé une réduction de 4 % des protéines totales et une réduction de 12 % et 10 % respectivement du taux d’albumine.

Tous les groupes traités présentaient une légère baisse des SGOT les 13^e et 27^e jours. Un mâle traité à de faibles doses a montré une forte enzymurie et une légère protéinurie. Chez tous les groupes traités, une légère élévation de l’osmolalité et une perte des électrolytes ont été enregistrées. Le groupe des femelles traitées à des doses faibles a montré une légère élévation des phosphatases alcalines urinaires alors que la capacité de concentration urinaire des animaux testés s’est accrue légèrement. Les observations macroscopiques post-mortem n’ont mis en évidence aucun changement lié au traitement. L’examen histologique a révélé que, dans le côlon des deux femelles traitées à des doses élevées, des glandes dilatées étaient devenues manifestes et étaient accompagnées d’une réaction inflammatoire chronique. Ces glandes dilatées, pour l’un des deux chiens, étaient de plus localisées dans la muqueuse duodénale. Aucun autre changement n’a été observé qui aurait pu être lié au médicament testé.

Pendant 26 semaines, quatre groupes de chiens beagle, chacun composé de 4 mâles et de 4 femelles, ont reçu par gavage oral du trihydrate d’amoxicilline et du clavulanate de potassium dans une proportion de 2:1, en doses de 10/5, 20/10, 40/20 et 100/50 mg/kg par jour. Un cinquième groupe a servi de témoin. Trois mâles et trois femelles ont été ajoutés au groupe témoin et au groupe traité à des doses élevées afin d’observer l’effet produit par la suppression du médicament. Après la période de traitement, on a cessé d’administrer le médicament pendant 30 jours aux deux groupes, puis on les a sacrifiés. On a surveillé l’état général des animaux et les résultats des analyses de laboratoire. On a effectué des observations post-mortem et des analyses histopathologiques.

Aucun décès n’a été signalé pendant l’étude. De la salivation et des vomissements parfois teintés de sang (1 mL) ont été observés dans les groupes soumis à la dose élevée. Une faible incidence de sang dissimulé dans les selles a été observée tant chez les animaux du groupe témoin que chez les animaux traités, mais l’incidence la plus élevée est apparue dans le groupe traité depuis trois mois à l’aide d’une dose quotidienne élevée. La présence de granulations anormales dans des neutrophiles a été remarquée le plus souvent chez les animaux ayant reçu des doses élevées.

Pendant le traitement, on pouvait observer à certaines occasions une élévation de 8 % à 29 % du glucose sérique chez tous les mâles traités et chez les femelles recevant des doses faibles ou fortes, comparativement au groupe témoin. Pareillement, chez les mâles et les femelles traités avec de fortes doses, une baisse de 9 % à 13 % des protéines totales a été enregistrée occasionnellement pendant le traitement. La valeur absolue de ces deux derniers paramètres est demeurée dans les limites normales pour les chiens beagles. Plus souvent chez les groupes traités que chez le groupe témoin, on a remarqué des rougeurs et des pétéchies sur la muqueuse de l’antre pylorique, des taches blanches dans le foie et des filets blancs le long des jonctions entre le cortex et la partie médullaire des reins. À la fin de la période de rétablissement, les changements rénaux et quelques effets gastro-intestinaux persistaient. Les analyses histopathologiques ont révélé des changements hépatiques et rénaux caractérisés par la disparition totale ou partielle du glycogène cytoplasmique ou par la vacuolisation des tubules. Les changements hépatiques et rénaux remarqués chez les chiens sacrifiés après un traitement de 6 mois n’ont pas été observés chez les animaux auxquels on a alloué une période de suppression du traitement. L’examen histopathologique du tractus gastro-intestinal a révélé une congestion des capillaires et une extravasion plus ou moins prononcée des érythrocytes dans la muqueuse superficielle du fundus et du pylore chez tous les chiens traités et chez le groupe témoin.

Une étude similaire a démontré qu’en utilisant seulement l’acide clavulanique on obtenait, avec des doses identiques, des effets semblables à ceux mentionnés ci-dessus.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Fertilité et capacité reproductrice en général

Du trihydrate d’amoxicilline et du clavulanate de potassium dans une proportion de 2:1 ont été administrés par gavage oral à trois groupes de rats, chacun composé de 24 mâles et 24 femelles, en doses quotidiennes de 20/10, 100/50 et 800/400 mg/kg. Un quatrième groupe a servi de témoin. Les rats mâles ont reçu une dose quotidienne pendant au moins 63 jours avant l’accouplement et jusqu’au moment du sevrage des petits, soit 21 jours après leur naissance. Les rats femelles ont reçu le traitement pendant 15 jours avant l’accouplement et jusqu’au moment du sevrage ou jusqu’à la fin de leur gestation si elles ont subi une césarienne. Au 20^e jour de gestation, on a sacrifié 10 femelles par groupe après leur avoir fait subir une césarienne et on a permis aux 14 femelles qui restaient dans chaque groupe de mettre bas d’une façon normale. Deux mâles traités à des doses élevées sont décédés, l’un dans la 11^e semaine d’étude et l’autre dans la 15^e. L’autopsie a révélé une occlusion du cæcum pour le premier et une hémorragie pulmonaire pour le second. Chez les mâles traités avec de fortes doses, des effets tels qu’un léger accroissement de la respiration sifflante et de la chute des poils, une baisse de 21 % de l’augmentation du poids corporel moyen et une augmentation modérée de la fréquence des selles molles ont pu être reliés au traitement.

Les femelles recevant une dose quotidienne de 100/50 mg/kg ou de 800/400 mg/kg ont subi une légère augmentation de la chute des poils. D’après le taux de gestation et la durée de la gestation, le traitement ne semble pas avoir altéré la fertilité et la capacité reproductrice générale. Le poids moyen des petits des deux sexes des rats traités avec une dose quotidienne de 100/50 mg/kg était statistiquement plus élevé en comparaison du groupe témoin. On a observé pour chaque mère une diminution non statistiquement significative du nombre de fœtus viables, du nombre de nidations et de la taille des corps jaunes, qui semblait dépendre de la dose de médicament. Deux fœtus de la première génération de rats ayant reçu une dose de 800/400 mg/kg par jour ont eu des malformations : l’un, une omoplate mal formée et l’autre une queue filiforme et un petit anus. Le traitement n’a pas provoqué d’effets indésirables quant au nombre de petits par portée, aux pertes fœtales, au développement et au comportement des petits.

Une étude semblable a démontré qu’en utilisant seulement l’acide clavulanique on arrivait, avec des doses identiques, à des résultats semblables à ceux cités plus haut, à l’exception de deux fœtus, issus du groupe traité avec une dose quotidienne de 400 mg/kg, qui souffraient de scoliose.

Tératologie

On a fait s’accoupler trois groupes de 30 femelles. Du 6^e au 15^e jour de gestation, elles ont reçu du trihydrate d’amoxicilline et du clavulanate de potassium dans une proportion de 2:1, en doses quotidiennes de 20/10, 100/50 et 800/400 mg/kg. Un quatrième groupe a servi de témoin. Au 20^e jour de gestation, on a sacrifié 20 femelles par groupe et on a procédé à une césarienne; on a laissé les 10 femelles restantes par groupe mettre bas d’une façon normale. On a constaté le décès d’une mère du groupe traité avec une dose quotidienne de 100/50 mg/kg, pourtant sa morphologie interne était normale. L’observation des femelles en gestation a révélé que tous les groupes traités subissaient une chute des poils liée à la dose reçue, une réduction (11 à 23 %) du gain pondéral moyen entre les 6^e et 20^e jours de gestation, et une diminution de la consommation de nourriture. On a observé chez tous les groupes traités une légère augmentation des cas où la nidation ne s’est pas produite, mais celle-ci n’était ni statistiquement significative ni reliée à la dose reçue. Le taux de gestation, le nombre de petits par portée, le nombre de fœtus perdus et le poids moyen des petits n’ont pas été modifiés par le traitement.

L’incidence de la déviation des côtes est liée à la dose et on a observé trois cas de scoliose dans les groupes traités avec des doses quotidiennes de 100/50 et 800/400 mg/kg. Parmi les autres anomalies notées chez les petits, citons des sternèbres surnuméraires (1 petit), de nombreuses pétéchies sur l’estomac et des sternèbres déplacées (1 petit), des lèvres fendues et plusieurs anomalies du squelette (vertèbres, côtes, boîte crânienne et sternum) (1 petit).

Une étude semblable a démontré qu’en utilisant seulement l’acide clavulanique on observait, avec des doses identiques, des résultats semblables aux résultats susmentionnés de même qu’une réduction de l’ossification liée à la dose reçue et une baisse statistiquement significative du poids corporel moyen des petits.

Études périnatales et postnatales

À partir du 15^e jour de gestation, pendant la lactation et jusqu’au 21^e jour après la mise bas, trois groupes de 20 rates en gestation ont reçu par gavage oral du trihydrate d’amoxicilline et du clavulanate de potassium dans une proportion de 2:1 en doses quotidiennes de 20/10, 100/50 et 800/400 mg/kg. Un quatrième groupe a servi de témoin. Aucun décès n’a été observé chez les mères, mais, du 15^e au 20^e jour de gestation et du 1^er au 4^e jour de lactation, il y a eu une légère diminution (17 %) du poids corporel moyen des mères du groupe traité avec des doses quotidiennes de 800/400 mg/kg. On a observé 6 décès : 5 dont les mères étaient traitées à des doses quotidiennes de 100/50 mg/kg et 1 dont la mère était traitée à des doses quotidiennes de 800/400 mg/kg. Une réduction significative sur le plan statistique du nombre moyen des nouveau-nés viables par portée a été enregistrée dans le groupe traité avec des doses élevées. Les 4^e, 8^e, 12^e et 21^e jours de lactation, une augmentation de la mortalité significative sur le plan statistique a été observée chez les petits des rates traitées avec des doses quotidiennes de 100/50 mg/kg et une légère augmentation de la mortalité non significative sur le plan statistique a été enregistrée aussi chez les petits des rates qui recevaient des doses de 800/400 mg/kg par jour. L’accouplement des animaux de la première génération, issus des mères traitées par des doses quotidiennes de 800/400 mg/kg, a révélé une diminution statistiquement significative du nombre de nidations et de la taille des corps jaunes par rapport au groupe témoin. Chez tous les groupes traités et chez le groupe témoin, les paramètres des petits de la première génération n’ont révélé aucune autre différence biologique importante ni aucune tendance reliée à la dose quant aux observations des portées, aux indices de comportement et de développement, aux réactions neuropharmacologiques ou à la capacité reproductrice.

Une étude semblable a démontré qu’en administrant seulement l’acide clavulanique, on obtenait, avec des doses identiques, des effets semblables sur la maternité. Dans la première génération, un petit, issu d’animaux du groupe traité à des doses de 50 mg/kg par jour, et un petit, issu d’animaux traités à des doses de 400 mg/kg par jour, ont eu des côtes rudimentaires bilatérales et un petit, issu d’animaux du groupe traité avec des doses de 400 mg/kg par jour, était hydrocéphale et avait des côtes rudimentaires bilatérales.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. CLAVULIN^MD, d’amoxicilline de clavulanate de potassium- comprimés, à 500 mg / 125 mg à 875 mg / 125 mg d’amoxicilline de clavulanate de potassium suspension orale, à 125 mg / 31.25 par 5 mL, à 200 mg / 28.5 mg par 5 mL, à 250 mg / 62.5 mg par 5 mL, à 400 mg / 57 mg par 5 mL, numéro de contrôle de la présentation : 276859, Monographie de produit, GlaxoSmithKline Inc. (28 novembre 2023).