Ciclopirox Topical Solution : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le ciclopirox sous forme d'acide libre est un antimycotique qui inhibe la croissance de plusieurs champignons in vitro, notamment Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum,

Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, Candida albicans, Candida tropicalis et

Candida pseudotropicalis.

Le mode d'action du ciclopirox a été examiné lors d'études in vitro et in vivo réalisées à l'aide de divers modèles d'infection. Selon une étude in vitro, le ciclopirox agirait par chélation de cations polyvalents (Fe⁺³ ou Al⁺³), ce qui donnerait lieu à une inhibition des enzymes métallodépendantes responsables de la dégradation des peroxydes contenus dans la cellule fongique. On ignore toutefois la portée clinique de cette observation.

Paramètres pharmacocinétiques

Lors d'études pharmacocinétiques réalisées chez l'animal et l'être humain, on a démontré que le ciclopirox olamine était absorbé rapidement après son administration orale, pour être ensuite complètement éliminé, chez toutes les espèces, dans les selles et l'urine. La plus grande partie du composé est excrétée sous forme inchangée ou sous forme de glucuronide. Après l'administration orale d'une dose de 10 mg de substance radiomarquée (ciclopirox radiomarqué au carbone 14) à des volontaires en bonne santé, environ 96 % de la radioactivité a été excrétée par voie rénale dans un délai de 12 heures. Quatre-vingt-quatorze pour cent de la radioactivité excrétée revêtait la forme de glucuronides. La glucuronidation constitue donc la principale voie métabolique du composé.

On a mesuré l'absorption générale du ciclopirox chez 5 patients atteints d'une onychomycose dermatophytique, qui ont appliqué la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p, une fois par jour, pendant 6 mois sur l'ongle de leurs 10 doigts et de leurs 10 orteils de même que sur 5 mm de peau au pourtour de l'ongle. Les concentrations sériques du ciclopirox au hasard, et l'élimination urinaire du ciclopirox sur une période de 24 heures, ont été évaluées après 2 semaines, après 1, 2, 4 et 6 mois de traitement, puis 4 semaines après l'arrêt du traitement. Au cours de cette étude, le taux sérique de ciclopirox a varié entre 12 et 80 ng/mL. À en juger par les valeurs urinaires, l'absorption moyenne du ciclopirox s'est établie à moins de 5 % de la dose de vernis à ongles appliquée. Un mois après la fin du traitement, les concentrations sérique et urinaire du ciclopirox étaient inférieures au seuil de détection.

Lors de 2 essais avec excipient comparatif, des patients ont appliqué la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p sur tous les ongles de leurs orteils et sur les ongles atteints de leurs doigts. Sur 66 sujets, choisis au hasard, utilisant le traitement actif, 24 ont présenté une concentration sérique décelable de ciclopirox à un moment donné de l'intervalle posologique (éventail : 10,0 à 24,6 ng/mL). Il importe toutefois de préciser que 11 de ces 24 patients utilisaient en concomitance un médicament à base de ciclopirox sous forme de ciclopirox olamine (crème Loprox^®).

La pénétration de la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p a été évaluée dans le cadre d'une étude in vitro. Après avoir appliqué du ciclopirox radiomarqué une fois sur des ongles d'orteils atteints d'une onychomycose et ayant fait l'objet d'une avulsion, on a constaté que le produit pénétrait jusqu'à une profondeur d'environ 0,4 mm. La concentration dans la tablette unguéale diminuait en fonction de la profondeur de l'ongle, constatation dont on ignore la portée clinique. On n'a pas mesuré la concentration du produit dans le lit de l'ongle.

INDICATION ET USAGE CLINIQUE

Veuillez lire attentivement toute cette section afin de bien comprendre l'indication du produit.

Le recours au traitement topique à l'aide de la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p est indiqué dans le cadre d'un programme de prise en charge complète des troubles unguéaux chez les patients immunocompétents aux prises avec une onychomycose légère ou modérée (causée par Trichophyton rubrum) des ongles de doigts et des ongles d'orteils, sans atteinte de la lunule. Ce programme de prise en charge comprend l'élimination fréquente (p. ex., 1 fois par mois) des parties libres de l'ongle infecté par un professionnel de la santé possédant des compétences particulières dans le diagnostic ainsi que le traitement des troubles unguéaux et capable d'effectuer des interventions unguéales mineures. Ainsi, la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p ne doit être utilisée que sous surveillance médicale. On n'a pas établi l'innocuité ni l'efficacité d'une utilisation quotidienne du produit pendant plus de 48 semaines (voir la section PRÉCAUTIONS).

Résultats des essais cliniques repères

On a utilisé la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p pour le traitement d’une onychomycose siégeant au gros orteil (sans atteinte de la lunule) lors de 2 essais repères réalisés à double insu et contrôlés par placebo. Les patients ont été traités une fois par jour pendant une période allant jusqu'à 48 semaines et se faisaient enlever, une fois par mois, la partie libre de l'ongle infecté par le chercheur. Au début de l'essai, de 20 % à 65 % de la tablette unguéale cible était atteinte.

Paramètres (population en intention de traiter)

1 Réussite thérapeutique : culture négative, épreuve avec KOH négative, atteinte de ≤ 10 % de l'ongle cible

2 Guérison clinique : culture et épreuve avec KOH négatives, score d'évaluation global = ongle sain

3 Guérison mycologique : culture et épreuve avec KOH négatives

‡ Le dénominateur diffère d'une variable à l'autre, car certaines données n'étaient pas disponibles.

† p = 0,055 Toutes les autres valeurs sont significatives sur le plan statistique (valeur CMH ≤ 0,02, répartition par établissement)

L'efficacité du traitement a été évaluée après la fin de l'essai uniquement chez les patients qui avaient obtenu une guérison clinique. Ainsi, on a recueilli des données post-thérapeutiques sur 12 sujets. Douze semaines après la fin du traitement par le ciclopirox, la réussite thérapeutique se maintenait chez 3 patients sur 6, et les épreuves mycologiques demeuraient négatives chez 6 sujets sur 9.

CONTRE-INDICATION

L'emploi de la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p est contre-indiqué chez les personnes présentant une hypersensibilité à l'un ou l’autre de ses ingrédients.

MISES EN GARDE

La Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p n'est pas destinée à un usage ophtalmique, oral ni intravaginal. Il doit être utilisé uniquement sur les ongles et sur la peau qui entoure immédiatement les ongles.

PRÉCAUTIONS

Aucune étude n’a été réalisée qui permettrait de déterminer si le ciclopirox pourrait atténuer l'efficacité des antifongiques administrés par voie générale indiqués pour le traitement des onychomycoses. Par conséquent, l'utilisation concomitante de la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p et d'antifongiques administrés par voie générale indiqués pour le traitement des onychomycoses n'est pas recommandée (voir la section INDICATION ET USAGE CLINIQUE).

Le profil d'efficacité et l'innocuité de la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p n'a pas été étudié dans les populations énumérées ci-après, celles-ci ayant été exclues des essais cliniques : femmes enceintes, qui allaitent ou qui planifient une grossesse, personnes ayant des antécédents de déficit immunitaire (p. ex., dermatomycoses étendues, persistantes ou de siège inusité, dermatite séborrhéique étendue, zona [herpes zoster] récent ou récidivant, ou herpès [herpes simplex] persistant), porteurs du VIH, receveurs de greffe, personnes qui doivent prendre des médicaments pour maîtriser l’épilepsie, et diabétiques insulinodépendants ou atteints d'une neuropathie diabétique. Ont également été exclus des essais cliniques les patients souffrant d'un pied d'athlète grave siégeant à la plante du pied (de type mocassin).

À ce jour, on n'a pas acquis d'expérience clinique pertinente auprès de patients atteints de diabète insulinodépendant ou d'une neuropathie diabétique. Il convient de soupeser soigneusement les risques associés à l'élimination des parties libres des ongles infectés par un professionnel de la santé et à la taille des ongles par le patient avant de prescrire la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p à une personne ayant des antécédents de diabète sucré insulinodépendant ou de neuropathie diabétique.

En cas de réactions évoquant une sensibilité ou une irritation due à un produit chimique pendant l'utilisation de la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p, on doit mettre fin au traitement et prendre les mesures thérapeutiques qui s'imposent.

Femmes enceintes

On n'a pas observé de malformations fœtales significatives lors des études de tératologie réalisées chez la souris, la rate, la lapine et la guenon à l'aide de doses orales de ciclopirox ayant atteint respectivement 77, 23, 23 et 38,5 mg (ciclopirox olamine/kg/jour), d'une part, de même que chez la rate et la lapine au moyen de doses topiques ayant atteint respectivement 92,4 et 77 mg/kg/jour, d'autre part.

Le ciclopirox sous forme d'acide libre a également fait l'objet d'études de tératologie. On a administré à des rates des doses de 20, de 50 ou de 125 mg/kg/jour par voie orale, et à des lapines des doses de 12,5, de 32 ou de 80 mg/kg/jour par voie orale : aucune malformation fœtale significative n'a été observée.

On ne dispose d'aucune étude adéquate et bien contrôlée portant sur l'utilisation topique du ciclopirox chez la femme enceinte. La Solution topique de Ciclopirox ne devrait donc être employée pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés du traitement en justifient les risques pour le fœtus.

Mères allaitantes

On ignore si le ciclopirox est excrété dans le lait maternel. Toutefois, comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de la Solution topique de Ciclopirox chez une femme qui allaite.

Enfants

L'innocuité et l'efficacité du produit chez l'enfant n'ont pas été établies.

Personnes âgées

Les sujets de 65 ans ou plus n'étaient pas assez nombreux lors des essais cliniques avec excipient comparatif réalisés sur la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p aux États-Unis pour qu'on puisse déterminer si leur réponse au traitement est différente de celle de sujets plus jeunes. Selon l’expérience clinique dont on a fait état, la réaction au traitement ne diffère pas chez les personnes âgées.

Renseignements à transmettre au patient

On doit communiquer au patient des directives concernant le mode d'emploi de la Solution topique de Ciclopirox (voir la section RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT).

L'information à communiquer au patient :

1. 1. Éviter tout contact avec les yeux et les muqueuses de même qu'avec la peau, sauf celle qui entoure immédiatement l'ongle à traiter. La Solution topique de Ciclopirox est réservée à usage externe seulement.
2. 2. Appliquer la Solution topique de Ciclopirox uniformément sur toute la tablette unguéale et sur 5 mm de la peau au pourtour de l'ongle. Dans la mesure du possible, appliquer la Solution topique de Ciclopirox sur le lit de l'ongle, sur l'hyponychium et sur la face antérieure de la tablette unguéale, lorsqu'elle se détache du lit unguéal (p. ex., les cas d'onycholyse). L'application du produit sur la peau entourant l'ongle peut provoquer une légère irritation transitoire (rougeurs).
3. 3. Se limer et se couper les ongles, une fois par semaine, pendant le traitement par la Solution topique de Ciclopirox.
4. 4. Pendant le traitement, faire enlever la partie libre de l'ongle infecté tous les mois par un professionnel de la santé.
5. 5. En cas de diabète ou d'engourdissement des orteils ou des doigts, aviser un professionnel de la santé, qui devra tenir compte de ces particularités lors de l'élaboration d'un programme d'entretien des ongles.
6. 6. Si des signes d'irritation plus marquée apparaissent au lieu d'application (rougeurs, démangeaisons, sensation de brûlure, ampoule, enflure, suintement), en informer un professionnel de la santé.
7. 7. Un traitement quotidien par la Solution topique de Ciclopirox et l'élimination, par un professionnel de la santé, de la partie libre de l'ongle infecté tous les mois pendant une période allant jusqu'à 48 semaines constituent habituellement un traitement complet permettant d’obtenir un ongle sain ou presque sain (atteinte unguéale résiduelle de 10 % ou moins).
8. 8. Il se peut que les premiers signes d'amélioration des symptômes ne soient visibles qu'au bout de 6 mois d’un traitement comportant l’élimination des parties libres de l'ongle infecté par un professionnel.
9. 9. Il est possible que l’utilisation de ce médicament ne permette pas à l'ongle de retrouver une apparence parfaitement saine. En effet, moins de 12 % des patients avaient un ongle d'orteil d’apparence saine ou presque à la fin des essais cliniques.
10. 10. Ne pas appliquer de vernis à ongles ordinaire ni d'autres produits cosmétiques sur les ongles traités.
11. 11. N'utiliser le médicament que pour le trouble de santé pour lequel il a été prescrit.
12. 12. Ne pas utiliser le médicament près d'une source de chaleur ou de flammes nues, car il est inflammable.

EFFETS INDÉSIRABLES

Lors des essais cliniques avec excipient comparatif réalisés aux États-Unis, 9 % (30/327) des patients traités par la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p et 7 % (23/328) des sujets qui recevaient l'excipient ont fait état d’effets indésirables survenus en cours de traitement (EISCT) qui, selon le chercheur, étaient liés aux substances étudiées. L'incidence de ces effets indésirables, inférieure à 1 %, était semblable dans les 2 groupes de sujets pour tous les systèmes ou appareils du corps, sauf la peau et les annexes. Au total, 8 % (27/327) des patients traités par le ciclopirox et 4 % (14/328) des sujets du groupe recevant l’excipient ont signalé la survenue d'au moins un effet indésirable touchant la peau ou les annexes.

L'érythème péri-unguéal et l'érythème de la partie proximale du repli cutané de l'ongle ont été les EISCT liés au médicament à l'étude et les plus fréquents. Ces réactions (considérées comme des éruptions cutanées) se sont produites chez 5 % (16/327) des patients traités par la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p et chez 1 % (3/328) des sujets du groupe recevant l’excipient.

Parmi les autres EISCT qui pourraient avoir été causés par les substances à l'étude lors des essais avec excipient comparatif réalisés aux États-Unis, on note des troubles unguéaux, tels que l'altération de la morphologie ou de la couleur, l'irritation et l'ongle incarné. L'incidence de ces troubles unguéaux était comparable dans chacun des groupes, soit 2 % (6/327) dans le groupe traité par la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p et 2 % (7/328) dans le groupe recevant l’excipient.

Les réactions au lieu d'application et/ou les sensations de brûlure à la peau ont été considérées comme liées au médicament à l'étude chez 1 % des sujets, tant dans le groupe traité par la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p que dans le groupe recevant l’excipient (3/327 et 4/328, respectivement).

On trouve dans le tableau ci-après un résumé des EISCT considérés comme liés au médicament à l'étude et signalés le plus souvent lors des essais de phase II et III avec excipient comparatif, réalisés aux États-Unis.

†Troubles unguéaux : altération de la morphologie ou de la couleur, irritation et ongle incarné

‡Autres : Sécheresse de la peau, prurit

On a évalué l'emploi de la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p pendant 48 autres semaines dans le cadre d’une étude de prolongation ouverte à laquelle prenaient part des sujets traités antérieurement lors des études portant sur l’excipient comparatif. Trois pour cent (9/281) des patients traités par le ciclopirox ont éprouvé au moins un EISCT qui, selon le chercheur, était lié aux substances étudiées. Parmi les réactions signalées le plus souvent figuraient une légère éruption cutanée sous forme d’érythème périunguéal (1 % [2/281]) et des troubles unguéaux (1 % [4/281]). Les autres EISCT considérés comme liés au médicament à l'étude sont survenus suivant une incidence inférieure à 1 %.

Les effets indésirables signalés lors des essais cliniques comparatifs et ouverts effectués sur le vernis à ongles à base de ciclopirox à 8 % et réalisés ailleurs qu'aux États-Unis étaient similaires à ceux des études américaines.

Expérience post-commercialisation

Les données de pharmacovigilance relatives aux produits contenant du ciclopirox, y compris le vernis à ongles à base de ciclopirox à 8 %, font état de dermatite de contact.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Le risque de surdosage pendant un traitement topique par le vernis à ongles à base de ciclopirox à 8 % est extrêmement faible.

Lors d'une épreuve de toxicité orale aiguë réalisée chez le rat, la DL₅₀ était supérieure à

10 mL/kg de vernis à ongles à base de ciclopirox à 8 %. Cette dose correspond, chez un adulte pesant 60 kg, à 600 mL, soit plus de 1 000 fioles de 3 mL. Par ailleurs, comme le vernis à ongles a mauvais goût, il est improbable qu'un surdosage se produise par suite de son ingestion.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

L’utilisation de la Solution topique de Ciclopirox est indiquée pour la prise en charge unguéale complète chez les patients présentant une onychomycose. Cette prise en charge comprend l'élimination mensuelle des parties libres de l'ongle infecté par un professionnel de la santé, une taille hebdomadaire effectuée par le patient et l'application quotidienne du médicament. On devra déterminer avec circonspection le programme d'entretien des ongles qui convient au patient diabétique (voir la section PRÉCAUTIONS).

Soins unguéaux par un professionnel de la santé

Un professionnel expérimenté dans le traitement des troubles unguéaux doit procéder à l'élimination mensuelle des parties libres de l'ongle infecté, à la taille de l'ongle onycholytique et au limage des tissus cornés excédentaires.

Soins unguéaux par le patient

Le patient doit éliminer les parties libres de l'ongle à l'aide d'une lime émeri, puis se couper les ongles tous les 7 jours après avoir enlevé le vernis à ongles Solution topique de Ciclopirox avec de l'alcool isopropylique, conformément aux directives d'un professionnel de la santé.

Le patient doit appliquer la Solution topique de Ciclopirox sur tous les ongles infectés, une fois par jour, à l'aide du pinceau applicateur, de préférence au coucher ou 8 heures avant de se laver.

La Solution topique de Ciclopirox doit être appliquée uniformément sur toute la tablette unguéale.

Dans la mesure du possible, la Solution topique de Ciclopirox doit être appliquée sur le lit de l'ongle, sur l'hyponychium et sur la face antérieure de la tablette unguéale, lorsqu'elle se détache du lit unguéal (p. ex., les cas d'onycholyse).

Le patient ne doit pas enlever la Solution topique de Ciclopirox tous les jours. En effet, le vernis doit être appliqué chaque jour sur la couche précédente, puis enlevé tous les 7 jours à l'aide d'alcool isopropylique. Ce cycle se répétera tout au long du traitement.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Ciclopirox

Dénomination chimique : 6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-méthylpyridin-2(1H)-one

Formule moléculaire : C₁₂H₁₇NO₂

Masse moléculaire : 207,27 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le ciclopirox est une poudre cristalline blanche ou blanc jaunâtre, dont le point de fusion se situe entre 140 et 145 °C. Il est peu soluble dans l’eau, très soluble dans le chlorure de méthylène; facilement soluble dans l’éthanol, le méthanol, le toluène; soluble dans l’acétate d’éthyle.

Composition

Chaque gramme de la Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p contient 80 mg de ciclopirox dans une base constituée d'acétate d'éthyle, d'alcool isopropylique et d'ester monobutylique du poly(oxyde de méthyle et de vinyle/acide maléique) dans de l'alcool isopropylique. L'acétate d'éthyle et l'alcool isopropylique sont des solvants qui se vaporisent après l'application.

Stabilité et entreposage

La Solution topique de Ciclopirox à 8 % p/p doit être conservée à une température de 25 °C. Ce produit craint la lumière : le remettre dans sa boîte d’origine après chaque utilisation. ATTENTION : Produit inflammable. Tenir loin de la chaleur et des flammes.

PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES

La Solution topique de Ciclopirox à 8% p/p est une solution claire, incolore ou légèrement jaunâtre, à appliquer uniquement sur les ongles des doigts et des orteils de même que sur la peau qui entoure immédiatement les ongles. Il est présenté en fioles de verre de 6,6 mL munies d'un bouchon à vis auquel est fixé un pinceau applicateur.