Monographie de produit - Apo-Ciclopirox
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
L’acide libre ciclopirox est un antifongique qui inhibe, in vitro, la croissance de plusieurs champignons microscopiques, notamment Trichophyton mentagrophytes, Trychophyton rubrum, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, Candida albicans, Candida tropicalis et Candida pseudotropicalis.
Le mode d'action du ciclopirox a été étudié au moyen de divers modèles d’infection in vitro et in vivo. Selon une étude in vitro, le ciclopirox agirait par chélation de cations polyvalents (Fe+3 ou Al+3), ce qui inhiberait certaines enzymes, dont l’activité dépend de métaux, responsables de la dégradation des peroxydes contenus dans la cellule fongique. On ignore toutefois la portée clinique de cette observation.
Pharmacocinétique
Des études pharmacocinétiques réalisées chez l'animal et l'être humain ont démontré que le ciclopirox olamine était absorbé rapidement après son administration orale, pour être ensuite complètement éliminé, chez toutes les espèces, dans les fèces et l'urine. La majeure partie du composé est excrétée sous forme inchangée ou sous forme de glucuronide. Après administration orale d'une dose de 10 mg de substance radiomarquée (ciclopirox radiomarqué au carbone 14) à des volontaires sains, environ 96 % de la radioactivité était excrétée par voie rénale en 12 heures. Quatre-vingt-quatorze pour cent de la radioactivité excrétée était constituée de dérivés glucuronidés. La glucuronidation constitue donc la principale voie de biotransformation du composé.
On a évalué l'absorption générale du ciclopirox chez 5 patients atteints d'onychomycose dermatophytique ayant appliqué la solution topique de ciclopirox (vernis à ongles) à 8 % p/p une fois par jour pendant 6 mois sur leurs ongles ainsi que sur 5 mm de peau au pourtour des ongles, sur l’ensemble des doigts et des orteils. La concentration sérique du ciclopirox, mesurée au hasard, et l'élimination urinaire du ciclopirox sur 24 heures ont été évaluées après 2 semaines, après 1, 2, 4 et 6 mois de traitement, puis 4 semaines après l'arrêt du traitement. Dans cette étude, le taux sérique de ciclopirox variait entre 12 et 80 ng/ml. D’après les valeurs urinaires, l'absorption moyenne du ciclopirox était inférieure à 5 % de la dose appliquée. Un mois après la fin du traitement, les concentrations sérique et urinaire du ciclopirox étaient inférieures au seuil de détection.
Lors de 2 essais avec excipient comparatif, des patients ont appliqué la solution topique de ciclopirox sur les ongles de tous les orteils et sur les ongles atteints de leurs doigts. Sur 66 patients affectés au hasard à recevoir le traitement actif, 24 ont présenté une concentration sérique décelable de ciclopirox lors d’au moins une mesure (éventail: 10,0 à 24,6 ng/ml). Il importe de préciser que 11 de ces 24 patients utilisaient simultanément un médicament à base de ciclopirox sous forme de ciclopirox olamine (crème Loprox®).
La pénétration de la solution topique de ciclopirox a été évaluée dans le cadre d'une étude in vitro. Après avoir appliqué du ciclopirox radiomarqué une fois sur des ongles d'orteils avulsés atteints d'onychomycose, on a constaté que le produit pénétrait jusqu'à une profondeur d'environ 0,4 mm. La concentration dans la tablette unguéale diminuait en fonction de la profondeur de l'ongle, constatation dont on ignore la portée clinique. On n'a pas mesuré la concentration du produit dans le lit de l'ongle.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Veuillez lire toute cette section attentivement afin de bien comprendre l'indication du produit
Le traitement topique au vernis à ongles APO-CICLOPIROX (solution topique de ciclopirox à 8 % p/p) est indiqué dans le cadre d'un programme de prise en charge complète des troubles unguéaux chez les patients immunocompétents présentant une onychomycose légère ou modérée (causée par Trychophyton rubrum) des ongles des doigts et des orteils, sans atteinte de la lunule. Le programme de prise en charge comprend l'élimination fréquente (p. ex. : une fois par mois) des parties friables des ongles atteints, par un professionnel de la santé formé dans le diagnostic et le traitement des troubles unguéaux et capable d'effectuer des interventions mineures sur les ongles. APO-CICLOPIROX ne doit donc être utilisé que sous surveillance médicale. On n'a pas établi l'innocuité ni l'efficacité d'une utilisation quotidienne du produit pendant plus de 48 semaines (voir PRECAUTIONS).
Résultats d’essais cliniques déterminants
On a utilisé la solution topique de ciclopirox pour le traitement de l’onychomycose du gros orteil (sans atteinte de la lunule) lors de 2 essais déterminants à double insu contre placebo. Les patients ont été traités une fois par jour jusqu'à 48 semaines durant et se faisaient enlever par l’examinateur, une fois par mois, la partie friable de l'ongle infecté. Au début de l'essai, de 20 % à 65 % de la tablette unguéale cible des patients était atteinte.
| Critères d'évaluation (analyse en intention de traiter) | ||||
| Paramètre d’efficacité | Essai 312‡ | Essai 313‡ | ||
| Ciclopirox | Placebo | Ciclopirox | Placebo | |
| Succès thérapeutique1 | 8/107 (8 %) | 1/107 (1 %) | 13/115 (11 %) | 1/115 (1 %) |
| Guérison clinique2 | 6/110 (6 %)† | 1/109 (1 %) | 10/118 (9 %) | 0/117 (0 %) |
| Guérison mycologique3 | 30/105 (29 %) | 14/105 (13 %) | 39/113 (35 %) | 10/114 (9 %) |
‡. Le dénominateur diffère d'une variable à l'autre, car certaines données n'étaient pas disponibles. †. p=0,055. Toutes les autres valeurs sont significatives sur le plan statistique (valeur CMH ≤ 0,02, répartition par établissement). | ||||
L’évaluation de l’efficacité post-traitement n’a été effectuée que chez les patients ayant obtenu une guérison clinique. On a donc recueilli des données post-thérapeutiques sur 12 sujets. Douze semaines après la fin du traitement par le ciclopirox, la réussite thérapeutique se maintenait chez 3 patients sur 6, et les épreuves mycologiques demeuraient négatives chez 6 sujets sur 9.
CONTRE-INDICATIONS
Le vernis à ongles APO-CICLOPIROX (solution topique de ciclopirox à 8 % p/p) est contre-indiqué chez les personnes présentant une hypersensibilité à l'un ou l'autre de ses ingrédients.
MISE EN GARDE
La solution topique de ciclopirox à 8 % p/p (vernis à ongles) n'est pas destinée à un usage ophtalmique, oral ni vaginal. Elle doit être utilisée uniquement sur les ongles et sur la peau qui les entoure.
PRÉCAUTIONS
On n'a réalisé aucune étude permettant de déterminer si le ciclopirox pourrait atténuer l'efficacité sur les onychomycoses des antifongiques administrés par voie générale. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’associer, dans le traitement de l’onychomycose, la solution topique de ciclopirox à 8 % p/p (vernis à ongles) à des antifongiques administrés par voie générale (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).
L'efficacité et l'innocuité n'ont pas été étudiées dans les populations énumérées ci-après, celles-ci ayant été exclues des essais cliniques: femmes enceintes, qui allaitent ou qui planifient une grossesse, personnes ayant des antécédents de déficit immunitaire (p. ex. : dermatomycoses étendues, persistantes ou de siège inusité, dermite séborrhéique étendue, zona [herpes zoster] récent ou récidivant, ou herpès [herpes simplex] persistant), porteurs du VIH, greffés, patients sous anticonvulsivants, et diabétiques insulinodépendants ou atteints d'une neuropathie diabétique. Ont également été exclus des essais cliniques les patients atteints de pied d'athlète plantaire grave (pied mocassin).
On ne dispose pas, à ce jour, d'expérience clinique pertinente auprès de patients atteints de diabète insulinodépendant ou de neuropathie diabétique. Il convient d’évaluer soigneusement les risques associés à l'élimination des parties friables des ongles infectés par un professionnel de la santé et à la taille des ongles par le patient avant de prescrire le produit à une personne ayant des antécédents de diabète insulinodépendant ou de neuropathie diabétique.
En cas de réaction évoquant une sensibilité ou une irritation chimique pendant l'utilisation de la solution topique de ciclopirox, on doit mettre fin au traitement et prendre les mesures thérapeutiques qui s'imposent.
Grossesse
On n'a observé aucune malformation foetale significative lors d’études de tératologie réalisées chez la souris, la rate, la lapine et la guenon à l'aide de doses orales de ciclopirox allant, respectivement, jusqu’à 77, 23, 23 et 38,5 mg mg/kg/jour de ciclopirox olamine), d'une part, de même que chez la rate et la lapine au moyen de doses topiques allant respectivement jusqu’à respectivement 92,4 et 77 mg/kg/jour, d'autre part.
Au cours d’études de tératologie portant sur le ciclopirox sous forme d'acide libre, le produit a été administré à des rates, à des doses orales de 20, de 50 ou de 125 mg/kg/jour, et à des lapines, à des doses orales de 12,5, de 32 ou de 80 mg/kg/jour : aucune malformation fœtale significative n'a été observée.
On ne dispose d'aucune étude bien conçue et adéquatement contrôlée sur l'utilisation topique du ciclopirox durant la grossesse. La solution topique de ciclopirox ne devrait donc être employé chez la femme enceinte que si les bienfaits escomptés du traitement en justifient les risques pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si le ciclopirox est excrété dans le lait maternel. Toutefois, comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel, la prudence est de mise lors de l'utilisation de la solution topique de ciclopirox durant l’allaitement.
Pédiatrie
L'innocuité et l'efficacité du produit chez l'enfant n'ont pas été établies.
Gériatrie
Les sujets de 65 ans ou plus n'étaient pas assez nombreux lors des essais cliniques avec excipient comparatif réalisés sur PENLAC aux États-Unis pour qu'on puisse déterminer si leur réponse au traitement est différente de celle de sujets plus jeunes. Selon l'expérience clinique rapportée, il n’existe pas de différence de réactions au produit entre les patients âgés et les plus jeunes.
Renseignements à communiquer aux patients
On doit transmettre au patient des instructions sur l'emploi de PENLAC (voir la section RENSEIGNEMENTS DESTINES AUX PATIENTS).
Voici ce qu’il faut dire au patient.
- 1. Éviter tout contact avec les yeux et les muqueuses de même qu'avec la peau, sauf celle qui entoure immédiatement l'ongle/les ongles à traiter. APO-CICLOPIROX est destiné à un usage externe seulement.
- 2. Appliquer APO-CICLOPIROX uniformément sur toute la tablette unguéale et sur 5 mm de la peau au pourtour de l'ongle. Dans la mesure du possible, appliquer APO-CICLOPIROX sur le lit de l'ongle, sous l’ongle et sur la face antérieure de la tablette unguéale, lorsqu'elle se détache du lit unguéal (p. ex. : onycholyse). L'application du produit sur la peau entourant l'ongle peut provoquer une légère irritation transitoire (rougeur).
- 3. Limer et couper les ongles une fois par semaine durant le traitement par APO-CICLOPIROX.
- 4. Durant le traitement, faire enlever la partie détachée de l'ongle infecté tous les mois par un professionnel de la santé.
- 5. Aviser un professionnel de la santé en cas de diabète ou d'engourdissement des orteils ou des doigts, afin qu’il en tienne compte dans l’élaboration du programme de soins.
- 6. Aviser un professionnel de la santé si les signes d’irritation augmentent (rougeurs, démangeaisons, sensation de brûlure, ampoule, oedème, suintement) au lieu d’application.
- 7. On considère que 48 semaines de traitement quotidien par APO-CICLOPIROX, associé à l'élimination, par un professionnel de la santé, de la partie détachée de l'ongle infecté tous les mois, constituent habituellement un traitement complet permettant d'obtenir un ongle sain ou presque sain (atteinte unguéale résiduelle d'au plus 10 %).
- 8. Les premiers signes d'amélioration des symptômes peuvent ne se manifester qu'au bout de 6 mois d'un traitement comportant l'élimination des parties détachées de l'ongle infecté par un professionnel.
- 9. Il est possible que l'utilisation de ce médicament ne permette pas à l'ongle de retrouver une apparence parfaitement saine. En effet, à la fin des essais cliniques, moins de 12 % des patients avaient un ongle d'orteil sain ou presque sain.
- 10. Ne pas appliquer de vernis à ongles ordinaire ni d'autres produits cosmétiques sur les ongles traités.
- 11. N'utiliser le médicament que pour le problème pour lequel il a été prescrit.
- 12. Éviter d’utiliser le produit près d’une source de chaleur ou d’une flamme, car il est inflammable.
RÉACTIONS INDÉSIRABLES
Lors des essais cliniques avec excipient comparatif réalisés aux États-Unis, 9 % (30/327) des patients traités par solution topique de ciclopirox à 8 % p/p (vernis à ongles) et 7 % (23/328) des sujets qui recevaient l'excipient ont rapporté des effets indésirables survenus en cours de traitement (EISCT) qui, selon les chercheurs, étaient liés aux substances étudiées. L'incidence de ces effets indésirables, inférieure à 1 %, était semblable dans les 2 groupes de patients pour tous les systèmes ou appareils, sauf la peau et les annexes. Au total, 8 % (27/327) des patients traités par le ciclopirox et 4 % (14/328) des sujets du groupe excipient ont signalé la survenue d'au moins 1 effet indésirable touchant la peau ou les annexes.
Érythème du pourtour de l’ongle et/ou de la partie proximale du repli cutané de l'ongle ont été les EISCT les plus fréquents liés au médicament à l'étude. Ces réactions (inscrites comme « éruptions cutanées ») se sont produites chez 5 % (16/327) des patients traités par la solution topique de ciclopirox et chez 1 % (3/328) des patients du groupe témoin.
Parmi les autres EISCT qu’on croit attribuables à la substance étudiée lors des essais avec excipient comparatif réalisés aux États-Unis, on note certains troubles unguéaux, tels que altération de la morphologie ou de la couleur, irritation et ongle incarné. L'incidence de ces troubles unguéaux était comparable dans chacun des groupes, soit 2 % (6/327) dans le groupe solution topique de ciclopirox et 2 % (7/328) dans le groupe excipient.
Les réactions au lieu d'application et/ou les sensations de brûlure à la peau ont été considérées comme liées au médicament à l'étude chez 1 % des sujets, tant dans le groupe solution topique de ciclopirox que dans le groupe excipient (3/327 et 4/328, respectivement).
Le tableau suivant donne un résumé des EISCT considérés comme liés au médicament à l'étude et signalés le plus souvent lors des essais de phase II et III avec excipient comparatif, réalisés aux États-Unis.
Système ou appareil EISCT | Solution topique de ciclopirox n (%) | Excipient n (%) |
| Nombre de patients traités | 327 (100,00) | 328 (100,0) |
| Patients ayant des EISCT considérés lies au traitement | 30 (9,2) | 23 (7,0) |
| Peau et annexes | 27 (8,3) | 14 (4,3) |
| Érythème pourtour ongle ou partie prox. repli cutané | 16 (4,9) | 3 (0,9) |
| Troubles unguéaux† | 6 (1,8) | 7 (2,1) |
| Réaction au lieu d’application/Sensation de brûlure | 3 (0,9) | 4 (1,2) |
| Autres‡ | 2 (0,6) | 0 (0,0) |
| Autres | 0 - 1 (0,0 - 0,3) | 0 - 3 (0 - 0,9) |
† Par exemple, altération de la morphologie ou de la couleur, irritation et ongle incarné. ‡ Autres : Sécheresse de la peau, prurit. | ||
On a évalué l'emploi de solution topique de ciclopirox pendant 48 autres semaines dans le cadre d’une prolongation d’essai ouvert mené auprès de patients traités antérieurement au cours des essais avec excipient comparatif. Trois pour cent (9/281) des patients traités par solution topique de ciclopirox ont éprouvé au moins un EISCT qui, selon l'investigateur, était lié aux substances étudiées. Les réactions signalées le plus souvent ont été une légère éruption cutanée — plus précisément un érythème périunguéal (1 % [2/281]) — et des troubles unguéaux (1 % [4/281]). L’incidence des autres EISCT considérés comme liés au médicament à l'étude était inférieure à 1 %.
Les effets indésirables signalés lors des essais cliniques comparatifs et ouverts sur le vernis à ongles à base de ciclopirox à 8 % réalisés ailleurs qu'aux États-Unis étaient similaires à ceux des essais réalisés dans ce pays.
Données de pharmacovigilance
Les données de pharmacovigilance relatives aux produits contenant du ciclopirox, y compris le vernis à ongles à base de ciclopirox à 8 %, font état de dermite de contact.
SURDOSE : SYMPTÔMES ET TRAITEMENT
Le risque de surdose pendant un traitement topique par le vernis à ongles à base de ciclopirox à 8 % est extrêmement faible.
Lors d'une épreuve de toxicité orale aiguë réalisée chez le rat, la DL50 était supérieure à 10 ml/kg de vernis à ongles à base de ciclopirox à 8 %. Cette dose correspond, chez un adulte pesant 60 kg, à 600 ml, soit plus de 1 000 flacons de 3 ml. Par ailleurs, le vernis à ongles ayant mauvais goût, il est improbable qu'une surdose par ingestion se produise.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Le vernis à ongles APO-CICLOPIROX (solution topique de ciclopirox à 8 % p/p) doit être utilisé dans le cadre d'une prise en charge complète de l’onychomycose. Cette prise en charge comprend l'élimination mensuelle, par un professionnel de la santé, des parties détachées de l'ongle infecté, une taille hebdomadaire effectuée par le patient et l'application quotidienne du médicament. On devra élaborer avec soin le programme d'entretien des ongles chez le patient diabétique (voir PRECAUTIONS).
Soins des ongles exécutés par un professionnel de la santé
Tous les mois, un professionnel formé dans le traitement des troubles unguéaux doit éliminer les parties friables de l'ongle infecté, tailler les ongles infectés et limer la corne excédentaire.
Soins des ongles exécutés par le patient
Le patient doit éliminer les parties détachées de l'ongle infecté à l'aide d'une lime émeri, puis se couper les ongles tous les 7 jours après avoir enlevé le vernis à ongles APO-CICLOPIROX avec de l'alcool isopropylique, le tout conformément aux instructions d'un professionnel de la santé.
Le patient doit appliquer APO-CICLOPIROX sur tous les ongles infectés 1 fois par jour, à l'aide du pinceau applicateur, de préférence au coucher ou 8 heures avant de se laver.
APO-CICLOPIROX doit être appliqué uniformément sur toute la tablette unguéale.
Dans la mesure du possible, APO-CICLOPIROX doit être appliqué sur le lit de l'ongle, sous l’ongle et sur la face antérieure de la tablette unguéale, lorsqu'elle se détache du lit unguéal (p. ex. : onycholyse).
Le patient ne doit pas enlever APO-CICLOPIROX tous les jours. Le vernis doit être appliqué chaque jour sur la couche précédente, puis enlevé tous les 7 jours à l'aide d'alcool isopropylique. Le même cycle se répétera tout au long du traitement.
INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
Produit actif
Dénomination internationale: ciclopirox
Nom chimique : 1) 6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methyl-2(1H)-pyridone
- 2) 2(1H)-Pyridinone, 6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methyl-
Structure moléculaire :
Formule moléculaire : C12H17NO2
Poids moléculaire : 207,27
pH : 5,0
pKa : 7,2
Description : Le ciclopirox est une poudre allant de blanche à légèrement jaunâtre, cristalline, dont le point de fusion se situe entre 141 °C et 143 °C. Il est légèrement soluble dans l’eau, très soluble dans le dichlorométhane et dans l’éthanol à 96 %, et soluble dans l’éther.
Composition
Un gramme de vernis à ongles APO-CICLOPIROX (solution topique de ciclopirox à 8 % p/p) contient 80 mg de ciclopirox dans une base constituée d'acétate d'éthyle, d'alcool isopropylique et d'ester monobutylique de poly(éther méthylique vinylique/acide maléique) dans de l'alcool isopropylique. L'acétate d'éthyle et l'alcool isopropylique sont des solvants qui se vaporisent après application.
Stabilité et rangement du médicament
APO-CICLOPIROX doit être rangé à température ambiante entre 15 °C et 30 °C (59 °F – 86 °F) à l’abri de la lumière (remettre le flacon dans l’emballage après application). ATTENTION : produit inflammable. Garder à l’abri de la chaleur et du feu.
FORMES PHARMACEUTIQUES DISPONIBLES
Le vernis à ongles APO-CICLOPIROX (Solution topique de ciclopirox 8 % p/p) est une solution translucide, incolore ou légèrement jaunâtre destinée à l’application topique. Il est disponible dans des flacons de verre de 6 g munis d’un couvercle à vis auquel est fixé un pinceau applicateur.