Monographie de produit - AA-Diltiaz
RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE
Aucun au moment de l'autorisation la plus récente
TABLE DES MATIÈRES
Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.
RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................... 2
TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4
1 INDICATIONS ................................................................................................................ 4
1.1 Enfants .................................................................................................................... 4
1.2 Personnes âgées ...................................................................................................... 4
2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 5
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 5
4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 5
4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................... 6
4.4 Administration ......................................................................................................... 6
4.5 Dose oubliée ............................................................................................................ 6
5 SURDOSAGE ................................................................................................................. 7
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............. 8
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 8
7.1 Populations particulières ....................................................................................... 11
7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................................ 11
7.1.2 Allaitement ....................................................................................................................... 12
7.1.3 Enfants .............................................................................................................................. 12
7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................................... 12
8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 12
8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 12
8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .............. 13
8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ........................................... 14
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 15
9.1 Interactions médicamenteuses graves .................................................................. 15
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................... 16
9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................. 16
9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 16
9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 27
9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 27
9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ...................................................... 27
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................................................... 27
10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 27
10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................. 28
10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 29
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................. 30
PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ............................................................................ 31
13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 31
14 ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 31
14.2 Études de biodisponibilité comparatives ............................................................... 31
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 33
17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................ 39
RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................. 40
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
1 INDICATIONS
AA-DILTIAZ (chlorhydrate de diltiazem) est indiqué pour :
Angine de poitrine
- AA-DILTIAZ (chlorhydrate de diltiazem) en comprimés peut être utilisé dans la prise en charge de l’angine de poitrine découlant d’un spasme de l’artère coronaire.
- AA-DILTIAZ en comprimés est indiqué pour la prise en charge de l’angine de poitrine stable chronique (angine de poitrine associée à l’effort) sans signes de vasospasme chez les patients qui restent symptomatiques en dépit de doses adéquates de bêtabloquants ou de nitrates organiques, ou qui ne peuvent tolérer ces agents. On peut faire l’essai d’AA-DILTIAZ en comprimés en association avec des bêtabloquants chez les patients souffrant d’angine de poitrine stable chronique dont la fonction ventriculaire est normale. Quand on instaure un tel traitement d’association, il faut surveiller les patients de près (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).
- AA-DILTIAZ en comprimés peut être utile contre l’angine de poitrine instable lorsqu’il est avéré qu’un spasme des vaisseaux coronaires est un facteur contributif (p. ex. élévation du segment ST). En l’absence de données objectives quant au rôle d’une composante spastique dans l’angine de poitrine, des nitrates ou l’association de nitrates avec un bêtabloquant constituent actuellement le traitement de choix. Si, selon l’avis d’un cardiologue, l’ajout du diltiazem à ce schéma est considéré comme nécessaire et sans danger, l’emploi d’AA-DILTIAZ en comprimés peut alors être envisagé. En général, il faut hospitaliser le patient et instaurer le traitement sous la supervision d’un cardiologue.
1.1 Enfants
Enfants (âgés de 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité d’AA-DILTIAZ dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées. Par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.
1.2 Personnes âgées
Personnes âgées (> 65 ans) : La pharmacocinétique du diltiazem chez des patients âgés n’a pas été complètement élucidée. Les résultats préliminaires chez les patients âgés (plus de 65 ans) laissent envisager qu’une dose plus faible peut être nécessaire dans ce groupe d’âge (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
2 CONTRE-INDICATIONS
Le chlorhydrate de diltiazem est contre-indiqué :
- Chez les patients souffrant de la maladie du sinus, sauf en présence d’un stimulateur ventriculaire fonctionnel.
- Chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré.
- Les patients avec une hypersensibilité connue au diltiazem ou aux excipients.
Chez les patients souffrant d’hypotension grave (tension artérielle systolique inférieure à
90 mm Hg).
- Chez les patients atteints de bradycardie grave (moins de 40 battements par minute).
- Chez les patients qui ont subi un infarctus du myocarde et qui présentent une insuffisance ventriculaire gauche se manifestant par une congestion pulmonaire.
- Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer.
- En cas d’allaitement.
- En cas d’utilisation concomitante d’une perfusion de dantrolène.
- En cas d’utilisation concomitante d’ivabradine.
- En cas d’utilisation concomitante de mésylate de lomitapide, car cela peut entraîner une augmentation de la concentration de mésylate de lomitapide en raison de l’inhibition de la CYP3A4 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
Personnes âgées (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique et
7.1.4 Personnes âgées).
Insuffisance rénale (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique et 7 MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Insuffisance hépatique (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique et
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
- Exclure toute grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7.1.1 Femmes enceintes).
Traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par le système du CYP450
(voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves, 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, et 9.4 Interactions médicament-médicament).
4.2 Dose recommandée et modification posologique
Angine de poitrine
Angine de poitrine stable chronique ou angine de poitrine vasospastique
La posologie doit être ajustée selon les besoins de chaque patient. En commençant par 30 mg quatre fois par jour, avant les repas et au coucher; on peut augmenter la dose graduellement à 240 mg par jour (administrée en 3 ou 4 doses égales fractionnées) par intervalles d’un ou de deux jours, jusqu’à l’obtention d’une réponse optimale. L’expérience clinique limitée sur les rares cas résistants indique qu’une posologie pouvant atteindre 360 mg par jour, en 3 ou 4 doses égales fractionnées, peut être essayée sous étroite supervision.
Chez les patients atteints d’angine de poitrine vasospastique, la dernière dose de la journée peut être administrée au coucher afin d’aider à réduire au minimum la douleur angineuse qui survient souvent chez ces patients tôt le matin.
Angine de poitrine instable
La posologie d’AA-DILTIAZ en comprimés doit être graduellement ajustée prudemment à l’unité de soins intensifs, jusqu’à 360 mg/jour administrés en 3 ou 4 doses égales fractionnées. L’ajustement doit être effectué le plus rapidement possible en tenant compte du traitement concomitant (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire et 9.4 Interactions médicament-médicament).
Posologique chez les Personnes âgées
La pharmacocinétique du diltiazem chez des patients âgés n’a pas été complètement élucidée. Les résultats préliminaires chez les patients âgés (plus de 65 ans) laissent envisager qu’une dose plus faible peut être nécessaire dans ce groupe d’âge (voir 7.1.4 Personnes âgées).
Certains résultats sont disponibles concernant le dosage pour les patients avec insuffisance rénale ou fonction hépatique. Si le diltiazem doit être administré à ces patients, la posologie doit être ajustée graduellement et avec soin selon la tolérance et la réponse du patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).
4.4 Administration
Les comprimés AA-DILTIAZ ne doivent pas être mâchés ni écrasés.
4.5 Dose oubliée
Si le patient oublie de prendre une dose de ce médicament, il doit la prendre dès que possible. Toutefois, s’il est presque l’heure de la prochaine dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais continuer simplement l’horaire habituel.
5 SURDOSAGE
On a noté des cas de surdosage par le diltiazem à des doses allant de moins de 1 g à 18 g. Dans la plupart des cas à issue fatale, plusieurs médicaments avaient été ingérés en même temps.
Les effets observés après un surdosage par le diltiazem comprenaient : bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, hypotension prononcée pouvant mener au collapsus, insuffisance rénale aiguë, arrêt sinusal, bloc cardiaque, trouble de conduction auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque et insuffisance cardiaque.
L’efficacité de l’administration du calcium par voie intraveineuse afin d’inhiber les effets pharmacologiques d’un surdosage par le diltiazem n’a pas été constante. Dans quelques cas signalés, un surdosage par des inhibiteurs calciques a provoqué une hypotension et une bradycardie qui étaient initialement réfractaires à l’atropine, mais qui ont commencé à mieux réagir à l’atropine une fois que les patients ont reçu du calcium par voie intraveineuse. Dans certains cas, le calcium a été administré par voie intraveineuse (1 g de chlorure de calcium ou 3 g de gluconate de calcium) en 5 minutes, puis toutes les 10 à 20 minutes au besoin. Le gluconate de calcium était également administré en perfusion continue à raison de 2 g par heure pendant 10 heures. Des perfusions de calcium pendant 24 heures ou plus peuvent être requises. Il faut surveiller les patients à la recherche de signes d’hypercalcémie.
En cas de surdosage ou de réponse exagérée, il faut recourir à des mesures de soutien appropriées en plus du lavage gastrique. Des données limitées indiquent que la plasmaphérèse ou l’hémoperfusion de charbon pourraient accélérer l’élimination du diltiazem. Les mesures suivantes peuvent être envisagées :
Bradycardie : Administrer de l’atropine. En l’absence de réponse au blocage vagal, administrer de l’isoprotérénol avec prudence.
Bloc auriculo-ventriculaire de degré élevé : Traiter comme dans le cas de la bradycardie ci-dessus. Le bloc auriculo-ventriculaire de degré élevé fixe doit être traité par stimulation électrique du cœur.
Insuffisance cardiaque : Administrer des agents inotropes (isoprotérénol, dopamine ou dobutamine) et des diurétiques.
Hypotension : Administrer des liquides et des vasopresseurs (p. ex. dopamine ou noradrénaline).
Le traitement réel et la posologie devraient dépendre de la gravité de la situation clinique.
Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE
Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage
AA-DILTIAZ en comprimés
Les comprimés AA-DILTIAZ à 30 mg sont ronds, biconvexes, vert clair, pelliculés, lisses d’un côté et portant l’inscription « APO » sur « D30 » de l’autre. Offerts en bouteilles de 100 comprimés.
Les comprimés AA-DILTIAZ à 60 mg sont ronds, biconvexes, jaunes, rainurés et pelliculés, lisses d’un côté et portant l’inscription « APO » sur « D60 » de l’autre. Offerts en bouteilles de 100 comprimés.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Cancérogenèse et mutagenèse
Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité.
Cardiovasculaire
Conduction cardiaque
Le diltiazem prolonge les périodes réfractaires du nœud AV sans prolonger d’une manière significative le temps de récupération du nœud sinusal, sauf chez les patients souffrant de la maladie du sinus. Cet effet peut, rarement, entraîner des fréquences cardiaques anormalement lentes (particulièrement chez les patients souffrant de la maladie du sinus) ou un bloc AV du deuxième ou au troisième degré (6 patients sur 1 208, ou 0,5 %).
Voie d’administration | Forme posologique / | Ingrédients non médicinaux | ||
| concentration/ | ||||
| composition | ||||
| Orale | Comprimés, 30 mg, 60 mg de chlorhydrate de diltiazem | Bleu FD&C no 1 (comprimé à 30 mg seulement), cire de carnauba, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, jaune D&C no 10, jaune FD&C no 6 (comprimé à 60 mg seulement), lactose, polyéthylèneglycol et stéarate de magnésium. | ||
L’administration concomitante de diltiazem et d’agents qu’on sait susceptibles d’avoir un effet sur la conduction cardiaque (notamment les bêtabloquants, les dérivés digitaliques ou l’amiodarone) peut entraîner des effets additifs sur la conduction cardiaque (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
Avant une anesthésie générale, l’anesthésiste doit être informé de tout traitement de diltiazem en cours. La dépression de la contractilité, de la conductivité et de l’automaticité du cœur ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques peuvent être potentialisées par les inhibiteurs calciques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).
Insuffisance cardiaque congestive
Compte tenu de son effet inotrope négatif in vitro et de son action sur la conduction cardiaque, le diltiazem doit toujours être administré avec prudence et sous surveillance médicale étroite chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
Utilisation avec des bêtabloquants
L’association de diltiazem et de bêtabloquants impose la prudence, car des effets additifs sur la fréquence cardiaque, la conduction AV, la tension artérielle ou la fonction ventriculaire gauche ont été observés chez certains patients. Une étroite surveillance médicale est recommandée.
En règle générale, le diltiazem ne doit pas être administré aux patients présentant une fonction ventriculaire gauche compromise pendant qu’ils prennent des bêtabloquants. Cependant, dans des cas exceptionnels, lorsque l’utilisation concomitante est considérée comme essentielle selon le médecin, cette utilisation doit être entreprise progressivement dans un contexte hospitalier.
Le diltiazem n’offre aucune protection contre les dangers du retrait brusque de bêtabloquants, et ce retrait doit être effectué par la réduction progressive de la dose de bêtabloquant.
Hypotension
Étant donné que le diltiazem réduit la résistance vasculaire périphérique, des baisses de tension artérielle peuvent parfois provoquer une hypotension symptomatique. Chez les patients souffrant d’angine de poitrine ou d’arythmies et prenant des antihypertenseurs, l’effet hypotensif supplémentaire du diltiazem doit être pris en compte.
Patients ayant subi un infarctus du myocarde
L’administration de diltiazem à libération immédiate à raison de 240 mg par jour, débutée 3 à 15 jours après un infarctus du myocarde, était associée à une augmentation des événements cardiaques chez des patients souffrant de congestion pulmonaire et à aucun effet général sur la mortalité.
Endocrinien/métabolisme
Patients atteints de diabète
Une surveillance attentive est nécessaire pour détecter l’apparition éventuelle d’un diabète, ou chez les patients ayant déjà le diabète (de type 1 ou de type 2) à cause d’une augmentation de la glycémie.
Gastro-intestinal
Le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il devrait être utilisé avec prudence chez des patients à risque de développer des obstructions intestinales.
Hépatique/biliaire/pancréatique
Lésion hépatique aiguë
Des hausses significatives du taux de phosphatase alcaline, de CPK, de LDH, d’ASAT et d’ALAT ainsi que des symptômes compatibles avec une lésion hépatique aiguë ont été observés dans de rares cas. Ces réactions étaient réversibles à la cessation du traitement médicamenteux. Bien qu’une relation de cause à effet n’ait pas été établie par rapport au diltiazem dans tous les cas, on soupçonne une réaction d’hypersensibilité provoquée par le médicament (voir 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques). Comme pour tout médicament donné au cours de périodes prolongées, les paramètres de laboratoire doivent être surveillés à intervalles réguliers.
Insuffisance hépatique
Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration du diltiazem à des patients atteints d’insuffisance hépatique. Étant donné que le diltiazem est fortement métabolisé par le foie, il est recommandé, chez les insuffisants hépatiques, de surveiller les paramètres de laboratoire relatifs à la fonction hépatique et de procéder à l’augmentation progressive de la dose avec prudence (voir 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques).
Psychiatrique
Les inhibiteurs calciques, comme le diltiazem, peuvent être associés à des changements de l’humeur, y compris la dépression (voir 9.4 interactions médicament-médicament et 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques).
Rénal
Insuffisance rénale aiguë
Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été signalés chez des patients utilisant du diltiazem à une posologie thérapeutique. Les patients courant le plus de risques semblent être ceux qui présentent une fonction ventriculaire gauche réduite, une bradycardie grave ou une hypotension grave.
Insuffisance rénale
Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration du diltiazem à des patients atteints d’insuffisance rénale. Comme le diltiazem est excrété par le rein, il est recommandé, chez les patients qui présentent une atteinte de la fonction rénale, de surveiller les paramètres de laboratoire relatifs à la fonction rénale et de procéder à l’augmentation progressive de la dose avec prudence. (voir 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques).
Respiratoire
L’utilisation de diltiazem peut induire des bronchospasmes, y compris une aggravation de l’asthme, et ce, spécialement chez les patients ayant une hyperactivité bronchique préexistante. Certains cas ont été signalés après une augmentation de la dose. Les patients devraient être suivis pour détecter les signes et symptômes de détresse respiratoire durant leur traitement par le diltiazem.
Peau
Les événements d’ordre dermatologique (voir 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques) peuvent être passagers et disparaître malgré la poursuite du traitement par le diltiazem. Dans certains cas, bien que peu fréquents, l’éruption cutanée a progressé pour faire place à un érythème polymorphe ou à une érythrodermie. Si la réaction cutanée persiste, il faut cesser l’administration du médicament.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
AA-DILTIAZ est contre-indiqué chez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer. Des malformations fœtales et des effets indésirables sur la gestation ont été signalés chez les animaux. Dans des études à doses répétées, une forte incidence de malformations de la colonne vertébrale était présente chez les petits de souris qui recevaient plus de 50 mg/kg de chlorhydrate de diltiazem par voie orale.
Chez les petits de souris recevant une dose orale unique de 50 ou de 100 mg/kg le jour 12 de la gestation, l’incidence de fente palatine et de membres difformes était significativement plus élevée. Les malformations vertébrales étaient les plus prévalentes lors de l’administration du médicament le jour 9. Chez les rats, un taux de mortalité significativement plus élevé de fœtus était présent lors de l’administration orale de 200 et de 400 mg/kg les jours 9 à 14 de la gestation. Les études portant sur l’administration d’une dose orale unique à des rats ont révélé une incidence significative de malformations squelettiques chez les petits du groupe recevant 400 mg/kg le jour 11. Chez le lapin, toutes les femelles gravides recevant une dose de 70 mg/kg par voie orale du 6e au 18e jour de gestation ont avorté; à la dose de 35 mg/kg, une nette augmentation du nombre de malformations du squelette a été constatée chez les petits; (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
7.1.2 Allaitement
Des rapports ont indiqué que le diltiazem est excrété dans le lait humain. D’après un cas particulier signalé avec le diltiazem par voie orale, les concentrations de diltiazem dans le lait maternel se rapprocheraient des taux sériques. Étant donné que l’innocuité du diltiazem chez les nouveau-nés n’a pas été établie, il ne faut pas en administrer aux mères qui allaitent.
7.1.3 Enfants
Enfants (âgés de 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité d’AA-DILTIAZ dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.
7.1.4 Personnes âgées
Personnes âgées (≥ 65 ans) : Le diltiazem doit être administré prudemment aux patients âgés (de 65 ans et plus). La fréquence des effets indésirables est plus élevée d’environ 13 % dans ce groupe d’âge. Les effets indésirables qui surviennent le plus souvent sont les suivants : œdème périphérique, bradycardie, palpitations, étourdissements, éruption cutanée et polyurie. Par conséquent, il faut faire preuve d’une prudence particulière lorsqu’on ajuste graduellement la posologie (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
DILTIAZEM EN COMPRIMÉS
(Voir également PROFIL D’INNOCUITÉ GÉNÉRAL DU DILTIAZEM.)
Une évaluation de l’innocuité a été effectuée lors d’essais cliniques contrôlés menés auprès de 1 208 patients nord-américains souffrant d’angine de poitrine, dont certains étaient gravement malades et suivaient plusieurs traitements concomitants. Des effets indésirables ont été signalés chez 19,6 % des patients et ont exigé l’abandon du traitement chez 7,2 % d’entre eux.
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient : nausées (2,7 %), enflure/œdème (2,4 %), arythmie (bloc auriculo-ventriculaire, bradycardie, tachycardie et arrêt sinusal) (2 %) céphalées (2 %), éruption cutanée (1,8 %) et asthénie (1,1 %).
PROFIL D’INNOCUITÉ GÉNÉRAL DU DILTIAZEM
Dans les essais cliniques sur le diltiazem en comprimés, le diltiazem SR (à libération prolongée) en capsules et le diltiazem CD (à libération contrôlée) en capsules menés auprès de plus de 3 300 patients, les effets indésirables les plus courants étaient : céphalées (4,6 %), œdème (4,6 %), étourdissements (3,5 %), asthénie (2,7 %), bloc AV du premier degré (2,4 %), bradycardie (1,7 %), bouffées vasomotrices (1,5 %), nausées (1,4 %), éruption cutanée (1,2 %) et dyspepsie (1 %).
8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques
Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.
DILTIAZEM EN COMPRIMÉS
Les événements suivants ont été signalés chez moins de 1 % des cas :
Troubles cardiaques : Angine de poitrine, bradycardie, insuffisance cardiaque congestive, palpitations, syncope. Un patient souffrant d’angor de Prinzmetal et victime d’épisodes d’angine de poitrine vasospastique a présenté des épisodes d’asystole asymptomatique transitoire environ 5 heures après avoir reçu une dose unique de 60 mg de diltiazem.
Troubles de l’oreille et du labyrinthe : Acouphène.
Troubles oculaires : Amblyopie, irritation des yeux.
Troubles gastro-intestinaux : Constipation, diarrhée, dysgueusie, dyspepsie, vomissements.
Troubles généraux et réactions au point d’administration : Soif, faiblesse.
Investigations : Gain pondéral.
Dans de rares cas, des élévations transitoires légères à modérées des taux de phosphatase alcaline, d’ASAT, d’ALAT, de LDH et de CPK, ont été constatées au cours du traitement par le diltiazem.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : Anorexie, hyperglycémie.
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Douleur ostéo-articulaire.
Troubles du système nerveux : Amnésie, confusion, étourdissements, somnolence, anomalie de la démarche, paresthésie, changement de personnalité, tremblements.
Troubles mentaux : Dépression, hallucinations, insomnie, nervosité.
Troubles rénaux et urinaires : Nycturie, polyurie.
Troubles de l’appareil reproducteur ou des seins : Diminution de la performance sexuelle.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Dyspnée, épistaxis.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Pétéchies, photosensibilité, prurit, urticaire.
Troubles vasculaires : Bouffées vasomotrices, hypotension.
Rarement, des enzymes hépatiques extrêmement élevées, cholestase, hyperbilirubinémie, jaunisse, douleurs épigastriques, anorexie, nausées, vomissements, décoloration des selles, urines foncées et perte de poids ont été signalés. Les symptômes et les anomalies des tests de laboratoire ont été réversibles après l’arrêt du traitement. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique.
Deux incidents d’hyperglycémie marquée, d’hyperkaliémie, de bradycardie, d’asthénie, d’hypotension et de troubles gastro-intestinaux ont été signalés chez des patients diabétiques recevant du diltiazem, du glyburide et un bêtabloquant avec plusieurs autres médicaments. Les médicaments ont été interrompus et des mesures de soutien ont été administrées, ce qui a entraîné le rétablissement complet des patients en quelques jours.
8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché
Les effets indésirables signalés au cours de l'expérience après commercialisation sont dérivés de rapports spontanés et, par conséquent, la fréquence de ces effets indésirables n'est pas connue.
Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombocytopénie, anémie hémolytique, augmentation du temps de saignement, leucopénie.
Système nerveux et troubles psychiatriques : changements d'humeur, y compris dépression, symptômes extrapyramidaux
Affections cardiaques : bloc sino-auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, arrêt des sinus, arrêt cardiaque (asystolie)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : bronchospasme (y compris aggravation de l'asthme)
Affections gastro-intestinales : hyperplasie gingivale
Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, diabète (nouvelle apparition), aggravation d'un diabète existant (type 1 ou type 2)
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés : photosensibilité (y compris kératose lichénoïde au niveau des zones cutanées exposées au soleil), œdème angioneurotique, érythème polymorphe (y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), sudation, dermatite exfoliatrice (voir 7 MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS, Peau), pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, occasionnellement érythème desquamatif avec ou sans fièvre, réactions allergiques, alopécie, purpura.
Affections vasculaires : un certain nombre de cas bien connus d'éruptions cutanées généralisées, certains caractérisés comme une vascularite leucocytoclastique
Affections hépatobiliaires : hépatite
Troubles rénaux : lésion / insuffisance rénale aiguë
Troubles de l'appareil reproducteur et des seins : gynécomastie
Troubles oculaires : rétine détachée, rétinopathie
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : myopathie
Des cas isolés d'œdème ont été signalés. L'œdème peut s'accompagner de difficultés respiratoires. De plus, des événements tels que l'infarctus du myocarde ont été observés qui ne se distinguent pas facilement de l'histoire naturelle de la maladie chez ces patients. Cependant, une relation de cause à effet définitive entre ces événements et le traitement par le diltiazem reste à établir.
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.1 Interactions médicamenteuses graves
Interactions médicamenteuses graves
- en cas d’utilisation concomitante d’une perfusion de dantrolène. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Dantrolène (perfusion);
- en cas d’utilisation concomitante d’ivabradine. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Inhibiteurs modérés de la CYP3A4 (ivabradine).
- concomitante de mésylate de lomitapide.
- Utilisation concomitante des anticoagulants oraux directs (AOD; par exemple apixaban, rivaroxaban, dabigatran, voir 9.4 Interactions médicament-médicament)
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
Système du cytochrome P450
Comme avec tous les médicaments, la prudence est de rigueur quand on traite des patients avec plusieurs médicaments. La biotransformation du diltiazem, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), est principalement assurée par la CYP3A4, une isoenzyme du cytochrome P450. Le diltiazem est également un inhibiteur de la CYP3A4 (modéré) et de la P-gp.
La coadministration du diltiazem avec d’autres agents suivant la même voie de biotransformation, ou qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes, peut modifier la biodisponibilité du diltiazem ou de ces agents. Quand on commence ou arrête un traitement concomitant par le diltiazem, il se peut qu’on doive ajuster la posologie des médicaments subissant des métabolismes similaires, en particulier ceux qui ont un coefficient thérapeutique faible, et surtout dans les cas d’insuffisance rénale ou hépatique, afin de maintenir des taux sanguins thérapeutiques optimaux.
9.3 Interactions médicament-comportement
Alcool
L’alcool peut avoir un effet hypotenseur. L’administration concomitante avec des agents hypotenseurs, y compris le diltiazem, peut avoir des effets additifs sur la pression sanguine et l’orthostatisme. Les patients doivent être avertis que l’alcool peut potentialiser les effets hypotenseurs du diltiazem, en particulier au début du traitement et à la suite d’une augmentation posologique. Il faut user de prudence en passant d’une position assise ou couchée à la position debout, et les patients doivent aviser leur médecin s’ils éprouvent des étourdissements, des sensations ébrieuses, une syncope, des troubles liés à l’orthostatisme ou de la tachycardie.
9.4 Interactions médicament-médicament
AA-DILITAZ est contre-indiqué en cas d'administration concomitante de mésylate de lomitapide, cela peut amener une augmentation de concentration de mésylate de lomitapide due à l’inhibition de CYP3A4 (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
La coadministration du diltiazem avec d’autres agents suivant la même voie de biotransformation, ou qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes, peut modifier la biodisponibilité du diltiazem ou de ces agents. Quand on commence ou arrête un traitement concomitant par diltiazem, il se peut qu’on doive ajuster la posologie des médicaments subissant des métabolismes similaires, en particulier ceux qui ont un coefficient thérapeutique faible, et surtout dans les cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique, afin de maintenir des taux sanguins thérapeutiques optimaux.
Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles
| Nom propre/ | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| nom usuel | preuve | ||||||
Acide acétylsalicylique ou antiplaquettaires comme : ticagrélor, cilostazol, clopidogrel, dipyridamole, ticlopidine | T | ↑ hémorragie | Étant donné le risque accru de saignement attribuable à l’effet additif potentiel ou observé sur l’agrégation plaquettaire associé à la vasodilatation, ou à la prévention de la réaction vasoconstrictrice normale aux saignements, il faut user de prudence au moment d’administrer l’acide acétylsalicylique ou des antiplaquettaires comme le ticagrélor, le cilostazol et le clopidogrel conjointement avec le diltiazem. Par ailleurs, il est aussi plausible que le dipyridamole et la ticlopidine soient associés à des interactions médicamenteuses. Il pourrait être nécessaire de procéder à un ajustement de la posologie et à une surveillance de l’innocuité quand une administration conjointe est inévitable. | ||||
| Alphabloquants | T | ↑ effet antihypertenseur | Le traitement concomitant par des alphabloquants peut produire ou aggraver l’hypotension. L’association du diltiazem avec un | ||||
| Nom propre/ | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| nom usuel | preuve | ||||||
| alphabloquant ne doit être envisagée qu’en présence d’une surveillance étroite de la tension artérielle. | |||||||
| Amiodarone, digoxine | EC | ↑ bradycardie | On a signalé de graves anomalies de conduction notamment bloc cardiaque de divers degrés, arrêt sinusal et insuffisance de débit cardiaque mettant la vie du patient en danger, à la suite de l’administration concomitante de diltiazem et d’amiodarone. Ces médicaments peuvent également avoir un effet additif sur la conduction et la contractilité cardiaques. Une augmentation du risque de bradycardie est observée avec l’amiodarone. Il faut user de prudence lorsque ces médicaments sont combinés avec le diltiazem, en particulier chez les sujets âgés et à des doses élevées. | ||||
| Anesthésiques | T | ↑ dépression de la contractilité, de la conductivité et de l’automaticité cardiaques | La dépression de la contractilité, de la conductivité et de l’automaticité du cœur ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques peuvent être potentialisées par les inhibiteurs calciques. En cas d’administration concomitante, l’ajustement de la dose d’anesthésiques et d’inhibiteurs calciques doit s’effectuer avec prudence. | ||||
| Anti-H2 (cimétidine, ranitidine) | EC | ↑ exposition au diltiazem | Dans une étude effectuée auprès de six volontaires en bonne santé, une augmentation significative des | ||||
| Nom propre/ | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| nom usuel | preuve | ||||||
| concentrations plasmatiques maximales (Cmax) (58 %) et de l’aire sous la courbe (ASC) (53 %) du diltiazem a été observée après un traitement d’une semaine par la cimétidine à 1 200 mg par jour et une dose orale unique de diltiazem de 60 mg. La ranitidine a produit des élévations moins marquées et non significatives. Les patients qui reçoivent déjà du diltiazem devront être surveillés attentivement, dans le but de détecter une modification de l’effet pharmacologique lors de la mise en route ou de l’interruption d’un traitement par la cimétidine. Il faudra peut-être ajuster la dose du diltiazem. | |||||||
Benzodiazépines (midazolam, triazolam) | EC | ↑ concentrations plasmatiques de benzodiazépines | Le diltiazem augmente considérablement les concentrations plasmatiques maximales et la demi-vie d’élimination du triazolam et du midazolam. Il faut user de précautions spéciales (étroite surveillance médicale et [ou] ajustement posologique) en prescrivant des benzodiazépines à action courte biotransformées par la CYP3A4 chez des patients prenant du diltiazem. | ||||
| Bêtabloquants | T, EC | Effet arythmogénique ↑ exposition au propranolol | L’administration concomitante de diltiazem et d’agents qui bloquent les récepteurs bêta-adrénergiques nécessite de la prudence à cause de troubles du rythme qu’elle peut | ||||
| Nom propre/ | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| nom usuel | preuve | ||||||
entraîner, et exige une étroite surveillance médicale et un suivi par ECG, surtout au début du traitement. Une telle association peut avoir un effet additif sur la fréquence cardiaque et la conduction sino-auriculaire ou AV, ou sur la tension artérielle (entraînant p. ex. une bradycardie prononcée, un arrêt sinusal et une insuffisance cardiaque) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire). Il peut être nécessaire de procéder à un ajustement posologique. Une étude effectuée auprès de cinq sujets normaux a montré que le diltiazem augmente d’environ 50 % la biodisponibilité du propranolol. Un risque accru de dépression a été signalé lorsque le diltiazem était administré en concomitance avec des bêtabloquants (voir 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques). | |||||||
| Carbamazépine | EC | ↑ concentration sérique de carbamazépine | L’administration concomitante de diltiazem et de carbamazépine a produit des élévations de la concentration sérique de carbamazépine (hausse de 40 à 72 %), entraînant dans certains cas une toxicité. Les patients recevant ces médicaments de | ||||
| Nom propre/ | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| nom usuel | preuve | ||||||
| façon concomitante doivent donc être surveillés afin de pouvoir détecter toute interaction médicamenteuse possible, et il peut être nécessaire de procéder à des ajustements de la dose de carbamazépine et/ou de diltiazem. | |||||||
Corticostéroïdes (méthylprednisolone) | T | ↑ concentrations plasmatiques de glycoprotéine-P | Inhibition du métabolisme de la méthylprednisolone (CYP3A4) et inhibition de la glycoprotéine P par le diltiazem. Par conséquent, il faut surveiller les patients si l’on instaure un traitement par la méthylprednisolone et un ajustement posologique peut être nécessaire. | ||||
| Cyclosporine | EC | ↑ concentration de cyclosporine dans des populations particulières | L’administration concomitante de diltiazem et de cyclosporine a produit une augmentation des concentrations de cyclosporine. Une interaction pharmacocinétique entre le diltiazem et la cyclosporine a été observée dans des études menées auprès de patients ayant subi une transplantation rénale ou cardiaque. Une réduction de 15 à 48 % de la dose de cyclosporine a été nécessaire chez ces patients pour maintenir des concentrations de creux plasmatique de la cyclosporine semblables à celles qui avaient été observées avant l’ajout du diltiazem. Si ces produits doivent être administrés simultanément, on devra surveiller les concentrations de | ||||
| Nom propre/ | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| nom usuel | preuve | ||||||
| cyclosporine, en particulier quand on débutera, ajustera ou interrompra un traitement par le diltiazem. Il se peut qu’on doive ajuster à la baisse la dose de cyclosporine. L’effet de la cyclosporine sur les concentrations plasmatiques de diltiazem n’a pas été évalué. | |||||||
| Dantrolène (perfusion) | EC | Effet de fibrillation ventriculaire observé chez les animaux | On a régulièrement observé une fibrillation ventriculaire létale chez les animaux lors de l’administration intraveineuse concomitante de vérapamil et de dantrolène. La combinaison d’un inhibiteur calcique et du dantrolène est donc potentiellement dangereuse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). | ||||
| Digitaliques | EC | ↑ concentration sérique de digoxine | Le diltiazem et les glucosides digitaliques peuvent avoir un effet additif en prolongeant la conduction auriculo-ventriculaire (AV). Dans des essais cliniques, l’administration simultanée de diltiazem et de digoxine a produit une augmentation des concentrations sériques de la digoxine, avec prolongation de la conduction AV. Cette augmentation serait le résultat d’une diminution de la clairance rénale de la digoxine. Il est donc essentiel de surveiller attentivement les patients recevant un tel traitement d’association, en particulier s’ils sont atteints d’une insuffisance rénale. Dans ces cas, il peut être utile | ||||
| Nom propre/ | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| nom usuel | preuve | ||||||
| d’ajuster à la baisse la dose de la digoxine. | |||||||
Anticoagulants oraux directs (AOD; par exemple apixaban, rivaroxaban, dabigatran) | EC | ↑ Concentration plasmatique des AOD. Dans une étude pharmacocinétique, la coadministration d'apixaban avec diltiazem a entraîné une augmentation de 1,4 et 1,3 fois de l'AUC et du Cmax moyens d'apixaban, respectivement | La co-administration de diltiazem et de AOD augmente le risque de saignement dû à l’interaction pharmacocinétique via P-gp et CYP3A4. La littérature a montré un risque accru de saignement conduisant à l’hospitalisation et même au décès chez les patients atteints de fibrillation atriale recevant du diltiazem et de l’apixaban, du rivaroxaban ou du dabigatran. Le traitement concomitant avec le diltiazem et les AOD chez les patients doit être utilisé avec prudence. Une surveillance clinique étroite (la recherche de signes de saignement ou d'anémie) est recommandée tout au long de la période de traitement, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale. | ||||
Inducteurs de la CYP3A4 (p. ex. avasimibe, carbamazépine, phénytoïne, rifampine) | T | ↓ concentrations plasmatiques de diltiazem | Il faut user de prudence lorsqu’on administre du diltiazem conjointement avec des inducteurs de la CYP3A4, et un ajustement posologique peut s’avérer nécessaire pour maintenir l’efficacité du traitement. Par conséquent, la surveillance du traitement est nécessaire. | ||||
| Ivabradine | C | ↑augmentation (2 à 3 fois de l’ASC) Diminution additionnelle de la | L’utilisation en concomitance avec de l’ivabradine est contre-indiquée en raison d’un effet de diminution du rythme | ||||
| Nom propre/ | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| nom usuel | preuve | ||||||
| fréquence cardiaque | cardiaque du diltiazem additionnel à celui de l’ivabradine (voir 2 CONTRE-INDICATIONS) | ||||||
| Lithium | T | ↑ neurotoxicité du lithium | Augmentation du risque de neurotoxicité entraînée par le lithium. | ||||
| Mésylate de lomitapide | T | ↑ ASC mésylate de lopitamide (4- 10-fold) | Contre-indication lorsque utilisé en concomitance avec mésylate de lomitapide (voir 2. CONTRE-INDICATIONS) | ||||
| Autres agents antiarythmiques | T | ↑ effet antiarythmique | Puisque le diltiazem a des propriétés antiarythmiques, il n’est pas recommandé de le prescrire en même temps que d’autres agents antiarythmiques (le risque de voir augmenter les effets indésirables cardiaques est accru). Une telle combinaison ne doit être utilisée que sous une étroite surveillance clinique et par ECG. | ||||
| Phénytoïne | C | ↑ concentration plasmatique de phénytoïne | Lorsqu’il est administré conjointement avec la phénytoïne, le diltiazem peut augmenter la concentration sérique de la phénytoïne. Dans certains rapports spontanés, on a signalé une concentration deux ou trois fois plus élevée. Parmi les signes et les symptômes de toxicité de la phénytoïne, on compte un nystagmus, une ataxie, une dysarthrie, des tremblements, une hyperréflexie, une somnolence, un assoupissement, une léthargie, un trouble de l’élocution, une vision brouillée, des nausées et | ||||
| Nom propre/ | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| nom usuel | preuve | ||||||
| des vomissements. Il faut user de prudence si on administre le diltiazem conjointement avec la phénytoïne. Il est recommandé de surveiller la concentration sérique de phénytoïne. | |||||||
| Rifampicine | EC | ↓ concentrations plasmatiques de diltiazem | L’administration de diltiazem et de rifampicine a réduit de façon marquée les concentrations plasmatiques de diltiazem ainsi que son effet thérapeutique. Les patients doivent être surveillés de près lors de l’instauration ou de l’interruption d’un traitement par la rifampicine. | ||||
| Dérivés nitrés à courte et à longue durée d’action | T | ↑ effet vasodilatateur | On observe une augmentation des effets hypotenseurs et de la sensation de faiblesse (effets vasodilatateurs additifs) lorsque des dérivés nitrés sont administrés en concomitance avec des inhibiteurs calciques. Chez les patients traités par des inhibiteurs calciques, la prescription des dérivés nitrés ne doit s’effectuer que de manière graduelle à des doses incrémentielles, en raison d’effets hypotenseurs accrus. | ||||
Statines (lovastatine, pravastatine) | EC | ↑ exposition à la lovastatine Aucun effet sur la pravastatine. | Au cours d’une étude portant sur 10 sujets, l’administration concomitante de diltiazem et de lovastatine a donné lieu à une ASC et à une Cmax moyenne de la lovastatine 3 à 4 fois plus élevées, par rapport à l’administration de la lovastatine seule; aucune modification de l’ASC ni de la Cmax de la pravastatine n’a été | ||||
| Nom propre/ | Source de | Effet | Commentaire clinique | ||||
| nom usuel | preuve | ||||||
| observée lors de la prise concomitante de diltiazem. Par ailleurs, l’administration de lovastatine ou de pravastatine n’a pas eu d’effet significatif sur les concentrations plasmatiques de diltiazem. | |||||||
Inhibiteurs puissants de la CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir et clarithromycine) | T | ↑ concentration plasmatique du diltiazem | Les inhibiteurs puissants de la CYP3A4 peuvent entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques du diltiazem. Par conséquent, il faut user de prudence au moment d’administrer le diltiazem conjointement avec ces agents, et la surveillance du traitement est nécessaire. Un ajustement approprié de la dose de diltiazem peut s’avérer nécessaire. | ||||
| Théophylline | T | ↑ effet antihypertenseur | Effets antihypertenseurs accrus. | ||||
| Produits de contraste (radiographie) | T | ↑ hypotension ↑ bradycardie ↑ troubles de la conduction cardiaque | Chez les patients traités par le diltiazem, on pourrait observer une augmentation des effets cardiovasculaires de l’administration intraveineuse (bolus) d’un produit de contraste pour radiographie, comme une hypotension, une bradycardie et des troubles de la conduction cardiaque. Il faut se montrer particulièrement prudent chez les patients qui reçoivent le diltiazem conjointement avec un produit de contraste. | ||||
Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique
Antagonistes du calcium (vérapamil, nifédipine)
L’expérience clinique limitée laisse à penser que, dans le cas de certaines affections graves qui ne répondent pas adéquatement au vérapamil ou à la nifédipine, l’administration de diltiazem avec l’un ou l’autre de ces médicaments peut être bénéfique.
9.5 Interactions médicament-aliment
Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques de diltiazem administré par voie orale chez certains patients. Le mécanisme proposé est l’inhibition par certains composants du jus de pamplemousse du métabolisme de premier passage dépendant de la CYP450 3A4 dans la paroi intestinale.
Les patients qui consomment régulièrement du pamplemousse ou du jus de pamplemousse doivent être surveillés en vue de détecter une augmentation des effets indésirables du diltiazem, comme des céphalées, des battements de cœur irréguliers, un œdème, un gain de poids inexpliqué et des douleurs thoraciques. Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse si l’on soupçonne une interaction.
Multivitamines avec minéraux
Les produits contenant du calcium peuvent réduire l’efficacité des inhibiteurs calciques en saturant les canaux calciques de calcium. Le chlorure de calcium a été utilisé pour traiter la toxicité aiguë grave due au vérapamil. Il est recommandé de surveiller l’efficacité du traitement par inhibiteur calcique lors de l’administration concomitante avec des produits contenant du calcium.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec des produits à base de plante médicinale n’a été établie.
9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire
Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
On croit que l’effet thérapeutique de ce groupe de médicaments est lié à l’action cellulaire spécifique de l’inhibition sélective de l’influx transmembranaire d’ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Les processus contractiles de ces tissus dépendent du mouvement de calcium extracellulaire dans les cellules à travers des canaux ioniques spécifiques. Le diltiazem bloque l’influx transmembranaire de calcium à travers le canal lent sans affecter dans une mesure significative l’influx transmembranaire de sodium à travers le canal rapide. Ceci entraîne une réduction des ions calcium libres disponibles dans les cellules des tissus susmentionnés. Le diltiazem ne modifie pas le calcium sérique total.
Angine de poitrine
Le mécanisme précis par lequel le diltiazem soulage l’angine de poitrine n’a pas été entièrement établi, mais on croit qu’il dépend en grande partie de son action vasodilatatrice.
Dans l’angine de poitrine attribuable au spasme coronarien, le diltiazem augmente l’apport d’oxygène au myocarde en dilatant les grosses et petites artères coronaires, et en inhibant le spasme coronarien à des niveaux posologiques qui causent un faible effet inotrope négatif. Les augmentations du flux sanguin coronarien qui en résultent sont accompagnées de baisses liées à la dose de la tension artérielle systémique et de diminutions de la résistance périphérique.
Dans l’angine de poitrine d’effort, il semble que l’action du diltiazem est liée à la réduction de la demande d’oxygène du myocarde. Ceci est probablement causé par une baisse de la tension artérielle provoquée par la réduction de la résistance périphérique et de la fréquence cardiaque.
Hypertension
On croit que l’effet antihypertenseur du diltiazem est provoqué en grande partie par son action vasodilatatrice sur les vaisseaux sanguins périphériques provoquant une baisse de la résistance vasculaire périphérique.
10.2 Pharmacodynamie
Le diltiazem exerce son effet antihypertenseur en décubitus dorsal et en position debout. En règle générale, la fréquence cardiaque au repos est légèrement moindre. Pendant l’exercice dynamique, l’élévation de la tension artérielle diastolique est inhibée, tandis que la tension artérielle systolique maximale n’est habituellement pas modifiée. La fréquence cardiaque à l’effort maximal est ralentie.
Les études menées jusqu’à maintenant, principalement chez des patients ayant une fonction ventriculaire normale, n’ont démontré aucun effet sur le débit cardiaque, la fraction d’éjection et la pression télédiastolique du ventricule gauche.
Les taux de catécholamines plasmatiques circulantes peuvent rester les mêmes ou diminuer pendant un traitement prolongé par le diltiazem. Toutefois, aucune augmentation de l’activité de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone n’a été observée. Le diltiazem inhibe les effets rénaux et périphériques de l’angiotensine II.
Chez l’homme, l’administration du diltiazem par voie intraveineuse en doses de 20 mg prolonge d’environ 20 % le temps de conduction AH ainsi que les périodes réfractaires fonctionnelle et effective du nœud AV. L’administration prolongée du diltiazem par voie orale à des doses pouvant atteindre 540 mg par jour a provoqué un léger allongement de l’intervallePR. On a observé des cas de bloc AV du deuxième ou troisième degré (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire). Chez les patients atteints de la maladie du sinus, le diltiazem prolonge considérablement la durée du cycle sinusal (jusqu’à 50 % dans certains cas).
10.3 Pharmacocinétique
Le diltiazem est un inhibiteur modéré du CYP3A4, et il multiplie par 3,8 l’exposition au midazolam oral, un substrat sélectif du CYP3A4. Dans une étude in vitro, le diltiazem était à la fois un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gP), un transporteur d’efflux. L’administration conjointe de diltiazem et de digoxine, un substrat de la P-gP, a été associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine et de l’exposition au médicament d’environ 20 % et 40 %, respectivement.
On peut déceler la présence du médicament dans le plasma 30 à 60 minutes après l’administration de doses orales uniques de 30 à 120 mg de comprimés à libération immédiate de chlorhydrate de diltiazem, et la concentration plasmatique maximale est atteinte 2 à 4 heures après l’administration du médicament. L’accumulation du diltiazem n’est pas linéaire lorsque le chlorhydrate de diltiazem en comprimés est administré à l’état d`équilibre chez des sujets sains. En effet, l’administration d’une dose quotidienne de 240 mg (60 mg q.i.d.) a produit des concentrations plasmatiques 2,3 fois plus élevées que la prise de 120 mg par jour (30 mg q.i.d.); de la même façon, les concentrations plasmatiques étaient 1,7 fois plus élevées quand on a administré 360 mg par jour (90 mg q.i.d.) que celles obtenues avec la dose quotidienne de 240 mg.
Une étude dans laquelle on a comparé des sujets dont la fonction hépatique était normale à des patients atteints de cirrhose du foie a révélé une prolongation de la demi-vie et une augmentation de 69 % de la biodisponibilité chez les patients dont la fonction hépatique était altérée. Lors de l’étude d’une dose unique administrée à des patients présentant une grave dysfonction rénale, on n’a observé aucune différence dans la demi-vie du diltiazem par rapport à celle observée chez les patients dont la fonction rénale était normale (voir 7 MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Absorption
Le diltiazem est bien absorbé au passage dans les voies gastro-intestinales et est soumis à une forte métabolisation de premier passage, ce qui lui donne une biodisponibilité absolue d’environ 40 % (comparativement à l’administration par voie intraveineuse).
Distribution
Les concentrations sanguines thérapeutiques semblent être dans la fourchette de 50 à 200 ng/mL, et la demi-vie d’élimination plasmatique (phase bêta), à la suite de l’administration d’une ou de plusieurs doses est d’environ 3,5 à 6 heures. Des études in vitro portant sur les liaisons sériques chez l’humain ont révélé que 70 à 80 % du diltiazem est lié aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Le diltiazem subit un métabolisme hépatique intensif dans lequel seulement 2 à 4 % du médicament apparaît inchangé dans l’urine, et de 6 à 7 % apparaît sous forme de métabolites. Les voies métaboliques du diltiazem comprennent la N-déméthylation et la O-déméthylation (par le système du cytochrome P450), la désacétylation (par les estérases plasmatiques et tissulaires), en plus de la conjugaison (par la sulfatation et la glucuronidation). Des études in vitro ont montré que la CYP 3A4 est la principale isoenzyme intervenant dans la N‑déméthylation. Le principal métabolite, le désacétyl diltiazem, est présent dans le plasma à des concentrations équivalentes à 10 à 20 % de celles de la molécule mère, et il est 25 à 50 % aussi puissant que le diltiazem en matière de vasodilatation coronarienne.
Élimination
Le diltiazem fait l’objet d’un métabolisme hépatique important, à la suite duquel seulement 2 à 4 % du médicament apparaît sous forme inchangée dans l’urine, et 6 à 7 % sous forme de métabolites. La demi-vie d’élimination apparente après l’administration d’une ou de plusieurs doses est de 5 à 8 heures.
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
Conserver à température ambiante, entre 15 °C à 30 °C.
AA-DILTIAZ ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au programme de récupération offert par les pharmacies pour la mise au rebut du médicament.
PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES
13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique :
Nom propre : Chlorhydrate de diltiazem Nom chimique : 1,5 benzothiazépin-4(5H)-one,3-(acétyloxy)-
5-[2 (diméthylamino)éthyl]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)- monochlorhydrate, (+)-cis Formule moléculaire et masse moléculaire : C22H26N2O4S.HCl et 450,98 g/mol
Formule de structure :
Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de diltiazem est une poudre ou substance cristalline blanche à saveur ou odeur amère. Le diltiazem est considéré comme étant librement soluble dans l’eau, le méthanol ou le chloroforme, et légèrement soluble dans l’éthanol absolu et à peine soluble dans le benzène.
14 ESSAIS CLINIQUES
14.2 Études de biodisponibilité comparatives
AA-DILTIAZ p/r à Cardizem
Une étude de biodisponibilité orale comparative, bidirectionnelle croisée, à dose unique (dose de 60 mg sous forme de 1 × 60 mg) d’AA-DILTIAZ (AA Pharma Inc.) et de CardizemMD (Nordic Laboratories, Inc.) a été réalisée chez des volontaires masculins en bonne santé, à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité des 27 volontaires inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :
| Diltiazem | |||||||
| (1 x 60 mg) | |||||||
| Moyenne géométrique | |||||||
| Moyenne arithmétique (% de CV) | |||||||
| Paramètre | Test1 | Référence2 | Rapport de | Intervalle de confiance à 95 % | |||
| moyenne | |||||||
| géométriques | |||||||
| (%) | |||||||
ASCT (ng·h/mL) | 474,3 474,7 (25) | 463,9 463,6 (21) | 102,2 | 95 à 109,4 | |||
Cmax (ng/mL) | 132,5 132,4 (33) | 130,6 130,7 (24) | 101,4 | 89 à 113,8 | |||
| Tmax3 (h) | 3,50 (2,50 – 5,00) | 3,00 (2,50 – 4,00) | |||||
| T½ 4 (h) | 1,97 (27) | 2,41 (39) | |||||
1 comprimés d’AA-DILTIAZ (chlorhydrate de diltiazem), 60 mg (AA Pharma Inc.)
2 comprimés de Cardizem® (chlorhydrate de diltiazem), 60 mg (Nordic Laboratories, Inc.) 3 Exprimé en médiane (intervalle) uniquement
4 Exprimé en moyenne arithmétique (CV%)
Une étude de biodisponibilité orale comparative, bidirectionnelle, à doses multiples (1 × 60 mg administré trois fois par jour pendant 6 jours, suivi d’une dose finale administrée le 7e jour), à l’état d’équilibre croisée, d’AA-DILTIAZ (AA Pharma Inc.) et de CardizemMD (Nordic Laboratories, Inc.) a été réalisée chez des volontaires masculins en bonne santé, à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité des 27 volontaires inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :
| Diltiazem | ||||||||
| (1 x 60 mg) | ||||||||
| Moyenne géométrique | ||||||||
| Moyenne arithmétique (% de CV) | ||||||||
| Paramètre | Test1 | Référence2 | Rapport de | Intervalle de confiance à 95 % | ||||
| moyenne | ||||||||
| géométriques | ||||||||
| (%) | ||||||||
ASC0-15 (ng·h/mL) | 1 046,5 1 047,6 (20) | 1 046,0 1 042,7 (23) | 100,0 | 93,9 à 106,1 | ||||
Cmax (ng/mL) | 239,8 239,5 (21) | 241,6 240,8 (22) | 99,3 | 93,2 à 105,3 | ||||
| Tmax3 (h) | 3,00 (0,50 – 4,00) | 3,00 (0,00 – 4,00) | ||||||
| T½ 4 (h) | 1,6 (31) | 1,48 (19) | ||||||
1 comprimés d’AA-DILTIAZ (chlorhydrate de diltiazem), 60 mg (AA Pharma Inc.) 2 comprimés de Cardizem® (chlorhydrate de diltiazem), 60 mg (Nordic Laboratories, Inc.) 3 Exprimé en médiane (intervalle) uniquement
4 Exprimé en moyenne arithmétique (CV%)
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Toxicologie générale
Tableau 3 : Toxicité aiguë
| Voie | Animal | Sexe | DL50 (mg/kg) | DL50 Limites de confiance à 95 % | ||||
| d’administration | (mg/kg) | |||||||
| Orale | souris | M et F | 415 à 700 | (343 à 736) | ||||
| rats | M et F | 560 à 810 | (505 à 1 004) | |||||
| s.c. | souris | M et F | 260 à 550 | (220 à 672) | ||||
| i.p. | souris | M et F | 187 | (165 à 211) | ||||
| rats | M et F | 211 | (155 à 287) | |||||
| i.v. | souris | M et F | 58 à 61 | (52 à 69) | ||||
| rats | M et F | 38 à 39 | (34 à 44) | |||||
Les effets toxiques sont apparus rapidement et la toxicité comprenait la réduction de l’activité spontanée, la ptose, l’horripilation, l’ataxie, la perte de tonus musculaire et la perte du réflexe de redressement. L’autopsie macroscopique des animaux morts ainsi des survivants n’a révélé aucune anomalie.
La tolérance au médicament a été évaluée chez les lapins et les chiens. Les chiens ont reçu des doses orales de 12,5, 25, 50 ou 100 mg/kg. Une ataxie, une désorientation, une activité réduite, une diurèse et une mydriase ont été observées à la dose de 25 mg/kg. Une sédation profonde et des vomissements ont été observés à la dose de 50 mg/kg. À la dose de 100 mg/kg, des convulsions sont survenues et un des deux animaux est mort Les lapins ont reçu des doses de 100, 200, 300 et 400 mg/kg. Les principaux symptômes étaient une baisse d’activité, l’augmentation de la respiration, la salivation et l’opisthotonos. Un des deux lapins ayant reçu la dose de 300 mg/kg est mort, de même que les deux lapins du groupe ayant reçu la dose de 400 mg/kg.
Toxicité subaiguë
Chez les rats, des doses orales de 10, 20, 50, 100, 250 ou 500 mg/kg/jour de diltiazem ont été administrées pendant 28 ou 30 jours. Le poids relatif du foie d’animaux recevant 250 mg/kg/jour et 500 mg/kg/jour a augmenté. Un examen microscopique a révélé une dégénérescence liée au médicament des cellules hépatiques et rénales au sein du groupe recevant la dose la plus élevée.
Lorsque le médicament a été administré aux rats par voie intrapéritonéale à raison de 25 mg/kg/jour pendant 30 jours, une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales a été observée. Une dégénérescence maculaire hyaloïde du cœur a également été observée chez 50 % des rats de cette étude.
Des études de toxicité subaiguë de 30 jours chez les chiens ont révélé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales lors de l’administration de diltiazem à des doses de 25 mg/kg/jour par voie orale et de 5 mg/kg/jour par voie intraveineuse. Deux chiens sur cinq recevant la dose de 50 mg/kg/jour par voie orale sont morts.
Cancérogénicité
Chez les souris, le diltiazem a été administré à des doses de 5, 15 ou 30 mg/kg/jour pendant une période de 21 mois chez les femelles. Les mâles ont été retirés de l’étude à 20 mois en raison de leur taux de survie plus faible. L’examen macroscopique et histopathologique n’a révélé aucune augmentation (liée au traitement) de l’incidence de lésions néoplasiques ou d’autres lésions toxiques.
Les rats ont reçu 6,25, 25 ou 100 mg/kg/jour de diltiazem pendant 24 mois. Un groupe supplémentaire a reçu 200 mg/kg pendant 12 mois. Le traitement a été interrompu à 23 mois chez les femelles recevant 100 mg/kg en raison de la faible survie. Les femelles présentaient un gain pondéral supérieur à 100 et 200 mg/kg; la consommation d’aliments était accrue chez les deux sexes à ces niveaux posologiques. Les données sur le poids des organes ont révélé une augmentation significative du poids du foie chez les rats des deux sexes à qui l’on a administré 200 mg/kg. L’évaluation microscopique a révélé des signes de vacuolisation cytoplasmique hépatique liée à la dose chez les rats traités par des doses de 100 et de 200 mg/kg/jour et tués à 12 mois. Des observations similaires ont été faites à 24 mois chez les animaux témoins et traités. Aucune augmentation de l’incidence de lésions néoplasiques ou d’autres lésions toxiques n’a été observée chez les rats traités par le diltiazem.
Le diltiazem a été administré oralement à des chiens pendant 12 mois à des doses de 5, 10 et 20 mg/kg/jour. Une suppression liée à la dose du gain de poids a été relevée après 6 mois.
Mutagénicité
Aucun changement mutagène n’a été observé dans le test de recombinaison et deux essais de mutagénicité inverse d’Ames.
Toxicologie pour la reproduction et le développement
Tableau 4 : Résultats chez les souris
Voie d’administration | Doses (mg/kg) | Moment de | Résultats chez les petits | ||
| l’administration | |||||
| pendant la | |||||
| gestation | |||||
| Orale | 10, 25, 50, 100, 200, 400 | Jours 7 à 12 | Incidence élevée de malformations de la colonne vertébrale lorsqu’une dose supérieure à 50 mg/kg était administrée. | ||
| Orale | Doses uniques de 12,5, 25, 50, 100, 200 | Un des jours 7 à 14 | La fente palatine et les malformations des membres ou du tronc étaient significativement plus élevées lorsque 50 ou 100 mg/kg étaient administrés au jour 12. La plus haute prévalence de malformations vertébrales était observée à l’administration de 50 ou de 100 mg/kg au jour 9. | ||
| intrapéritonéale | 0,2, 3,1, 6,3, 12,5, 25 | Jours 7 à 12 | La mortalité fœtale était grandement accrue lorsqu’une dose de 12,5 mg/kg ou plus était administrée. Aucun effet tératogène n’a été démontré. | ||
| intrapéritonéale | Doses uniques de 3,1, 6,3, 12,5, 25, 50 | Un des jours 5 à 16 | Brachydactylie et hématome aux membres lors de l’administration de 50 mg/kg au jour 13. Des malformations de la colonne vertébrale, du niveau thoracique au niveau coccygien, et des malformations des côtes ont été observées lorsqu’une dose de 25 mg/kg ou plus était administrée au jour 9. | ||
| Orale | 10, 50, 100, 200, 400 | Jours 9 à 14 | Aucun effet tératogène. Taux élevé de mortalité chez les fœtus lors de l’administration des doses de 200 et de 400 mg/kg. | ||
Voie d’administration | Doses (mg/kg) | Moment de | Résultats chez les petits | ||
| l’administration | |||||
| pendant la | |||||
| gestation | |||||
| Orale | 10, 30, 100 | Jours 6 à 15 | Aucun effet tératogène. | ||
| Orale | Doses uniques de 300, 400, 600 | Un des jours 9 à 14 | Incidence importante de malformations du squelette touchant les vertèbres et les sternèbres lorsqu’une dose de 400 mg/kg était administrée au jour 11. Un œdème général, une queue courte ou absente ont été observés lors de l’administration de 600 mg/kg au jour 12. | ||
| intrapéritonéale | 0,2, 2,0, 20, 40, 80 | Jours 9 à 14 | Une brachydactylie et un hématome de la patte avant et de la queue, ainsi qu’un taux élevé de mortalité fœtale ont été observés lors de l’administration de 80 mg/kg. | ||
| intrapéritonéale | 80 | Jours 9 à 11 | Anomalies vertébrales. | ||
| intrapéritonéale | 80 | Jours 12 à 14 | Brachydactylie, hématome de la patte avant et difformités de la queue, ainsi que taux élevé de mortalité fœtale. | ||
| intrapéritonéale | Doses uniques de 80 | Un des jours 9 à 14 | La mortalité fœtale a augmenté au jour 11, a atteint 100 % au jour 12 et a diminué par la suite. L’administration de la dose de 80 mg/kg aux jours 13 et 14 a provoqué des difformités des membres et de la queue. L’administration de la dose de 80 mg/kg au jour 11 a provoqué des difformités de la colonne vertébrale. | ||
Doses uniques de 40 | Un des jours 11 à 14 | Aucun effet tératogène. | |||
| Orale | 17,5, 35, 70 | Jours 6 à 18 | L’administration de 35 mg/kg a produit une augmentation significative des malformations squelettiques. | ||
Voie d’administration | Doses (mg/kg) | Moment de | Résultats chez les petits | ||
| l’administration | |||||
| pendant la | |||||
| gestation | |||||
| Toutes les mères gravides ont avorté entre les jours 21 et 25 de la gestation lors de l’administration de 70 mg/kg. | |||||
| intrapéritonéale | 6,3, 12,5, 25 | Jours 7 à 16 | La mortalité fœtale a considérablement augmenté à 12,5 mg/kg et a atteint 100 % à 25 mg/kg. L’administration de 12,5 mg/kg a provoqué des défauts du squelette et des malformations externes. Leur incidence n’était pas statistiquement significative en raison du faible nombre de fœtus survivants. | ||
Dans des études de fécondité, des rates ont reçu des doses de 12,5, 25, 50 et 100 mg/kg par voie orale. Dans le groupe recevant la dose de 100 mg/kg, on a observé une diminution du nombre de rates s’accouplant avec succès. Cependant, les taux globaux de gestation et le temps moyen pré-coïtal étaient comparables.
Dans des études périnatales et postnatales, des rates ont reçu du diltiazem à des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour à partir du jour 14 de la gestation jusqu’au jour 21 après la mise bas. Le diltiazem était associé à une réduction des poids individuels en phase initiale et des taux de survie des petits. À la dose de 100 mg/kg/jour, une dystocie était visible. Les malformations de la langue et de la rétine étaient plus fréquentes chez les petits du groupe recevant 30 et 100 mg/kg/jour.
Observations in vitro
Les premières expériences ont révélé que le diltiazem est un vasodilatateur coronaire et périphérique. Les recherches subséquentes ont confirmé que l’effet relaxant du diltiazem sur les muscles lisses, ainsi que l’effet inotrope négatif, résultent de la capacité du médicament de bloquer le phénomène excitation-contraction en inhibant la conduction par les canaux calciques lents. Lors de l’examen de segments d’artère coronaire humaine isolée prélevés au moment d’une greffe cardiaque, le diltiazem ajouté au bain a produit une relaxation musculaire presque complète des segments contractés par du potassium.
Des études portant sur divers modèles expérimentaux ont confirmé l’effet inotrope négatif du diltiazem. À des doses peu élevées (1,1 x 10-7 M), le diltiazem a réduit la force contractile du muscle papillaire chez le cobaye sans produire d’effet manifeste sur le potentiel d’action. Cependant, aux concentrations plus élevées (1,1 x 10-5 M), on a observé une baisse de la tension contractile ainsi que de la valeur dp/dt maximale.
Lors d’études menées avec des cœurs isolés perfusés de rat, on a observé que le diltiazem (10-6 M) réduit la contractilité sans avoir d’effet sur la durée du potentiel d’action ni sur le potentiel de membrane au repos. Dans plusieurs modèles expérimentaux, il a été démontr que la concentration de diltiazem nécessaire pour produire la relaxation du muscle lisse et la vasodilatation est significativement inférieure à celle requise pour produire un effet inotrope négatif.
Observations in vivo
Pharmacodynamie
D’après les expériences effectuées avec des modèles chien à thorax ouvert et à thorax fermé, le diltiazem accroît le débit sanguin coronarien et réduit la résistance vasculaire coronarienne. L’administration du diltiazem par voie intraveineuse (100 mcg/kg) a fait augmenter de 90 % le débit sanguin coronarien, cet effet se manifestant surtout dans les grosses artères coronaires et dans les artères collatérales. On a aussi obtenu une augmentation du débit coronarien après l’administration du diltiazem dans les régions épicardiques et sous-endocardique, avec des modèles tant ischémiques que non ischémiques. On a également noté une baisse de la pression aortique moyenne et de la résistance vasculaire systémique liée à la dose ainsi qu’une augmentation du débit systolique et du débit cardiaque. Aucun changement significatif n’a été relevé dans les déterminants de la fonction ventriculaire gauche tels que la PTDVG (pression télédiastolique ventriculaire gauche) ou la dp/dt VG. La baisse tensionnelle obtenue avec le diltiazem est due à un effet vasodilatateur direct, sans l’aide d’un blocage des récepteurs alpha-adrénergiques, d’une stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques ou d’un blocage ganglionnaire sympathiques. Il a été démontré que le diltiazem inhibe les réponses vasopressives déclenchées par la noradrénaline et l’angiotensine II.
Dans les études expérimentales sur animal, l’effet inotrope négatif du diltiazem semble être contrebalancé par sa capacité de réduire la postcharge et de provoquer une légère réponse adrénergique réflexe.
Pharmacocinétique
On a évalué l’effet du diltiazem sur les paramètres pharmacocinétiques de la phénytoïne chez les rats. Les animaux ont reçu la phénytoïne seule, à raison de 20 mg/kg par voie intrapéritonéale, ou conjointement avec le diltiazem à raison de 5 mg/kg par voie intrapéritonéale. Des échantillons de plasma ont par la suite été prélevés à des intervalles réguliers. Dans cette étude, le diltiazem a entraîné une hausse significative (p < 0,05) de l’ASC (4 fois), de la Cmax (2 fois) et de la demi-vie d’élimination (t½ : de 1,1 h à 2,0 h) de la phénytoïne chez les rats.
17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN
1 CARDIZEMMD CD (chlorhydrate de diltiazem en capsules à libération contrôlée, 120 mg,
180 mg, 240 mg and 300 mg), numéro de contrôle de la présentation 291522, Monographie de produit, Bausch Health, Canada Inc. (25 mars 2025)