Monographie de produit - Teva-Diltiazem HCl ER
Modifications importantes apportées récemment à la monographie
- 2. Contre-indications 04/2023
Table des matières
Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.
Modifications importantes apportées récemment à la monographie ................................... 2
Table des matières .................................................................................................................. 2
Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 2
1 Indications .................................................................................................................... 4
1.1 Pédiatrie .......................................................................................................... 4
1.2 Gériatrie .......................................................................................................... 4
2 Contre-indications ....................................................................................................... 5
4 Posologie et administration ........................................................................................ 5
4.1 Considérations posologiques ......................................................................... 5
4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 5
4.4 Administration ................................................................................................ 6
4.5 Dose oubliée .................................................................................................. 6
5 Surdose ........................................................................................................................ 6
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ..................... 7
7 Mises en garde et précautions .................................................................................... 8
7.1 Populations particulières .............................................................................. 11
7.1.1 Grossesse .................................................................................................... 11
7.1.2 Allaitement ................................................................................................... 11
7.1.3 Enfants et adolescents ................................................................................. 11
7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................... 11
8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................ 11
8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................... 11
8.2 Effets indésirables observées au cours des études cliniques ........................ 12
8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ....... 13
8.5 Effets indésirables identifiés après la mise en marché .................................. 14
9 Interactions médicamenteuses ................................................................................. 15
9.1 Interactions médicamenteuses graves… .......................................................... 15
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses................................................... 15
9.3 Interactions médicament-comportement ....................................................... 15
9.4 Interactions médicament-médicament .......................................................... 15
9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................. 22
9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 22
9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ........................................ 22
10 Pharmacologie clinique ............................................................................................. 22
10.1 Mode d’action ........................................................................................................... 22
10.2 Pharmacodynamie ....................................................................................... 23
10.3 Pharmacocinétique....................................................................................... 25
11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................... 26
Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 27
13 Renseignements pharmaceutiques .......................................................................... 27
14 Études cliniques ....................................................................................................... 27
16 Toxicologie non clinique ........................................................................................... 28
Renseignements destinés aux patientes ............................................................................. 34
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
1 INDICATIONS
TEVA-DILTIAZEM HCL ER (capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem, USP) est indiqué pour :
Hypertension essentielle
TEVA-DILTIAZEM HCL ER est indiqué pour le traitement de l’hypertension artérielle essentielle légère à modérée.
L’innocuité de l’administration concomitante de TEVA-DILTIAZEM HCL ER et d’autres antihypertenseurs n’a pas été établie.
Angine chronique stable
TEVA-DILTIAZEM HCL ER est indiqué pour le traitement de l’angor chronique stable (angine de poitrine associée à l’effort) sans manifestation de vasospasme chez les patients qui restent symptomatiques en dépit de doses adéquates de bêta-bloquants et/ou de dérivés nitrés organiques, ou qui ne peuvent tolérer ces agents (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Association avec les bêta-bloquants).
TEVA-DILTIAZEM HCL ER peut être essayé en association avec des bêta-bloquants chez les patients présentant un angor chronique stable et dont la fonction ventriculaire est normale. Quand on instaure un tel traitement d’association, il faut surveiller les patients de près (voir 7 MISES EN GARDE, Association avec les bêta-bloquants)
Comme l’innocuité et l’efficacité de TEVA-DILTIAZEM HCL ER dans le traitement de l’angor instable ou vasospastique n’ont pas été démontrées, son utilisation dans ces indications n’est pas recommandée.
1.1 Pédiatrie (< 18 ans):
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
1.2 Gériatrie (> 65 ans)
Administration du diltiazem aux personnes âgées requiert une attention particulière dans la titration du médicament (voir 7.1.4 Mises en gardes et précautions, personnes âgées et 9.4 Interactions médicament-médicament).
2 CONTRE-INDICATIONS
TEVA-DILTIAZEM HCL ER (chlorhydrate de diltiazem) est contre-indiqué chez :
- les patients atteints de la maladie du sinus, sauf en présence d’un stimulateur ventriculaire cardiaque;
- les patients présentant un bloc AV du 2e ou du 3e degré;
- les patients avec une hypersensibilité connue au diltiazem ou aux excipients;
les patients atteints d’une hypotension grave (tension artérielle systolique inférieure à
90 mm Hg);
- les patients avec bradycardie sévère (plus bas que 40 battements par minutes) ;
- les patients ayant subi un infarctus du myocarde et qui présentent une insuffisance ventriculaire gauche se manifestant par une congestion pulmonaire;
- les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer (see 7.1.1 Grossesse);
- Durant l’allaitement;
- en cas d’utilisation concomitante d’une perfusion de dantrolène (voir 9.4 Interactions médicament-médicament);
- en cas d’utilisation concomitante d’ivabradine(voir 9.4 Interactions médicament- médicament);
- en cas d’utilisation concomitante de mésylate de lomitapide, cela peut amener une augmentation de concentration de mésylate de lomitapide due à l’inhibition de CYP3A4 (voir Interactions médicament-médicament);
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
TEVA-DILTIAZEM HCL ER ne s’est pas avéré être bioéquivalent aux autres formes de diltiazem (voir 10.3 Pharmacocinétique).
4.2 Dose recommandée et modification posologique
Hypertension artérielle
En monothérapie, la dose initiale habituelle est de 180 à 240 mg 1 fois/jour; cependant, certains patients répondent à la dose de 120 mg 1 fois/jour. L’effet antihypertenseur maximal s’observe généralement après 2 à 4 semaines de traitement; des ajustements posologiques doivent donc être effectués en conséquence.
La dose maximale est de 360 mg par jour.
Il se peut qu’on doive ajuster la dose de TEVA-DILTIAZEM HCL ER ou celle des antihypertenseurs concomitants quand on ajoute un produit à un autre (voir 7 MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, l’association à des bêta-bloquants).
Angine de poitrine
Les doses utilisées dans le traitement de l’angine de poitrine doivent être ajustées selon les besoins du patient, en commençant par une dose de 120 à 180 mg 1 fois par jour. Il se peut que certains patients répondent à des doses plus élevées pouvant atteindre 360 mg 1 fois par jour. Si un ajustement posologique est nécessaire, il doit s’effectuer sur une période de 7 à 14 jours.
L’expérience clinique avec des doses supérieures à 360 mg est limitée. Cependant, la fréquence des manifestations indésirables s’accroît à mesure qu’augmente la dose; la relation dose-effet est la plus forte dans les cas de bloc AV du 1er degré, d’étourdissements et de bradycardie sinusale. Par conséquent, les doses supérieures à 360 mg ne sont pas recommandées.
4.4 Administration
Les capsules de TEVA-DILTIAZEM HCL ER ne doivent pas être croquées ni écrasées.
4.5 Dose oubliée
Si vous avez manqué une dose, prenez-la dès que possible. Par contre, si le temps de prendre votre prochaine dose est pratiquement venu, ne prenez pas la dose oubliée et prenez seulement la prochaine dose prévue à l’horaire. Ne prenez pas deux doses en même temps.
5 SURDOSE
On a noté des cas de surdosage par le diltiazem à des doses allant de moins de 1 g à 18 g. Dans la plupart des cas à issue fatale, plusieurs médicaments avaient été ingérés en même temps.
Les effets observés après surdosage par le diltiazem comprenaient : bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, hypotension marquée pouvant aller jusqu’au collapsus, lésion rénale, arrêt sinusal, bloc cardiaque, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque et insuffisance cardiaque. Dans la plupart des cas de surdosage, on a décrit un certain nombre de mesures médicales de soutien, et/ou l’administration de médicaments. La bradycardie et le bloc cardiaque ont fréquemment répondu de façon favorable à l’administration d’atropine; mais on a aussi souvent utilisé la stimulation cardiaque pour traiter le bloc cardiaque. Pour maintenir la tension artérielle, on a administré des liquides et des vasopresseurs; dans les cas d’insuffisance cardiaque, on a administré des agents inotropes. De plus, certains patients ont reçu un traitement de ventilation assistée, de lavage d’estomac, de charbon activé et de calcium i.v.
L’administration de calcium par voie intraveineuse en vue de corriger les effets pharmacologiques du surdosage de diltiazem n’est pas toujours efficace. Dans quelques cas signalés où le surdosage par des bloqueurs de canaux calciques ayant entraîné une hypotension et une bradycardie était initialement réfractaire à l’atropine, on a obtenu une meilleure réponse à l’atropine après l’administration de calcium par voie i.v. Dans certains cas, le calcium i.v. a été administré (1 g de chlorure de calcium ou 3 g de gluconate de calcium) pendant 5 minutes, puis de façon répétée toutes les 10 à 20 minutes au besoin. Le gluconate de calcium a également été administré en perfusion continue à raison de 2 g l’heure pendant 10 heures. Des perfusions de calcium pendant 24 heures ou plus peuvent être nécessaires. Il faut surveiller les patients en vue de détecter tout signe d’hypercalcémie.
Dans le cas d’un surdosage ou d’une réponse exagérée, on devra utiliser des mesures de soutien appropriées, accompagnées d’un lavage gastrique. On peut envisager les mesures
Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1- 844 POISON-X (1-844-764-7669).
suivantes :
Bradycardie
Administrer de l’atropine. En l’absence d’une réponse au blocage vagal, administrer de l’isoprotérénol avec prudence.
Bloc AV de degré élevé
Même traitement que pour la bradycardie. Un bloc AV du 3e degré persistant doit être traité par stimulation cardiaque.
Insuffisance cardiaque
Administrer des agents inotropes (isoprotérénol, dopamine ou dobutamine) et des diurétiques.
Hypotension
Vasopresseurs (p. ex., dopamine ou noradrénaline). Le traitement et la posologie dépendront de la gravité de la situation clinique ainsi que du jugement et de l’expérience du médecin traitant.
6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage
| Voie | Forme posologique / | |
| concentration / | Ingrédients non médicinaux | |
| d’administration | ||
| composition | ||
| Orale | Capsules : 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg et 360 mg | Oxyde de fer, eudragit, gélatine, hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polysorbate, povidone, siméthicone, stéarate de sucrose, talc, dioxyde de titane. Colorants: AD&C bleu no 1, AD&C rouge no 40, D&C no 28, AD&C vert no 3. |
TEVA-DILTIAZEM HCL ER (chlorhydrate de diltiazem) en capsules à libération prolongée est offert aux concentrations suivantes.
- Les capsules TEVA-DILTIAZEM HCL ER Capsules (chlorhydrate de diltiazem) en capsules à libération prolongée est offert aux concentrations suivantes.
Les capsules TEVA-DILTIAZEM HCL ER dosées à 120 mg sont offertes en flacons de
100. Une capsule lavande/lavande à libération prolongée porte, à l’encre blanche, l’inscription «Dilt HCl ER 120 ».
Les capsules TEVA-DILTIAZEM HCL ER dosées à 180 mg sont offertes en flacons de
100. Une capsule vert bleuâtre/blanche à libération prolongée porte, à l’encre noire, l’inscription «Dilt HCl ER 180 »
Les capsules TEVA-DILTIAZEM HCL ER dosées à 240 mg sont offertes en flacons de
100. Une capsule lavande/vert bleuâtre à libération prolongée porte, à l’encre blanche, l’inscription «Dilt HCl ER 240 ».
Les capsules TEVA-DILTIAZEM HCL ER dosées à 300 mg sont offertes en flacons de
100. Une capsule lavande/blanche à libération prolongée porte, à l’encre noire, l’inscription. «Dilt HCl ER 300 ».
Les capsules TEVA-DILTIAZEM HCL ER dosées à 360 mg sont offertes en flacons de
100. Une capsule vert bleuâtre/vert bleuâtre à libération prolongée porte, à l’encre blanche, l’inscription «Dilt HCl ER 360 ».
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
cardiovasculaire
Conduction cardiaque
TEVA-DILTIAZEM HCL ER (chlorhydrate de diltiazem) prolonge les périodes réfractaires du nœud AV, sans toutefois augmenter de façon significative le temps de récupération du nœud sinusal, sauf chez les patients souffrant de la maladie du sinus. Cet effet peut, dans de rares cas, entraîner une fréquence cardiaque anormalement lente (surtout chez les patients atteints de la maladie du sinus) ou un bloc AV du 2e ou du 3e degré (13 sur 3007 patients, ou 0,43 %). L’administration concomitante de diltiazem et de bêta-bloquants ou de dérivés digitaliques peut entraîner des effets additifs sur la conduction cardiaque.
Insuffisance cardiaque congestive
En raison de son effet inotrope négatif in vitro et de son action sur la conduction cardiaque, le diltiazem doit s’employer avec précaution et sous étroite surveillance médicale dans les cas d’insuffisance cardiaque congestive (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients utilisant du diltiazem à des doses thérapeutiques. Les patients plus à risque semblent avoir une fonction ventriculaire gauche réduite, une bradycardie sévère ou une hypotension sévère.
Avant l'anesthésie générale, l'anesthésiste doit être informé de la poursuite du traitement par le diltiazem. La dépression de la contractilité cardiaque, de la conductivité et de l'automaticité, ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques, les anesthésiques peuvent être potentialisées par les inhibiteurs calciques.
Association avec les bêta-bloquants
L’association du diltiazem à des bêta-bloquants commande la prudence, car on a observé chez certains patients des effets additifs sur la fréquence cardiaque, la conduction cardiaque, la tension artérielle ou la fonction ventriculaire gauche. Une étroite surveillance médicale est recommandée.
En règle générale, on ne doit pas administrer de diltiazem aux patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche s’ils reçoivent déjà des bêta-bloquants. Cependant, dans des cas exceptionnels, si le médecin estime que cette association médicamenteuse est essentielle, elle devrait être instaurée de façon graduelle, en milieu hospitalier.
Le diltiazem n’offre aucune protection contre les dangers d’un arrêt brusque du traitement aux bêta-bloquants, et la cessation de ce dernier doit être effectuée par réduction progressive de la dose du bêta-bloquant.
Hypotension
Comme le diltiazem abaisse la résistance vasculaire périphérique, une baisse tensionnelle peut parfois entraîner une hypotension symptomatique. Chez les patients qui souffrent d’angor ou d’arythmie et qui prennent des antihypertenseurs, il faut tenir compte de l’effet hypotenseur additionnel du diltiazem.
Patients ayant subi un infarctus du myocarde
L’instauration d’un traitement par diltiazem à libération immédiate à la dose de 240 mg par jour 3 à 15 jours après un infarctus du myocarde a été associée à une augmentation des événements cardiaques chez les patients atteints d’une congestion pulmonaire, mais sans avoir d’effet global sur la mortalité. Bien qu’il n’existe pas d’étude sur l’administration du diltiazem à libération prolongée dans l’infarctus aigu du myocarde, son utilisation peut avoir des effets analogues à ceux du diltiazem à libération immédiate dans l’infarctus aigu du myocarde.
Endocrinien et métabolisme
Patients atteints de diabète
Une surveillance attentive est nécessaire pour détecter l’apparition éventuelle d’un diabète, ou chez les patients ayant déjà le diabète (de type 1 ou de type 2) à cause de l’augmentation de la glycémie.
Gastro-intestinal
Le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de développer une obstruction intestinale.
Hépatique/biliaire/pancréatique
Lésions hépatiques aiguës
Dans de rares cas, des hausses significatives de la phosphatase alcaline, de la CPK, de la LDH, de l’AST et de l’ALT, ainsi que des symptômes correspondant à une lésion hépatique aiguë ont été observés. Ces réactions ont disparu à l’arrêt du traitement. Bien qu’aucun lien de cause à effet n’ait été établi, on soupçonne une réaction d’hypersensibilité déclenchée par le diltiazem (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Comme avec tout médicament administré pendant une longue période, il est recommandé de vérifier régulièrement les paramètres de laboratoire.
En raison de l’importance du métabolisme de TEVA-DILTIAZEM HCL ER (chlorhydrate de diltiazem) par le foie, et de son excrétion par le rein et dans la bile, il est recommandé, chez les insuffisants hépatiques ou rénaux, de surveiller les paramètres de laboratoire et de procéder à l’augmentation progressive de la dose avec prudence (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
Insuffisance hépatique
Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration du diltiazem à des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. En raison de l’importance du métabolisme du diltiazem par le foie, et de son excrétion par le rein et dans la bile, il est recommandé, chez les insuffisants hépatiques ou rénaux, de surveiller les paramètres de laboratoire relatifs à la fonction rénale ou hépatique et de procéder à l’augmentation progressive de la dose avec prudence (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
Système nerveux
Les bloqueurs de canaux calciques, tels que le diltiazem, peuvent être associés à des changements d’humeur, incluant de la dépression (voir 9 Interactions médicamenteuses et 8 EFFETS INDÉSIRABLES)
Rénale
Insuffisance rénale aiguë
Des cas d’insuffisances rénales aiguées ont été reportés chez des patients utilisant du diltiazem à une posologie thérapeutique. Les patients courant le plus de risques semblent avoir avec une fonction ventriculaire gauche réduite, une bradycardie sévère ou bien une hypotension sévère.
Insuffisance rénale
Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration du diltiazem à des patients atteints d’insuffisance rénale. En raison de l’importance du métabolisme du diltiazem par le foie, et de son excrétion par le rein et dans la bile, il est recommandé, chez les insuffisants rénaux, de surveiller les paramètres de laboratoire relatifs à la fonction rénale et de procéder à l’augmentation progressive de la dose avec prudence (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
Système respiratoire
L’utilisation de diltiazem peut induire des bronchospasmes, incluant une aggravation de l’asthme, et ce spécialement chez les patients ayant une hyperactivité bronchiale préexistante.
Certains cas ont été signalés après une augmentation de la dose. Les patients devraient être suivis pour les signes et symptômes de détresse respiratoire durant leur traitement avec diltiazem.
Affections dermatologiques
Les effets d’ordre dermatologique (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES) peuvent être passagers et disparaître avec la poursuite du traitement par diltiazem. Dans certains cas, bien que peu fréquents, l’éruption cutanée a progressé pour faire place à un érythème polymorphe ou à une érythrodermie. Si la réaction cutanée persiste, il faut cesser l’administration du médicament.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Grossesse
Chez l’animal, on a observé des malformations fœtales et des effets indésirables sur la gestation. Dans des études effectuées avec des doses répétées, on a observé une forte incidence de malformations de la colonne vertébrale dans la progéniture de souris recevant plus de 50 mg/kg de chlorhydrate de diltiazem par voie orale.
7.1.2 Allaitement
Le diltiazem passe dans le lait humain. Une observation semble indiquer que les concentrations de diltiazem dans le lait maternel se rapprochent des taux sériques. Si on juge essentiel d’administrer TEVA-DILTIAZEM HCL ER à la mère, il faudra nourrir le bébé autrement.
7.1.3 Enfants et adolescents
L’innocuité et l’efficacité du produit chez l’enfant n’ont pas été établies.
7.1.4 Personnes âgées
L’administration du diltiazem aux personnes âgées (65 ans et plus) commande la prudence. La fréquence des manifestations indésirables est d’environ 13 % plus élevée dans ce groupe d’âge. Les effets indésirables le plus souvent observés sont les suivants : œdème périphérique, bradycardie, palpitations, étourdissements, éruptions cutanées et polyurie. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de l’augmentation progressive de la dose.
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Les effets indésirables le plus couramment observés ont été les suivants : céphalées (4,6 %), œdème (4,6 %), étourdissements (3,5 %), asthénie (2,7 %), bloc AV du 1er degré (2,4 %), bradycardie (1,7 %), bouffées vasomotrices (1,5 %), nausées (1,4 %), éruption cutanée (1,2 %) et dyspepsie (1,0 %).
8.2 Effets indésirables observées au cours des études cliniques
Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.
Hypertension artérielle
On a procédé à une évaluation de l’innocuité du produit dans des études contrôlées par placebo portant sur 345 patients hypertendus (TEVA-DILTIAZEM HCL ER n = 243; placebo n = 102) traités par TEVA-DILTIAZEM HCL ER à des doses allant jusqu’à 360 mg par jour. Les effets indésirables les plus couramment observés ont été : céphalées (13 %), œdème (5 %), troubles gastro-intestinaux (5 %), douleurs (4 %),vasodilatation (3 %), asthénie (3 %), étourdissements (3 %) et palpitations (2 %).
Les pourcentages d’effets secondaires signalés par système ont été les suivants :
Insuffisances cardiaques : œdème, notamment œdème périphérique (5 %), vasodilatation, notamment hypotension, syncope et bouffées vasomotrices (3 %), palpitations (2 %) et tachycardie (1 %).
Système nerveux central : céphalées (13 %), asthénie (3 %), étourdissements (3 %), raideur du cou (1 %), nervosité (1 %), paresthésie (1 %).
Appareil digestif : troubles gastro-intestinaux, y compris dyspepsie, nausées (5 %), constipation (1 %), anorexie (1 %), sécheresse de la bouche (1 %).
Autres : douleurs (4 %), pharyngite (2 %), rhinite (1 %), dyspnée (1 %), réactions allergiques (1 %), polyurie (1 %), éruption cutanée (1 %).
Les effets indésirables les plus couramment observés chez les patients sous placebo dans ces essais cliniques ont été : céphalées (17 %), œdème (3 %), troubles gastro-intestinaux (2 %), douleurs (5 %), vasodilatation (1 %), asthénie (6 %), étourdissements (4 %), palpitations (2 %), pharyngite (2 %), rhinite (2 %), dyspnée (1 %), nervosité (2 %), paresthésie (2 %), tachycardie (2 %).
Angine de poitrine
L’innocuité de TEVA-DILTIAZEM HCL ER a été évaluée chez 158 patients atteints d’une angine de poitrine chronique stable et traités avec TEVA-DILTIAZEM HCL ER à des doses de 120 à 360 mg par jour, et chez 50 patients traités par un placebo. Trente-trois pour cent (33 %) des patients traités par TEVA-DILTIAZEM HCL ER ont présenté un ou plusieurs effets indésirables, par rapport à 18 % dans le groupe placebo. L’arrêt du traitement en raison
d’effets indésirables a été nécessaire chez 3 patients qui recevaient TEVA-DILTIAZEM HCL ER à 240 mg par jour. Les manifestations indésirables les plus courantes étaient les suivantes : céphalées (8 %), douleurs (4 %), étourdissements (3 %) et œdème périphérique (2 %).
Les pourcentages d’effets secondaires signalés par système ont été les suivants :
Insuffisances cardiaques : œdème périphérique (1,8 %), palpitations (1,2 %), arythmie (1,2 %).
Système nerveux central : céphalées (8,2 %), asthénie (0,6 %), étourdissements (3,1 %).
Appareil digestif : constipation (1,2 %), dyspepsie (1,2 %).
Autres : douleurs (3,7 %), pharyngite (1,8 %), augmentation de la toux (1,2 %), goutte (1,2 %), éruptions cutanées (1,2 %), hyperglycémie (1,2 %), albuminurie (1,2 %), cristallurie (1,2 %), dyspnée (0,6 %), infections (0,6 %).
8.3 Effets indésirables peu courants observées dans les essais cliniques
Insuffisances cardiaques : angor, anomalies à l’ECG, arythmie, bloc AV (du 2e ou 3e degré), bloc de branche, extrasystoles ventriculaires, hypotension, insuffisance cardiaque congestive, palpitations, syncope, tachycardie.
Dermatologiques : pétéchies, photosensibilité, prurit, urticaire.
Troubles oculaires : amblyopie, irritation des yeux
Troubles gastrointestinaux : anorexie, constipation, diarrhée, dysgueusie, gain de poids, sécheresse de la bouche, soif, vomissements.
Troubles généraux et aspect du site d’administration: Malaise (signalé comme un effet indésirable courant), douleur ostéo-articulaire.
Investigations: élévations légères de l’AST, de l’ALT, de la LDH et de la phosphatase alcaline (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, lésions hépatiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, hyperuricémie.
Troubles du système nerveux et psychiatriques: acouphènes, amnésie, anomalie de la démarche, dépression, hallucinations, insomnie, modification de la personnalité, nervosité, paresthésie, rêves anormaux, somnolence, tremblements.
Troubles rénaux et urinaires: nycturie, polyurie.
Troubles respiratoires, thoraciques, et médiastinaux: dyspnée, épistaxis, congestion nasale.
Troubles de la fonction et de l’identité sexuelle: impuissance, difficultés sexuelles.
Troubles vasculaires: hypotension orthostatique.
8.5 Effets indésirables identifiés après la mise en marché
Les effets indésirables signalés au cours de l'expérience après commercialisation sont dérivés de rapports spontanés et, par conséquent, la fréquence de ces effets indésirables n'est pas connue.
Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, anémie hémolytique, augmentation du temps de saignement, leucopénie
Système nerveux et troubles psychiatriques: changements d'humeur, y compris dépression, symptômes extrapyramidaux
Affections cardiaques: bloc sino-auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, arrêt des sinus, arrêt cardiaque (asystolie)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: bronchospasme (y compris aggravation de l'asthme)
Affections gastro-intestinales: hyperplasie gingivale
Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyperglycémie, diabète (nouvelle apparition), aggravation d'un diabète existant (type 1 ou type 2)
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: photosensibilité (y compris kératose lichénoïde au niveau des zones cutanées exposées au soleil), œdème angioneurotique, érythème polymorphe (y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), sudation, dermatite exfoliatrice (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS), pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, occasionnellement érythème desquamatif avec ou sans fièvre, réactions allergiques, alopécie, purpura
Affections vasculaires: un certain nombre de cas bien connus d'éruptions cutanées généralisées, certains caractérisés comme une vascularite leucocytoclastique
Affections hépatobiliaires: hépatite
Troubles rénaux: lésion / insuffisance rénale aiguë
Troubles de l'appareil reproducteur et des seins: gynécomastie
Troubles oculaires: rétine détachée, rétinopathie
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myopathie
Des cas isolés d'œdème de Quincke ont été signalés. L'œdème de Quincke peut s'accompagner de difficultés respiratoires. De plus, des événements tels que l'infarctus du myocarde ont été observés qui ne se distinguent pas facilement de l'histoire naturelle de la maladie chez ces patients. Cependant, une relation de cause à effet définitive entre ces événements et le traitement par TEVA-DILTIAZEM HCL ER reste à établir.
Interactions médicamenteuses graves
- En cas d’utilisation concomitante d’une perfusion de dantrolène.
- En cas d’utilisation concomitante d’ivabradine.
- En cas d’utilisation concomitante de mésylate de lomitapide
- Utilisation concomitante des anticoagulants oraux directs (AOD ; par ex. apixaban, rivaroxaban, dabigatran)
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.1 Intéractions médicamenteuses graves
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
Système du cytochrome P450
Comme avec tous les médicaments, la prudence est de rigueur quand on traite des patients avec plusieurs médicaments. La biotransformation du diltiazem, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), est principalement assurée par le CYP3A4, une isoenzyme du cytochrome P450. Le diltiazem est également un inhibiteur du CYP3A4 (modéré) et de la P-gp.
La coadministration du diltiazem avec d’autres agents suivant la même voie de biotransformation, ou qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes, peut modifier la biodisponibilité du diltiazem ou de ces agents. Quand on commence ou arrête un traitement concomitant par diltiazem, il se peut qu’on doive ajuster la posologie des médicaments subissant des métabolismes similaires, en particulier ceux qui ont un coefficient thérapeutique faible, et surtout dans les cas d’insuffisance rénale ou hépatique, afin de maintenir des taux sanguins thérapeutiques optimaux.
9.3 Interactions médicament-comportement
Alcool
L’alcool peut avoir un effet hypotenseur. L’administration concomitante avec des agents antihypertenseurs, y compris le diltiazem, peut entraîner des effets additifs sur la tension artérielle et l’orthostatisme. Les patients doivent être avertis que l’alcool peut potentialiser les effets hypotenseurs du diltiazem, en particulier au début du traitement et suite à une augmentation posologique. Il faut user de prudence en passant d’une position assise ou couchée à la position debout, et les patients doivent aviser leur médecin s’ils éprouvent des étourdissements, des sensations ébrieuses, une syncope, des troubles de la station debout ou de la tachycardie.
Troubles de la fonction et de l’identité sexuelle
Impuissance, difficultés sexuelles.
9.4 Interactions médicament-médicament
Tableau 2– Interactions médicamenteuses rapportées ou potentielles
| Agents | Réf. | Effet | Commentaire clinique |
Acide acétylsalicylique ou autres anti-agrégants plaquettaires (p. ex., cilostazole, ticagrélor) | T | ↑ hémorragies | En raison d’un risque accru d’hémorragie dû à des effets potentiellement additifs sur l’agrégation plaquettaire, l’administration d’acétylsalicylates ou d’anti-agrégants plaquettaires en concomitance avec du diltiazem doit être entreprise avec prudence. |
| Alpha-bloquants | T | ↑ antihypertenseur | Le traitement concomitant par des alpha- bloquants peut produire ou aggraver l’hypotension. La combinaison du diltiazem et d’un alpha-bloquant ne doit être envisagée qu’en présence d’un contrôle strict de la tension artérielle. |
| Amiodarone, digoxine | T | ↑ bradycardie | Il faut user de prudence lorsque ces médicaments sont combinés avec le diltiazem, en particulier chez les sujets âgés et à des doses élevées. |
| Anesthésiques | T | ↑ dépression de la contractilité, de la conductivité et de l’automaticité cardiaque | La dépression de la contractilité, de la conductivité et de l’automaticité du cœur, ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques peuvent être potentialisées par les bloqueurs de canaux calciques. En cas d’administration concomitante, l’ajustement posologique des anesthésiques et des bloqueurs de canaux calciques doit s’effectuer avec prudence. |
Anticoagulants oraux directs (AOD ; p. ex. apixaban, rivaroxaban, dabigatran) | C, CT | ↑AOD concentration plasmatique | Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante d’apixaban avec le diltiazem a entraîné une augmentation moyenne de l’AUC et du Cmax de l’apixaban par un facteur de 1,4 et 1,3, respectivement. L’administration concomitante de diltiazem et d’anticoagulants oraux directs (AOD) augmente le risque de saignement en raison d’une interaction pharmacocinétique via la P-gp et le CYP3A4. Des données de la littérature ont montré une augmentation du risque de saignement entraînant des hospitalisations, voire des décès, chez des patients atteints de fibrillation auriculaire recevant du diltiazem en association avec l’apixaban, le rivaroxaban ou le dabigatran. |
| Agents | Réf. | Effet | Commentaire clinique |
| Le traitement concomitant par diltiazem et anticoagulants oraux directs (AOD) chez les patients doit être utilisé avec prudence. Une surveillance clinique étroite (recherche de signes de saignement ou d’anémie) est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale. | |||
Benzodiazépines (midazolam, triazolam) | EC | ↑ concentration plasmatique des benzodiazépines | Le diltiazem augmente de façon significative les pics plasmatiques et la demi-vie d’élimination du triazolam et du midazolam. Il faut user de précautions spéciales (étroite surveillance médicale et/ou ajustement posologique) en prescrivant des benzodiazépines à action brève métabolisées par le CYP3A4 chez des patients prenant du diltiazem. |
| Bêta-bloquants | T, EC | Effet arythmogènique ↑ exposition au propanolol | L’administration concomitante de diltiazem et d’agents qui bloquent les récepteurs bêta-adrénergiques nécessite de la prudence à cause des éventuels troubles du rythme qu’elle peut entraîner, et exige une étroite surveillance médicale et un suivi par ECG, surtout au début du traitement. Une telle association peut avoir un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction sino-auriculaire ou AV ou sur la tension artérielle (entraînant p. ex. une bradycardie prononcée, un arrêt sinusal et une insuffisance cardiaque) (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS). Il peut être nécessaire de procéder à un ajustement posologique. Une étude effectuée auprès de cinq sujets normaux a montré que le diltiazem augmente d’environ 50 % la biodisponibilité du propranolol. |
| Agents | Réf. | Effet | Commentaire clinique |
| Carbamazépine | EC | ↑ niveau de carbamazépine sérique | L’administration concomitante de diltiazem et de carbamazépine a produit des élévations des taux sériques de la carbamazépine (hausse de 40 à 72 %), ce qui, dans certains cas, a entraîné une toxicité. Les patients recevant ces médicaments de façon concomitante doivent donc être surveillés afin de pouvoir détecter toute interaction médicamenteuse possible, et il peut être nécessaire de procéder à des ajustements posologiques de la carbamazépine et/ou du diltiazem. |
| Anti-H2 (cimétidine, ranitidine) | EC | ↑ exposition à la cimétidine, à la ranitidine | Dans une étude effectuée auprès de six volontaires sains, une élévation significative des pics plasmatiques du diltiazem (Cmax) (58 %) et une augmentation de son aire sous la courbe (ASC) (53 %) ont été observées après un traitement d’une semaine par la cimétidine à 1200 mg par jour, et une dose unique de diltiazem de 60 mg. La ranitidine a produit des élévations moins marquées et non significatives. Cet effet pourrait être induit par l’inhibition du cytochrome P450 hépatique, action connue de la cimétidine, car le système du cytochrome P450 est responsable du métabolisme de premier passage du diltiazem. Les patients qui reçoivent déjà du diltiazem devront être surveillés attentivement, dans le but de détecter une modification de l’effet pharmacologique lors de la mise en route ou de l’interruption du traitement par la cimétidine. Il faudra peut- être ajuster la dose du diltiazem. |
| Corticostéroïdes (méthylprednisolone) | T | ↑ concentration plasmatique de la PgP | Inhibition du métabolisme de la méthylprednisolone (CYP3A4) et inhibition de la P-glycoprotéine par le diltiazem. Par conséquent, il faut surveiller les patients si l’on instaure un traitement par la méthylprednisolone et un ajustement posologique peut être nécessaire. |
| Agents | Réf. | Effet | Commentaire clinique |
| Cyclosporine | EC | ↓ concentration de cyclosporine dans des populations spécifiques | Une interaction pharmacocinétique entre le diltiazem et la cyclosporine a été observée pendant des études portant sur des patients ayant reçu une transplantation rénale ou cardiaque. Une réduction de 15 à 48 % de la dose de cyclosporine a été nécessaire chez ces patients pour maintenir des concentrations de creux plasmatique de la cyclosporine semblables à celles qui avaient été observées avant l’ajout du diltiazem. Si ces produits doivent être administrés simultanément, on devra surveiller les concentrations de cyclosporine, en particulier quand on débutera, ajustera ou interrompra un traitement par le diltiazem. L’effet de la cyclosporine sur les concentrations plasmatiques de diltiazem n’a pas été évalué. |
| Dantrolène (perfusion) | EC | Effet de fibrillation ventriculaire chez les animaux observés | On a régulièrement observé une fibrillation ventriculaire létale chez les animaux lors de l’administration intraveineuse concomitante de vérapamil et de dantrolène. La combinaison d’un bloqueur des canaux calciques et du dantrolène est donc potentiellement dangereuse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). |
| Digitaliques | EC | ↑ niveau sérique de digoxine | Le diltiazem et les glucosides digitaliques peuvent avoir un effet additif en prolongeant la conduction AV. Dans des essais cliniques, l’administration simultanée de diltiazem et de digoxine a produit une augmentation des concentrations sériques de digoxine, avec prolongation de la conduction AV. Cette augmentation résulterait d’une diminution de la clairance rénale de la digoxine. Il est donc essentiel de surveiller attentivement les patients recevant un tel traitement d’association, en particulier s’ils sont atteints d’une insuffisance rénale. Dans ces cas, il peut être utile d’ajuster à la baisse la dose de la digoxine. |
| Inducteurs du CYP3A4 (p. ex., avasimibe, | T | ↓ concentration plasmatique du diltiazem | Il faut user de prudence au moment d’administrer le diltiazem conjointement avec des inducteurs du CYP3A4, et un ajustement posologique peut s’avérer |
| Agents | Réf. | Effet | Commentaire clinique |
carbamazépine, phénytoïne, rifampine) | nécessaire pour maintenir l’efficacité du traitement. Par conséquent, la surveillance du traitement est nécessaire. | ||
| Ivabradine | EC | L’utilisation en concomitance avec de l’ivabradine est contre-indiquée en raison d’un effet de diminution du rythme cardiaque du diltiazem additionnel à celui de l’ivabradine. | Des effets additifs sont causés par les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre le diltiazem et l’ivabradine. Le diltiazem et l’ivabradine sont tous deux des substances qui font baisser le rythme cardiaque. De plus, le diltiazem augmente l’exposition à l’ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l’ASC) en inhibant le CYP3A4. Cela pourrait entraîner une diminution exacerbée du rythme cardiaque du patient (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). |
| Lithium | T | ↑ neurotoxicité du lithium | Risque accru de neurotoxicité induite par le lithium. |
| Mésylate de lomitapide | T | ↑ ASC mésylate de lopitamide (4- 10-fold) | C’est contre-indication lorsque utilisé en concomitance avec mésylate de lomitapide (voir 2 CONTRE-INDICATIONS) |
| Autres agents antiarythmiques | T | ↑ effet antiarythmique | Puisque le diltiazem a des propriétés antiarythmiques, il n’est pas recommandé de le prescrire en même temps que d’autres agents antiarythmiques (le risque de voir augmenter les effets indésirables cardiaques est accru). Une telle combinaison ne doit être utilisée que sous une étroite surveillance clinique et par ECG. |
| Phénytoïne | C | ↑ concentration plasmatique de la phénytoïne | Lorsqu’il est administré en concomitance avec de la phénytoïne, le diltiazem peut faire augmenter la concentration plasmatique de la phénytoïne. Il est recommandé de surveiller la concentration plasmatique de la phénytoïne. |
| Rifampicine | EC | ↓ concentration plasmatique du diltiazem | L’administration du diltiazem en même temps que de la rifampicine a réduit de façon marquée les concentrations plasmatiques du diltiazem ainsi que son effet thérapeutique. Les patients doivent être surveillés de près lors de l’initiation ou de l’interruption d’un traitement par la rifampicine. |
| Agents | Réf. | Effet | Commentaire clinique |
| Dérivés nitrés à action brève ou prolongée | T | ↑ effet vasodilatateur | On observe une augmentation des effets hypotenseurs et de la sensation de faiblesse (effets vasodilatateurs additifs) lorsque des dérivés nitrés sont administrés en concomitance avec des bloqueurs des canaux calciques. Chez les patients traités par des inhibiteurs calciques, la prescription des dérivés nitrés ne doit s’effectuer que de manière graduelle à des doses incrémentielles, à cause des effets hypotenseurs accrus. |
| Statines | EC | ↑ exposition à la simvastatine | L’administration concomitante de diltiazem et de statines nécessite de la prudence et une surveillance médicale étroite est requise. Des cas de rhabdomyolyse et d’hépatite ont été rapportés lors de la coadministration d’atorvastatine ou de simvastatine et de diltiazem et des décès sont survenus chez des patients traités à la simvastatine. Si le diltiazem est prescrit à un patient prenant déjà une statine, on devrait considérer une réduction de la dose de la statine. Dans une étude portant sur 10 volontaires sains traités à qui on a administré 20 mg de simvastatine après un traitement de 2 semaines avec le diltiazem à 240 mg, on a observé une augmentation significative de la Cmax moyenne (3,6 fois) et de l’ASC (5 fois) de la simvastatine. |
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., kétoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycine) | T | ↑ concentration plasmatique du diltiazem | Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques du diltiazem. Par conséquent, il faut user de prudence au moment d’administrer le diltiazem conjointement avec ces agents, et la surveillance du traitement est nécessaire. Un ajustement approprié de la dose de diltiazem peut s’avérer nécessaire. |
| Théophylline | T | ↑ effet antihypertenseur | Effets antihypertenseurs accrus. |
Produit de contraste pour examen d’imagerie utilisant les rayons X | T | ↑ hypotension | Les effets cardiovasculaires d’un bolus intraveineux de produit de contraste ionique pour examen d’imagerie utilisant les rayons X, comme une hypotension, |
| Agents | Réf. | Effet | Commentaire clinique |
| peuvent être accrus chez les patients traités par le diltiazem. Il faut prendre des précautions spéciales chez les patients qui reçoivent à la fois du diltiazem et un produit de contraste pour examen d’imagerie utilisant les rayons X. |
Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique
Autres bloqueurs de canaux calciques (vérapamil, nifédipine)
Une expérience clinique limitée semble indiquer que dans certaines affections graves ne répondant pas de façon satisfaisante au vérapamil ou à la nifédipine, l’association du diltiazem avec l’un de ces produits peut s’avérer bénéfique.
9.5 Interactions médicament-aliment
Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques du diltiazem administré par voie orale chez certains patients. Le mécanisme proposé est l’inhibition par certains composants du jus de pamplemousse du métabolisme de premier passage dépendant du CYP450 3A4 dans la paroi intestinale.
Les patients qui consomment régulièrement du pamplemousse ou du jus de pamplemousse doivent être surveillés pour une éventuelle augmentation des effets indésirables du diltiazem comme des maux de tête, des battements de cœur irréguliers, un œdème, un gain de poids inexpliqué et des douleurs thoraciques. Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse si l’on soupçonne une interaction.
Multivitamines avec minéraux
Les produits contenant du calcium peuvent réduire l’efficacité des bloqueurs de canaux calciques en saturant les canaux calciques de calcium. Le chlorure de calcium a été utilisé pour traiter la toxicité aiguë sévère due au vérapamil. Il est recommandé de contrôler l’efficacité du traitement par bloqueur de canaux calciques lors de l’administration concomitante avec des produits contenant du calcium.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec les produits de phytothérapie n’a été établie.
9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire
Les interactions avec les essais de laboratoire n’ont pas été établies.
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
Il semble que l’effet thérapeutique de ce groupe de médicaments soit relié à son activité
cellulaire spécifique, qui consiste à inhiber de façon sélective le flux transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. La contractilité de ces tissus dépend de l’entrée du calcium extracellulaire dans les cellules par l’intermédiaire de canaux ioniques spécifiques. Le diltiazem bloque l’entrée des ions calcium à travers les canaux lents de la membrane sans avoir d’effet significatif sur le flux transmembranaire de l’ion sodium à travers le canal rapide. Il en résulte une réduction des ions calcium libres à l’intérieur des cellules des tissus cardiovasculaires susmentionnés. Le diltiazem ne modifie pas la quantité totale de calcium sérique.
Hypertension
L’effet antihypertenseur du diltiazem serait attribuable, dans une large mesure, à son action vasodilatatrice sur les vaisseaux sanguins périphériques, qui entraîne une diminution de la résistance vasculaire périphérique.
Angine de poitrine
Le mécanisme précis par lequel le diltiazem soulage l’angine de poitrine n’a pas été entièrement élucidé, mais on pense que son action vasodilatatrice y joue un rôle primordial.
Dans l’angor d’effort, l’action du diltiazem serait reliée à la réduction de la demande du myocarde en oxygène. Ce phénomène est probablement causé par une baisse de la tension artérielle résultant d’une baisse de la résistance périphérique et de la fréquence cardiaque.
Effets hémodynamiques et électrophysiologiques
Le diltiazem exerce son effet antihypertenseur en décubitus dorsal et en position debout. En règle générale, la fréquence cardiaque au repos est légèrement moindre. Pendant l’exercice dynamique, l’élévation de la tension artérielle diastolique est inhibée, tandis que la tension artérielle systolique maximale n’est habituellement pas modifiée. La fréquence cardiaque à l’effort maximal est ralentie. Les études effectuées à ce jour, principalement chez des patients présentant une fonction ventriculaire normale, ont démontré l’absence d’effet sur le débit cardiaque, la fraction d’éjection et la pression ventriculaire gauche télédiastolique.
Les taux de catécholamines plasmatiques circulantes peuvent rester les mêmes ou diminuer pendant un traitement prolongé par le diltiazem. Toutefois, aucune augmentation de l’activité de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone n’a été observée. Le diltiazem inhibe les effets rénaux et périphériques de l’angiotensine II.
Chez l’homme, l’administration du diltiazem par voie intraveineuse en doses de 20 mg prolonge d’environ 20 % le temps de conduction AH ainsi que les périodes réfractaires fonctionnelle et effective du nœud AV. L’administration prolongée du diltiazem par voie orale à des doses pouvant atteindre 540 mg par jour a provoqué un léger allongement de l’intervalle PR. On a observé des cas de bloc AV du 2e ou du 3e degré (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez les patients atteints de la maladie du sinus, le diltiazem prolonge considérablement le cycle sinusal (de jusqu’à 50 % dans certains cas).
10.2 Pharmacodynamie
Le diltiazem est bien absorbé au passage dans les voies gastro-intestinales et est soumis à une forte métabolisation de premier passage, ce qui lui donne une biodisponibilité absolue
d’environ 40 % (comparativement à l’administration par voie intraveineuse).
Les concentrations sanguines thérapeutiques semblent être de l’ordre de 50 à 200 ng/mL, et la demi-vie d’élimination plasmatique (phase bêta) après l’administration d’une ou plusieurs doses est d’environ 3,5 à 6 heures. Des études in vitro portant sur les liaisons sériques chez l’homme ont révélé que 70 à 80 % du diltiazem est lié à des protéines plasmatiques. À la suite d’un métabolisme hépatique important, seulement 2 à 4 % du médicament apparaît sous forme inchangée dans l’urine, et 6 à 7 % sous forme de métabolites.
Les voies métaboliques de TEVA-DILTIAZEM HCL ER comprennent la N-déméthylation et la O-déméthylation (réalisées par le système du cytochrome P450), la désacétylation (effectuée par les estérases plasmatiques et tissulaires), ainsi que la conjugaison (sulfoconjugaison et glycuroconjugaison). Des études in vitro ont démontré que l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 est la principale enzyme intervenant dans la N-déméthylation. Le principal métabolite, le désacétyl diltiazem, est présent dans le plasma à des concentrations équivalentes à 10 à 20 % de celles de la molécule mère et son pouvoir vasodilatateur coronarien se situe entre 25 et 50 % de celui du diltiazem.
Capsules TEVA-DILTIAZEM HCL ER
Comparé aux comprimés à libération immédiate, à l’état d’équilibre, le diltiazem contenu dans la capsule de TEVA-DILTIAZEM HCL ER est absorbé à environ 93 %. Quand TEVA- DILTIAZEM HCL ER a été administré en même temps qu’un petit déjeuner riche en matières grasses, le taux d’absorption du diltiazem n’a pas été modifié, mais sa concentration maximale apparaît un peu plus tôt. Aucun cas de libération massive du médicament n’a été observé. La demi-vie d’élimination apparente après l’administration d’une ou de plusieurs doses a été de 4 à 9,5 heures (moyenne 6,5 heures).
TEVA-DILTIAZEM HCL ER présente une pharmacocinétique non linéaire. Quand la dose quotidienne de capsules TEVA-DILTIAZEM HCL ER passe de 120 à 240 mg, l’aire sous la courbe (ASC) est 2,4 fois plus élevée. Quand la dose passe de 240 à 360 mg, la nouvelle ASC est 1,5 fois plus élevée.
Dans une étude portant sur 14 sujets sains, on a comparé la pharmacocinétique de TEVA- DILTIAZEM HCL ER à l’état d’équilibre à celle de Cardizem CD à la dose de 240 mg/jour. La biodisponibilité de TEVA-DILTIAZEM HCL ER par rapport à celle de Cardizem CD, d’après l’aire sous la courbe (ASC) moyenne du diltiazem, a été de 124 % (IC à 90 %; 111 à 139 %). La Cmax relative moyenne était de 121 %.
Observations in vitro
Les premières expériences ont révélé que le diltiazem est un vasodilatateur coronaire et périphérique. Les recherches subséquentes ont confirmé que l’effet relaxant du diltiazem sur les muscles lisses, ainsi que l’effet inotrope négatif, résultent de la capacité du médicament de bloquer le phénomène excitation-contraction en inhibant la conduction par les canaux calciques lents. Lors de l’examen de segments d’artère coronaire humaine isolée prélevés au moment d’une greffe cardiaque, le diltiazem ajouté au bain a produit une relaxation musculaire presque complète des segments contractés par du potassium.
Des études portant sur divers modèles expérimentaux ont confirmé l’effet inotrope négatif du diltiazem. À des doses peu élevées (1,1 x 10-7 M), le diltiazem a réduit la force contractile du muscle papillaire chez le cobaye sans produire d’effet manifeste sur le potentiel d’action. Cependant, aux concentrations plus élevées (1,1 x 10-5 M), on a observé une baisse de la
tension contractile ainsi que de la valeur dp/dt maximale. Lors d’études menées avec des cœurs isolés perfusés de rat, on a observé que le diltiazem (10-6 M) réduit la contractilité sans avoir d’effet sur la durée du potentiel d’action ni sur le potentiel de membrane au repos. Dans plusieurs modèles expérimentaux, il a été démontré que la concentration de diltiazem nécessaire pour produire la relaxation du muscle lisse et la vasodilatation est significativement inférieure à celle requise pour produire un effet inotrope négatif.
Observations in vivo
D’après les expériences effectuées avec des modèles chien à thorax ouvert et à thorax fermé, le diltiazem accroît le débit sanguin coronarien et réduit la résistance vasculaire coronarienne. L’administration du diltiazem par voie intraveineuse (100 µg/kg) a fait augmenter de 90 % le débit sanguin coronarien, cet effet se manifestant surtout dans les grosses artères coronaires et dans les artères collatérales. On a aussi obtenu une augmentation du débit coronarien après l’administration du diltiazem dans les régions épicardique et sous-endocardique, avec des modèles tant ischémiques que non ischémiques. On a également noté une baisse de la pression aortique moyenne et de la résistance vasculaire systémique liée à la dose ainsi qu’une augmentation du débit systolique et du débit cardiaque. Aucun changement significatif n’a été relevé dans les déterminants de la fonction ventriculaire gauche tels que la PTDVG (pression télédiastolique ventriculaire gauche) ou la dp/dt VG.
La baisse tensionnelle obtenue avec le diltiazem est due à un effet vasodilatateur direct, sans l’aide d’un blocage des récepteurs alpha-adrénergiques, d’une stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques ou d’un blocage ganglionnaire sympathiques. Il a été démontré que le diltiazem inhibe les réponses vasopressives déclenchées par la noradrénaline et l’angiotensine II.
Dans les études expérimentales sur animal, l’effet inotrope négatif du diltiazem semble être contrebalancé par sa capacité de réduire la postcharge et de provoquer une légère réponse adrénergique réflexe.
10.3 Pharmacocinétique
Hypertension artérielle
Dans le cadre d’une étude à groupes parallèles, à double insu et contrôlée par placebo portant sur 198 patients atteints d’une hypertension essentielle légère à modérée, TEVA-DILTIAZEM HCL ER a été administré pendant 4 semaines. Les variations de la tension artérielle diastolique mesurées au moment du creux plasmatique (24 heures après la prise) ont été de – 5,4; -6,3; -6,2 et –8,2 mm Hg avec le placebo, puis avec le diltiazem à 90 mg, 180 mg et 360 mg respectivement.
Dans un autre essai clinique à double insu contrôlé par placebo regroupant 56 patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée, le diltiazem a été administré pendant 8 semaines selon un protocole de doses croissantes. La tension artérielle diastolique en décubitus dorsal, mesurée au moment du creux plasmatique après 2 semaines de traitement par TEVA- DILTIAZEM HCL ER, a été réduite de –3,7 mm Hg avec la dose de 120 mg/jour vs –2,0 mm Hg avec le placebo, de –7,6 mm Hg après l’augmentation de la dose à 240 mg/jour vs –2,3 mm Hg avec le placebo, puis de –8,1 mm Hg après le passage à 360 mg/jour vs –0,9 mm Hg avec le placebo.
Dans une étude multicentrique à double insu, 181 patients atteints d’une hypertension essentielle légère à modérée maîtrisée par Cardizem CD en monothérapie ont été randomisés
pour recevoir soit la même dose de Cardizem CD, soit la même dose de TEVA-DILTIAZEM HCL ER. La moyenne des moindres carrés pour la différence dans la tension artérielle diastolique au moment du creux plasmatique entre les groupes TEVA-DILTIAZEM HCL ER et Cardizem CD réunis a été de 0,19 mm Hg (intervalle de confiance à 90 % : -1,2 à 1,6 mm Hg). Des données fondées sur des comparaisons à doses identiques ont confirmé ce résultat.
Angine de poitrine
Dans un essai à double insu, à groupes parallèles et contrôlé par placebo, 158 patients atteints d’un angor chronique stable ont fait l’objet d’un ajustement posologique, puis ont été traités pendant 2 semaines à la dose d’entretien cible de TEVA-DILTIAZEM HCL ER.
TEVA-DILTIAZEM HCL ER a augmenté les durées de tolérance à l’effort lors d’un protocole Bruce, au moment du creux plasmatique, soit 24 heures après la prise de TEVA-DILTIAZEM HCL ER. Les durées de la tolérance à l’effort ont augmenté de 14, 26, 41 et 33 secondes dans les groupes de patients sous placebo, 120 mg, 240 mg et 360 mg/jour respectivement. Au moment du pic plasmatique, soit 8 heures après la prise, les durées de tolérance à l’exercice ont augmenté de 13, 38, 64 et 53 secondes dans les groupes sous placebo, 120 mg, 240 mg et 360 mg/jour respectivement.
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
Conserver à une température entre 15 °C et 30 °C.
Garder à l’abri de toute humidité excessive.
Garder hors de la portée et de la vue des enfants.
PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES
13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre: Chlorhydrate de diltiazem
Nom chimique: Le nom chimique du chlorhydrate de diltiazem est le suivant : (+)- acétate de (diméthylamino-2 éthyl)-5 cis-(méthoxy-4 phényl)- 2 oxo-4 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 yle-3 chlorhydrate.
Formule moléculaire: C22H26N2O4S.HCl
Masse moléculaire: 450,98 g/mol
Formule de structure:
S
H3CO H H O
N
O
CH3
O
CH3 N CH3
- HCl
Propriétés physicochimiques
Description: Le chlorhydrate de diltiazem est une poudre cristalline blanche
Solubilité: Il est soluble dans l’eau, le méthanol et le chloroforme.
14 Essais cliniques
Les essaies cliniques ne sont pas disponibles.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Toxicologie générale
Toxicité aiguë
Tableau 3 : Toxicité aiguë
| Voie | Animal | Sexe | DL50 (mg/kg) | DL50 Intervalle de |
| d’administration | confiance à 95 % | |||
| (mg/kg) | ||||
| Orale | Souris Rat | M et F M et F | 415-700 560-810 | (343-736) (505-1004) |
| s.c. | Souris | M et F | 260-550 | (220-672) |
| i.p. | Souris Rat | M et F M et F | 187 211 | (165-211) (155-287) |
| i.v. | Souris Rat | M et F M et F | 58-61 38-39 | (52-69) (34-44) |
Les effets toxiques sont survenus rapidement et la toxicité s’est manifestée notamment par la réduction de l’activité spontanée, le ptosis, l’horripilation, l’ataxie, l’abaissement du tonus musculaire et la perte du réflexe de redressement. La nécropsie macroscopique des animaux décédés et l’examen des survivants n’ont révélé aucune anomalie.
On a évalué la tolérabilité chez le lapin et le chien. Les chiens ont reçu par voie orale des doses de 12,5, 25, 50 ou 100 mg/kg. On a observé ataxie, désorientation, activité réduite, diurèse et mydriase à la dose de 25 mg/kg. À la dose de 50 mg/kg, on a aussi relevé une sédation marquée et des vomissements. À 100 mg/kg, il y a eu convulsions et l’un des deux animaux est mort. Les lapins ont reçu 100, 200, 300 et 400 mg/kg. Les principaux symptômes ont été une baisse d’activité, une respiration accélérée, le ptyalisme et l’opisthotonos. L’un des deux lapins est mort à la dose de 300 mg/kg et les deux lapins du groupe 400 mg/kg sont morts.
Toxicité subaiguë
On a administré oralement à des rats des doses de 10, 20, 50, 100, 250 ou 500 mg/kg/jour de diltiazem pendant 28 ou 30 jours. Le poids relatif du foie a augmenté chez les animaux recevant 250 mg/kg/jour et 500 mg/kg/jour. L’examen microscopique a révélé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales liée au médicament dans le groupe
recevant la dose la plus élevée.
Quand on a administré le médicament par voie intrapéritonéale à des rats à raison de 25 mg/kg/jour pendant 30 jours, on a observé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales. La moitié des rats dans cette étude ont aussi manifesté une dégénérescence maculaire hyaloïdienne du cœur.
Des études de trente jours sur la toxicité subaiguë chez des chiens ont révélé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales quand le diltiazem a été administré à raison de 25 mg/kg/jour par voie orale et à raison de 5 mg/kg/jour par voie intraveineuse. Deux chiens sur les 5 ayant reçu 50 mg/kg/jour par voie orale sont morts.
Toxicité chronique/Cancérogénicité
Le diltiazem a été administré à des doses de 5, 15 ou 30 mg/kg/jour à des souris femelles pendant une période de 21 mois. En raison d’un taux de survie moins élevé, les mâles avaient été retirés de l’étude au bout de 20 mois. L’examen macroscopique et histopathologique n’a révélé aucune augmentation de la fréquence des lésions néoplasiques ou autres lésions toxiques liée au traitement.
Des rats ont reçu 6,25, 25 ou 100 mg/kg/jour de diltiazem pendant 24 mois. Un autre groupe a reçu 200 mg/kg pendant 12 mois. On a mis fin au traitement au bout de 23 mois chez les femelles recevant 100 mg/kg en raison du faible taux de survie. La prise de poids chez les femelles était plus marquée aux doses de 100 et 200 mg/kg, puis la consommation d’aliments était plus élevée chez les deux sexes à ces doses. Les données sur le poids des organes ont révélé une augmentation significative du poids hépatique chez les rats des deux sexes ayant reçu 200 mg/kg. L’évaluation microscopique a révélé des signes de vacuolisation reliée à la dose dans le cytoplasme hépatique des rats traités aux doses de 100 et 200 mg/kg/jour et sacrifiés au bout de 12 mois. On a observé des résultats semblables chez les animaux témoins et traités au bout de 24 mois. Les rats traités par le diltiazem n’ont présenté aucune augmentation de la fréquence des lésions néoplasiques ou autres lésions toxiques.
Le diltiazem a été administré par voie orale à des chiens pendant 12 mois, aux doses de 5, 10 et 20 mg/kg/jour. Une suppression du gain pondéral liée à la dose était perceptible au bout de 6 mois.
Mutagénicité
Aucun changement mutagène n’a été observé lors du test de recombinaison ni lors de deux tests d’Ames de mutagénicité inverse.
Études de reproduction
Tableau 4 : Résultats chez la souris
| Doses (mg/kg) | Moment de | Résultats observés dans | |
| Voie | |||
| l’administration | la progéniture | ||
| d’administration | |||
| pendant la | |||
| gestation | |||
| Orale | 10, 25, 50, 100, 200, 400 | Jours 7 à 12 | Incidence élevée de malformations de la colonne vertébrale aux doses supérieures à 50 mg/kg. |
| Orale | Doses uniques de 12,5, 25, 50, 100, 200 | Un des jours parmi les jours 7 à 14 | Incidence significativement plus élevée de fente palatine et de malformation des membres ou du tronc quand on a administré 50 ou 100 mg/kg le jour 12. Prévalence plus élevée des malformations vertébrales quand on a administré 50 ou 100 mg/kg le jour 9. |
| Intrapéritonéale | 0,2, 3,1, 6,3, 12,5, 25 | Jours 7 à 12 | Augmentation marquée de la mortalité fœtale aux doses de 12,5 mg/kg et plus. Aucun effet tératogène n’a été observé. |
| Intrapéritonéale | Doses uniques de 3,1, 6,3, 12,5, 25, 50 | Un des jours parmi les jours 5 à 16 | Brachydactylie et hématome dans les membres quand on a administré 50 mg/kg le jour 13. Des malformations de la colonne vertébrale, à partir du thorax jusqu’au |
| coccyx, et des malformations dans les côtes ont été observées quand on a administré une dose de 25 mg/kg ou plus le jour 9. |
Tableau 5 : Résultats chez le rat
| Voie | Doses | Moment de | Résultats observés chez la |
| d’administration | (mg/kg) | l’administration | progéniture |
| pendant la | |||
| gestation | |||
| Orale | 10, 50, 100, 200, 400 | Jours 9 à 14 | Aucun effet tératogène. Taux de mortinatalité élevé aux doses de 200 et 400 mg/kg. |
| Orale | 10, 30, 100 | Jours 6 à 15 | Aucun effet tératogène. |
| Orale | Doses uniques de 300, 400, 600 | Un des jours parmi les jours 9 à 14 | Incidence considérable de malformations squelettiques, notamment des vertèbres et des sternèbres, quand on a administré 400 mg/kg le jour 11. Œdème généralisé, queue courte ou absente quand on a administré 600 mg/kg le jour 12. |
| Intrapéritonéale | 0,2, 2,0, 20, 40, 80 | Jours 9 à 14 | Brachydactylie et hématome dans la patte avant et la queue, et mortinatalité élevée quand on a administré 80 mg/kg. |
| Intrapéritonéale | 80 | Jours 9 à 11 | Anomalies vertébrales. |
| Intrapéritonéale | 80 | Jours 12 à 14 | Brachydactylie, hématome dans la patte avant, difformités de la queue et mortalité fœtale élevée. |
| Intrapéritonéale | Doses uniques de 80 Doses uniques de 40 | Un des jours parmi les jours 9 à 14 Un des jours parmi les jours 11 à 14 | La mortalité fœtale a augmenté le jour 11, a atteint 100 % le jour 12, puis a diminué par la suite. L’administration de 80 mg/kg les jours 13 et 14 a provoqué des difformités aux membres et à la queue. L’administration de 80 mg/kg le jour 11 a provoqué des difformités de la colonne vertébrale. Aucun effet tératogène. |
Tableau 6 : Résultats chez le lapin
| Moment de | |||
| l’administration | |||
| Voie | Doses | pendant la | Résultats observés dans la |
| d’administration | (mg/kg) | gestation | progéniture |
| Orale | 17,5, 35, 70 | Jours 6 à 18 | Augmentation considérable des malformations squelettiques quand on a administré 35 mg/kg. Avortement spontané chez toutes les femelles gravides entre les jours 21 et 25 de la gestation quand on a administré 70 mg/kg. |
| Intrapéritonéale | 6,3, 12,5, 25 | Jours 7 à 16 | La mortalité fœtale a beaucoup augmenté à la dose de 12,5 mg/kg et a atteint 100 % à celle de 25 mg/kg. La dose de 12,5 mg/kg a provoqué des anomalies squelettiques et des malformations externes. L’incidence n’était pas statistiquement significative en raison du nombre peu élevé de fœtus ayant survécu. |
Dans des études de fécondité, on a administré par voie orale à des rats femelles des doses de 12,5, 25, 50 et 100 mg/kg. Dans le groupe sous 100 mg/kg, le nombre d’accouplements
fructueux était moins élevé. Néanmoins, le pourcentage global de femelles gravides et le temps pré coïtal moyen étaient comparables.
Dans des études périnatales et postnatales, des rates ont reçu du diltiazem à raison de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour à partir du 14e jour de la gestation jusqu’au 21e jour dans le postpartum. Le diltiazem a été associé à une baisse du poids initial et du taux de survie des ratons. Il y a eu dystocie à la dose de 100 mg/kg/jour. Des malformations de la rétine et de la langue ont été plus fréquentes dans la progéniture des groupes recevant 30 et 100 mg/kg/jour.