Apo-Amoxicillin : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 4

1.1 Enfants ................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées .................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 5

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................. 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 5

4.1 Considérations Posologiques ................................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................. 5

4.3 Reconstitution ....................................................................................................... 7

4.4 Administration ....................................................................................................... 7

4.5 Dose oubliée .......................................................................................................... 7

5 SURDOSAGE ................................................................................................................. 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............. 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 9

7.1 Populations particulières ..................................................................................... 12

7.1.1 Femmes enceintes .......................................................................................... 12

7.1.3 Enfants ............................................................................................................ 12

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................. 12

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 12

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................. 12

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ................................... 12

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ......................................... 14 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 14

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 14

9.5 Interactions médicament-aliment ....................................................................... 15

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 15

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire .................................................... 15

10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................... 15

10.1 Mode d’action ...................................................................................................... 15

10.3 Pharmacocinétique .............................................................................................. 15

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................. 16

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE ................................................................................ 18

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE ............................................................................ 18

14 ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 18

15 MICROBIOLOGIE ......................................................................................................... 18

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 20

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................ 24

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................. 25

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-AMOXICILLIN (capsules d’amoxicilline et amoxicilline poudre pour suspension orale) peut être indiqué dans le traitement des infections causées par les souches sensibles des microorganismes à Gram négatif suivants : H. influenzæ, P. mirabilis et N. gonorrhoeæ, ainsi que des microorganismes à Gram positif suivants : streptocoques (y compris Streptococcus fæcalis et Streptococcus pneumoniæ).

L’amoxicilline n’est pas active contre Pseudomonas æruginosa, ni contre les espèces du genre Proteus indole positif, Serratia marcescens et les genres Klebsiella et Enterobacter.

Lorsque le microorganisme n’est pas encore identifié et que la situation est urgente, le médecin peut décider, d’après son jugement clinique, d’amorcer le traitement par l’amoxicilline avant même de recevoir les résultats de l’antibiogramme.

APO-AMOXICILLIN (capsules d’amoxicilline et amoxicilline poudre pour suspension orale) peut être indiqué à titre d’agent prophylactique contre les infections à streptocoques du groupe Viridans avant une intervention chirurgicale ou instrumentale intéressant les dents, la cavité buccale ou les voies respiratoires supérieures.

Il peut également être indiqué pour la prophylaxie de l’endocardite bactérienne chez les patients dans l’une ou l’autre des situations suivantes : malformations cardiaques congénitales, lésions rhumatismales ou autres lésions valvulaires acquises, valves cardiaques prosthétiques, antécédents d’endocardite bactérienne, myocardiopathie hypertrophique, dérivation de Blalock-Taussig (dérivation systémicopulmonaire), prolapsus mitral avec régurgitation valvulaire ou prolapsus mitral sans régurgitation valvulaire mais associé à un épaississement et(ou) une redondance des feuillets de la valve.

Pour limiter l’émergence de bactéries résistantes et préserver l’efficacité d’APO-AMOXICILLIN et des autres antibiotiques, il convient d’utiliser APO-AMOXICILLIN seulement contre les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou l’adaptation du traitement antibiotique. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, 7.1.3 Enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Voir 7.1.4 Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-AMOXICILLIN est contre-indiqué :

• Chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout autre ingrédient de la préparation, de même qu’aux constituants du contenant.
• Chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à une pénicilline ou une céphalosporine.
• Dans les cas confirmés ou soupçonnés de mononucléose infectieuse.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

• Hypersensibilité : des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales

  (anaphylactoïde) et des réactions indésirables cutanées graves ont été signalés chez des patients recevant un traitement par bêta-lactamines, y compris l'amoxicilline. (Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypersensibilité et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations Posologiques

Le traitement au long cours par APO-AMOXICILLIN doit s’accompagner d’évaluations périodiques des fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Posologie habituelle

Infections des voies respiratoires supérieures (oreilles, nez, gorge) causées par des souches de streptocoques sensibles (bêta-hémolytiques et Streptococcus pneumoniae), des staphylocoques non producteurs de pénicillinase et H. influenzae.

Infections des voies urinaires causées par Proteus mirabilis et Streptococcus faecalis.

Infections de la peau et des tissus mous causées par des streptocoques et des staphylocoques (non producteurs de pénicillinase).

Adultes : 250 mg toutes les 8 heures

Enfants pesant moins de 20 kg : 20 mg/kg/jour en doses fractionnées toutes les 8 heures. La dose pour enfant ne doit pas dépasser la dose recommandée chez les adultes.

La posologie chez les enfants pesant 20 kg ou plus doit être calculée selon les recommandations pour les adultes.

Infections graves ou infections associées à des organismes dont la sensibilité déterminée nécessite une concentration sanguine plus élevée : il peut être nécessaire d’administrer 500 mg toutes les 8 heures chez les adultes et 40 mg/kg/jour en doses fractionnées toutes les 8 heures chez les enfants de moins de 20 kg.

Infections des voies respiratoires inférieures causées par des souches sensibles du microorganisme en cause et otite moyenne aiguë.

Adultes : 500 mg toutes les 8 heures

Enfants pesant moins de 20 kg : 40 mg/kg/jour en doses fractionnées toutes les 8 heures. La dose pour enfant ne doit pas dépasser la dose recommandée chez les adultes.

La posologie chez les enfants pesant 20 kg ou plus doit être calculée selon les recommandations pour les adultes.

Urétrite due à N. gonorrhoeae non producteur de pénicillinase, contractée dans une zone où la résistance à la pénicilline fait l’objet d’une surveillance active et où le pourcentage d’isolats pénicillinorésistants est < 3,0 %.

Adultes et enfants pesant plus de 45 kg : (une dose orale unique de 3 g); on doit aussi administrer en concomitance 1 g de probénécide par voie orale, ainsi qu’un traitement approprié contre l’infection à C. trachomatis présumée ou confirmée.

Enfants pesant moins de 45 kg : Administrer une dose unique de 50 mg/kg (3 g au maximum) avec une dose unique de 25 mg/kg (jusqu’à 1 g) de probénécide. Le probénécide n’est cependant pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans. Ce traitement devrait aussi comprendre un traitement approprié contre l’infection à C. trachomatis présumée ou confirmée. Un examen au microscope sur fond noir est requis avant l’administration de l’amoxicilline dans les cas de gonorrhée possiblement accompagnée de lésions syphilitiques, et les tests sérologiques devront être répétés pendant au moins 4 mois.

Prévention de l’endocardite :

Adultes : Administrer 3 g par voie orale une heure avant l’intervention, puis 1,5 g six heures après la dose initiale.

Enfants : Administrer 50 mg/kg (sans dépasser la dose pour adultes) par voie orale une heure avant l’intervention, puis 25 mg/kg six heures après la dose initiale.

Dans le traitement des infections urinaires chroniques, il faut procéder à de fréquentes évaluations bactériologiques et cliniques. On ne doit pas administrer de doses plus faibles que celles qui sont recommandées ci-dessus. Il est même parfois nécessaire d’administrer des doses plus élevées, et dans les cas d’infections tenaces, le traitement peut devoir durer plusieurs semaines. Il peut également être nécessaire de poursuivre le suivi clinique et bactériologique pendant plusieurs mois après la fin du traitement. Sauf dans les cas de gonorrhée, il faut continuer le traitement pendant 48 à 72 heures au moins après la disparition des symptômes, ou jusqu’à ce que l’éradication de la bactérie soit confirmée. Afin de prévenir le rhumatisme articulaire aigu ou la glomérulonéphrite, on recommande de traiter toute infection à streptocoques bêta-hémolytiques pendant au moins 10 jours.

Ajustement Posologique

Insuffisance rénale : Étant donné que l'amoxicilline est principalement excrétée par les reins, la posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale doit être réduite proportionnellement au degré de perte de la fonction rénale.

4.3 Reconstitution

Solution reconstituée

Directives de reconstitution :

Au moment de délivrer le médicament, AGITER LA BOUTEILLE POUR DÉFAIRE LA POUDRE. Ajouter les quantités d’eau suivantes pour la reconstitution :

Bien agiter pour obtenir une suspension homogène. Voir 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT.

4.4 Administration

Pour assurer une absorption optimale du médicament, l’APO-AMOXICILLIN en capsules devrait être pris entre les repas avec un verre d’eau (250 mL ou 8 oz).

4.5 Dose oubliée

Il faut indiquer au patient qui a oublié une dose d’APO-AMOXICILLIN de ne pas prendre deux doses en même temps mais de prendre la prochaine à l’heure prévue, tout simplement.

5 SURDOSAGE

Il n’est généralement pas nécessaire d’administrer un traitement de la surdose étant donné que l’excrétion des pénicillines par l’organisme se fait assez rapidement. Par contre, un tel traitement peut être nécessaire chez les sujets insuffisants rénaux. L’hémodialyse constitue dans ce cas le meilleur traitement.

L’administration de charbon activé peut aider à éliminer le médicament non absorbé. Des mesures générales de soutien sont recommandées.

Des cas de cristallurie à l’amoxicilline, dont certains ont entraîné une insuffisance rénale, ont été observés (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

APO-AMOXICILLIN en capsules

APO-AMOXICILLIN en capsules à 250 mg : capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque doré, d’une coiffe opaque écarlate et d’une poudre légèrement tassée portant l’inscription « APO 250 ». Chaque capsule contient du trihydrate d’amoxicilline équivalant à une dose de 250 mg d’amoxicilline. Offert en bouteilles de 100 et 1 000 capsules.

APO-AMOXICILLIN en capsules à 500 mg : capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque doré, d’une coiffe opaque écarlate et d’une poudre légèrement tassée portant l’inscription « APO 500 ». Chaque capsule contient du trihydrate d’amoxicilline équivalant à une dose de 500 mg d’amoxicilline. Offert en bouteilles de 100 ou 500 capsules

APO-AMOXICILLIN satisfait aux critères du test n^o 2 de dissolution USP.

APO-AMOXICILLIN en suspension orale (régulière)

APO-AMOXICILLIN en suspension orale à 125 mg / 5 mL : poudre granuleuse blanche avec odeur de fraise qui forme une suspension blanc cassé lorsqu’elle est reconstituée.

APO-AMOXICILLIN en suspension orale à 250 mg / 5 mL : poudre jaune granuleuse avec odeur de banane qui forme une suspension jaune lorsqu’elle est reconstituée.

Après reconstitution, chaque millilitre de suspension (aromatisé à la fraise ou à la banane) contient du trihydrate d’amoxicilline équivalant à 25 ou à 50 mg d’amoxicilline, respectivement. La suspension reconstituée est stable pendant 7 jours à la température ambiante et pendant 14 jours si on la conserve au réfrigérateur. Offert en bouteilles de 75, 100 et 150 mL.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

En cas de surinfection mycosique ou bactérienne (généralement dues à Ærobacter, Pseudomonas ou Candida), il faut interrompre le traitement par l’APO-AMOXICILLIN et prendre les mesures appropriées.

APO-AMOXICILLIN est contre-indiqué dans les cas confirmés ou soupçonnés de mononucléose infectieuse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). L’apparition d’une éruption morbilliforme consécutive à l’emploi d’ampicilline chez les patients souffrant de mononucléose infectieuse est bien documentée et des cas ont également été observés chez des patients ayant reçu de l’amoxicilline.

Cardiovasculaire

Le syndrome de Kounis, une réaction allergique grave pouvant entraîner un infarctus du myocarde, peut se manifester par des douleurs thoraciques associées à une réaction allergique à l'amoxicilline.

Gastro-intestinal

Maladie associée à Clostridium difficile

Des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés avec l’emploi d’un bon nombre d’agents antibactériens, dont l’amoxicilline (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Les MACD sont de gravité variable, pouvant aller d’une légère diarrhée à une colite mortelle. C’est pourquoi il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon après avoir reçu un agent antibactérien. Des cas de MACD ont été signalés jusqu’à deux mois après l’administration d’agents antibactériens.

Les antibiotiques peuvent altérer la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de Clostridium difficile. C. difficile produit les toxines A et B, lesquelles contribuent à la survenue de MACD. Les MACD peuvent être une cause de morbidité et de mortalité significatives. Les MACD peuvent être réfractaires au traitement antimicrobien.

En cas de MACD présumée ou confirmée, on doit instaurer les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas bénins de MACD répondent généralement bien à un simple arrêt du traitement antibiotique non dirigé contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés ou graves, on doit envisager l’administration de liquides, d’électrolytes et d’un supplément protéique, ainsi qu’une antibiothérapie dont l’efficacité clinique contre Clostridium difficile est reconnue. Si la situation clinique l’indique, une évaluation chirurgicale peut être entreprise, car certains cas graves peuvent commander une intervention chirurgicale.

Hématologique

Une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée pendant un traitement prolongé par APO-AMOXICILLIN.

Hépatique/Biliaire/Pancréatique

Une hausse modérée de la transaminase glutamique oxalo-acétique sérique (SGOT) a été notée. Le traitement au long cours par APO-AMOXICILLIN doit s’accompagner d’évaluations périodiques de la fonction hépatique. (Voir 7.1.3 Enfants; 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).

Sensibilité/résistance

Apparition de souches de bactéries résistantes

Prescrire APO-AMOXICILLIN à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

Immunitaire

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactoïdes) graves et parfois mortelles ont été signalées chez des patients ayant reçu des pénicillines. Les réactions d’hypersensibilité peuvent également évoluer vers le syndrome de Kounis, réaction allergique grave susceptible d’entraîner un infarctus du myocarde (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Bien que l’anaphylaxie soit plus fréquente avec l’administration parentérale de pénicillines, des cas ont été observés à la suite de l’administration par voie orale. Ces réactions sont plus susceptibles de se produire chez les personnes qui ont des antécédents de sensibilité à divers allergènes. On dispose de rapports bien documentés sur des sujets ayant des antécédents de réactions d’hypersensibilité à la pénicilline et qui ont subi des réactions graves d’hypersensibilité à la suite de la prise de céphalosporines. Avant d’entreprendre l’administration d’une pénicilline, on doit vérifier soigneusement si le sujet a déjà subi des réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines et à d’autres allergènes. En cas de réaction allergique, il faut interrompre l’administration d’APO-AMOXICILLIN (amoxicilline) et amorcer un traitement approprié.

Les réactions anaphylactoïdes graves nécessitent un traitement d’urgence en administrant de l’épinéphrine. Au besoin, il faut également administrer de l’oxygène et des stéroïdes par voie intraveineuse, et dégager les voies respiratoires, voire intuber le patient.

Syndrome d’entérocolite induite par les médicaments (SEIM)

Le syndrome d’entérocolite induite par les médicaments a surtout été signalé chez des enfants recevant de l’amoxicilline (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Le SEIM est une réaction allergique dont le principal symptôme consiste en des vomissements prolongés (1 à 4 heures après la prise du médicament) en l’absence de symptômes allergiques cutanés ou respiratoires. Les autres symptômes peuvent comprendre des douleurs abdominales, des diarrhées, une hypotension ou une leucocytose avec neutrophilie. De graves cas ont été signalés, dont certains ont évolué vers le choc.

Surveillance et tests de laboratoire

Le traitement au long cours par APO-AMOXICILLIN (amoxicilline) doit s’accompagner d’évaluations périodiques des fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique.

Des cas d’augmentation anormale du temps de Quick (hausse du rapport normalisé international [RNI]) ont été signalés chez des patients sous anticoagulants oraux ayant reçu de l’amoxicilline. On doit donc assurer une surveillance appropriée des patients qui prennent de l’amoxicilline en concomitance avec des anticoagulants oraux, en particulier au moment où le traitement concomitant est amorcé ou interrompu. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de l’anticoagulant oral pour maintenir l’effet anticoagulant au niveau désiré.

Rénal

L’amoxicilline étant excrétée principalement par les reins, la posologie doit être réduite proportionnellement au degré de l’atteinte chez les insuffisants rénaux.

Le traitement au long cours par APO-AMOXICILLIN doit s’accompagner d’évaluations périodiques de la fonction hépatique.

Peau

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves, comme une pustulose exanthématique aiguë généralisée, un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été signalées en association avec un traitement par des bêta-lactamines. En cas de réaction cutanée grave soupçonnée, interrompre le traitement par l’APO-AMOXICILLIN. Administrer un traitement approprié et prendre les mesures nécessaires.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’innocuité du trihydrate d’amoxicilline dans le traitement des infections durant la grossesse n’a pas été établie. Si l’administration d’APO-AMOXICILLIN s’avère nécessaire chez la femme enceinte, il faut en évaluer les avantages potentiels par rapport aux risques pour le fœtus.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Une augmentation modérée de la transaminase glutamique oxaloacétique (SGOT) sérique a été notée, en particulier chez les nourrissons, mais la signification de cette constatation n'est pas connue.

7.1.4 Personnes âgées

Utilisation chez les personnes âgées : Il n’existe aucune précaution particulière connue relative à l’utilisation de l’amoxicilline chez les personnes âgées.

L'amoxicilline est connue pour être excrétée en grande partie par les reins, et le risque de réactions toxiques à APO-AMOXICILLIN peut être plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, des précautions doivent être prises lors du choix de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Comme avec les autres pénicillines, des réactions indésirables attribuables à des phénomènes de sensibilité peuvent survenir. Ces réactions se produisent le plus souvent chez des sujets qui ont des antécédents d’hypersensibilité aux pénicillines ou aux céphalosporines, et chez ceux qui ont des antécédents d’allergies, d’asthme, de rhume des foins et d’urticaire.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables ci-après ont été signalés avec l’utilisation du trihydrate d’amoxicilline :

Troubles gastro-intestinaux - Nausées, vomissements et diarrhée, colite hémorragique et pseudomembraneuse. Des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés avec l’emploi d’un bon nombre d’antibiotiques, y compris l’amoxicilline. Des cas de glossite, de glossophytie, de stomatite, de candidose cutanéo-muqueuse, de coloration (brune, jaune ou grise) des dents ont été signalés. La plupart ont été observés chez des enfants. Dans la plupart des cas, le brossage et le nettoyage des dents ont eu raison de la coloration, qui a soit diminué ou disparu.

Réactions d’hypersensibilité - De nombreux cas d’éruptions cutanées ont été signalés. Quelques cas, peu fréquents, de réactions évoquant une maladie sérique ont été signalés, dont des cas d’urticaire, d’érythème, d’érythème polymorphe, d’œdème de Quincke et de prurit. De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, de dermatite bulleuse, de dermatite exfoliative, de pustulose exanthémateuse aiguë généralisée et de vasculite d’hypersensibilité ont été signalés.

L’anaphylaxie est la réaction la plus grave qui soit survenue; les cas observés ont généralement été associés à l’administration parentérale du médicament.

REMARQUE : L’urticaire, les autres types d’éruptions cutanées et les réactions évoquant la maladie sérique peuvent être maîtrisés par l’emploi d’antihistaminiques et, au besoin, par une corticothérapie administrée par voie générale. De telles réactions commandent l’arrêt du traitement, sauf si, de l’avis du médecin, la maladie traitée menace le pronostic vital et que seul l’APO-AMOXICILLIN (amoxicilline) peut permettre de lutter contre elle. Les réactions anaphylactiques graves nécessitent l’administration immédiate d’épinéphrine, d’oxygène et de stéroïdes intraveineux.

Fonction hépatobiliaire - Une augmentation modérée de la transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) a été observée, en particulier chez les nourrissons, mais la portée de ce phénomène n’est pas connue. Une augmentation transitoire des concentrations sériques de la phosphatase alcaline et de la lacticodéshydrogénase a également été observée, mais ces concentrations sont redevenues normales après l’arrêt du traitement par l’amoxicilline. Des comptes rendus font aussi état de dysfonctionnement hépatique comprenant l’ictère cholestatique, la cholestase hépatique et l’hépatite cytolytique aiguë.

Systèmes hématopoïétique et lymphatique - Des cas d’anémie, de thrombocytopénie, de purpura thrombocytopénique, d’éosinophilie, de leucopénie, de neutropénie et d’agranulocytose ont été signalés chez des patients sous pénicillinothérapie. Ces manifestations, qui correspondraient à un phénomène d’hypersensibilité, régressent habituellement à l’arrêt du traitement. Des comptes rendus font aussi état de cas d’anémie, y compris d’anémie hémolytique.

Système nerveux central : Comme c’est le cas avec les autres pénicillines, la toxicité aiguë ou chronique ne constitue pas un problème clinique. Bien que les pénicillines ne traversent généralement la barrière hémato-encéphalique qu’à un degré minime, les réactions toxiques mentionnées ci-dessus peuvent se produire si des doses massives (plusieurs grammes par jour) sont administrées à des personnes âgées, à des patients qui souffrent de méningite ou d’insuffisance rénale. L’administration de doses extrêmement élevées peut cependant produire des convulsions. Lorsque la concentration d’une pénicilline est très élevée dans le liquide céphalorachidien, des symptômes neurotoxiques comme une myoclonie, des convulsions et une dépression de la conscience peuvent apparaître. Le cas échéant, il faut interrompre l’administration du médicament ou en réduire la dose, sans quoi le syndrome peut évoluer jusqu’au coma et au décès. Des cas d’étourdissements, d’hyperkinésie, d’hyperactivité, d’agitation, d’anxiété, d’insomnie, de confusion et de modifications du comportement ont également été signalés.

Peau et annexes cutanées - Éruptions érythémateuses et maculopapuleuses.

Troubles rénaux et urinaires : Cristallurie (comprenant l’insuffisance rénale aiguë) (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 5 SURDOSAGE). La néphrite interstitielle (oligurie, protéinurie, hématurie, cylindres hyalins, pyurie) et la néphropathie sont peu fréquentes, et habituellement associées à l’administration de fortes doses par voie parentérale. Cependant, ces réactions ont été observées avec toutes les pénicillines. De telles réactions surviennent en réponse à une hypersensibilité et sont généralement accompagnées de fièvre, d’éruptions cutanées et d’éosinophilie. Peut également survenir une hausse de la créatinine ou de l’azote uréique du sang.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Réactions gastro-intestinales : Des cas de syndrome d’entérocolite induite par les médicaments ont été rapporté chez des patients recevant des medicaments contenant de l’amoxicilline (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Hypersensibilité).

Système nerveux central : L’amoxicilline peut entraîner des cas de méningite aseptique de fréquence inconnue.

Autres troubles du système immunitaire : Syndrome de Kounis.

Affections de la peau et du tissue sous-cutané : Des cas de maladie à IgA linéaire ont également été signalés chez des patients recevant des produits pharmaceutiques contenant de l’amoxicilline.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Méthotrexate : Les pénicillines disputent au méthotrexate la sécrétion tubulaire rénale, ce qui entraîne une diminution de la clairance du méthotrexate. L’administration concomitante peut donc entraîner une hausse des concentrations sériques de méthotrexate et, de ce fait, une augmentation du risque de toxicité.

Probénécide : Le probénécide inhibe la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline. L’utilisation concomitante d’amoxicilline et de probénécide peut entraîner des concentrations élevées et prolongées d’amoxicilline.

Warfarine : Une prolongation anormale du temps de Quick (augmentation du rapport normalisé international [RNI]) a été signalée chez des patients recevant de l’amoxicilline et de la warfarine. Il faut donc effectuer une surveillance appropriée des patients qui reçoivent de la warfarine en concomitance. Il pourrait être nécessaire, pour conserver l’effet anticoagulant au niveau désiré, d’ajuster la posologie des anticoagulants oraux.

Contraceptifs oraux : APO-AMOXICILLIN peut perturber la flore intestinale, entraînant ainsi une diminution de la réabsorption des oestrogènes et, partant, une diminution de l’efficacité des contraceptifs oraux oestroprogestatifs.

Tétracyclines : L’action bactériostatique des tétracyclines peut inhiber l’activité bactéricide des pénicillines.

9.5 Interactions médicament-aliment

L’amoxicilline est stable en présence d’acide gastrique. L’absorption d’amoxicilline, après administration orale à des sujets à jeun, est rapide et efficace, mais une étude récente a découvert que les concentrations sériques de pointe de l’antibiotique diminuent de 50 % lorsque l’agent est administré tout de suite après un repas standard. La réduction de la dose-volume d'eau administrée avec l'amoxicilline de 250 à 25 mL chez les sujets à jeun a également entraîné une réduction significative des taux sériques d'amoxicilline. Cela peut être dû à la faible solubilité dans l'eau du trihydrate d'amoxicilline (1 g dans 370 mL d'eau). De plus, l'ingestion d'aliments immédiatement avant l'administration a également réduit l'excrétion urinaire.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

APO-AMOXICILLIN peut :

• provoquer des réactions faussement positives lors du test de la présence de glucose dans l'urine.
• fausser les résultats du dosage de l'œstriol chez les femmes enceintes.

10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’amoxicilline exerce son action bactéricide en perturbant la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries.

10.3 Pharmacocinétique

Les concentrations sériques de pointe sont atteintes entre 1 et 2 heures après l’administration du médicament. L’amoxicilline se distribue d’emblée dans la plupart des tissus et liquides de l’organisme, à l’exception du cerveau et du liquide céphalo-rachidien. Elle est excrétée en grande partie telle quelle dans l’urine, 10 % à 25 % de la dose administrée étant toutefois éliminée sous forme d’acide pénicilloïque. L’excrétion de l’amoxicilline peut être retardée par l’administration concomitante de probénécide. L’amoxicilline ne se lie pas abondamment aux protéines sériques. En effet, contrairement à celui de la pénicilline G, qui est 59 %, le taux de liaison de l’amoxicilline aux protéines sériques n’atteint qu’environ 17 % à 18 %.

Les concentrations sériques moyennes d’amoxicilline suivantes ont été observées après l’administration de trihydrate d’amoxicilline en capsules à 250 mg chez 12 volontaires sains adultes :

Les concentrations sériques sanguines maximales étaient en moyenne de 3,8 mcg/mL (plage de 2,35 à 6,38) et le T_max était de 1,5 heure. La demi-vie biologique moyenne (t ½) s’est révélée être de 55,8 minutes avec une constante de vitesse d’élimination moyenne K_él de 0,7456 heure^-1.

Douze volontaires en bonne santé ont pris part à une étude de biodisponibilité sur les granules de trihydrate d’amoxicilline pour suspension. Chacun des sujets a reçu une dose unique de 5 mL (250 mg) de granules de trihydrate d’amoxicilline pour suspension.

Les concentrations sériques moyennes d’amoxicilline suivantes ont été observées :

Les concentrations plasmatiques maximales se situaient entre 2,65 et 5,75 mcg/mL, la C_max moyenne s’élevant à 4,24 ± 0,74 mcg/mL. Les concentrations maximales ont été observées au bout de 0,5 à 1,5 heure, et le T_max moyen a été évalué à 1,00 ± 0,21 heure.

L’aire sous la courbe (ASC) calculée pour un intervalle de 0 à 7 heures s’est établie entre 8,475 et 12,865 mcg·h/mL, pour une moyenne de 10,713 ± 1,443 mcg·h/mL. La demi-vie biologique moyenne observée avec les granules de trihydrate d’amoxicilline pour suspension était de 26,4 minutes, avec une constante de vitesse d’élimination moyenne (K_él) de 1,57 heure^-1.

L’administration de 500 mg d’amoxicilline à des sujets à jeun en bonne santé a entraîné des concentrations sériques maximales de 10,8 mcg/mL et de 6,75 mcg/mL. Cependant, des études additionnelles menées chez des volontaires sains présentant une fonction rénale normale et ayant reçu des doses de 500 mg indiquent que les concentrations sériques maximales peuvent s’étendre de 5,0 à 10,8 mcg/mL. Les valeurs de demi-vie sérique publiées dans la documentation médicale vont de 1 à 1,3 heure. Environ 60 % à 80 % de la dose orale d’amoxicilline sont excrétés dans l’urine. En présence d’insuffisance rénale, la demi-vie sérique augmente (entre 7 et 10 heures), ce qui exige une réduction de la posologie administrée.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Capsule : Conserver à température ambiante entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de la chaleur et de l’humidité.

Poudre : Entreposage : Entre 15 °C et 30 °C (température ambiante), à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Suspension reconstituée : Conserver la suspension reconstituée pendant 7 jours à la température ambiante (15 °C à 30 °C) ou 14 jours au réfrigérateur (2 °C à 8 °C), à l’abri de la lumière. Garder la bouteille fermée hermétiquement.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Nom de marque : APO-AMOXICILLIN

Nom propre : trihydrate d’amoxicilline

Nom chimique : acide 6-[D-(-)-alpha-amino-4-

hydroxyphénylacétamido]- pénicillanique trihydraté

Formule de structure :

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₆H₁₉N₃O₅S·3H₂O et 419,5 g/mol

Propriétés physicochimiques :

Description : Le trihydrate d’amoxicilline est une poudre blanche ou blanc cassé fortement hygroscopique, relativement insoluble dans l’eau et facilement soluble dans une solution tampon de phosphate (pH de 8,0).

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

D’après les études in vitro, les bactéries Gram positif suivantes sont sensibles à l’amoxicilline : streptocoques bêta-hémolytiques, Streptococcus pneumoniae, D. pneumoniae, staphylocoques non producteurs de pénicillinase et Streptococcus faecalis. L’amoxicilline est active in vitro contre plusieurs souches de Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae et Proteus mirabilis. Étant donné que l’amoxicilline ne résiste pas à l’action de la pénicillinase, elle n’est pas active contre les bactéries qui en produisent, en particulier contre les staphylocoques résistants.

L’amoxicilline n’est active contre aucune souche de Pseudomonas aeruginosa. Elle n’est pas active non plus contre les espèces de Proteus indole positif, Serratia marcescens et les espèces de Klebsiella et d’Enterobacter.

Épreuves de sensibilité par la méthode des disques : La sensibilité d’un microorganisme à un antibiotique donné peut être estimée par une méthode quantitative reposant sur la mesure du diamètre d’une zone d’inhibition. Une procédure employant des disques imprégnés d’un antibiotique particulier a été décrite pour les antibiotiques de la classe de l’ampicilline. L’interprétation des résultats établit une corrélation entre le diamètre de la zone d’inhibition et la CMI pour l’amoxicilline. Avec cette procédure, le microorganisme est considéré comme « sensible » si la zone d’inhibition sur un disque de 10 pg est de 29 mm ou plus, ce qui signifie que l’agent infectieux répondra probablement au traitement. Dans le cas où la zone est de 20 mm ou moins, le microorganisme est classé comme « résistant », ce qui indique que la réponse au traitement est peu probable. Une zone d’inhibition comprise entre 21 et 28 mm indique que la sensibilité du microorganisme est « intermédiaire », ce qui signifie qu’il pourrait y avoir réponse au traitement si de fortes doses sont utilisées ou si l’infection est confinée dans certains tissus ou liquides (p. ex. l’urine) où l’antibiotique atteint des concentrations élevées.

L’activité in vitro de l’amoxicilline contre certains microorganismes choisis a été rapportée par Sutherland et ses collaborateurs ainsi que par Sabto et ses collaborateurs. Ces données sont présentées dans les tableaux suivants.

Tableau 2 – Activité in vitro de l’amoxicilline contre certains coques Gram positif et contre H. influenzae et N. gonorrhoeae

Tableau 3 – Activité in vitro de l’amoxicilline contre certains bacilles Gram négatif

Sauf dans le cas de cinq souches de Streptococcus pneumoniae, la concentration minimale inhibitrice d’amoxicilline contre tous les microorganismes a été mesurée par dilution en série dans de la gélose.³⁶ La concentration minimale inhibitrice d’amoxicilline contre les cinq souches de Streptococcus pneumoniae a été estimée par la méthode de fermentation en tubes multiples dans le milieu de Levinthal.³⁴

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité aiguë

Les valeurs de DL₅₀ suivantes, exprimées en mg/kg de poids corporel, ont été rapportées pour l’amoxicilline.

Toxicité subaiguë

Rats :

Dans une étude, des rats mâles et des rats femelles ont reçu des doses orales quotidiennes d’amoxicilline de 500 mg/kg pendant 21 jours. Exception faite d’un taux d’urée sanguine nettement plus élevé (p < 0,01) chez les femelles du groupe test que chez le groupe témoin, aucun effet toxique sur les organes, les tissus ou les liquides de l’organisme n’a été observé, et aucun effet indésirable sur la consommation de nourriture, le gain pondéral ou l’efficacité de l’utilisation de la nourriture n’a été constaté.

L’examen histopathologique des tissus a révélé une stéatose hépatique minime des femelles traitées. Cette observation n’a toutefois pas été considérée comme un effet toxique, mais plutôt comme le résultat possible d’une altération de la flore intestinale.

Chiens :

Une dose orale quotidienne de 250 mg/kg d’amoxicilline a été administrée pendant 14 jours à un chien et à une chienne. Ni l’un ni l’autre ne sont décédés durant la période d’observation, et aucune variation du poids ni effet sur la consommation de nourriture n’ont été observés. La valeur des paramètres de laboratoire était dans les limites de la normale. L’examen post-mortem n’a révélé aucune anomalie macroscopique ou microscopique et le poids des organes était dans les limites de la normale.

Toxicité chronique

Rats :

Dans une étude, des rats et des rates ont reçu pendant 26 semaines des doses orales d’amoxicilline de 200, 500 et 2 000 mg/kg/jour à raison de 6 jours par semaine. Aucune perturbation apparente du poids absolu des organes des animaux traités, mâles comme femelles, n’a été observée, ni signe histologique de réponse au traitement.

Dans une autre étude, trois groupes de rats Sprague-Dawley ont reçu des doses orales d’amoxicilline de 200, 500 et 2 000 mg/kg pendant une période test de 13 à 15 semaines. Aucune altération macroscopique ou histologique considérée comme liée à l’administration de l’amoxicilline n’a été observée chez les rats traités. Le gain pondéral de certains des animaux ayant reçu la dose faible ou intermédiaire était plus faible (chez les mâles) ou légèrement plus élevé (chez les femelles) que celui des animaux témoins.

Chiens :

Un compte rendu fait état de l’administration de doses orales d’amoxicilline de 200, 500 et 2 000 mg/kg/jour pendant 6 mois à des chiens et des chiennes. Initialement, les groupes d’animaux étaient composés de 6 mâles et de 6 femelles, mais après trois mois de traitement, chaque groupe a été amputé de trois animaux.

Au cours des six premières semaines de traitement, des accès occasionnels de vomissements survenant entre 1 et 4 heures après l’administration du médicament ont été signalés chez les chiens recevant la dose de 2 000 mg/kg/jour, et 4 accès ont été observés chez les animaux du groupe à dose intermédiaire (500 mg/kg/jour). De très rares cas de selles grises ont été observés, mais uniquement chez les chiens sous dose intermédiaire ou élevée. En fait, cette manifestation a été observée 7 fois chez les chiens du groupe recevant la plus forte dose (2 000 mg/kg/jour) et 3 fois chez ceux du groupe recevant la dose intermédiaire (500 mg/kg/jour).

On rapporte que le gain pondéral des mâles traités ne présentait pas de différence significative par rapport à celui des animaux témoins, mais que chez les femelles traitées, la prise de poids était nettement plus lente que chez les animaux témoins. Ce facteur serait attribuable à un gain pondéral excessif chez les animaux témoins. La consommation d’eau et d’aliments n’a pas été modifiée. Aucune anomalie oculaire attribuable à l’amoxicilline n’a été observée.

Dans une deuxième étude, deux groupes de beagles ont reçu des doses orales d’amoxicilline de 500 mg/kg et de 200 mg/kg pendant 13 semaines. Aucune altération macroscopique ou histologique considérée comme liée à l’administration de l’amoxicilline n’a été observée chez les chiens traités.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Rats :

Une étude rapporte l’administration de doses quotidiennes orales d’amoxicilline de 200 mg/kg et de 500 mg/kg. Les rats mâles, d’au moins 40 jours, ont reçu le produit pendant 63 jours et les femelles, arrivées à maturité sexuelle, pendant 14 jours avant l’accouplement. L’administration de l’antibiotique s’est ensuite poursuivie pendant toute la durée de l’étude. Le traitement n’a pas affecté la durée de la gestation, quelle qu’ait été la dose administrée. On a cependant constaté, lors du premier et du deuxième accouplements, que le taux de gestation était plus faible chez les femelles du groupe sous 500 mg/kg que chez celles du groupe témoin. Par contre, dans le cas des femelles du groupe sous 200 mg/kg, les taux étaient comparables lors des deux accouplements. La séquence chronologique de l’accouplement était comparable dans tous les groupes; le nombre total d’animaux présentant des signes d’accouplement était légèrement plus faible dans le groupe sous 500 mg/kg que dans le groupe témoin lors des deux accouplements. Le nombre de pertes avant et après implantation était comparable dans tous les groupes, durant la première comme au cours de la seconde gestation.

Dans le cas des rats ayant eu la possibilité d’élever leurs petits, la taille et le poids de la portée, de même que le poids moyen et le taux de mortalité des petits étaient comparables dans le groupe sous 500 mg/kg et dans le groupe témoin, cela au moment de la naissance ainsi qu’aux 4^e et 21^e jours du post-partum. De façon similaire, le poids moyen et le taux de mortalité des petits du groupe sous 200 mg/kg n’ont pas été affectés par le traitement par l’amoxicilline. Toutefois, entre la naissance et la fin de la lactation, la taille et le poids de la portée étaient inférieurs à ceux observés dans le groupe témoin. Ces différences ont été considérées comme n’ayant aucun lien avec le traitement. Aucun raton anormal n’a été observé. Effets sur la gestation

Souris :

On a rapporté que l’administration de doses orales d’amoxicilline de 200, 500 et 2 000 mg/kg/jour du 6^e au 15^e jour de la gestation n’a entraîné aucun signe évident de réaction au traitement ni décès chez les animaux parents. La variation de poids des mères durant la gestation était comparable dans tous les groupes, tout comme le taux de gestation.

Le nombre de pertes fœtales a été considérablement plus élevé dans tous les groupes de traitement que chez les témoins, mais comme le taux d’implantation a également eu tendance à être plus élevé dans les groupes sous 500 et 2 000 mg/kg, la taille des portées de ces groupes n’a été que légèrement inférieure à celle observée dans le groupe témoin, et, en l’occurrence, la différence n’était pas significative. La taille des portées et les taux d’implantation ont également eu tendance à se situer à la limite supérieure des valeurs de laboratoire ou au-dessus, des facteurs qui ont fait en sorte qu’il n’a pas été possible de déterminer avec certitude l’importance biologique de l’augmentation des pertes fœtales. On a noté que le poids moyen des petits était comparable dans tous les groupes. Il a été considéré que le traitement n’a pas eu d’incidence sur la distribution des variantes squelettiques, quelle que soit la dose administrée. Un nombre significativement plus élevé de petits présentant des côtes cervicales a été observé chez la progéniture du groupe sous 200 mg/kg. La côte cervicale et la 14^e côte sont des prolongations du processus transverse des vertèbres cervicale ou lombaire. La fréquence de côtes surnuméraires dépend de la souche animale concernée. Les côtes cervicales ne sont pas des anomalies et n’ont aucune portée pathologique.

Dans cette expérience, le taux de côtes cervicales a été de 12 % dans le groupe témoin et de 16 % dans les trois groupes de traitement considérés ensemble. Cependant, si l’on tient compte des groupes individuels, alors le taux de côtes cervicales était de 24 % dans le groupe ayant reçu la dose la plus faible (200 mg/kg), ce qui, sur le plan statistique, est significativement plus élevé que la valeur obtenue dans le groupe témoin. Cette observation n’a pas été considérée comme liée au traitement, car dans le groupe sous 500 mg/kg, la fréquence de côtes cervicales était nettement inférieure à celle observée dans le groupe témoin. Chez les petits du groupe ayant reçu la dose la plus élevée (2 000 mg/kg), la fréquence de côtes cervicales a atteint 17 %, ce qui se compare à la fréquence notée dans le groupe témoin. La fréquence des anomalies viscérales n’a pas été modifiée significativement par le traitement, quelle que soit la dose administrée.

Rats :

Des rates ont reçu des doses orales d’amoxicilline de 200 mg/kg, 500 mg/kg et 1 000 mg/kg du 6^e au 15^e jour de la gestation. L’amoxicilline n’a pas eu d’incidence sur la gestation ou le pourcentage de résorptions et n’a pas produit d’anomalies fœtales, par comparaison au groupe témoin non traité.

Effets sur le développement périnatal et postnatal des ratons

Des doses d’amoxicilline de 200 et de 500 mg/kg/jour ont été administrées par voie orale à des rates, du 15^e jour de la gestation jusqu’au 21^e jour du post-partum en passant par la lactation. Ce traitement, à l’une ou l’autre dose, n’a eu aucune incidence sur le gain pondéral des mères, le taux de gestation ou la durée de la gestation. Il y avait une tendance significative et proportionnelle à la dose, vers des portées plus petites et de plus petits poids à la naissance. Ce phénomène a persisté pendant toute la période s’étendant de la lactation au sevrage, malgré le fait que le taux de mortalité des petits a été plus faible chez la progéniture des rates traitées que chez celle des rates témoins, et que le poids moyen des premiers a été plus élevé que celui des seconds. Aucun raton anormal n’a été observé.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   NOVAMOXIN (Capsules, 250 mg et 500 mg, Comprimés à Croquer 250 mg, Pour Orale

   Suspension 250 mg par 5 mL et à Teneur Réduite en Sucre Pour Suspension Orale, 250 mg par 5 mL), numéro de contrôle de la présentation : 288472, Monographie de produit, Teva Canada Limitée. (13 mai 2025).