Apo-Diltiaz Tz : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

APO-DILTIAZ TZ (chlorhydrate de diltiazem) est un inhibiteur calcique (antagoniste du calcium).

Mode d’action

L’effet thérapeutique des médicaments de ce groupe serait lié à leur activité cellulaire spécifique qui consiste à inhiber de façon sélective le flux transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle vasculaire lisse. La contractilité de ces tissus dépend de l’entrée du calcium extracellulaire dans les cellules par l’intermédiaire de canaux ioniques spécifiques. Le diltiazem bloque l’entrée des ions calcium dans le canal lent sans influer de manière importante sur le flux transmembranaire des ions sodium dans le canal rapide. Ce phénomène entraîne une diminution du nombre d’ions calcium libres dans les cellules des tissus cardiovasculaires mentionnés ci-dessus. Le diltiazem ne modifie pas la quantité totale de calcium sérique.

Hypertension : L’effet antihypertensif du diltiazem serait attribuable en grande partie à son action vasodilatatrice sur les vaisseaux sanguins périphériques qui entraîne une diminution de la résistance vasculaire périphérique.

Angor : Le mécanisme précis par lequel le diltiazem soulage l’angor n’a pas été entièrement élucidé, mais on croit que son action vasodilatatrice jouerait un rôle prépondérant.

Dans le cas de l’angor d’effort, il semble que l’action du diltiazem soit liée à la diminution de la demande en oxygène du myocarde. Ce phénomène est probablement causé par une baisse de la tension artérielle attribuable à la diminution de la résistance périphérique et de la fréquence cardiaque.

Effets hémodynamiques et électrophysiologiques

Le diltiazem exerce ses effets antihypertenseurs en position couchée et debout. Généralement, la fréquence cardiaque au repos diminue légèrement. Pendant l’exercice dynamique, l’augmentation de la pression diastolique est inhibée tandis que la pression systolique maximale n’est généralement pas modifiée. À l’effort maximal, la fréquence cardiaque diminue. Les études menées jusqu’à maintenant, principalement auprès de patients présentant une fonction ventriculaire normale, ont montré l’absence d’effet sur le débit cardiaque, la fraction d’éjection et la pression ventriculaire gauche télédiastolique. Le traitement prolongé par le diltiazem n’entraîne aucune variation ni diminution du taux de catécholamines plasmatiques circulantes. Cependant, aucune augmentation de l’activité de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone n’a été observée. Le diltiazem inhibe les effets rénaux et périphériques de l’angiotensine II.

Chez l’humain, l’administration de diltiazem à raison de 20 mg par voie intraveineuse prolonge d’environ 20 % le temps de conduction nodal (intervalle AH) et les périodes réfractaires fonctionnelle et effective du nœud auriculo-ventriculaire. L’administration prolongée de diltiazem par voie orale à des doses allant jusqu’à 540 mg par jour a entraîné un léger allongement de l’intervalle PR. Des cas de bloc A-V du second et du troisième degré ont été observés (voir la section intitulée MISES EN GARDE). Chez les patients atteints du syndrome de dysfonctionnement sinusal, le diltiazem prolonge considérablement le cycle sinusal (jusqu’à 50 % dans certains cas).

Pharmacocinétique

Le diltiazem est bien absorbé dans le tractus gastro-intestinal et il subit un important métabolisme de premier passage qui lui donne une biodisponibilité absolue d’environ 40 % (comparativement à l’administration par voie intraveineuse).

Les concentrations sanguines thérapeutiques semblent se situer entre 50 et 200 ng/mL et la demi-vie d’élimination plasmatique (phase bêta) après l’administration d’une dose unique ou de doses multiples est d’environ 3,5 à 6,0 heures. Des études in vitro portant sur les liaisons sériques chez l’humain ont révélé que de 70 à 80 % du diltiazem se lie aux protéines plasmatiques. Après un important métabolisme hépatique, seulement 2 à 4 % du médicament se retrouve sous forme inchangée dans l’urine et 6 à 7 % sous forme de métabolites.

Les voies métaboliques d’APO-DILTIAZ TZ comprennent la N-déméthylation et la O-déméthylation (réalisées par le système du cytochrome P450), la désacétylation (effectuée par les estérases plasmatiques et tissulaires), en plus de la conjugaison (sulfatation et glycuronidation). Des études in vitro ont montré que l’isoenzyme CYP 3A4 était la principale enzyme intervenant dans la N-déméthylation. Le principal métabolite, le désacétyl-diltiazem, est présent dans le plasma à des concentrations qui représentent 10 à 20 % de celles de la molécule mère et son pouvoir de vasodilatation coronarien se situe entre 25 et 50 % de celui du diltiazem.

Chlorhydrate de diltiazem en capsule à libération prolongée : Comparativement à la préparation à libération immédiate en comprimé à l’état d’équilibre, la préparation de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée est absorbée à environ 93 %. Lorsque le chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée était administré en même temps qu’un petit déjeuner riche en matières grasses, le taux d’absorption du diltiazem n’était pas modifié. Cependant, le t_max était légèrement plus court. Aucun cas de libération massive du médicament n’a été observé. La demi-vie d’élimination apparente après l’administration d’une dose unique ou de doses multiples est de 4 à 9,5 heures (moyenne de 6,5 heures).

Le chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée présente une pharmacocinétique non linéaire. Lorsque la dose quotidienne de chlorhydrate de diltiazem en capsule à libération prolongée augmente de 120 à 240 mg, l’aire sous la courbe (ASC) augmente de 2,4 fois. Lorsque la dose augmente de 240 à 360 mg, l’ASC augmente de 1,5 fois.

Dans une étude menée auprès de 14 sujets en santé, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du CHLORHYDRATE DE DILTIAZEM À LIBÉRATION PROLONGÉE ont été comparés à ceux de Cardizem^® CD à raison de 240 mg/jour. Comparativement à celle de Cardizem^® CD, la biodisponibilité du CHLORHYDRATE DE DILTIAZEM À LIBÉRATION PROLONGÉE, selon les valeurs moyennes de l’aire sous la courbe (ASC), était de 124 % (IC à 90 % : de 111 à 139 %). La C_max relative moyenne était de 121 %.

Pharmacodynamique

Hypertension : Dans le cadre d’une étude à double insu, en groupes parallèles, contrôlée par placebo menée auprès de 198 patients atteints d’hypertension essentielle légère ou modérée, du CHLORHYDRATE DE DILTIAZEM À LIBÉRATION PROLONGÉE a été administré pendant quatre semaines. Les variations de la pression artérielle diastolique mesurée à la concentration plasmatique minimale (24 heures après la prise) chez les patients ayant reçu le placebo et chez ceux ayant reçu le diltiazem à raison de 90, 180 et 360 mg étaient de -5,4; -6,3; -6,2 et -8,2 mm Hg, respectivement.

Dans un autre essai clinique à double insu contrôlé par placebo mené auprès de 56 patients atteints d’hypertension essentielle légère ou modérée, le diltiazem a été administré pendant 8 semaines selon un protocole de doses croissantes. La pression artérielle diastolique en position couchée mesurée à la concentration plasmatique minimale après deux semaines de traitement par le CHLORHYDRATE DE DILTIAZEM À LIBÉRATION PROLONGÉE avait diminué de -3,7 mm Hg à la dose de 120 mg/jour, comparativement à -2,0 mm Hg dans le cas du placebo, de -7,6 mm Hg après l’augmentation à 240 mg/jour, comparativement à -2,3 mm Hg dans le cas du placebo et de -8,1 mm Hg après l’augmentation à 360 mg/jour, comparativement à -0,9 mm Hg dans le cas du placebo.

Dans une étude multicentrique à double insu, 181 patients atteints d’hypertension essentielle légère ou modérée maîtrisée par Cardizem^® CD administré en monothérapie ont été répartis aléatoirement de manière à recevoir la même dose de Cardizem^® CD ou de CHLORHYDRATE DE DILTIAZEM À LIBÉRATION PROLONGÉE. La moyenne des moindres carrés de la différence entre la pression artérielle diastolique mesurée à la concentration plasmatique minimale dans les groupes recevant le CHLORHYDRATE DE DILTIAZEM À LIBÉRATION PROLONGÉE et le Cardizem^® CD réunis était de 0,19 mm Hg (intervalle de confiance à 90 % : de -1,2 à 1,6 mm Hg). Des données fondées sur des comparaisons effectuées aux mêmes doses confirmaient ce résultat.

Angor : Dans le cadre d’un essai à double insu, en groupes parallèles et contrôlé par placebo, 158 patients atteints d’angine stable chronique ont fait l’objet d’un ajustement posologique avant d’être traités pendant deux semaines à la dose d’entretien cible de CHLORHYDRATE DE DILTIAZEM À LIBÉRATION PROLONGÉE.

Le CHLORHYDRATE DE DILTIAZEM À LIBÉRATION PROLONGÉE augmentait la durée de tolérance à l’effort dans le cadre d’une épreuve d’effort effectuée selon le protocole de Bruce, au moment où la concentration plasmatique était minimale, soit 24 heures après la prise. La durée de tolérance à l’effort augmentait de 14, 26, 41 et 33 secondes dans les groupes de patients recevant le placebo, 120, 240 et 360 mg/jour, respectivement. Au moment où la concentration plasmatique était maximale, soit 8 heures après la prise, la durée de tolérance à l’effort augmentait de 13, 38, 64 et 53 secondes dans les groupes de patients recevant le placebo, 120, 240 et 360 mg/jour, respectivement.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Hypertension essentielle : APO-DILTIAZ TZ (chlorhydrate de diltiazem) est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle légère ou modérée. APO-DILTIAZ TZ doit normalement être administré aux patients chez qui le traitement par un diurétique ou un bêta-bloquant s’est révélé inefficace ou a été associé à des effets indésirables inacceptables.

APO-DILTIAZ TZ peut également être administré comme traitement initial aux patients chez qui l’utilisation de diurétiques ou de bêta-bloquants est contre-indiquée ou aux patients chez qui ces médicaments causent fréquemment des effets indésirables graves en raison de troubles médicaux concomitants.

L’innocuité de l’administration d’APO-DILTIAZ TZ en même temps que d’autres antihypertenseurs n’a pas été établie.

Angor stable chronique : APO-DILTIAZ TZ est indiqué pour la prise en charge de l’angor stable chronique (angine de poitrine associée à l’effort) sans manifestation de vasospasme chez les patients qui continuent de présenter des symptômes malgré l’administration de doses suffisantes de bêta-bloquants et (ou) de dérivés nitrés organiques ou qui sont intolérants à ces substances.

On peut essayer APO-DILTIAZ TZ en association avec des bêta-bloquants chez les patients atteints d’angor stable chronique qui présentent une fonction ventriculaire normale. Lorsqu’un tel traitement concomitant est instauré, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voir la section intitulée MISES EN GARDE – Association avec des bêta-bloquants).

Comme l’innocuité et l’efficacité d’APO-DILTIAZ TZ dans la prise en charge de l’angor instable ou vasospastique n’ont pas été démontrées, son administration pour ces indications n’est pas recommandée.

CONTRE-INDICATIONS

APO-DILTIAZ TZ (chlorhydrate de diltiazem) est contre-indiqué :

• chez les patients atteints du syndrome de dysfonctionnement sinusal, sauf en présence d’un stimulateur cardiaque implantable;
• chez les patients qui présentent un bloc A-V du second ou du troisième degré, sauf en présence d’un stimulateur cardiaque implantable;
• chez les patients qui manifestent une hypersensibilité connue au diltiazem;
• chez les patients atteints d’hypotension grave (pression systolique inférieure à 90 mm Hg);
• chez les patients qui ont subi un infarctus du myocarde et qui présentent une insuffisance ventriculaire gauche se manifestant par une congestion;
• chez les femmes enceintes et chez les femmes en âge de procréer. Des malformations fœtales et des effets indésirables sur la gestation ont été signalés chez l’animal. Dans des études portant sur l’administration de doses répétées, une incidence élevée de malformations de la colonne vertébrale a été observée chez les petits de souris recevant plus de 50 mg/kg de chlorhydrate de diltiazem par voie orale.

Chez les petits de souris recevant par voie orale une dose unique de 50 ou de 100 mg/kg au 12^e jour de gestation, l’incidence de division palatine et de malformations des extrémités était nettement plus élevée. Les malformations vertébrales s’observaient le plus souvent lorsque les mères recevaient le médicament le 9^e jour de gestation. Chez le rat, le taux de mortalité fœtale était considérablement plus élevé lorsque des doses de 200 et de 400 mg/kg étaient administrées par voie orale du 9^e au 14^e jour de gestation. Dans le cadre d’études effectuées sur des rates et portant sur l’administration d’une dose unique par voie orale, on a observé une incidence importante de malformations du squelette chez les petits du groupe recevant une dose de 400 mg/kg au 11^e jour de gestation. Chez le lapin, toutes les femelles gravides recevant une dose de 70 mg/kg par voie orale du 6^e au 18^e jour de gestation ont avorté; à la dose de 35 mg/kg, une nette augmentation du nombre de malformations du squelette a été constatée chez les petits;

• en cas d’utilisation concomitante d’une perfusion de dantrolène.

MISES EN GARDE

Conduction cardiaque

Le chlorhydrate de diltiazem prolonge les périodes réfractaires du nœud auriculo-ventriculaire sans augmenter de façon importante le temps de récupération du nœud sinusal, sauf chez les patients atteints du syndrome de dysfonctionnement sinusal. Dans de rares cas, cet effet peut entraîner une fréquence cardiaque anormalement lente (particulièrement chez les patients atteints du syndrome de dysfonctionnement sinusal) ou un bloc A-V du second ou du troisième degré (13 patients sur 3 007 ou 0,43 %). L’administration concomitante de diltiazem et de bêta-bloquants ou de dérivés digitaliques peut entraîner des effets additifs sur la conduction cardiaque.

Insuffisance cardiaque congestive

Compte tenu de son effet inotrope négatif in vitro et de son action sur la conduction cardiaque, le diltiazem doit toujours être administré avec prudence et sous surveillance médicale étroite chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (voir également la section intitulée CONTRE-INDICATIONS).

Association avec des bêta-bloquants

L’association de diltiazem et de bêta-bloquants commande la prudence, car des effets additifs sur la fréquence cardiaque, la conduction cardiaque, la tension artérielle ou la fonction ventriculaire gauche ont été observés chez certains patients. Une surveillance médicale étroite est recommandée.

En règle générale, le diltiazem ne doit pas être administré aux patients qui présentent une insuffisance ventriculaire gauche et qui reçoivent déjà des bêta-bloquants. Toutefois, dans des cas exceptionnels où le médecin juge que l’administration concomitante de ces médicaments est essentielle, le traitement peut être instauré de manière graduelle en milieu hospitalier.

Le diltiazem n’offre aucune protection contre les dangers d’un arrêt brusque du traitement par le bêta-bloquant et l’arrêt de ce dernier doit se faire en diminuant progressivement la dose.

Hypotension

La diminution de la tension artérielle associée au traitement par le chlorhydrate de diltiazem peut parfois entraîner une hypotension symptomatique.

Patients ayant subi un infarctus du myocarde

Le traitement par le diltiazem à libération immédiate à raison de 240 mg par jour instauré de 3 à 15 jours après un infarctus du myocarde a été associé à une augmentation des accidents cardiaques chez les patients atteints de congestion pulmonaire, mais il n’a pas d’effet général sur la mortalité. Bien qu’aucune étude n’ait été menée sur l’administration de diltiazem à libération prolongée dans les cas d’infarctus aigu du myocarde, cette préparation de diltiazem peut avoir des effets semblables à ceux du diltiazem à libération immédiate chez les patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde.

Lésions hépatiques aiguës

Dans de rares cas, une augmentation importante des taux de phosphatase alcaline, de CPK, de LDH, d’AST et d’ALT ainsi que des symptômes correspondant à une lésion hépatique aiguë ont été observés. Ces réactions disparaissaient à l’arrêt du traitement. Bien que, dans tous ces cas, aucun lien de cause à effet n’ait été établi avec le diltiazem, on soupçonne une réaction d’hypersensibilité provoquée par le médicament (voir la section intitulée EFFETS INDÉSIRABLES). Comme dans le cas de tout médicament administré pendant de longues périodes, il est conseillé de surveiller les paramètres de laboratoire à intervalles réguliers.

PRÉCAUTIONS

Insuffisance hépatique ou rénale

Comme le chlorhydrate de diltiazem est métabolisé en grande partie par le foie et qu’il est excrété par les reins et dans la bile, il est recommandé de surveiller les paramètres de laboratoire et de procéder à un ajustement posologique prudent chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale (voir la section intitulée EFFETS INDÉSIRABLES).

Patients atteints de diabète

Une surveillance étroite est nécessaire pour détecter l’apparition éventuelle d’un diabète, ou chez les patients déjà atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) en raison de l’augmentation de la glycémie.

Utilisation chez l’enfant

L’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez l’enfant.

Utilisation pendant l’allaitement

Le diltiazem est excrété dans le lait maternel. Un rapport indique que les concentrations du médicament dans le lait maternel se rapprochent des taux sériques. Si l’administration d’APO-DILTIAZ TZ est jugée nécessaire, la mère devra recourir à une autre méthode pour nourrir son enfant.

Utilisation chez le patient âgé

La prudence est de mise quand il s’agit d’administrer du diltiazem à un patient âgé (65 ans ou plus). L’incidence d’effets indésirables est plus élevée d’environ 13 % dans ce groupe d’âge. Les effets indésirables observés le plus souvent sont l’œdème périphérique, la bradycardie, les palpitations, les étourdissements, les éruptions cutanées et la polyurie. Par conséquent, il est conseillé de faire preuve de prudence au moment d’ajuster la posologie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Comme dans le cas de tout médicament, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on traite un patient par plusieurs médicaments. Les inhibiteurs calciques subissent une biotransformation par le système du cytochrome P₄₅₀. L’administration concomitante de diltiazem et d’autres médicaments qui suivent la même voie de biotransformation peut entraîner une modification de leur biodisponibilité. Lorsque l’on commence ou que l’on arrête l’administration de diltiazem dans le cadre d’un traitement d’association, il se peut que l’on doive ajuster la posologie des médicaments qui subissent un métabolisme similaire, surtout ceux qui présentent un faible coefficient thérapeutique, et particulièrement chez les patients atteints d’insuffisance rénale et (ou) hépatique, afin de maintenir un taux sanguin thérapeutique optimal.

Les médicaments connus comme étant des inhibiteurs du système du cytochrome P₄₅₀ comprennent les antifongiques azolés, la cimétidine, la cyclosporine, l’érythromycine, la quinidine et la warfarine.

Les médicaments connus comme étant des inducteurs du système du cytochrome P₄₅₀ comprennent le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine.

Les médicaments connus comme étant biotransformés par le système du cytochrome P₄₅₀ comprennent les benzodiazépines, le flécaïnide, l’imipramine, la propafénone, la terfénadine et la théophylline.

Autres inhibiteurs calciques (vérapamil, nifédipine) : Une expérience clinique limitée semble indiquer que dans le cas de certaines affections graves qui ne répondent pas bien au vérapamil ou à la nifédipine, l’administration de diltiazem en association avec l’un ou l’autre de ces médicaments peut se révéler bénéfique.

Interactions avec des aliments

Alcool :

L’alcool peut avoir un effet hypotenseur. L’administration concomitante avec des agents antihypertenseurs, y compris le diltiazem, peut entraîner des effets additifs sur la tension artérielle et l’orthostatisme. Les patients doivent être avertis que l’alcool peut potentialiser les effets hypotenseurs du diltiazem, en particulier au début du traitement et à la suite d’une augmentation posologique. Il faut user de prudence en passant d’une position assise ou couchée à la position debout, et les patients doivent aviser leur médecin s’ils éprouvent des étourdissements, des sensations ébrieuses, une syncope, des troubles de la station debout ou de la tachycardie.

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques de diltiazem administré par voie orale chez certains patients. Le mécanisme proposé est l’inhibition par certains composants du jus de pamplemousse du métabolisme de premier passage dépendant du CYP450 3A4 dans la paroi intestinale.

Les patients qui consomment régulièrement du pamplemousse ou du jus de pamplemousse doivent être surveillés en vue de détecter une augmentation des effets indésirables du diltiazem, comme des céphalées, des battements de cœur irréguliers, un œdème, un gain de poids inexpliqué et des douleurs thoraciques. Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse si l’on soupçonne une interaction.

Multivitamines avec minéraux :

Les produits contenant du calcium peuvent réduire l’efficacité des bloqueurs calciques en saturant les canaux calciques de calcium. Le chlorure de calcium a été utilisé pour traiter la toxicité aiguë grave due au vérapamil. Il est recommandé de surveiller l’efficacité du traitement par les inhibiteurs calciques lors de l’administration concomitante de produits contenant du calcium.

Interactions avec des plantes médicinales

Aucune interaction avec des herbes médicinales n’a été établie.

Interactions avec des épreuves de laboratoire

On n’a établi aucune interaction avec des épreuves de laboratoire.

EFFETS INDÉSIRABLES

Profil d’innocuité général du diltiazem

Dans le cadre d’essais cliniques sur le diltiazem menés auprès de plus de 3 300 patients, les effets indésirables observés le plus souvent étaient les céphalées (4,6 %), l’œdème (4,6 %), les étourdissements (3,5 %), l’asthénie (2,7 %), le bloc A-V du premier degré (2,4 %), la bradycardie (1,7 %), les bouffées vasomotrices (1,5 %), les nausées (1,4 %), les éruptions cutanées (1,2 %) et la dyspepsie (1,0 %).

Les manifestations indésirables suivantes ont été signalées à une fréquence inférieure à 1 % :

Système cardiovasculaire : Angor, arythmie, bloc A-V (du second ou du troisième degré), bloc de branche droit, insuffisance cardiaque congestive, anomalies à l’ECG, hypotension, palpitations, syncope, tachycardie, extrasystoles ventriculaires.

Peau : Pétéchies, photosensibilité, prurit, urticaire.

Troubles oculaires : Amblyopie, irritation des yeux.

Appareil digestif : Anorexie, constipation, diarrhée, xérostomie, dysgueusie, soif, vomissements, gain pondéral.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Malaise (signalé comme une réaction indésirable courante), douleur ostéo-articulaire.

Épreuves de laboratoire : Légère augmentation des taux d’AST, d’ALT, de LDH et de phosphatase alcaline (voir la section intitulée MISES EN GARDE, Lésions hépatiques).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hyperglycémie, hyperuricémie.

Système nerveux et troubles psychiatriques : Rêves anormaux, amnésie, dépression, démarche anormale, hallucinations, insomnie, nervosité, paresthésie, modification de la personnalité, somnolence, acouphènes, tremblements.

Troubles rénaux et urinaires : Nycturie, polyurie.

Troubles respiratoires, thoraciques, et médiastinaux : Dyspnée, épistaxis, congestion nasale.

Troubles de la fonction et de l’identité sexuelle : Impuissance, difficultés sexuelles.

Troubles vasculaires : Hypotension orthostatique.

La pharmacovigilance après la mise sur le marché a mis en évidence des cas peu fréquents des effets suivants chez les patients prenant le diltiazem : bloc sino-auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, pustulose exanthématique généralisée aiguë, alopécie, hyperglycémie, diabète (nouvelle apparition), aggravation d’un diabète existant (de type 1 ou 2), œdème de Quincke, vascularite, érythème multiforme, dermatite exfoliative, symptômes extrapyramidaux, érythème occasionnellement desquamatif avec ou sans fièvre, hyperplasie gingivale, gynécomastie, anémie hémolytique, hépatite, allongement du temps de saignement, leucopénie, changements d’humeur (y compris dépression), purpura, rétinopathie, syndrome de Stevens-Johnson et thrombocytopénie, transpiration, nécrolyse épidermique toxique, photosensibilité (y compris kératose lichénoïde des parties de la peau exposées au soleil). De plus, on a observé des manifestations, comme l’infarctus du myocarde, qui sont difficiles à distinguer de l’histoire naturelle de la maladie chez ces patients. Un certain nombre de cas bien documentés d’éruption cutanée généralisée, appelée vascularite leucocytoclasique, ont été signalés. Cependant, le lien de cause à effet entre ces manifestations et le traitement par le diltiazem n’a pas encore été établi.

Chlorhydrate de diltiazem en capsule à libération prolongée :

Hypertension : Une évaluation de l’innocuité du diltiazem a été faite dans le cadre d’études contrôlées par placebo menées auprès de 345 patients hypertendus (chlorhydrate de diltiazem en capsule à libération prolongée n = 243; placebo n = 102) traités par le chlorhydrate de diltiazem en capsule à libération prolongée à des doses allant jusqu’à 360 mg par jour. Les effets indésirables signalés le plus souvent étaient les suivants : céphalées (13 %), œdème (5 %), troubles gastro-intestinaux (5 %), douleur (4 %), vasodilatation (3 %), asthénie (3 %), étourdissements (3 %) et palpitations (2 %).

Les pourcentages d’effets indésirables observés par système organique étaient les suivants :

Système cardiovasculaire : Œdème, y compris l’œdème périphérique (5 %), vasodilatation, y compris l’hypotension, la syncope et les bouffées vasomotrices (3 %), palpitations (2 %) et tachycardie (1 %).

Système nerveux central : Céphalées (13 %), asthénie (3 %), étourdissements (3 %), rigidité du cou (1 %), nervosité (1 %), paresthésie (1 %).

Appareil digestif : Troubles gastro-intestinaux, y compris la dyspepsie et les nausées (5 %), la constipation (1 %), l’anorexie (1 %) et la xérostomie (1 %).

Autres : Douleur (4 %), pharyngite (2 %), rhinite (1 %), dyspnée (1 %), réaction allergique (1 %), polyurie (1 %), éruption cutanée (1 %).

Les effets indésirables observés le plus souvent chez les patients recevant le placebo dans les essais mentionnés ci-dessus étaient les suivants : céphalées (17 %), œdème (3 %), troubles gastro-intestinaux (2 %), douleur (5 %), vasodilatation (1 %), asthénie (6 %), étourdissements (4 %), palpitations (2 %), pharyngite (2 %), rhinite (2 %), dyspnée (1 %), nervosité (2 %), paresthésie (2 %), tachycardie (2 %).

Angor : L’innocuité du chlorhydrate de diltiazem a été évaluée chez 158 patients atteints d’angor stable chronique traités par le chlorhydrate de diltiazem en capsule à libération prolongée à des doses allant de 120 à 360 mg par jour et chez 50 patients recevant un placebo. Trente-trois pour cent des patients traités par le chlorhydrate de diltiazem en capsule à libération prolongée ont manifesté au moins un effet indésirable comparativement à 18 % des patients recevant le placebo. Il a fallu cesser le traitement en raison des effets indésirables chez trois patients recevant le chlorhydrate de diltiazem en capsule à libération prolongée à raison de 240 mg par jour. Les manifestations indésirables signalées le plus souvent étaient les céphalées (8 %), la douleur (4 %), les étourdissements (3 %) et l’œdème périphérique (2 %).

Les pourcentages d’effets indésirables observés par système organique étaient les suivants :

Système cardiovasculaire : Œdème périphérique (1,8 %), palpitations (1,2 %), arythmie (1,2 %).

Système nerveux central : Céphalées (8,2 %), asthénie (0,6 %), étourdissements (3,1 %).

Appareil digestif : Constipation (1,2 %), dyspepsie (1,2 %).

Autres : Douleur (3,7 %), pharyngite (1,8 %), augmentation de la toux (1,2 %), goutte (1,2 %), éruption cutanée (1,2 %), hyperglycémie (1,2 %), albuminurie (1,2 %), cristallurie (1,2 %), dyspnée (0,6 %), infection (0,6 %).

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT D’UN SURDOSAGE

On a signalé des cas de surdosage par le diltiazem à des doses allant de moins de 1 g à 18 g. Dans la majorité des cas où l’issue s’est révélée fatale, plusieurs médicaments avaient été ingérés simultanément.

Les manifestations observées à la suite du surdosage par le diltiazem comprenaient la bradycardie, l’hypotension, le bloc cardiaque et l’insuffisance cardiaque. Dans la plupart des cas de surdosage, on décrivait un certain nombre de mesures médicales de soutien et (ou) de traitements médicamenteux. La bradycardie et le bloc cardiaque répondaient souvent de façon favorable à l’atropine, bien que la stimulation électrique du cœur ait été aussi fréquemment employée pour traiter le bloc cardiaque. Des liquides et des vasopresseurs étaient utilisés pour maintenir la tension artérielle et, dans les cas d’insuffisance cardiaque, des agents inotropes étaient administrés. De plus, certains patients recevaient un traitement comprenant une ventilation assistée, un lavage gastrique, l’administration de charbon activé et l’administration de calcium par voie intraveineuse.

L’efficacité de l’administration de calcium par voie intraveineuse pour corriger les effets pharmacologiques du surdosage par le diltiazem s’est révélée inégale. Dans quelques cas signalés où le surdosage par un inhibiteur calcique ayant causé une hypotension et une bradycardie était initialement réfractaire à l’atropine, on a obtenu une meilleure réponse à l’atropine après l’administration de calcium par voie intraveineuse au patient. Dans certains cas, le calcium était administré par voie intraveineuse (1 g de chlorure de calcium ou 3 g de gluconate de calcium) pendant 5 minutes, puis de façon répétée toutes les 10 à 20 minutes, au besoin. Le gluconate de calcium était également administré par perfusion continue à raison de 2 g par heure pendant 10 heures. L’administration de calcium par perfusion pendant 24 heures ou plus peut être nécessaire. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour déceler tout signe d’hypercalcémie.

En cas de surdosage ou de réponse exagérée, des mesures de soutien appropriées doivent être instaurées, en plus d’un lavage gastrique. Les mesures suivantes peuvent être envisagées :

Bradycardie

Administrer de l’atropine. Si le patient ne répond pas au blocage vagal, administrer de l’isoprénaline avec prudence.

Bloc A-V de degré élevé

Même traitement que celui décrit ci-dessus pour la bradycardie. Le bloc A-V de degré élevé persistant doit être traité par stimulation électrique du cœur.

Insuffisance cardiaque

Administrer des agents inotropes (isoprénaline, dopamine ou dobutamine) et des diurétiques.

Hypotension

Vasopresseurs (p. ex., dopamine ou bitartrate de lévartérénol). Le traitement et la posologie dépendront de la gravité de l’état clinique du patient ainsi que du jugement et de l’expérience du médecin traitant.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

APO-DILTIAZ TZ (chlorhydrate de diltiazem) ne doit pas être croqué ni écrasé. Il n’a pas été démontré qu’APO-DILTIAZ TZ est bioéquivalent aux autres préparations de diltiazem (voir la section intitulée MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique).

Hypertension : En monothérapie, la dose initiale habituelle est de 180 à 240 mg une fois par jour, bien que certains patients puissent répondre à une dose de 120 mg une fois par jour. Comme l’effet antihypertensif maximal est généralement observé environ 2 à 4 semaines après le début du traitement, les ajustements posologiques doivent être effectués en conséquence.

La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 360 mg.

Il peut être nécessaire d’ajuster la dose d’APO-DILTIAZ TZ ou celle de l’antihypertenseur concomitant lorsqu’on ajoute un produit à l’autre. Voir les sections intitulées MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS au sujet de l’association avec des bêta-bloquants.

Angor : Les doses pour le traitement de l’angor doivent être ajustées en fonction des besoins de chaque patient, en commençant par une dose de 120 mg à 180 mg une fois par jour. Certains patients peuvent répondre à des doses plus fortes allant jusqu’à 360 mg une fois par jour. Au besoin, l’ajustement posologique doit se faire sur une période de 7 à 14 jours.

Les données sur l’administration de doses supérieures à 360 mg sont limitées. Cependant, l’incidence d’effets indésirables augmente avec la dose, la relation dose-effet étant la plus marquée dans le cas du bloc A-V du premier degré, des étourdissements et de la bradycardie sinusale. Par conséquent, l’administration de doses supérieures à 360 mg n’est pas recommandée.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Le nom chimique du chlorhydrate de diltiazem est 1,5-Benzothiazépine-4(5H)-one, 3-(acétyloxy)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-monochlorhydrate, (+)-cis-.

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₂H₂₆N₂O₄S∙HCl

Poids moléculaire : 450,98

Description :

Le chlorhydrate de diltiazem est une poudre cristalline au goût amer dont la couleur varie de blanc à blanc cassé. Il est soluble dans l’eau, le méthanol et le chloroforme.

Composition : Outre le chlorhydrate de diltiazem, chaque capsule contient les ingrédients non médicinaux suivants : Carboxyméthylcellulose sodique, eudragit, méthylcellulose, cellulose microcristalline et talc.

Les parois de la capsule vide contiennent des ingrédients non médicinaux, soit de la gélatine et du dioxyde de titane, ainsi que les colorants suivants :

120 mg : Bleu FD&C n^o 1, rouge FD&C n^o 3

180 mg : Vert FD&C n^o 3

240 mg : Bleu FD&C n^o 1, rouge FD&C n^o 3, vert FD&C n^o 3

300 mg : Bleu FD&C n^o 1, rouge FD&C n^o 3

360 mg : Vert FD&C n^o 3

Recommandations relatives à l’entreposage

Conserver à la température ambiante (entre 15 et 30 °C), à l’abri de l’humidité excessive.

FORMES POSOLOGIQUES OFFERTES

APO-DILTIAZ TZ (chlorhydrate de diltiazem) en capsule à libération prolongée est disponible dans les dosages suivants pour l’administration par voie orale.

APO-DILTIAZ TZ dosé à 120 mg est disponible en capsule de gélatine dure de calibre n^o 3 composée d’un corps et d’une coiffe opaques bleu-violet et portant l’inscription « APO 120 » à l’encre noire comestible. Chaque capsule contient 120 mg de chlorhydrate de diltiazem. Disponible en flacon de 100 capsules.

APO-DILTIAZ TZ dosé à 180 mg est disponible en capsule de gélatine dure de calibre n^o 2 composée d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque bleu-vert et portant l’inscription « APO 180 » à l’encre noire comestible. Chaque capsule contient 180 mg de chlorhydrate de diltiazem. Disponible en flacon de 100 capsules.

APO-DILTIAZ TZ dosé à 240 mg est disponible en capsule de gélatine dure de calibre n^o 1 composée d’un corps opaque bleu-vert et d’une coiffe opaque bleu-violet et portant l’inscription « APO 240 » à l’encre noire comestible. Chaque capsule contient 240 mg de chlorhydrate de diltiazem. Disponible en flacon de 100 capsules.

APO-DILTIAZ TZ dosé à 300 mg est disponible en capsule de gélatine dure de calibre n^o 0 composée d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque bleu-violet et portant l’inscription « APO 300 » à l’encre noire comestible. Chaque capsule contient 300 mg de chlorhydrate de diltiazem. Disponible en flacon de 100 capsules.

APO-DILTIAZ TZ dosé à 360 mg est disponible en capsule de gélatine dure de calibre n^o 0 et de forme allongée composée d’un corps et d’une coiffe opaques bleu-vert et portant l’inscription « APO 360 » à l’encre noire comestible. Chaque capsule contient 360 mg de chlorhydrate de diltiazem. Disponible en flacon de 100 capsules.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire et à dose unique, de type croisé avec inversion de traitement a été menée auprès de 26 volontaires de sexe masculin en santé et à jeun. La vitesse et le taux d’absorption du diltiazem ont été mesurés et comparés après l’administration par voie orale d’une dose unique d’APO-DILTIAZ TZ (chlorhydrate de diltiazem) en capsule et de TIAZAC^® en capsule. Les résultats des paramètres mesurés sont résumés dans le tableau suivant.

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire et à dose unique, de type croisé avec inversion de traitement a été menée auprès de 21 volontaires de sexe masculin en santé et non à jeun. La vitesse et le taux d’absorption du diltiazem ont été mesurés et comparés après l’administration par voie orale d’une dose unique d’APO-DILTIAZ TZ (chlorhydrate de diltiazem) en capsule et de TIAZAC^® en capsule. Les résultats des paramètres mesurés sont résumés dans le tableau suivant.

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire et à doses multiples, de type croisé avec inversion de traitement a été menée auprès de 20 volontaires de sexe masculin en santé et à jeun, à l’état d’équilibre. La vitesse et le taux d’absorption du diltiazem ont été mesurés et comparés après l’administration par voie orale de doses multiples d’APO-DILTIAZ TZ (chlorhydrate de diltiazem) en capsule et de TIAZAC^® en capsule. Les résultats des paramètres mesurés sont résumés dans le tableau suivant.

PHARMACOLOGIE

Observations in vitro

Les premiers travaux expérimentaux ont révélé que le diltiazem était un vasodilatateur coronarien et périphérique. Les travaux subséquents ont démontré que l’effet relaxant du diltiazem sur le muscle lisse ainsi que son effet inotrope négatif étaient le résultat de la capacité du médicament à bloquer le couplage excitation-contraction en inhibant les canaux calciques lents indispensables à la conduction. Dans une étude où l’on a isolé et placé dans un bain de muscles des segments d’artère coronaire humaine obtenus au moment d’une transplantation cardiaque, le diltiazem a entraîné une relaxation presque complète des segments dont la contraction avait été induite par le potassium.

Des études menées sur divers modèles expérimentaux ont confirmé l’effet inotrope négatif du diltiazem. À faibles doses (1,1 x 10^-7 M), le diltiazem entraînait chez le cobaye une diminution de la force contractile du pilier du cœur sans effet démontrable sur le potentiel d’action. Cependant, à des concentrations plus élevées (1,1 x 10^-5 M), une diminution de la tension contractile et une baisse de la dp/dt maximale ont été observées. Des études menées sur des cœurs de rats isolés et perfusés ont montré que le diltiazem (10^-6 M) diminue la contractilité sans modifier la durée du potentiel d’action ni le potentiel de repos de la membrane. Dans plusieurs modèles expérimentaux, il a été démontré que la concentration de diltiazem nécessaire pour entraîner une relaxation du muscle lisse et une vasodilatation est nettement inférieure à celle nécessaire pour produire un effet inotrope négatif.

Observations in vivo

Les expériences menées sur des modèles canins à thorax ouvert et fermé indiquent que le diltiazem augmente le débit sanguin coronaire et diminue la résistance vasculaire coronaire. Le diltiazem administré par voie intraveineuse (100 µg/kg) augmentait de 90 % le débit sanguin coronaire, l’effet prédominant s’exerçant sur les grosses artères coronaires et les artères collatérales. Une augmentation du débit sanguin coronaire a également été observée après l’administration de diltiazem dans les régions épicardiques et sous-endocardiques des modèles ischémiques et non ischémiques. On a également constaté une diminution liée à la dose de la pression aortique moyenne et de la résistance vasculaire générale ainsi qu’une augmentation du débit systolique et du débit cardiaque. Aucune variation importante des déterminants de la fonction ventriculaire gauche, comme la PTDVG ou la dp/dt VG, n’a été notée.

La baisse de la tension artérielle observée chez les patients recevant du diltiazem est attribuable à son effet vasodilatateur direct sur les vaisseaux sanguins et elle n’est induite ni par le blocage des récepteurs alpha du système nerveux sympathique, ni par la stimulation des récepteurs bêta, ni par le blocage ganglionnaire. Il a été démontré que le diltiazem inhibe les réponses pressives induites par la noradrénaline et l’angiotensine II.

Dans les études menées chez l’animal, il appert que l’effet inotrope négatif du diltiazem est compensé par sa capacité à diminuer la postcharge et à induire une légère réponse réflexe adrénergique.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les effets toxiques apparaissaient rapidement et la toxicité se manifestait par une diminution de l’activité spontanée, une ptose, une horripilation, une ataxie, une perte de tonicité musculaire et la perte du réflexe de redressement. L’autopsie macroscopique pratiquée sur les animaux qui sont morts ainsi que sur ceux qui ont survécu n’a révélé aucune anomalie.

La tolérance au médicament a été évaluée chez le lapin et le chien. Les chiens ont reçu par voie orale des doses de 12,5; 25; 50 ou 100 mg/kg. Une ataxie, une désorientation, une diminution de l’activité, une diurèse et une mydriase ont été notées à la dose de 25 mg/kg. En outre, une sédation profonde et des vomissements ont été observés à la dose de 50 mg/kg. À la dose de 100 mg/kg, les deux animaux ont eu des convulsions et l’un d’eux est mort. Les lapins ont reçu des doses de 100, 200, 300 et 400 mg/kg. Les principaux symptômes observés étaient une diminution de l’activité, une augmentation de la respiration, une salivation et un opisthotonos. L’un des deux lapins ayant reçu la dose de 300 mg/kg est mort, de même que les deux lapins du groupe ayant reçu la dose de 400 mg/kg.

Toxicité subaiguë

Chez le rat, des doses de 10, 20, 50, 100, 250 ou 500 mg/kg/jour de diltiazem ont été administrées par voie orale pendant 28 ou 30 jours. Le poids relatif du foie des animaux recevant 250 mg/kg/jour et 500 mg/kg/jour a augmenté. L’examen microscopique a révélé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales liée au médicament dans le groupe recevant la dose la plus forte.

Lorsque le médicament a été administré à des rats par voie intrapéritonéale à raison de 25 mg/kg/jour pendant 30 jours, une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales a été constatée. Une dégénérescence maculaire hyaloïde du cœur a également été observée chez 50 % des rats de cette étude.

Des études de toxicité subaiguë d’une durée de 30 jours menées chez le chien ont révélé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales lorsque le diltiazem était administré à des doses de 25 mg/kg/jour par voie orale et de 5 mg/kg/jour par voie intraveineuse. Deux chiens sur cinq recevant 50 mg/kg/jour par voie orale sont morts.

Toxicité chronique/cancérogénicité

Chez la souris, le diltiazem a été administré à des doses de 5, 15 ou 30 mg/kg/jour pendant une période de 21 mois à des femelles. En raison de leur taux de survie plus faible, les mâles ont été sacrifiés à 20 mois. L’examen macroscopique et histopathologique n’a révélé aucune augmentation liée au traitement de l’incidence de lésions néoplasiques ou d’autres lésions toxiques.

Des rats ont reçu 6,25, 25 ou 100 mg/kg/jour de diltiazem pendant 24 mois. Un groupe supplémentaire a reçu 200 mg/kg pendant 12 mois. On a mis fin au traitement après 23 mois chez les femelles recevant 100 mg/kg en raison de leur faible taux de survie. Un gain pondéral a été observé chez les femelles recevant 100 et 200 mg/kg et la consommation d’aliments a augmenté chez les deux sexes à ces doses. Les données sur le poids des organes ont révélé une augmentation considérable du poids du foie chez les rats des deux sexes recevant 200 mg/kg. L’évaluation microscopique a montré des signes de vacuolisation cytoplasmique des hépatocytes liée à la dose chez les rats traités par des doses de 100 et de 200 mg/kg/jour et tués à 12 mois. À 24 mois, des effets similaires ont été observés chez les témoins et chez les animaux traités. Aucune augmentation de l’incidence de lésions néoplasiques ou d’autres lésions toxiques n’a été constatée chez les rats traités par le diltiazem.

Des chiens ont reçu pendant 12 mois des doses de 5, 10 et 20 mg/kg/jour de diltiazem par voie orale. Une suppression liée à la dose du gain pondéral a été remarquée après 6 mois.

Mutagénicité

Un test de recombinaison et deux tests de mutation réverse d’Ames n’ont mis en évidence aucun effet mutagène.

ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION

Résultats chez la souris

Résultats chez le rat

Résultats chez le lapin

Dans des études sur la fertilité, des rates ont reçu des doses de 12,5, 25, 50 et 100 mg/kg par voie orale. Dans le groupe recevant la dose de 100 mg/kg, on a observé une diminution du nombre de rates s’accouplant avec succès. Cependant, les taux de gestation globaux et l’intervalle précoïtal moyen étaient comparables.

Dans des études périnatales et postnatales, des rates ont reçu des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour de diltiazem du 14^e jour de gestation au 21^e jour de postpartum. Le diltiazem était associé à une diminution du poids initial des petits et à une baisse de leur taux de survie. À la dose de 100 mg/kg/jour, une dystocie était visible. Les malformations de la rétine et de la langue étaient plus fréquentes chez les petits du groupe recevant 30 et 100 mg/kg/jour.

BIBLIOGRAPHIE CHOISIE

1. 1) Anderson JL et al. Comparative effects of diltiazem, propranolol and placebo on exercise performance using radionuclide ventriculography in patients with symptomatic coronary artery disease: Results of a double-blind, randomized, crossover study. Am. Heart J., 1984:107(4):698-706.
2. 2) Bourassa MG et al. Hemodynamics and coronary flow following diltiazem administration in anesthetized dogs and in humans. Chest, 1980;78:224-230.
3. 3) Eradiri O., Midha KK. Use of parent drug and metabolite data in bioavailability assessment of a novel diltiazem HCl once-daily product. Pharmaceutical Research., 1995;12(12):2071-2074.
4. 4) Frishman WH et al. Comparison of hydrochlorothiazide and sustained-release diltiazem for mild to moderate systemic hypertension. Am. J. Cardiol., 1987;59(6):615-623.
5. 5) Jacobs MB. Diltiazem and akathisia. Ann. Int. Med.,1983;99:794-795.
6. 6) Josephson MA et al. Hemodynamic and metabolic effects of diltiazem during coronary sinus pacing with particular reference to left ventricular ejection fraction. Am. J. Cardiol.,1985;55:286-290.
7. 7) Lacourciere Y., Poirier L, Lefebvre J., Burford RG. Clinical efficacy of force titrated doses of diltiazem extended release. A placebo controlled study. AJH 1995;8:282-286.
8. 8) Massie B et al. Diltiazem and propranolol in mild to moderate essential hypertension as monotherapy or with hydrochlorothiazide. Ann. Int. Med., 1987;107:150-157.
9. 9) Moser M et al. Comparative effects of diltiazem and hydrochlorothiazide in blacks with systemic hypertension. Am. J. Cardiol., 1985;55(16):101H-104H.
10. 10) Pool PE et al. Diltiazem as monotherapy for systemic hypertension: A multicenter, randomized placebo-controlled trial. Am J. Cardiol., 1986;5:212-217.
11. 11) Swartz S. Endocrine and vascular responses in hypertensive patients to long-term treatment with diltiazem. J. Cardiovasc Pharmacol., 1987;9(4):391-395.
12. 12) Szlachcic J et al. Diltiazem versus propranolol in essential hypertension: Responses of rest and exercise blood pressure and effects on exercise capacity. Am. J. Cardiol., 1987;59:393-399.
13. 13) Weir MR et al. Sustained-release diltiazem compared with atenolol monotherapy for mild to moderate systemic hypertension. Am. J. Cardiol., 1987;60:361-411.
14. 14) Zawada ET et al. Renal-metabolic consequences of antihypertensive therapy with diltiazem versus hydrochlorothiazide. Miner. Electrolyte Metab., 1987;13(2):72-77.
15. 15) Zelis RR et al. The pharmacokinetics of diltiazem in healthy American men. Am. J. Cardiol.,1982;49:529-532.
16. 16) Monographie de Tiazac^® (chlorhydrate de diltiazem) en capsule à libération prolongée. Valeant Canada LP, n^o de contrôle 168389, date de préparation : 8 janvier 2014.