Apo-Cefaclor : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

APO-CEFACLOR (céfaclor) peut être utilisé dans le traitement des infections suivantes causées par Streptococcus pyogenes et Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp., comprenant les souches productrices ou non de coagulase ainsi que les souches productrices de pénicillinase, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, comprenant les souches ampicillino-résistantes :

1. 1. Otite moyenne
2. 2. Infections des voies respiratoires inférieures, comprenant la pneumonie, la bronchite et les complications pulmonaires résultant de la fibrose kystique
3. 3. Infections des voies respiratoires supérieures, comprenant la pharyngite et l’amygdalite
4. 4. Infections de la peau et des tissus mous
5. 5. Infections des voies urinaires

On doit effectuer des cultures et des tests de sensibilité appropriés.

Pour limiter l’émergence de bactéries résistantes au médicament et préserver l’efficacité d’APO-

CEFACLOR et d’autres antibactériens, il convient d’utiliser APO-CEFACLOR seulement pour traiter les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des tests de sensibilité ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou la modification du traitement antibactérien. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

CONTRE-INDICATIONS

APO-CEFACLOR (céfaclor) est contre-indiqué chez les personnes hypersensibles aux antibiotiques de la classe des céphalosporines.

MISES EN GARDE

Avant d’amorcer un traitement par APO-CEFACLOR (céfaclor), il est important de vérifier si le patient a des antécédents d’hypersensibilité au céfaclor, aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d’autres médicaments. Si ces produits doivent être administrés à des patients hypersensibles à la pénicilline, la prudence est de mise, car des cas d’hypersensibilité croisée (comprenant l’anaphylaxie) entre bêtalactamines ont été clairement documentés.

Les antibiotiques, APO-CEFACLOR compris, doivent être administrés avec prudence – et d’ailleurs uniquement en cas d’absolue nécessité – chez les patients qui ont des allergies, en particulier aux médicaments.

Comme dans le cas de tout nouveau médicament, le patient doit être surveillé de près, afin que toute manifestation inhabituelle ou idiosyncrasie médicamenteuse puisse être décelée. Si une réaction allergique à APO-CEFACLOR survient, l’administration du médicament doit être interrompue et le patient doit être traité par les agents habituels (p. ex. épinéphrine, antihistaminiques, amines pressives ou corticostéroïdes).

Des cas de colite pseudomembraneuse ont été signalés avec pratiquement tous les antibiotiques

à large spectre, y compris avec le céfaclor. Par conséquent, on doit envisager le diagnostic de cette affection chez les patients qui ont des diarrhées durant une antibiothérapie. La colite pseudomembraneuse peut être bénigne, mais elle peut aussi être grave au point de menacer le pronostic vital. L’administration d’antibiotiques à large spectre perturbe la flore intestinale normale et peut favoriser la prolifération de clostridies. Les études montrent qu’une des principales causes de colite associée aux antibiotiques est la production d’une toxine par Clostridium difficile. Les cas légers de colite pseudomembraneuse répondent habituellement à la seule interruption du traitement. Dans les cas modérés ou graves, le traitement doit comprendre la sigmoïdoscopie, un examen bactériologique approprié ainsi que l’administration de liquides, d’électrolytes et de protéines. Si la colite ne cède pas à l’arrêt du traitement, ou encore si elle est grave, la vancomycine orale est le traitement de premier choix dans les cas de colite pseudomembraneuse

à C. difficile associée à l’antibiothérapie. Les autres causes de colite doivent être exclues.

Sensibilité/résistance

Émergence de bactéries résistantes au médicament

Il est peu probable que le patient tire des bienfaits d’un traitement par APO-CEFACLOR en l’absence d’une infection bactérienne confirmée ou soupçonnée. De plus, un tel traitement augmente le risque d’émergence de bactéries résistantes au médicament.

PRÉCAUTIONS

En cas de réaction allergique à APO-CEFACLOR (céfaclor), le traitement doit être interrompu et le patient doit recevoir des soins appropriés.

L’innocuité du céfaclor dans le traitement des infections durant la grossesse n’a pas été établie, mais les études sur la reproduction menées chez le rat n’ont mis en évidence aucun effet nocif sur la fécondité.

De petites quantités de céfaclor, jusqu’à 0,21 mg/L, ont été décelées dans le lait maternel après l’administration de doses uniques de 500 mg. Les effets sur le nourrisson n’étant pas connus, il faut faire preuve de prudence si on administre APO-CEFACLOR à une femme qui allaite.

L’administration prolongée de céfaclor peut entraîner la prolifération de microorganismes non sensibles. Il est donc essentiel de surveiller le patient de près. En cas de surinfection, interrompre l’administration d’APO-CEFACLOR et prendre les mesures appropriées.

Des cas de tests de Coombs directs positifs ont été signalés durant le traitement par une céphalosporine. On doit donc être conscient du fait que l’obtention d’un résultat positif puisse être due au médicament dans les études hématologiques, dans les épreuves de compatibilité croisée sanguines ou lors d’un test à l’antiglobuline ou d’un test de Coombs effectué chez un nouveau-né dont la mère a reçu du céfaclor avant l’accouchement.

APO-CEFACLOR doit être administré avec prudence en présence d’insuffisance rénale marquée.

Étant donné que la demi-vie du céfaclor est de 2,3 à 2,8 heures chez les patients anuriques, il n’est généralement pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou grave. L’expérience clinique de l’emploi du céfaclor dans de telles conditions est limitée, aussi le patient doit-il faire l’objet d’une observation clinique étroite et passer des tests de laboratoire.

La solution de Bénédict, la liqueur de Fehling et les comprimés Clinitest peuvent donner des résultats faussement positifs dans la détermination de la glycosurie chez les patients sous APO-

CEFACLOR, mais tel n’est pas le cas avec les méthodes enzymatiques (bâtonnets réactifs Tes-

Tape^® USP).

De rares cas d’augmentation du temps de Quick avec ou sans hémorragie clinique ont été signalés chez des patients sous warfarine ayant reçu du céfaclor en concomitance.

Comme c’est le cas pour plusieurs autres bêtalactamines, l’administration de probénécide inhibe l’excrétion rénale du céfaclor.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés au cours des essais cliniques menés chez 8 346 patients (4 626 adultes et 3 720 enfants de moins de 16 ans) ayant reçu du céfaclor. La majorité d’entre eux étaient légers et passagers. Sauf indication contraire, la fréquence de ces effets était inférieure à un cas sur cent (< 1 %).

Appareil digestif – L’effet indésirable le plus fréquent a été la diarrhée (≤ 1,5 %). Cependant, rares ont été les cas graves au point de justifier l’arrêt du traitement. Des cas de nausées, de vomissements et de dyspepsie ont été signalés. Comme avec certaines pénicillines et autres céphalosporines, des cas d’hépatite et d’ictère cholestatique transitoires ont été signalés. Des cas de colite, dont quelques rares occurrences de type pseudomembraneux, ont été signalés pendant le traitement par le céfaclor, ou après son interruption.

Hypersensibilité – Des réactions allergiques ont été observées, par exemple de l’urticaire et des éruptions morbilliformes (1 %), ainsi que des cas de prurit et de test de Coombs positif. Ces réactions ont généralement disparu à l’arrêt du traitement. Sont également survenus des cas d’éosinophilie (2 %), de prurit génital ou de vaginite et, rarement, de thrombocytopénie ou de néphrite interstitielle réversible.

Des cas de réaction rappelant la maladie du sérum ont été signalés, mais contrairement à la présentation classique, les signes et symptômes observés dans les cas associés au céfaclor semblent se limiter principalement à certaines manifestations telles que l’érythème polymorphe ou d’autres réactions cutanées accompagnées d’arthrite/arthralgie, avec ou sans fièvre.

Apparemment attribuables à l’hypersensibilité, ces réactions se manifestent plus souvent lors d’un deuxième traitement, ou d’un traitement subséquent, par le céfaclor. Les réactions de ce type ont été signalées plus souvent chez les enfants que chez les adultes; leur fréquence globale allait de 1 sujet sur 200 (0,5 %) dans un essai ciblé, à 2 sujets sur 8 346 (0,024 %) dans l’ensemble des essais cliniques (avec une fréquence de 0,055 % chez les enfants des essais cliniques), à 1 sujet parmi 38 000 (0,003 %) déclarations spontanées de cas. Les signes et symptômes apparaissent généralement quelques jours après le début du traitement et disparaissent en quelques jours aussi après son interruption; dans quelques cas, ces réactions ont entraîné un séjour, habituellement de courte durée, en milieu hospitalier (durée médiane de l’hospitalisation de 2 à 3 jours d’après les études de pharmacovigilance). Au moment de leur admission, ceux qui ont dû être hospitalisés présentaient des symptômes allant de bénins à graves. Les réactions les plus graves ont été observées chez les enfants. L’administration d’antihistaminiques et de glucocorticoïdes semble favoriser la résolution des signes et symptômes. Aucune séquelle grave n’a été signalée.

Des réactions d’hypersensibilité plus graves, dont le syndrome de Stevens Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et l’anaphylaxie, ont été signalées dans de rares cas. L’anaphylaxie peut

être plus fréquente chez les patients qui ont des antécédents d’allergie aux pénicillines.

Système nerveux central – De rares cas réversibles d’hyperactivité, de nervosité, d’insomnie, de confusion, d’hypertonie, de céphalées, d’étourdissements et de somnolence ont été signalés.

Appareil génito-urinaire – Des cas de candidose vaginale et de vaginite ont été signalés.

Autres effets – Des anomalies transitoires des résultats des épreuves de laboratoire cliniques ont été signalées. Bien qu’on n’en connaisse pas l’étiologie avec certitude, ces anomalies sont mentionnées ici afin d’alerter le médecin à leur sujet.

Fonction hépatique – De légères élévations de l’ASAT, de l’ALAT et de la phosphatase alcaline ont été signalées.

Système hématopoïétique – Des cas de lymphocytose, de leucopénie et d’éosinophilie transitoires ont été observés, de même que, dans de rares circonstances, des cas d’anémie hémolytique, d’anémie aplasique, d’agranulocytose et de neutropénie réversible revêtant une possible importance clinique.

Quelques rares comptes rendus font état d’une augmentation du temps de Quick avec ou sans hémorragie clinique chez des patients sous warfarine ayant reçu du céfaclor en concomitance. Fonction rénale – Une légère augmentation transitoire de l’azote uréique du sang ou de la créatinine sérique a été observée chez des patients sous céfaclor, de même que des résultats anormaux des analyses d’urine.

En sus des effets indésirables mentionnés ci-dessus, des cas de dysfonctionnement rénal et de néphropathie toxique ont été signalés chez des patients sous bêtalactamines.

Plusieurs bêtalactamines ont été considérées comme ayant joué un rôle dans le déclenchement de convulsions, en particulier chez des insuffisants rénaux chez qui la posologie n’avait pas été réduite. Si des convulsions associées au médicament se manifestent pendant le traitement, ce dernier doit être interrompu. Si la situation clinique le justifie, des anticonvulsivants peuvent être administrés.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Signes et symptômes : Les symptômes d’intoxication faisant suite à un surdosage de céfaclor peuvent comprendre les manifestations suivantes : nausées, vomissements, gêne épigastrique et diarrhée. L’intensité de la gêne épigastrique et la gravité de la diarrhée sont liées à la dose. Si d’autres symptômes sont présents, il est probable qu’ils découlent d’une maladie sous-jacente, d’une réaction allergique ou d’effets d’une autre intoxication.

Traitement : Lors de la prise en charge d’un surdosage, il faut envisager la possibilité d’un surdosage causé par l’ingestion simultanée d’autres médicaments, d’interactions entre les médicaments et de cinétiques inhabituelles des médicaments chez le patient. La décontamination gastro-intestinale n’est pas nécessaire si le patient n’a pas ingéré au moins 5 fois la dose normale de céfaclor.

Protéger les voies respiratoires du patient et voir à ce que la ventilation et la perfusion soient adéquates. Surveiller attentivement les signes vitaux, les gaz sanguins, les électrolytes sériques, etc. du patient, et faire en sorte qu’ils se maintiennent dans les limites acceptables. Plus efficace que le lavage gastrique ou l’induction du vomissement dans bien des cas, l’administration de charbon activé peut permettre de diminuer l’absorption gastro-intestinale des médicaments.

Envisager de l’administrer au lieu d’effectuer un lavage gastrique, ou en concomitance à celui-ci.

Avec le temps, l’administration de doses répétées de charbon activé peut accélérer l’élimination de certains médicaments qui ont été absorbés. Les voies respiratoires du patient à qui l’on administre du charbon ou qui subit un lavage gastrique doivent être protégées.

La diurèse forcée, la dialyse péritonéale, l’hémodialyse et l’hémoperfusion de charbon ne sont pas des méthodes reconnues comme efficaces dans le traitement du surdosage de céfaclor.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

APO-CEFACLOR (céfaclor) s’administre par voie orale, sans égard aux repas.

Adultes : La posologie habituelle chez les adultes est de 250 mg toutes les 8 à 12 heures. Des doses plus élevées peuvent être nécessaires en cas d’infection grave ou d’infection causée par des microorganismes peu sensibles. La dose maximale recommandée est de 2 g par jour, mais des doses de 4 g par jour ont été administrées sans risque pendant 28 jours.

En cas d’infection des voies respiratoires inférieures, la posologie doit être administrée trois fois par jour.

Pour le traitement des infections de la peau et des tissus mous, la posologie est de 250 mg 2 ou

3 fois par jour.

Enfants : La posologie quotidienne recommandée habituellement chez les enfants est de

20 mg/kg en doses fractionnées toutes les 8 à 12 heures. La dose quotidienne totale peut être divisée et administrée toutes les 12 heures dans les cas de pharyngite ou d’amygdalite streptococciques et dans les cas d’infection des tissus mous.

En cas d’infection plus grave, d’otite moyenne ou d’infection causée par des microorganismes peu sensibles, on recommande d’administrer 40 mg/kg/jour, jusqu’à concurrence de 1 g par jour.

Dans les cas d’otite moyenne, la dose quotidienne totale peut être divisée et administrée toutes les 12 heures. En cas d’infection des voies respiratoires inférieures, la posologie quotidienne totale doit être fractionnée et administrée 3 fois par jour.

Dans les cas d’infection à streptocoques bêta-hémolytiques, la durée du traitement par APO-

CEFACLOR, administré en doses thérapeutiques, doit être d’au moins 10 jours.

Dans la plupart des études cliniques, la durée du traitement se situait entre 5 et 14 jours.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Céfaclor

Nom chimique : Acide 3-chloro-7-D-(2-phénylglycinamido)-3-céphem-4-carboxylique monohydraté.

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₅H₁₄CI N₃O₄S.H₂O

Masse moléculaire : 385,8

Description : Le céfaclor se présente sous forme de poudre cristalline inodore blanche à blanc cassé soluble dans l’eau et pratiquement insoluble dans le méthanol, le chloroforme et le benzène. Le pH d’une solution aqueuse saturée, mesuré par potentiométrie, se situe entre 3 et 4.

Composition

Capsules : En plus de l’ingrédient actif, le céfaclor, chaque capsule contient les ingrédients non médicinaux suivants : acide stéarique, croscarmellose sodique et silice colloïdale. L’enveloppe des capsules contient les ingrédients non médicinaux suivants : bleu FD&C n^o 1, dioxyde de

NH

C

C

O

O

H H H

NH₂

COOH

CI S

N

• H2O titane, gélatine, laurylsulfate de sodium, jaune FD&C n^o 6, oxyde de fer jaune (500 mg seulement), oxyde de fer noir (500 mg seulement), oxyde de fer rouge (500 mg seulement), rouge D&C n^o 28, silice colloïdale.

L’encre comestible noire sur l’enveloppe de la capsule contient les ingrédients non médicinaux suivants : bleu FD&C n^o 1, bleu FD&C n^o 2, hydroxyde d’ammonium, jaune D&C n^o 10, oxyde de fer noir, propylèneglycol, rouge FD&C n^o 40 et vernis à la gomme laque.

Poudre pour suspension orale : En plus de l’ingrédient actif, le céfaclor, la poudre pour suspension orale contient les ingrédients non médicinaux suivants : acide citrique, arôme artificiel de fraise, carboxyméthylcellulose sodique, FD&C rouge n^o 40, gomme de xanthane, laurylsulfate de sodium, maltodextrine, polydiméthylsiloxane, saccharose, silice et silice colloïdale.

Stabilité et recommandations pour l’entreposage

Capsules : Conserver le médicament entre 15 °C à 30 °C.

Suspension : Après la reconstitution, la suspension orale doit être conservée au réfrigérateur et utilisée dans les 14 jours. Bien agiter la bouteille avant chaque utilisation. Garder la bouteille hermétiquement fermée.

Garder le médicament hors de la portée et de la vue des enfants.

Directives de reconstitution

125 mg/5 mL : Ajouter 78 mL à chaque bouteille de 100 mL ou 117 mL à chaque bouteille de 150 mL.

250 mg/5 mL : Ajouter 76 mL à chaque bouteille de 100 mL ou 114 mL à chaque bouteille de 150 mL.

375 mg/5 mL : Ajouter 53 mL à chaque bouteille de 70 mL ou 75 mL à chaque bouteille de 100 mL.

FORMES POSOLOGIQUES OFFERTES

APO-CEFACLOR en capsules à 250 mg : Chaque capsule opaque blanc et violet de taille n^o 2 portant l’inscription « APO 250 » contient 250 mg de céfaclor. Offert en bouteilles de 100 et

500 capsules.

APO-CEFACLOR en capsules à 500 mg : Chaque capsule opaque violet et gris de taille n^o 0 portant l’inscription « APO 500 » contient 500 mg de céfaclor. Offert en bouteilles de 100, 250 et

500 capsules.

APO-CEFACLOR en suspension orale à 125 mg, 25 mg/mL : Chaque 5 mL de suspension aromatisée à la fraise contient 125 mg de céfaclor. Offert en bouteilles de 100 ou 150 mL.

APO-CEFACLOR en suspension orale à 250 mg, 50 mg/mL : Chaque 5 mL de suspension aromatisée à la fraise contient 250 mg de céfaclor. Offert en bouteilles de 100 ou 150 mL.

APO-CEFACLOR en suspension orale à 375 mg, 75 mg/mL : Chaque 5 mL de suspension aromatisée à la fraise contient 375 mg de céfaclor. Offert en bouteilles de 70 ou 100 mL.

MICROBIOLOGIE

Le tableau suivant illustre le spectre d’activité antibactérienne du céfaclor.

Tableau 1 : Sensibilité de certains isolats cliniques au céfaclor in vitro

N^BRE CONCENTRATION MINIMALE INHIBITRICE (mg/L) MICROORGANISME D’ISOLATS 1 2 4 8 16 32 64 Staphylococcus aureus 420 21 50 78 93 96 98 99,7 Staph. epidermidis 92 51 66 73 78 86 95 97 Streptococcus pneumoniae 174 95 99 100 Streptococcus pyogenes 262 94 99 100 Enterococcus faecalis 282 3 4 7 8 10 15 84 Escherichia coli 694 23 33 70 83 89 91 95 Klebsiella pneumoniae 293 56 78 85 90 92 94 96 Proteus mirabilis 236 33 54 78 86 89 93 93 H. influenzae* 69 38 51 86 100 H. influenzae

(ampicillinorésistant)

(ampicillinosensible) 44 93 100 Neisseria gonorrhoeae 79 100 Neisseria meningitidis 7 100 Salmonella spp. 65 78 92 94 97 97 97 97 Shigella spp. 20 20 75 85 95 95 95 95 Bacteroides fragilis 81 6 19 Bacteroides melaninogenicus 36 50 58 75 81 89 100 Bacteroides spp. (autres) 42 50 52 60 67 71 76 86 Clostridium spp. 7 14 43 86 100 Eubacterium spp. 22 45 55 82 82 91 100 Peptococcus spp. 57 61 72 77 82 89 96 100 Peptostreptococcus spp. 27 37 56 59 67 74 85 89 * La sensibilité à l’ampicilline n’a pas été déterminée.

Outre son activité contre les microorganismes mentionnés ci-dessus, le céfaclor exerce également une activité contre les souches de Moraxella catarrhalis productrices et non productrices de bêtalactamase.

Le tableau suivant présente une liste d’études qui illustrent l’activité du céfaclor contre les souches de M. catarrhalis et de H. influenzæ productrices et non productrices de bêtalactamase. Tableau 2 :

Remarque : Le céfaclor n’est pas actif contre Pseudomonas spp. ni contre la plupart des souches d’entérocoques, contre Enterobacter spp. et contre les souches de Proteus et de Serratia productrices d’indole. Certaines souches rares de staphylocoques résistent au céfaclor.

Lorsqu’on les teste par les méthodes in vitro, les staphylocoques présentent une résistance croisée entre le céfaclor et les antibiotiques de type méthicilline.

Épreuves de sensibilité

Méthodes de diffusion

Pour estimer la sensibilité d’une bactérie donnée au céfaclor, l’emploi d’une technique standardisée reposant sur l’utilisation d’un disque imprégné de 30 µg de céfaclor est considéré comme approprié. Les résultats d’un antibiogramme standard à disque unique de 30 µg de céfaclor doivent être interprétés selon les critères suivants :

Diamètre de la zone d’inhibition (mm) Interprétation

≥ 18 (S) Sensible 15-17 (I) Intermédiaire ≤ 14 (R) Résistant

Un résultat indiquant que la souche est « sensible » signifie qu’il y a des chances que le microorganisme soit inhibé aux concentrations de l’antimicrobien normalement obtenues dans le sang. Un résultat indiquant une sensibilité « intermédiaire » doit être jugé équivoque et commande la reprise de l’épreuve si le microorganisme n’est pas entièrement sensible à un autre antibiotique utilisable en clinique. L’obtention d’un tel résultat signifie que l’antibiotique peut être employé s’il est possible d’administrer de fortes doses ou encore s’il s’agit de traiter une région de l’organisme où le médicament se concentre. La catégorie « intermédiaire » constitue également une zone tampon qui empêche certains facteurs techniques mineurs non contrôlables de donner lieu à de graves erreurs d’interprétation. Si le résultat indique que la souche est

« résistante », cela signifie qu’il y a peu de chances que le microorganisme soit inhibé aux concentrations de l’antibactérien normalement obtenues dans le sang. Il faut alors considérer le recours à un autre traitement.

Les tests standardisés pour la détermination de la sensibilité des microorganismes nécessitent l’emploi de souches témoins de laboratoire. La zone d’inhibition que l’on devrait observer pour les souches témoins suivantes avec un disque de 30 µg de céfaclor est indiquée dans le tableau ci-dessous.

Microorganisme Diamètre de la zone d’inhibition (mm)

E. coli ATCC 25922 23-27 S. aureus ATCC 25923 27-31

H. influenzæ devrait être testé avec le milieu HTM (Hæmophilus Test Medium). Les critères d’interprétation des zones d’inhibition avec les disques de 30 µg de céfaclor sont les suivants.

Diamètre de la zone d’inhibition (mm) Interprétation

≥ 20 (S) Sensible 17-19 (I) Intermédiaire ≤ 16 (R) Résistant

L’emploi de la souche de H. influenzæ ATCC 49766 (sur milieu HTM) comme microorganisme témoin de laboratoire devrait donner une zone d’inhibition de 25 à 31 mm de diamètre avec un disque de 30 µg de céfaclor.

Épreuves de sensibilité par dilution

Les méthodes quantitatives utilisées pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI)

fournissent une estimation reproductible de la sensibilité des bactéries à un antimicrobien donné.

Les résultats des méthodes de dilution standard (bouillon, gélose ou microdilution) utilisant la poudre de céfaclor doivent être interprétés selon les critères suivants :

CMI (μg/mL) Interprétation

≤ 8 (S) Sensible 16 (I) Intermédiaire ≥ 32 (R) Résistant

La CMI que l’on devrait observer pour les souches témoins de laboratoire suivantes avec la poudre standard de céfaclor est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Microorganisme CMI (μg/mL)

E. coli ATCC 25922 1-4 E. faecalis ATCC 29212 > 32 S. aureus ATCC 29213 1-4

Pour H. influenzæ testé sur milieu HTM, les critères relatifs à la CMI qu’il faut utiliser sont ceux qui figurent ci-dessus. La CMI que l’on devrait observer pour le microorganisme témoin suivant avec la poudre standard de céfaclor est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Microorganisme CMI (μg/mL)

H. influenzae ATCC 49766 1-4

PHARMACOLOGIE

Pharmacologie animale

Le céfaclor est absorbé tel quel dans le tractus gastro-intestinal du rat, de la souris et du chien.

Chez les rongeurs, l’antibiotique est excrété dans l’urine sans avoir subi de changement, mais chez le chien, la fraction de la dose excrétée sous forme de médicament intact est beaucoup plus petite.

Chez le rat, la quantité de céfaclor intact récupéré 2, 6 et 24 heures après l’administration du médicament s’élevait, d’après les mesures par essai microbiologique, à 38,6 %, 53,5 % et 54,5 % respectivement lors de tests sur l’élimination du médicament. Chez le chien, les valeurs correspondantes étaient nettement plus faibles, s’établissant à 15 %, 21 % et 21,5 % respectivement.

Les taux de radioactivité et d’antibiotique inchangés ont été déterminés dans divers tissus et liquides chez le chien, 90 minutes après que les animaux eurent reçu une dose orale unique de

46 µmol/kg de céfaclor radioactif. Le tableau 3 présente les taux de radioactivité et de céfaclor inchangés observés dans les divers tissus et liquides chez le chien.

Tableau 3 : Taux de radioactivité et de ¹⁴C-céfaclor inchangé totaux observés dans divers tissus et liquides du chien après administration d’une dose orale unique de 46 µmol/kg de ¹⁴C-céfaclor

Tissu ou liquide

Taux de radioactivité (µg

équivalents de céfaclor/g) Antibiotique intact (mg/L) Sang 9,1 10,0 Foie 31,9 ND Rein 138,7 ND Rate 4,4 ND Surrénales 5,3 ND Moelle osseuse 4,1 ND Os compact 9,3 ND Urine 2 082,0 1 275,0 Bile 127,3 25,0 Synovie 14,9 8,9 Liquide céphalorachidien 0,2 0,3 Humeur aqueuse 0,7 0,8

Remarque : ND = non déterminé

Les seuls tissus présentant un taux de radioactivité nettement plus élevé que le plasma étaient le foie et les reins. Dans l’os compact, toutefois, les taux étaient comparables à ceux observés dans le sang. De fortes concentrations de radioactivité et d’antibiotique inchangé ont été observées dans l’urine. La bile ne constitue pas une voie d’élimination importante, peu de matériel radioactif et d’antibiotique inchangé s’y étant retrouvé. Parmi les autres liquides examinés, exception faite de l’urine et de la bile, seule la synovie présentait des concentrations comparables aux concentrations sanguines.

Pharmacologie humaine

Le céfaclor est bien absorbé après son administration orale, que celle-ci ait lieu à jeun ou pendant les repas. Chez des sujets à jeun, des concentrations sériques maximales moyennes d’environ 7, 13 et 23 mg/L ont été observées 0,5 à 1 heure après l’administration de doses uniques de 250 mg, 500 mg et 1 g respectivement. La présence d’aliments dans l’estomac a allongé le délai d’absorption de 0,8 à 1 heure et entraîné une réduction des concentrations sériques maximales de 25 % à 50 %, mais elle n’a pas eu d’incidence sur la quantité totale de céfaclor absorbée. Le céfaclor se lie au plasma humain dans une proportion d’environ 25 %.

Environ 60 % à 85 % du médicament sont excrétés tels quels dans l’urine en l’espace de

8 heures. Dès les deux premières heures, 38 % à 54 % de la dose s’y retrouvent déjà. Les concentrations urinaires de médicament intact observées 2 heures après l’administration orale de doses de 250 mg, 500 mg et 1 g étaient d’environ 600, 900 et 1 900 mg/mL, respectivement.

Chez des volontaires adultes en bonne santé, la demi-vie sérique moyenne du céfaclor déterminée par plusieurs chercheurs ayant utilisé diverses méthodes variait de 0,6 à 0,9 heure.

Dans une étude, la demi-vie mesurée après l’administration de doses de 250 mg 4 fois par jour ou de 500 mg 4 fois par jour pendant une semaine s’est élevée à 0,77 et 0,75 heure respectivement. Aucun signe d’accumulation n’a été observé dans les études à doses multiples.

Le tableau 4 présente la pharmacocinétique du céfaclor chez des enfants ayant reçu le médicament à jeun ou non. Les concentrations plasmatiques maximales de céfaclor observées chez les enfants à jeun sont légèrement plus élevées que celles observées chez les enfants qui ne l’étaient pas. La présence d’aliments dans l’estomac ne modifie pas sensiblement la biodisponibilité du céfaclor (ASC_éq de 18 mg•h/mL non à jeun et de 20 mg•h/mL à jeun respectivement).

Tableau 4 : Paramètres de biodisponibilité moyens du céfaclor mesurés chez 24 enfants en consultation externe ayant reçu le médicament à jeun ou non*

Paramètre

Enfants non à jeun de 14 mois en moyenne

(n = 14)

Enfants à jeun de

21 mois en moyenne

(n = 10) Statistiques

Concentration sérique à 30 minutes (mg/L) 10,9 (1,5)** 13,1 (1,8) NS

Concentration sérique à 6 minutes (mg/L) 0,2 (0,04) 0,06 (0,04) NS

ASC_{(0-6 h)} (mg-h/L) 18 20 NS

* Patients de 4 à 63 mois ayant reçu 3 ou 4 doses de 15 mg/kg de céfaclor sous forme de suspension orale administrée avec du lait ou telle quelle dans le cas des sujets à jeun depuis 2 heures et devant le rester pendant encore 2 heures après le traitement. Les prélèvements sériques ont été effectués 30 minutes après l’administration du médicament, puis toutes les heures pendant 6 heures.

** Les nombres entre parenthèses représentent la valeur de l’écart-type (±).

L’administration de probénécide en concomitance avec une dose de 500 mg de céfaclor chez des volontaires adultes de sexe masculin à jeun n’a entraîné qu’une légère augmentation de la concentration sérique maximale, celle-ci passant de 12,4 à 13,9 mg/L. Les taux urinaires ont quant à eux diminué comme prévu. La demi-vie moyenne observée chez cinq volontaires adultes de sexe masculin à jeun jouissant d’une fonction rénale normale s’est élevée à 0,8 heure;

l’administration de probénécide l’a allongée à la valeur significative de 1,3 heure en moyenne.

Pharmacocinétique chez les insuffisants rénaux – Les concentrations plasmatiques et urinaires du céfaclor ont été mesurées chez des adultes en bonne santé ainsi que chez des patients souffrant d’insuffisance rénale à des degrés divers.

La concentration plasmatique maximale moyenne observée après l’administration de 500 mg de céfaclor chez des sujets à jeun dans une étude menée chez des volontaires adultes de sexe masculin en bonne santé jouissant d’une fonction rénale normale s’élevait à 12,4 mg/L (tableau 5). La concentration urinaire moyenne était de 1 533 mg/L, et environ 50 % de la dose ont été excrétés en 4 heures.

Ces valeurs ont été comparées avec celles obtenues après l’administration d’une dose de

500 mg de céfaclor chez sept patients à jeun présentant une clairance de la créatinine se situant entre 6,8 et 37,7 mL/min. Chez ces patients, les concentrations plasmatiques maximales allaient de 12,1 à 23,2 mg/L (tableau 5), et leur atteinte accusait généralement un retard de deux à quatre heures après l’administration du médicament. La fonction rénale de ces patients étant fortement diminuée, l’urine recueillie après 6 heures contenait encore de fortes concentrations de céfaclor, s’échelonnant entre 67 et 847 mg/L. La demi-vie plasmatique observée chez ces patients a subi une hausse, les valeurs se situant entre 1,5 et 3,5 heures. Selon quatre études de pharmacocinétique menées chez des patients en état d’insuffisance rénale complète, la demi-vie moyenne du céfaclor intact oscillait entre 2,3 et 2,8 heures.

Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques du céfaclor mesurés après l’administration d’une dose de 500 mg de céfaclor à des volontaires à jeun sains et à des patients souffrant d’insuffisance rénale.

Fonction rénale

Clairance de la

créatinine

(mL/min/1,73 m²)

Concentration plasmatique maximale (mg/L) T_max (h)

Concentration urinaire

(mg/L)*

Demi-vie plasmatique

(h)

Normale

(5 adultes de

sexe masculin)

107 12,4 ± 1,3** 0,5–1 1 533 ± 391** 0,8 ± 0,1**

Insuffisance† 37,7

12,5

8,6

6,8

20,5

18,0

22,1

12,1

19,9

15,4

23,2

1,5

2,1

2,8

3,0

3,5

2,4

3,3

Patients

anéphriques

(4 études)‡

0,0 24 0,5–4 2,3–2,8

* Prélèvements urinaires pendant 6 heures chez les insuffisants rénaux et pendant 4 heures chez les volontaires sains.

** Moyenne ± ÉT.

† Valeurs individuelles chez les 7 patients.

‡ > 40 patients au total.

Effets de l’hémodialyse – L’administration d’une dose unique de 1 g de céfaclor a produit une concentration sérique maximale moyenne de 48,3 ± 19,8 mg/L chez des adultes souffrant de néphropathie stable ou au stade terminal et dont la clairance de la créatinine était inférieure à

5 mL/min. La demi-vie était de 2,3 ± 0,3 heures et l’hémodialyse l’a raccourcie de 25 % à 30 %.

Seulement un tiers (340 mg) environ de la dose administrée a été récupéré dans le dialysat.

L’administration de doses multiples de 500 mg toutes les 6 heures entre les séances d’hémodialyse a produit une concentration sérique moyenne, sur 4 heures, de 16 mg/L et une concentration minimale moyenne de 10,6 mg/L. Aucun signe d’accumulation du médicament n’a été observé.

Concentration dans les liquides corporels – Plusieurs chercheurs ont examiné la distribution du médicament dans divers liquides de l’organisme après l’administration de diverses doses thérapeutiques de céfaclor. Leurs résultats sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 : Concentration du céfaclor dans divers liquides corporels

Liquide Concentration de céfaclor

(mg/L)

Taux sérique correspondant (mg/L)

Dose

Liquide interstitiel* 1 h : 0,625–0,74

2 h : 0,625–1,7 3 h : 0,625–1,1 4 h : 0,625–0,94

0,625–8,5 2,6–6,4

1,1–3,95 0,625–2,9

500 mg

1 h : 0,625–2,4

2 h : 1,45–3,3 3 h : 0,98–2,4 4 h : 0,625–1,0

4,9–21,0 7,8–13,6 1,55–8,8 0,625–2,4

1 g

Remarque : Les valeurs représentent un intervalle pour 6 volontaires. Technique : test de la fenêtre cutanée.

Aspirat de l’oreille

moyenne**

0,01 – 5,0 Non accompli 14 mg/kg

Remarque : Les 25 patients étaient des enfants atteints d’otite moyenne aiguë. Salive^╬ 2 h : 1,4–1,7

4 h : 0,6–0,9 6 h : 0,2–0,3

1,2–7,8^‡

0,1–2,1 0,0–0,5

15 mg/kg

Remarque : Les 14 sujets étaient des enfants en consultation externe atteints d’impétigo, de pharyngite ou d’otite moyenne.

Expectoration† 1 h : 0,29

2 h : 0,28

3 h : 0,36

8,7

6,2

4,5

500 mg, doses uniques 1 h : 0,37

2 h : 0,42

3 h : 0,30

7,5

8,1

4,3

Le 3^e jour, 500 mg 4 f.p.j.

Remarque : Valeurs moyennes représentant 15 adultes souffrant de carcinome bronchique et de bronchite ou de pneumonie secondaires.

* Dose unique de céfaclor administrée sous forme de capsule aux sujets à jeun.

** 3 doses de céfaclor de 14 mg/kg/dose administrées sous forme de suspension orale, sans égard aux repas. ╬ Dose unique de céfaclor de 15 mg/kg administrée sous forme de suspension orale aux sujets à jeun. † Dose unique de céfaclor de 500 mg administrée sous forme de capsule une heure après un petit déjeuner standard.

‡ Valeurs représentant une plage moyenne chez 14 enfants ayant reçu le céfaclor en concomitance avec du lait.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les effets de l’administration d’une dose orale unique de céfaclor ont été examinés chez les animaux des deux sexes des espèces suivantes : souris ICR (Harlan) de 3 à 4 semaines; rats dérivés de la souche Wistar (Harlan) de 4 à 5 semaines; chiens beagles (adultes); singes rhésus

(adultes). Les souris et les rats ont également reçu le céfaclor par voie intrapéritonéale. Des études ont également été menées afin d’examiner la toxicité aiguë (per os) du céfaclor chez des ratons de 3 ou 4 jours non sevrés ainsi que chez des ratons sevrés âgés de 3 à 4 semaines. Les rongeurs et les singes ont reçu le céfaclor sous forme de suspension dans un excipient d’eau contenant 5 % ou 10 % (p/v) d’acacia. Les chiens ont reçu le céfaclor sous forme de capsule.

L’administration du médicament a été suivie d’une période d’observation des signes de toxicité de 7 jours chez les singes et les ratons (nouveau-nés et sevrés) et de 14 jours chez les rongeurs adultes et les chiens.

Tableau 7 : Toxicité aiguë du céfaclor chez divers animaux de laboratoire

Espèce Voie d’administration Sexe DL₅₀ ± ÉT (g/kg)

Souris po M, F 10,0

Rat, adulte

sevré

nouveau-né

po

po

po

M, F M, F M, F

10,0

DL₀ 5,0

DL₀ 3,0

Souris ip M

F

1,50 ± 0,14 1,26 ± 0,13

Rat ip M

F

1,57 ± 0,13 2,07 ± 0,12

Chien po M, F DL₀ 1,0*

Singe (rhésus) po M, F LD₀ 1,**

* Vomissements.

** Diarrhée et/ou selles molles durant les trois premiers jours.

Un raton mâle sevré ayant reçu 5 g/kg a présenté des signes d’intoxication se manifestant par une faiblesse dans les pattes avant et arrière. Les chiens ayant reçu une dose orale unique de

500 mg/kg ont vomi dans l’heure ou dans les deux heures suivant l’administration du médicament, mais aucun autre effet nocif n’a été observé. Exception faite de diarrhée et/ou de selles molles passagères au cours des trois premiers jours d’observation, les singes rhésus ayant reçu une dose orale unique de 861 ou de 1 000 mg/kg n’ont présenté aucun signe d’intoxication.

Une souris mâle est morte un jour après avoir reçu une injection intrapéritonéale unique de

3 650 mg/kg.

Toxicité subaiguë

Le tableau 8 présente les résultats d’un test de toxicité subaiguë dans lequel des rats ont été nourris avec un mélange alimentaire contenant 0,25 %, 0,50 % ou 1,00 % de céfaclor (c.-à-d. une alimentation leur fournissant une dose quotidienne moyenne d’environ 230, 460 ou 950 mg/kg respectivement). Tous les rats ayant reçu du céfaclor ont survécu. Des selles molles ont été observées pendant les deux dernières semaines du test chez 5 mâles ayant reçu le mélange à

0,50 % et chez deux mâles ayant reçu le mélange à 1,00 %. Les observations faites lors de l’autopsie des rats traités par le céfaclor se limitaient à une dilatation du cæcum chez les animaux nourris avec les mélanges alimentaires à 0,50 % et à 1,00 %. Aucun des autres paramètres n’a été affecté par le céfaclor.

Tableau 8 : Toxicité subaiguë du céfaclor chez des rats Wistar (Harlan) (test d’une durée de 27 ou 28 jours, N = 10 animaux/sexe/dose)

Teneur du mélange (% p/p) 0 0,25 % 0,50 % 1,00 % Dose quotidienne moyenne

approximative (mg/kg) :

0 230 460 950

Survie : Aucun décès lié au traitement

Poids corporel à la fin du test (% p/r aux

témoins) :

101 102 103 106

Observations : Selles molles durant les deux dernières semaines chez les mâles nourris avec les mélanges alimentaires à 0,50 % et à 1,00 %.

Absence d’effet lié au traitement sur les paramètres hématologiques, les paramètres biochimiques ou le poids des organes.

Pathologie : Dilatation du cæcum

Des chiens ayant reçu des doses quotidiennes de céfaclor de 50, 100 ou 200 mg/kg ont survécu pendant une période d’essai de 30 jours. Aucun signe d’intoxication due au traitement n’a été observé. L’administration de céfaclor n’a pas eu d’incidence négative sur les paramètres de biochimie clinique, les résultats des analyses d’urine, le poids des organes et les paramètres pathologiques utilisés pour évaluer l’innocuité de cette céphalosporine. Une diminution de

4 g/100 mL de la teneur du sang en hémoglobine a été observée 2 semaines après le début de l’administration du médicament chez les mâles du groupe à 200 mg/kg, mais à la fin de la quatrième semaine de traitement, les valeurs étaient retournées à la normale. Tous les autres paramètres hématologiques observés chez ces animaux traités ainsi que chez d’autres étaient dans les limites de la normale.

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique d’une durée d’environ un an ont été effectuées dans le but d’examiner les effets de l’administration de doses quotidiennes orales de céfaclor chez le rat et le chien. Les rats (15/sexe/dose) ont reçu des niveaux alimentaires équivalant à des doses quotidiennes moyennes de 160, 330 ou 665 mg/kg pendant un an et les ont tolérés; d’ailleurs, aucun décès lié au traitement n’est survenu, mais à la fin des études, le poids corporel des rats traités accusait une légère baisse.

Tous les chiens (2/sexe/dose) ayant reçu des doses quotidiennes orales de céfaclor de 100, 200 ou 400 mg/kg pendant un an ont survécu à ce traitement. Les animaux traités ont cependant eu des selles molles pendant environ 60 % de la période d’essai. Une thrombocytopénie réversible modérée a été observée chez l’un des chiens ayant reçu la dose la plus élevée. Tous les autres paramètres examinés indiquent l’absence d’effet indésirable lié au traitement.

Études sur la fécondité et la reproduction

La fécondité et la performance de reproduction de rates ayant reçu du céfaclor tout au long de leur cycle de reproduction par le biais d’un régime alimentaire contenant 0 %, 0,5 % ou 1 % de cet antibiotique n’ont pas été affectées par ce traitement.

Études périnatales et postnatales

L’administration orale (par gavage) de doses de céfaclor de 500 ou de 1 000 mg/kg du jour 14 de la gestation jusqu’au jour 20 post-partum n’a eu aucun effet sur la capacité de reproduction de rates gravides non plus que sur la survie des petits. Durant la première semaine ayant suivi la parturition, le poids des rejetons des femelles traitées était légèrement plus faible que celui des rejetons du groupe témoin. Aucune anomalie externe ou interne n’a été observée chez la progéniture.

Études de tératologie

L’administration, au cours de l’organogenèse, de doses quotidiennes orales (par gavage) de céfaclor de 250, 500 ou 1 000 mg/kg à des rates et à des souris gravides n’a entraîné aucun effet tératogène.

Les lapines gravides ne tolérant pas l’administration orale de céfaclor (500 mg/kg/jour), cette espèce animale n’a pu être utilisée pour les études de tératologie.

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