Apo-Eltrombopag : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ........................................... 2

TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........................ 4

1 INDICATIONS .......................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ............................................................................................................................ 4

1.2 Personnes âgées ............................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS .......................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................. 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ...................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .......................................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ........................................................... 6

4.4 Administration ............................................................................................................... 14

4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 14

5 SURDOSAGE ........................................................................................................................ 14

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ..... 14

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 15

7.1 Populations particulières ............................................................................................... 22

7.1.1 Femmes enceintes ...................................................................................................... 22

7.1.2 Allaitement .................................................................................................................. 23

7.1.3 Enfants ........................................................................................................................ 23

7.1.4 Personnes âgées ........................................................................................................ 23

8 EFFETS INDÉSIRABLES ...................................................................................................... 24

8.1 Aperçu des effets indésirables ...................................................................................... 24

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ................................................. 24

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants ....................... 31 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .................... 32

8.3.1 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques – enfants . 35

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ................................................. 36

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................... 36

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................................. 36

9.4 Interactions médicament-médicament .......................................................................... 36

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................................. 39

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................................. 39

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................................... 39

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................. 40

10.1 Mode d’action ............................................................................................................. 40

10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 40

10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................................... 40

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................. 44

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................... 44

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 45

14 ESSAIS CLINIQUES .............................................................................................................. 46

14.1 Essais cliniques par indication .................................................................................... 46

14.2 Études de biodisponibilité comparative ...................................................................... 64

15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................................. 64

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................... 65

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN ...................................................................... 68

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ......................................... 69

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

• Les comprimés APO-ELTROMBOPAG (eltrombopag) sont indiqués dans le traitement de la thrombopénie immunologique (TI) chronique, pour augmenter le nombre de plaquettes chez les patients adultes et les enfants de 1 an et plus qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante aux corticostéroïdes ou aux immunoglobulines.
• APO-ELTROMBOPAG est indiqué pour augmenter le nombre de plaquettes chez les patients atteints d’une thrombopénie associée à l’infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) en vue de l’instauration et de la poursuite d’un traitement à base d’interféron.
• APO-ELTROMBOPAG est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’anémie aplasique sévère ayant présenté une réponse insatisfaisante à un traitement immunosuppresseur.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de l’eltrombopag n’ont pas été établies chez les patients atteints de TI âgés de moins de 1 an. L’innocuité et l’efficacité à long terme de l’eltrombopag n’ont pas été étudiées chez les patients atteints de TI âgés de 1 an et plus. L’innocuité et l’efficacité de l’eltrombopag chez les enfants atteints d’une infection chronique par le VHC ou d’anémie aplasique sévère n’ont pas été établies.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les études cliniques portant sur l’eltrombopag n’ont pas été menées auprès d’un nombre suffisant de patients de 65 ans ou plus pour déterminer si ces derniers répondent au médicament différemment des patients plus jeunes. En général, la prudence est de mise lors de l’administration d’APO-ELTROMBOPAG et de la surveillance du traitement chez les patients âgés, car l’altération de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque de même que les affections ou les pharmacothérapies concomitantes sont plus fréquentes dans leur cas.

2 CONTRE-INDICATIONS

• APO-ELTROMBOPAG (eltrombopag) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Insuffisance hépatique et Hépatotoxicité).
• APO-ELTROMBOPAG (eltrombopag) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de sa formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant de son contenant. Pour obtenir la liste complète des excipients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE. Il convient de prendre connaissance des contre-indications pertinentes dans la monographie du péginterféron et de la ribavirine avant d’administrer ces produits à des patients atteints d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

APO-ELTROMBOPAG doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’hépatite C chronique qui présentent une cirrhose, car il peut accroître le risque de décompensation hépatique, voire de décès, lorsqu’il est administré avec le péginterféron et la ribavirine. Le risque de décompensation hépatique a été plus élevé en présence d’une faible albuminémie (< 35 g/L) ou d’un score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) de 10 ou plus au départ. Il convient de surveiller étroitement les patients qui présentent ces caractéristiques afin de pouvoir déceler tout signe ou symptôme de décompensation hépatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Décompensation hépatique

• administration concomitante d’interféron).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

APO-ELTROMBOPAG n’est offert que sous forme de comprimés et ne doit pas être administré à des patients qui sont incapables d’avaler les comprimés APO-ELTROMBOPAG entiers.

Thrombopénie immunologique (TI) chronique

Le traitement par APO-ELTROMBOPAG (eltrombopag) doit être amorcé et poursuivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies hématologiques, qui connaît bien les bienfaits et les risques associés au traitement de la TI, et qui a de l’expérience quant aux conseils à prodiguer aux patients chez lesquels APO-ELTROMBOPAG est indiqué.

Avant de prescrire APO-ELTROMBOPAG, le médecin doit :

• s’assurer que le patient répond aux critères énoncés précédemment;

• informer le patient des bienfaits escomptés et des risques que comporte le traitement par

  APO-ELTROMBOPAG; et

• s’assurer que le patient est capable d’avaler les comprimés APO-ELTROMBOPAG entiers

  (voir 4.4 Administration ci-dessous).

Il faut adapter les schémas posologiques d’APO-ELTROMBOPAG à chaque patient d’après les résultats de la numération plaquettaire. Le traitement par APO-ELTROMBOPAG ne doit pas viser la normalisation de la numération plaquettaire, mais le maintien de ce paramètre au-dessus du seuil hémorragique (> 50 x 10⁹/L), et généralement en dessous de 150 à 200 x 10⁹/L. Il convient d’utiliser la dose efficace la plus faible possible permettant de préserver la numération plaquettaire, selon les indications cliniques.

Chez la plupart des patients, il faut compter de 1 à 2 semaines de traitement pour obtenir des hausses mesurables du nombre de plaquettes (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

Thrombopénie liée à l’hépatite C chronique

APO-ELTROMBOPAG doit être administré en association avec le péginterféron et la ribavirine. Il convient de se reporter à la monographie complète de chacun des médicaments utilisés en concomitance afin de connaître toutes les modalités d’administration. On doit se conformer aux directives posologiques et aux recommandations touchant les ajustements de la dose en cas de toxicité et tenir compte des autres renseignements pertinents relatifs à l’innocuité et aux contre-indications au moment d’administrer le péginterféron et la ribavirine.

APO-ELTROMBOPAG ne doit être administré à un patient atteint d’hépatite C chronique qu’en présence d’une thrombopénie empêchant l’instauration d’un traitement à base d’interféron ou limitant la possibilité de poursuivre un tel traitement.

Il convient d’utiliser la plus faible dose d’APO-ELTROMBOPAG permettant d’atteindre et de maintenir le nombre de plaquettes nécessaire pour instaurer et poursuivre un traitement antiviral. Les ajustements posologiques doivent se fonder sur la réponse plaquettaire (voir Tableau 2 ci-dessous). On ne doit pas utiliser APO-ELTROMBOPAG pour normaliser le nombre de plaquettes. Au cours des études cliniques, la numération plaquettaire a généralement augmenté moins d’une semaine après le début du traitement par l’eltrombopag.

L’innocuité et l’efficacité de l’eltrombopag n’ont pas été établies lorsque ce médicament est administré en association avec des antiviraux à action directe utilisés pour traiter l’infection chronique par le virus de l’hépatite C.

Anémie aplasique sévère

Utiliser la plus faible dose d’APO-ELTROMBOPAG permettant d’obtenir et de maintenir une réponse hématologique. Les ajustements posologiques doivent se fonder sur la numération plaquettaire. Le traitement par APO-ELTROMBOPAG ne doit pas viser la normalisation du nombre de plaquettes (voir 7 Hématologique, Complications thrombotiques ou thromboemboliques). L’obtention d’une réponse hématologique nécessite l’augmentation de la dose, généralement jusqu’à concurrence de 150 mg, et peut n’apparaître qu’au bout de 16 semaines de traitement par APO-ELTROMBOPAG (voir 14.1 Anémie aplasique sévère).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Thrombopénie immunologique (TI) chronique

Schéma posologique initial

Adultes et enfants/adolescents âgés de 6 ans et plus :

La dose initiale recommandée d’APO-ELTROMBOPAG est de 50 mg une fois par jour. Chez les patients atteints de TI qui sont d’origine de l’est ou du sud-est de l’Asie âgés de 6 ans et plus, recourir à une dose initiale d’APO-ELTROMBOPAG réduite de 25 mg une fois par jour (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Enfants âgés de 1 à < 6 ans :

La dose initiale recommandée d’APO-ELTROMBOPAG est de 25 mg une fois par jour.

Surveillance et ajustement posologique

Adultes et enfants/adolescents âgés de 1 an à < 18 ans :

Si, au bout de 2 à 3 semaines de traitement à cette dose, le nombre de plaquettes reste inférieur à la valeur recherchée (p. ex. 50 x 10⁹/L), on peut augmenter la dose jusqu’à 75 mg une fois par jour (voir Tableau 1).

On doit envisager de réduire la dose si le nombre de plaquettes vient à dépasser 150 x 10⁹/L. Une réduction de la dose est recommandée si le nombre de plaquettes dépasse 200 x 10⁹/L (voir Tableau 1).

Le traitement par APO-ELTROMBOPAG doit être interrompu si le nombre de plaquettes grimpe à > 300 x 10⁹/L. Une fois que le nombre de plaquettes est redescendu à < 150 x 10⁹/L, il convient de réamorcer le traitement en utilisant une dose plus faible. On mettra fin au traitement si le nombre de plaquettes reste > 300 x 10⁹/L malgré l’administration de la plus faible dose d’APO-ELTROMBOPAG pendant 2 semaines (voir Tableau 1).

Tableau 1 Ajustements de la posologie d’APO-ELTROMBOPAG chez les patients atteints de TI

L’ajustement posologique, qu’il s’agisse d’augmenter ou de réduire la dose, doit normalement se faire par paliers de 25 mg/jour. Cela dit, l’alternance de comprimés à différentes teneurs d’une journée à l’autre peut se révéler nécessaire chez quelques patients.

Tout ajustement de la posologie d’APO-ELTROMBOPAG doit s’accompagner d’une surveillance du nombre de plaquettes à tout le moins hebdomadaire pendant 2 ou 3 semaines. Pour voir l’effet de l’ajustement posologique sur le nombre de plaquettes avant d’envisager une nouvelle augmentation de la posologie, il convient d’attendre au moins deux (2) semaines. Chez les patients atteints d’une hépatopathie, il convient d’attendre au moins trois (3) semaines avant d’envisager un ajustement posologique (voir Toutes indications, Insuffisance hépatique, ci-après).

On doit réaliser des épreuves fonctionnelles hépatiques et des analyses hématologiques périodiquement tout au long du traitement par APO-ELTROMBOPAG, et modifier le schéma posologique en fonction du nombre de plaquettes, d’après les directives fournies dans le Tableau 1. Durant le traitement par APO-ELTROMBOPAG, on doit effectuer une formule sanguine, y compris une numération plaquettaire et des frottis de sang périphérique, toutes les semaines jusqu’à ce que le nombre de plaquettes se stabilise (≥ 50 x 10⁹/L pendant 4 semaines au moins). Par la suite, on doit procéder à ces analyses sur une base mensuelle.

APO-ELTROMBOPAG peut être administré en association avec d’autres médicaments destinés au traitement de la TI. On doit alors modifier le schéma posologique de l’autre anti-TI, de manière appropriée sur le plan médical, afin d’éviter de provoquer une hausse excessive du nombre de plaquettes durant le traitement par APO-ELTROMBOPAG.

Arrêt du traitement

On doit cesser d’administrer APO-ELTROMBOPAG si, au bout de 4 semaines de traitement à la dose quotidienne maximale de 75 mg, le nombre de plaquettes n’est toujours pas suffisamment élevé pour empêcher une hémorragie d’importance sur le plan clinique. Des hausses excessives du nombre de plaquettes, comme celles qui sont décrites dans le Tableau 1, ou des anomalies importantes révélées par les épreuves fonctionnelles hépatiques commandent également l’abandon du traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La thrombopénie peut réapparaître après l’abandon du traitement.

Thrombopénie liée à l’hépatite C chronique

Adultes (≥ 18 ans) :

Le traitement par APO-ELTROMBOPAG doit être amorcé à raison de 25 mg une fois par jour. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients d’origine de l’est ou du sud-est de l’Asie infectés par le VHC ni chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

La dose d’APO-ELTROMBOPAG doit être ajustée par paliers de 25 mg toutes les deux semaines jusqu’à l’atteinte du nombre de plaquettes cible nécessaire pour instaurer un traitement antiviral (voir Tableau 2). La numération plaquettaire doit être surveillée toutes les semaines avant le début du traitement antiviral.

Pendant le traitement antiviral, la dose d’APO-ELTROMBOPAG doit être ajustée comme il convient pour éviter une réduction de la dose de péginterféron. La numération plaquettaire doit être surveillée chaque semaine au cours du traitement antiviral jusqu’à ce que le nombre de plaquettes se stabilise. Une formule sanguine, y compris une numération plaquettaire et des frottis de sang périphérique, doit être effectuée chaque mois par la suite.

La dose d’APO-ELTROMBOPAG ne doit pas dépasser 100 mg une fois par jour.

Consulter la monographie du péginterféron alpha ou de la ribavirine pour prendre connaissance des directives posologiques propres à chaque médicament.

Tableau 2 Ajustement de la posologie d’APO-ELTROMBOPAG au cours d’un traitement antiviral chez les patients infectés par le VHC

Arrêt du traitement

Lorsqu’on administre APO-ELTROMBOPAG en association avec des antiviraux, il convient de se reporter à la monographie complète de chacun des médicaments utilisés en concomitance afin de connaître toutes les modalités d’administration. Il faut se conformer aux directives posologiques et aux recommandations touchant les ajustements de la dose en cas de toxicité et tenir compte des autres renseignements pertinents relatifs à l’innocuité et aux contre-indications au moment d’administrer les antiviraux.

Chez les patients porteurs des génotypes 1, 4 et 6 du VHC, indépendamment de la décision de poursuivre le traitement par interféron, l’arrêt du traitement par APO-ELTROMBOPAG doit être envisagé en l’absence de réponse virologique au bout de 12 semaines. Si l’ARN du VHC demeure détectable après 24 semaines de traitement, on doit mettre fin au traitement par APO-ELTROMBOPAG.

On doit cesser le traitement par APO-ELTROMBOPAG à l’arrêt du traitement antiviral. Des hausses excessives du nombre de plaquettes, comme celles qui sont décrites dans le Tableau 2, ou des anomalies importantes révélées par les épreuves fonctionnelles hépatiques commandent également l’abandon du traitement par APO-ELTROMBOPAG (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Anémie aplasique sévère

Adultes (≥ 18 ans) :

Le traitement par APO-ELTROMBOPAG doit être amorcé à raison de 50 mg une fois par jour. Chez les patients atteints d’anémie aplasique sévère qui sont d’origine de l’est ou du sud-est de l’Asie ou qui présentent une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh), la dose initiale d’APO-ELTROMBOPAG doit être réduite à 25 mg une fois par jour (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La dose d’APO-ELTROMBOPAG doit être ajustée par paliers de 50 mg toutes les deux semaines au besoin jusqu’à l’atteinte du nombre de plaquettes cible (≥ 50 x 10⁹/L). Chez les patients qui sont d’origine de l’est ou du sud-est de l’Asie, ou qui présentent une insuffisance hépatique légère ou modérée, augmenter d’abord la dose quotidienne de 25 mg, pour obtenir une dose de 50 mg par jour, avant d’envisager des augmentations supplémentaires. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 150 mg. Les paramètres hématologiques et ceux de la fonction hépatique doivent être surveillés de façon régulière tout au long du traitement par APO-ELTROMBOPAG, et la posologie d’APO-ELTROMBOPAG doit être modifiée en fonction de la numération plaquettaire (voir Tableau 3).

Tableau 3 Ajustements de la posologie d’APO-ELTROMBOPAG chez les patients atteints d’anémie aplasique sévère

Réduction graduelle de la dose en cas de réponse des 3 lignées cellulaires (globules blancs, globules rouges et plaquettes) : une fois la numération plaquettaire > 50 x 10⁹/L, l’hémoglobinémie > 100 g/L en l’absence de transfusions de globules rouges et le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) > 1 x 10⁹/L depuis plus de 8 semaines, la dose d’APO-ELTROMBOPAG doit être réduite d’au plus 50 %. Si les numérations demeurent stables après 8 semaines de traitement à dose réduite, l’administration d’APO-ELTROMBOPAG doit être interrompue et les numérations doivent être surveillées selon les indications cliniques. Si la numération plaquettaire chute à < 30 x 10⁹/L, l’hémoglobinémie, à < 90 g/L ou le NAPN, à < 0,5 x 10⁹/L, le traitement par APO-ELTROMBOPAG peut être repris à la dose précédente.

Arrêt du traitement

En l’absence de réponse hématologique après 16 semaines de traitement par APO-ELTROMBOPAG, le traitement doit être interrompu. L’arrêt du traitement doit être envisagé advenant l’apparition de nouvelles anomalies cytogénétiques (voir 8.2 Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Anémie aplasique sévère). Des hausses excessives du nombre de plaquettes (voir Tableau 3) ou la constatation d’anomalies importantes révélées par les épreuves fonctionnelles hépatiques commandent aussi l’interruption du traitement par APO-ELTROMBOPAG (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Hépatotoxicité).

Toutes indications

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de l’eltrombopag n’ont pas été établies chez les patients atteints de TI âgés de moins de 1 an. L’innocuité et l’efficacité de l’eltrombopag chez les enfants atteints d’une infection chronique par le VHC ou d’anémie aplasique sévère n’ont pas été établies.

Insuffisance hépatique : APO-ELTROMBOPAG est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). La prudence est de mise lorsqu’on administre APO-ELTROMBOPAG à des patients qui présentent une insuffisance hépatique légère ou modérée, car l’exposition à l’eltrombopag augmente parallèlement à l’aggravation du dysfonctionnement (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique).

On a constaté que le risque de manifestations thromboemboliques touchant le système porte augmente chez les patients atteints d’une hépatopathie chronique traités par l’eltrombopag à raison de 75 mg une fois par jour pendant 2 semaines en vue d’une intervention effractive. APO-ELTROMBOPAG ne doit donc pas être employé chez les patients atteints de TI ou d’anémie aplasique sévère et d’insuffisance hépatique (classes A et B de Child-Pugh), à moins que les bienfaits escomptés ne l’emportent sur les risques connus de thrombose de la veine porte (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Si on juge que l’emploi d’APO-ELTROMBOPAG s’impose chez un patient atteint de TI ou d’anémie aplasique sévère et d’insuffisance hépatique (classes A et B de Child-Pugh), il faut entreprendre le traitement à la dose de 25 mg une fois par jour. On s’efforcera alors de maintenir le nombre de plaquettes sous 200 x 10⁹/L. On ne dispose d’aucune donnée sur l’emploi d’APO-ELTROMBOPAG chez les enfants/adolescents atteints d’insuffisance hépatique.

Après avoir amorcé le traitement par APO-ELTROMBOPAG ou augmenté la dose chez un patient atteint de TI et d’insuffisance hépatique (classes A et B de Child-Pugh), on doit attendre au moins 3 semaines avant d’augmenter la dose de nouveau.

Les patients thrombopéniques présentant une infection chronique par le VHC doivent entreprendre le traitement par APO-ELTROMBOPAG à la dose habituelle de 25 mg une fois par jour (voir 14.1 Interactions pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale : Il n’est généralement pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, on doit utiliser APO-ELTROMBOPAG avec circonspection et sous surveillance étroite, par exemple en demandant aux patients de se prêter à des dosages de la créatininémie et/ou à des analyses d’urine (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

Les données concernant l’utilisation de l’eltrombopag chez des patients atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min) sont peu nombreuses. De façon générale, il n’est donc pas recommandé d’employer ce médicament chez ces patients (voir 7 Rénal et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

Patients d’origine asiatique : La dose initiale d’APO-ELTROMBOPAG doit être réduite à 25 mg une fois par jour en cas d’anémie aplasique sévère ainsi que chez les adultes et les enfants/adolescents (de 6 à < 18 ans) atteints de TI qui sont d’origine de l’est ou du sud-est de l’Asie (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Origine ethnique).

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients d’origine de l’est ou du sud-est de l’Asie atteints d’une infection chronique par le VHC. Le traitement par APO-ELTROMBOPAG doit être amorcé à la dose recommandée, soit 25 mg une fois par jour (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

Le nombre de plaquettes doit continuer à être surveillé, et les critères types régissant l’ajustement posologique subséquent doivent être suivis.

Personnes âgées : On dispose de peu de données sur l’emploi de l’eltrombopag chez les personnes âgées de 65 ans ou plus, et aucune utilisation clinique du médicament chez les patients âgés de plus de 85 ans n’a été documentée. Au cours des études cliniques portant sur l’eltrombopag, on n’a noté, dans l’ensemble, aucune différence significative sur le plan de l’innocuité clinique entre les patients âgés d’au moins 65 ans et les patients plus jeunes. En outre, selon l’expérience clinique rapportée, on ne faisait état d’aucune différence au chapitre de la réponse au traitement entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Cela dit, on ne doit pas écarter la possibilité que certains patients âgés soient plus sensibles aux effets du traitement (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

Interactions avec les aliments : APO-ELTROMBOPAG doit être pris au moins 2 heures avant ou 4 heures après l’ingestion d’antiacides, de produits laitiers ou de suppléments de minéraux, ou encore de tout autre produit renfermant des cations polyvalents (p. ex. de l’aluminium, du calcium, du fer, du magnésium, du sélénium et du zinc).

APO-ELTROMBOPAG peut être pris avec des aliments à faible teneur en calcium (< 50 mg), mais il est préférable qu’il le soit avec des aliments n’en contenant pas du tout (voir 14.1 Interactions pharmacocinétiques).

4.4 Administration

Il faut avaler les comprimés entiers, avec de l’eau. Il NE faut PAS les écraser en vue de les mélanger à des aliments ou des liquides.

4.5 Dose oubliée

On doit informer les patients que s’ils oublient une dose d’APO-ELTROMBOPAG, ils doivent la prendre dès qu’ils s’en rendent compte, et prendre la dose suivante selon l’intervalle habituel. Ils ne doivent pas doubler leur dose pour compenser leur oubli.

5 SURDOSAGE

En cas de surdose, le nombre de plaquettes peut grimper exagérément, ce qui peut entraîner des complications thrombotiques ou thromboemboliques. Il faut envisager d’administrer le plus tôt possible par voie orale une préparation contenant un cation métallique tel que du calcium, de l’aluminium ou du magnésium pour chélater l’eltrombopag et ainsi en freiner l’absorption. La numération plaquettaire doit être surveillée de près. Le traitement par APO-ELTROMBOPAG doit être repris conformément aux recommandations relatives à la posologie et à l’administration (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Comme l’eltrombopag est peu excrété par voie rénale et qu’il se lie fortement aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne serait pas une méthode efficace pour en accélérer l’élimination.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Au cours des études cliniques, on a signalé le cas d’une surdose chez un patient qui avait ingéré 5 000 mg d’eltrombopag. Les événements indésirables rapportés ont été une éruption cutanée légère, une bradycardie passagère, de la fatigue et une hausse des transaminases. Les concentrations d’enzymes hépatiques les plus élevées mesurées entre le 2^e et le 18^e jour qui ont suivi cette surdose se chiffraient à 1,6 fois la LSN dans le cas de l’AST, à 3,9 fois la LSN pour l’ALT et à 2,4 fois la LSN pour ce qui est de la bilirubine totale. Le nombre de plaquettes a culminé à 929 x 10⁹/L le 13^e jour suivant l’ingestion. Au terme de 2 mois de suivi, tous ces effets s’étaient résorbés sans laisser de séquelles.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 4 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Les comprimés APO-ELTROMBOPAG à 25 mg sont des comprimés pelliculés blancs ou blanc cassé, ronds, biconvexes et à bord biseauté, portant l’inscription « APO » sur un côté et « EL » sur « 25 » sur l’autre.

Les comprimés APO-ELTROMBOPAG à 50 mg sont des comprimés pelliculés bruns, ronds et biconvexes, portant l’inscription « APO » sur un côté et « EL » sur « 50 » sur l’autre.

Les comprimés APO-ELTROMBOPAG à 25 mg et 50 mg sont offerts en bouteilles de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 28 (7 x 4) comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section 3.

Généralités

Chez les enfants, les adultes et les personnes âgées, on doit en être arrivé à un diagnostic de TI après avoir écarté les autres affections cliniques se manifestant par de la thrombopénie. L’efficacité et l’innocuité de l’eltrombopag n’ont pas été établies chez des patients aux prises avec d’autres affections thrombopéniques, telles qu’une thrombopénie provoquée par la chimiothérapie ou un syndrome myélodysplasique (SMD). Les agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine (dont APO-ELTROMBOPAG) risquent, en théorie, de favoriser l’évolution d’affections malignes hématopoïétiques existantes, telles qu’un SMD (voir Hématologique, Cancers hématologiques ci-dessous). On doit envisager de réaliser une ponction et une biopsie de la moelle osseuse au cours de la maladie et du traitement, particulièrement chez les patients de plus de 60 ans et ceux qui présentent des symptômes généraux ou des signes anormaux, comme une hausse de la numération des cellules blastiques du sang périphérique.

Il convient de prendre connaissance des mises en garde et des précautions pertinentes dans la monographie du péginterféron et de la ribavirine avant d’administrer ces produits à des patients atteints d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC).

L’innocuité et l’efficacité de l’eltrombopag n’ont pas été établies en association avec des antiviraux à action directe utilisés dans le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite C (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Cancérogenèse et mutagenèse

Anomalies cytogénétiques : Il se produit des anomalies cytogénétiques chez les patients atteints d’anémie aplasique sévère. On ignore si l’eltrombopag augmente le risque de telles anomalies chez cette population. Au cours de l’étude clinique de phase II portant sur l’emploi de l’eltrombopag dans le traitement de l’anémie aplasique sévère, 19 % des patients ont présenté de nouvelles anomalies cytogénétiques (8 patients sur 43, dont 5 affichaient une altération du chromosome 7). Le temps médian écoulé entre le début de l’étude et l’apparition d’une anomalie cytogénétique était de 2,9 mois.

Chez les patients atteints d’anémie aplasique sévère affichant une réponse insuffisante aux immunosuppresseurs, il est recommandé de procéder à l’aspiration de moelle osseuse en vue de détecter toute anomalie cytogénétique avant l’amorce du traitement par APO-ELTROMBOPAG, puis 3 et 6 mois après celle-ci. Il faut songer à cesser l’administration d’APO-ELTROMBOPAG advenant de nouvelles anomalies cytogénétiques.

Cancers hématologiques : Les agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine (TPO) sont des facteurs de croissance qui provoquent la prolifération et la différenciation des progéniteurs thrombopoïétiques, ainsi que la production de plaquettes. Les récepteurs TPO sont surtout exprimés à la surface de cellules provenant de lignées myéloïdes. L’utilisation des agonistes des récepteurs TPO risque, en théorie, de favoriser l’évolution d’affections malignes hématopoïétiques existantes, telle qu’une myélodysplasie. L’efficacité et l’innocuité de l’eltrombopag n’ont pas été établies pour le traitement de la thrombopénie due à un syndrome myélodysplasique (SMD).

Lors d’une étude multicentrique contrôlée par placebo, à répartition aléatoire et à double insu menée chez des patients atteints d’un SMD à risque intermédiaire 1, intermédiaire 2 ou élevé selon l’indice pronostique international (IPSS; International Prognostic Scoring System) et de thrombopénie qui étaient traités par l’azacitidine en association avec l’eltrombopag ou un placebo, on a constaté une hausse du risque de décès et d’évolution du SMD vers la leucémie myéloïde aiguë (LMA). L’étude a été arrêtée en raison de l’absence d’efficacité et pour des motifs d’innocuité, y compris l’évolution accélérée vers une LMA. Les patients ont reçu l’eltrombopag, à une dose initiale de 200 mg une fois par jour jusqu’à concurrence de 300 mg une fois par jour, ou un placebo, en association avec l’azacitidine pendant au moins six cycles. Le taux de mortalité (survie globale) a été de 32 % (57/179) dans le groupe recevant l’eltrombopag et de 29 % (51/177) dans le groupe placebo (RRI [IC à 95 %] = 1,42 [de 0,97 à 2,08], révélant une hausse du risque relatif de décès de 42 % dans le groupe recevant l’eltrombopag). La fréquence d’évolution vers la LMA a été de 12 % (21/179) dans le groupe recevant l’eltrombopag et de 6 % (10/177) dans le groupe placebo (RRI [IC à 95 %] = 2,66 [de 1,312 à 5,41], révélant une hausse du risque relatif d’évolution vers la LMA de 166 % dans le groupe recevant l’eltrombopag).

Lors des études cliniques portant sur l’emploi de l’eltrombopag contre l’anémie aplasique sévère, 5 % (4/73) des patients ont reçu un diagnostic de SMD. Le temps médian écoulé entre le début du traitement par l’eltrombopag et le diagnostic était de 3 mois.

Avant d’entreprendre un traitement par APO-ELTROMBOPAG, il convient d’examiner de près les frottis de sang périphérique afin d’établir les anomalies dans la morphologie des cellules au départ. Une fois la dose stable d’APO-ELTROMBOPAG établie, il convient d’examiner les frottis de sang périphérique et d’obtenir une formule sanguine tous les mois afin de déceler toute aggravation des anomalies morphologiques recensées, d’en détecter de nouvelles (p. ex. globules rouges nucléés ou en forme de larme ou globules blancs immatures) ou de repérer une cytopénie. Le cas échéant, on cessera le traitement par APO-ELTROMBOPAG et on envisagera de pratiquer une biopsie de la moelle osseuse aux fins d’analyses.

Il faut également songer à mettre fin au traitement par APO-ELTROMBOPAG advenant un cancer du sang.

Hématologique

Complications thrombotiques ou thromboemboliques : Une numération plaquettaire supérieure à la normale peut s’accompagner d’un risque accru de complications thrombotiques. Des manifestations thromboemboliques ont été observées chez des patients dont le nombre de plaquettes était faible ou normal.

On a constaté que le risque de manifestations thromboemboliques, telles que la thrombose de la veine porte, augmente chez les patients atteints d’une hépatopathie chronique et qui prennent l’eltrombopag à raison de 75 mg une fois par jour pendant deux semaines en vue d’une intervention effractive. Par conséquent, APO-ELTROMBOPAG ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de TI ou d’anémie aplasique sévère et d’insuffisance hépatique (classes A et B de Child-Pugh), à moins que les bienfaits escomptés ne l’emportent sur les risques connus de thrombose de la veine porte, un événement indésirable parfois fatal (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Au cours des études cliniques réalisées chez des adultes atteints de TI prenant l’eltrombopag (n = 763), on a dénombré un total de 53 manifestations thromboemboliques chez 42 patients (un patient pourrait avoir présenté plus d’une manifestation) : thrombose veineuse profonde (n = 10), embolie pulmonaire (n = 7), infarctus cérébral (n = 7), thrombophlébite superficielle (n = 6), hémiparésie (n = 4), infarctus aigu du myocarde (n = 3), infarctus du myocarde (n = 3), accident ischémique transitoire (n = 3), infarctus pulmonaire (n = 2), thrombose veineuse cérébrale (n = 1), infarctus cérébral embolique (n = 1), embolie (n = 1), occlusion de l’artère coronaire (n = 1), thrombophlébite (n = 1), thrombose (n = 1), thrombose du sinus transverse (n = 1) et thrombose veineuse d’un membre (n = 1). Ces manifestations ont été observées chez des patients dont le nombre de plaquettes était faible ou normal.

Lors des deux études de phase III contrôlées menées chez des patients thrombopéniques infectés par le VHC qui recevaient un traitement à base d’interféron (n = 1 439), 38 patients sur 955 (4 %) du groupe recevant l’eltrombopag et 6 patients sur 484 (1 %) du groupe placebo ont présenté des manifestations thromboemboliques. Les complications thrombotiques ou thromboemboliques signalées comprenaient des manifestations veineuses et artérielles. La plupart des manifestations thromboemboliques se sont révélées sans gravité et n’étaient plus présentes à la fin de l’étude. La thrombose de la veine porte a été la manifestation thromboembolique la plus courante dans les deux groupes de traitement (taux de 2 % dans le groupe prenant l’eltrombopag contre < 1 % dans le groupe placebo). On n’a relevé aucun lien temporel particulier entre le début du traitement et les manifestations thromboemboliques. Le risque de telles manifestations était plus grand chez les patients qui présentaient une faible albuminémie (≤ 35 g/L), obtenaient un score MELD ≥ 10 ou avaient plus de 60 ans. On ne doit administrer APO-ELTROMBOPAG à ces patients qu’après avoir évalué soigneusement les bienfaits escomptés et les risques du traitement. Il convient de surveiller étroitement les patients afin de pouvoir déceler tout signe ou symptôme de manifestation thromboembolique.

Pendant les études cliniques, de même qu’après la commercialisation du produit, des cas de microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë ont été signalés lors de l’administration d’eltrombopag à des patients atteints de TI. L’arrêt du traitement par l’eltrombopag a permis un rétablissement partiel de la fonction rénale, mais dans un cas, celle-ci s’est détériorée en cours de traitement. Dans certains de ces cas de microangiopathie thrombotique accompagnée d’insuffisance rénale aiguë, les patients présentaient des facteurs de risque concomitants de thromboembolie, comme le syndrome des antiphospholipides et le lupus érythémateux disséminé.

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre APO-ELTROMBOPAG à des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie incluant, sans s’y limiter, les suivants : facteurs de risque héréditaires (p. ex. facteur V de Leiden) ou acquis (p. ex. déficit en antithrombine III, syndrome des antiphospholipides et lupus érythémateux disséminé), âge avancé, immobilisation prolongée, tumeur maligne, hormonothérapie contraceptive ou substitutive, chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. On doit surveiller étroitement la numération plaquettaire et envisager de réduire la dose d’APO-ELTROMBOPAG ou de cesser d’administrer ce médicament si la numération plaquettaire excède les valeurs visées (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). On doit soupeser les risques et les bienfaits escomptés du traitement chez les patients exposés aux manifestations thromboemboliques, peu importe leur cause.

Récurrence de la thrombopénie après l’arrêt du traitement par APO-ELTROMBOPAG :

Il est probable qu’il y ait récurrence de la thrombopénie chez les patients atteints de TI après l’arrêt du traitement par APO-ELTROMBOPAG. En effet, chez la majorité des patients, le nombre de plaquettes est revenu aux valeurs préthérapeutiques dans les 2 semaines qui ont suivi l’interruption du traitement (voir 14 ESSAIS CLINIQUES), ce qui amplifie le risque d’hémorragie et, dans certains cas, pourrait en provoquer. Ce risque est d’autant plus grand si on met un terme au traitement par APO-ELTROMBOPAG alors que le patient reçoit des anticoagulants ou des antiplaquettaires. Si l’emploi de l’eltrombopag est interrompu, on recommande de réinstaurer le traitement anti-TI conformément aux lignes directrices en vigueur. Parmi les autres gestes médicaux que l’on pourrait poser, citons l’arrêt du traitement anticoagulant et/ou antiplaquettaire, l’antagonisation de l’anticoagulation ou la transfusion de plaquettes. Après avoir mis fin au traitement par APO-ELTROMBOPAG, il faut effectuer une numération plaquettaire toutes les semaines pendant 4 semaines.

Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de myélofibrose : Les agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine (TPO), y compris APO-ELTROMBOPAG, pourraient accroître le risque d’apparition ou d’accumulation de dépôts de fibres de réticuline dans la moelle osseuse.

Au cours d’une étude longitudinale de 2 ans, on a comparé, chez 162 adultes atteints de TI déjà traitée, les résultats d’une série de biopsies réalisées au départ et après 1, puis 2 ans de traitement par l’eltrombopag. Chez certains patients, on a constaté une hausse du grade initial de la myélofibrose et la formation de fibres de collagène durant le traitement (voir 8.3 Réactions indésirables peu courantes observées au cours des essais cliniques, Formation de réticuline dans la moelle osseuse). Chez 3 des 4 patients ayant subi une biopsie post-thérapeutique visant à évaluer la réversibilité de la fibrose, celle-ci a révélé une baisse du grade de la myélofibrose après l’arrêt du traitement. On n’a pas établi la pertinence clinique de ces observations. Aucun des patients n’a présenté de symptômes cliniques caractéristiques d’un dysfonctionnement médullaire, ni d’anomalies inquiétantes des résultats de la formule sanguine ou des frottis de sang périphérique.

Lors des études cliniques menées auprès d’adultes atteints de TI, 3 patients ont cessé le traitement par l’eltrombopag en raison de dépôts de fibres de réticuline dans la moelle osseuse.

Avant d’entreprendre un traitement par APO-ELTROMBOPAG, il convient d’examiner de près les frottis de sang périphérique afin d’établir les anomalies dans la morphologie des cellules au départ. Une fois la dose stable d’APO-ELTROMBOPAG établie, il convient d’examiner les frottis de sang périphérique et d’obtenir une formule sanguine tous les mois afin de déceler toute aggravation des anomalies morphologiques recensées, d’en détecter de nouvelles (p. ex. globules rouges nucléés ou en forme de larme ou globules blancs immatures) ou de repérer une cytopénie. Le cas échéant, on cessera le traitement par APO-ELTROMBOPAG et on envisagera de pratiquer une biopsie de la moelle osseuse aux fins d’analyses, dont une épreuve par coloration visant à détecter une fibrose.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Hépatotoxicité : L’administration d’APO-ELTROMBOPAG peut perturber la fonction hépatique et causer une hépatotoxicité grave et, potentiellement, une atteinte hépatique mortelle.

Des cas de lésions hépatiques médicamenteuses graves ont été rapportés durant les études cliniques et la pharmacovigilance. Au cours des études cliniques, la hausse des valeurs de laboratoire pour la fonction hépatique s’est produite environ trois mois après le début du traitement par l’eltrombopag; dans tous les cas, ces événements se sont résolus suivant l’arrêt de la prise des comprimés d’eltrombopag.

Au cours des études cliniques contrôlées réalisées chez des adultes et des enfants/adolescents (de 1 à 17 ans) atteints de TI chronique prenant l’eltrombopag (voir 14 ESSAIS CLINIQUES), on a observé des hausses des concentrations sériques d’alanine aminotransférase (ALT), d’aspartate aminotransférase (AST) et de bilirubine indirecte (non conjuguée). Ces augmentations étaient majoritairement légères (grade 1 ou 2) et réversibles. En outre, elles ne s’accompagnaient d’aucun symptôme d’importance clinique laissant croire à une atteinte de la fonction hépatique. Dans l’ensemble des trois études de phase III contrôlées par placebo menées chez des adultes atteints de TI chronique, des épreuves fonctionnelles hépatiques ont permis de constater la présence d’une anomalie de grade 4 chez un patient du groupe placebo et un patient du groupe prenant l’eltrombopag. Lors de deux études contrôlées par placebo réalisées auprès d’enfants/adolescents (de 1 à 17 ans) atteints de TI chronique, on a observé des concentrations d’ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) chez 5 (4,7 %) patients du groupe prenant l’eltrombopag et aucun (0 %) patient du groupe placebo. Chez 2 des 5 patients prenant l’eltrombopag (1 Blanc et 1 originaire de l’Asie du Sud-Est), les taux d’ALT étaient ≥ 5 fois la LSN. Le plus souvent, les anomalies des résultats aux épreuves hépatobiliaires de laboratoire et les événements indésirables hépatobiliaires sont survenus chez des patients âgés de 6 à 11 ans. Parmi les 171 patients pédiatriques qui ont reçu au moins une dose d’eltrombopag, à quelque moment que ce soit lors de l’une ou l’autre des études (durée médiane du traitement : 171 jours), 7 autres patients ont présenté des taux d’ALT ≥ 3 fois la LSN; chez 5 de ces derniers (1 Blanc, 4 Asiatiques), les taux d’ALT étaient ≥ 5 fois la LSN.

Au cours des études cliniques menées chez des patients atteints d’hépatite C chronique, 11 patients prenant l’eltrombopag (1 %) ont subi une lésion hépatique médicamenteuse. Lors de deux études contrôlées menées chez des patients thrombopéniques infectés par le VHC, on a signalé des concentrations d’ALT ou d’AST ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) chez 34 % et 38 % des patients prenant l’eltrombopag et un placebo, respectivement. L’administration d’eltrombopag en association avec le péginterféron ou la ribavirine a donné lieu à des cas d’hyperbilirubinémie indirecte. Dans l’ensemble, on a rapporté des taux de bilirubine totale ≥ 1,5 fois la LSN chez 76 % des patients prenant l’eltrombopag et 50 % des patients sous placebo.

Dans l’étude à un seul volet sur la monothérapie pour l’anémie aplasique sévère réfractaire, des événements indésirables dus à l’élévation des taux de transaminases ont été signalés chez 26 % (11/43) des patients. Une élévation simultanée des concentrations d’ALT ou d’AST > 3 fois la LSN et du taux de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN a été observée chez 5 % des patients. Des élévations de l’ALT ou de l’AST > 3 fois et > 5 fois la LSN ont été signalées chez 21 % et 9 % des patients, respectivement. On a observé un taux de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN chez 14 % des patients.

Il convient de mesurer l’ALT, l’AST et la bilirubine sérique avant d’entreprendre le traitement par APO-ELTROMBOPAG, toutes les 2 semaines durant la phase d’ajustement posologique, puis 1 fois par mois lorsque la dose stable est établie. L’eltrombopag inhibe l’UGT1A1 et l’OATP1B1 (voir 14.1 Essais cliniques par indication, Pharmacologie détaillée), ce qui pourrait entraîner une hyperbilirubinémie indirecte. Si la bilirubinémie est élevée, on doit effectuer un fractionnement. En cas de résultats anormaux aux épreuves fonctionnelles hépatiques, on doit répéter ces épreuves dans les 3 à 5 jours. Si les anomalies se confirment, on doit répéter ces épreuves jusqu’à la normalisation des résultats ou jusqu’à ce que ces derniers se stabilisent ou retournent aux valeurs préthérapeutiques. On doit cesser l’emploi d’APO-ELTROMBOPAG si les concentrations d’ALT augmentent jusqu’à représenter ≥ 3 fois la LSN chez des patients affichant une fonction hépatique normale ou ≥ 3 fois les concentrations initiales (ou > 5 fois la LSN, selon le chiffre le plus bas) chez des patients affichant une hausse des transaminases avant le traitement et si elles :

• grimpent progressivement;
• demeurent élevées pendant ≥ 4 semaines;
• sont accompagnées de hausses des concentrations de la bilirubine directe; ou

• s’accompagnent de symptômes cliniques évoquant une lésion

  hépatique ou de signes de décompensation hépatique.

Insuffisance hépatique : La prudence est de mise lorsqu’on administre APO-ELTROMBOPAG à des patients qui présentent une hépatopathie, peu importe sa gravité, car l’exposition à l’eltrombopag augmente parallèlement à l’aggravation de l’insuffisance hépatique (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique). APO-ELTROMBOPAG ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de TI, d’anémie aplasique sévère ou d’insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh), à moins que les bienfaits escomptés du traitement ne l’emportent sur les risques connus de thrombose de la veine porte, qui peut être mortelle. La dose initiale d’APO-ELTROMBOPAG doit être moins élevée chez ces patients (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Insuffisance hépatique). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients infectés par le VHC atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée.

APO-ELTROMBOPAG est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Comme nous disposons de peu de données sur les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh), il a été impossible d’établir le rapport des bienfaits du traitement en regard des risques qu’il comporte au sein de cette population.

Décompensation hépatique – administration concomitante d’interféron : Chez les patients atteints d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C qui présentent une cirrhose du foie, un risque de décompensation hépatique, voire de décès, peut exister au cours du traitement par le péginterféron et la ribavirine. Le risque de décompensation hépatique s’avérait trois fois plus grand et le risque d’événements indésirables d’issue fatale était accru chez les patients qui présentaient une faible albuminémie (< 35 g/L) ou un score MELD de 10 ou plus au début de l’étude comparativement aux patients qui ne présentaient pas d’hépatopathie de stade avancé.

Dans le cadre des deux études cliniques contrôlées menées chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC et de thrombopénie, la fréquence des événements indésirables liés à la décompensation hépatique (ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse et péritonite bactérienne spontanée) qui sont survenus s’est avérée plus grande dans le groupe prenant l’eltrombopag (11 %) par comparaison au groupe placebo (6 %).

On ne doit administrer APO-ELTROMBOPAG à ces patients qu’après avoir évalué soigneusement les bienfaits escomptés et les risques associés au traitement. Il convient de surveiller étroitement les patients qui présentent ces caractéristiques afin de pouvoir déceler tout signe ou symptôme de décompensation hépatique.

Surveillance et tests de laboratoire

Formule sanguine : Il convient d’effectuer une formule sanguine, y compris une numération plaquettaire et des frottis de sang périphérique, avant, pendant et après le traitement par APO-ELTROMBOPAG. Avant d’amorcer le traitement par APO-ELTROMBOPAG, on examinera les résultats de la formule leucocytaire du sang périphérique afin de déterminer l’ampleur des anomalies leucocytaires et érythrocytaires. On réalisera aussi une formule sanguine, y compris une numération plaquettaire et des frottis de sang périphérique, toutes les semaines pendant la phase d’ajustement posologique, puis tous les mois une fois que la dose stable d’APO-ELTROMBOPAG aura été établie. La dose d’APO-ELTROMBOPAG peut devoir être modifiée en fonction de la numération plaquettaire (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il faut examiner les frottis de sang périphérique et effectuer une formule sanguine complète tous les mois afin de repérer toute apparition ou aggravation d’anomalies morphologiques ou de cytopénies. Le cas échéant, cesser le traitement par APO-ELTROMBOPAG et envisager de pratiquer une biopsie de la moelle osseuse, dont une épreuve par coloration visant à détecter une fibrose. Pendant 4 semaines après l’arrêt du traitement par APO-ELTROMBOPAG, on procédera toutes les semaines à une formule sanguine, y compris une numération plaquettaire.

Épreuves fonctionnelles hépatiques : Il convient de doser l’ALT, l’AST et la bilirubine sérique avant d’entreprendre le traitement par APO-ELTROMBOPAG, toutes les 2 semaines durant la phase d’ajustement posologique, puis 1 fois par mois lorsque la dose stable est établie. Si la bilirubinémie est élevée, on effectuera un fractionnement. En cas de résultats anormaux aux épreuves fonctionnelles hépatiques, on répétera ces épreuves dans les 3 à 5 jours. Si les anomalies se confirment, on répétera ces épreuves toutes les semaines jusqu’à la normalisation des résultats ou jusqu’à ce que ces derniers se stabilisent ou retournent aux valeurs préthérapeutiques. On cessera l’administration d’APO-ELTROMBOPAG si les anomalies révélées par les épreuves fonctionnelles hépatiques sont importantes (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Examen de la moelle osseuse : Chez les patients atteints de TI, on doit envisager de réaliser une ponction et une biopsie de la moelle osseuse au cours de la maladie et du traitement, particulièrement chez les patients de plus de 60 ans et ceux qui présentent des symptômes généraux ou des signes anormaux, comme une hausse de la numération des cellules blastiques du sang périphérique. Chez les patients atteints d’anémie aplasique sévère affichant une réponse insuffisante aux immunosuppresseurs, il est recommandé de procéder à l’aspiration de moelle osseuse en vue de détecter toute anomalie cytogénétique avant l’amorce du traitement par APO-ELTROMBOPAG, puis 3 et 6 mois après celle-ci. Il faut songer à cesser l’administration d’APO-ELTROMBOPAG advenant de nouvelles anomalies cytogénétiques.

Veuillez consulter la monographie du péginterféron et de la ribavirine pour prendre connaissance des directives visant la réduction de la dose, la cessation du traitement et les tests de grossesse requis.

Ophtalmologique

Cataractes : Lors des deux études cliniques de phase III contrôlées menées chez des adultes thrombopéniques infectés par le VHC (n = 1 439) qui recevaient de l’interféron, la progression de cataractes pré-existantes ou l’apparition de cataracte en cours de traitement a été signalée chez 8 % des patients prenant l’eltrombopag et 5 % des patients sous placebo. Au cours d’une étude de prolongation non comparative menée auprès d’adultes atteints de TI chronique, on a noté la formation de cataractes chez 9 % des patients; celle-ci a été classée en tant qu’événement indésirable grave dans 5 % des cas. Lors des études toxicologiques réalisées sur l’eltrombopag, on a observé la formation de cataractes chez des rongeurs (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité de doses répétées).

Lors de deux études contrôlées par placebo réalisées auprès d’enfants/adolescents (de 1 à 17 ans) atteints de TI chronique, on a noté la formation de cataractes chez 2 des patients qui avaient reçu au moins une dose des comprimés d’eltrombopag à quelque moment que ce soit en cours d’étude. Par ailleurs, on a constaté des opacités de l’œil dans le cadre d’études menées sur des ratons non sevrés (chez des animaux n’ayant pas toléré la dose administrée) et de jeunes souris (qui avaient toléré la dose administrée; voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité juvénile).

On doit veiller à ce que les patients passent un examen ophtalmologique avant le traitement par APO-ELTROMBOPAG et qu’ils fassent l’objet d’une surveillance régulière durant le traitement afin de déceler tout signe ou symptôme de cataractes.

Rénal

Insuffisance rénale : L’exposition à l’eltrombopag peut être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale).

Les patients dont la fonction rénale est altérée doivent utiliser APO-ELTROMBOPAG avec précaution et sous surveillance étroite, par exemple en se prêtant à des dosages de la créatininémie ou à des analyses d’urine (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Insuffisance rénale).

Les données concernant l’utilisation d’eltrombopag chez des patients atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min) sont peu nombreuses. De façon générale, il n’est donc pas recommandé d’employer ce médicament chez ces patients.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Fertilité

L’eltrombopag n’a pas altéré la fertilité des rates et des rats lorsqu’il leur a été administré à des doses respectivement 2 et 3 fois supérieures à l’exposition clinique humaine d’après l’ASC (voir 16 Toxicité pour la reproduction et le développement).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’eltrombopag n’a été l’objet d’aucune étude chez la femme enceinte. On ne doit utiliser APO-ELTROMBOPAG pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés justifient les risques possibles pour le fœtus.

Lors d’études où il a été administré à des rates et à des lapines gravides, l’eltrombopag a provoqué quelques cas de formation d’une côte cervicale (anomalie fœtale) parallèlement à une diminution du poids des fœtus aux doses qui se sont révélées toxiques pour les mères (voir 16 Toxicité pour la reproduction et le développement).

Chez les patientes atteintes d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C, APO-ELTROMBOPAG doit être administré en association avec le péginterféron et la ribavirine. Des effets tératogènes ou embryocides ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine, tandis que des effets abortifs ont été observés chez des animaux ayant reçu de l’interféron. Veuillez consulter les renseignements thérapeutiques relatifs au péginterféron et à la ribavirine pour obtenir plus de détails à ce sujet.

7.1.2 Allaitement

On ne sait pas si l’eltrombopag est excrété dans le lait maternel humain. Des études menées chez l’animal ont montré que l’eltrombopag est probablement excrété dans le lait des femelles (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE); c’est pourquoi on ne peut exclure un risque pour un nourrisson. Il est donc déconseillé d’administrer APO-ELTROMBOPAG aux femmes qui allaitent, sauf si les bienfaits escomptés du traitement pour la mère justifient les risques qu’il pourrait comporter pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de l’eltrombopag n’ont pas été établies chez les patients atteints de TI âgés de moins de 1 an. On dispose de données très limitées sur l’emploi du médicament chez les patients atteints de TI chronique âgés de 1 à 2 ans. Des cataractes ont été observées lors d’études cliniques menées auprès d’enfants/adolescents atteints de TI et de bébés rongeurs; leur formation était en fonction de l’âge, la plus forte fréquence ayant été relevée chez les animaux les plus jeunes. Les données cliniques sont insuffisantes pour déterminer si le risque de cataracte lié à APO-ELTROMBOPAG est accru chez les enfants/adolescents. Quoi qu’il en soit, on doit veiller à ce que les patients de tout âge passent un examen ophtalmologique avant le traitement par APO-ELTROMBOPAG et qu’ils fassent l’objet d’une surveillance régulière durant le traitement afin de déceler tout signe ou symptôme de cataractes.

L’innocuité et l’efficacité de l’eltrombopag chez les enfants atteints d’une infection chronique par le VHC ou d’anémie aplasique sévère n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les études cliniques portant sur l’eltrombopag n’ont pas été menées auprès d’un nombre suffisant de patients de 65 ans ou plus pour déterminer si ces derniers répondent au médicament différemment des patients plus jeunes. En général, la prudence est de mise lors de l’administration d’APO-ELTROMBOPAG et de la surveillance du traitement chez les patients âgés, car l’altération de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque de même que les affections ou les pharmacothérapies concomitantes sont plus fréquentes dans leur cas.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’effet indésirable grave survenu le plus souvent dans le cadre des études cliniques sur la TI a été l’hémorragie; la plupart des réactions hémorragiques se sont produites après que l’on a mis fin au traitement par l’eltrombopag. Parmi les autres effets indésirables graves, citons les anomalies des résultats des épreuves fonctionnelles hépatiques et les complications thromboemboliques.

L’analyse des données recueillies chez les adultes atteints de TI chronique prenant l’eltrombopag au cours de 5 études cliniques, dont 3 étaient contrôlées et 2 ne l’étaient pas, a révélé que la durée médiane d’exposition à l’eltrombopag s’élevait à 379 jours. Si on l’exprime en années-patients, l’exposition à l’eltrombopag se chiffrait à 584. D’après l’analyse finale des données recueillies chez des adultes atteints de TI chronique prenant l’eltrombopag au cours d’une étude de prolongation non contrôlée, la dose quotidienne médiane était de 51 mg et la durée médiane d’exposition au médicament, de 865 jours. On a démontré l’innocuité de l’eltrombopag chez des enfants/adolescents (de 1 à 17 ans) atteints de TI chronique traitée antérieurement grâce à une analyse effectuée au sein d’une population regroupant 157 patients, dont 107 ont pris l’eltrombopag et 50, ont pris un placebo. L’exposition médiane aux comprimés d’eltrombopag était de 91 jours durant la période de répartition aléatoire. Les effets indésirables observés le plus souvent avec l’eltrombopag (à une fréquence ≥ 10 % et plus élevée qu’avec le placebo) ont été l’infection des voies respiratoires supérieures et la rhinopharyngite. Le taux d’abandon du traitement à l’étude en raison d’événements indésirables s’est établi à 1,9 % et à 2,0 % dans les groupes prenant l’eltrombopag et un placebo, respectivement.

Dans les études cliniques sur le VHC, l’innocuité de l’eltrombopag pris en association avec l’interféron et la ribavirine est étayée par une base de données cliniques portant sur 1 576 adultes traités par l’eltrombopag ayant participé à deux études pivots de phase III, contrôlées par placebo et à une étude complémentaire de phase II. Au total, cette population cumule 674,06 années-patients d’exposition à l’eltrombopag. Les événements indésirables signalés le plus fréquemment ont été la fatigue, les céphalées, la myalgie, la fièvre et les frissons. Il convient de consulter la monographie du péginterféron et de la ribavirine pour prendre connaissance de renseignements pertinents sur l’innocuité de ces produits.

Dans l’étude pivot de phase II sur l’anémie aplasique sévère (n = 43), les effets indésirables liés au médicament les plus fréquents ont été les suivants : nausées, fatigue, toux, diarrhée et céphalées. Les événements indésirables graves les plus fréquents ont été la neutropénie fébrile, la septicémie et l’infection virale.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Thrombopénie immunologique (TI) chronique chez l’adulte

L’innocuité de l’eltrombopag a été démontrée dans le cadre de deux études contrôlées par placebo et réalisées à double insu avec répartition aléatoire auprès de 211 adultes atteints de TI chronique déjà traitée (voir 14 ESSAIS CLINIQUES). La plupart des effets indésirables associés à l’eltrombopag étaient d’intensité légère ou modérée, sont apparus tôt pendant le traitement et ont rarement limité ce dernier. Les événements indésirables les plus courants ont été les nausées, les vomissements, la diarrhée et les céphalées. Les événements indésirables liés au médicament qui se sont produits chez au moins 1 % des patients adultes et plus souvent dans le groupe traité que dans le groupe placebo lors d’une étude de phase III de 6 semaines à double insu et contrôlée par placebo (TRA100773B) et de l’étude RAISE (TRA102537), qui a duré 6 mois, sont présentés au Tableau 5 et au Tableau 6, respectivement.

On a évalué l’innocuité à long terme de l’eltrombopag dans le cadre d’une étude de prolongation ouverte ne comportant qu’un seul groupe (EXTEND; TRA105325). Les 302 adultes admis étaient atteints de TI chronique déjà traitée et avaient déjà participé à une étude sur l’eltrombopag. Dans l’ensemble, les données recueillies au cours de cette étude reflètent le profil d’innocuité connu de l’eltrombopag. Les événements indésirables liés au médicament qui se sont produits chez au moins 3 % des patients sont présentés dans le Tableau 7.

Tableau 5 Événements indésirables liés au médicament survenus chez au moins 1 % des adultes atteints de TI au cours d’une période de 6 semaines (étude TRA100773B)

Tableau 6 Événements indésirables liés au médicament survenus chez au moins 1 % des adultes atteints de TI au cours d’une période de 6 semaines (RAISE)

EXTEND (TRA105325)

Tableau 7 Événements indésirables liés au médicament survenus chez au moins 3 % des adultes atteints de TI chronique lors de l’étude EXTEND (population évaluée pour l’innocuité)

L’innocuité de l’eltrombopag a aussi été évaluée chez tous les patients traités au cours de 7 études cliniques sur la TI menées chez des adultes (N = 763 patients recevant l’eltrombopag et 179 patients sous placebo). Des manifestations thromboemboliques ont été signalées chez 6 % des patients recevant l’eltrombopag, mais aucun chez les patients sous placebo, alors que 1,2 % des patients traités recevant l’eltrombopag, et 0 % des patients sous placebo, ont présenté une microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë. La sécheresse de la bouche a été signalée chez 1 % des patients recevant l’eltrombopag contre 0 % des patients sous placebo. Une dorsalgie a été signalée chez 10,5 % des patients recevant l’eltrombopag contre 1,7 % des patients sous placebo.

Infection chronique par le virus de l’hépatite C

Les études multicentriques à répartition aléatoire et à double insu contrôlées par placebo ENABLE 1 (n = 716, 715 patients recevant l’eltrombopag) et ENABLE 2 (n = 805) visaient à évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’eltrombopag chez 715 patients thrombopéniques infectés par le VHC qui étaient par ailleurs des candidats à un traitement antiviral (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

Dans le cadre des études sur le VHC, la population de l’analyse de l’innocuité était formée par l’ensemble des patients ayant reçu, à l’issue d’une répartition aléatoire, le médicament à l’étude en double insu au cours de la seconde partie des études ENABLE 1 (eltrombopag : n = 449, placebo : n = 232) et ENABLE 2 (eltrombopag : n = 506, placebo : n = 252).

Le Tableau 8 présente les effets indésirables qui ont été les plus fréquents, à savoir ceux survenus le plus souvent parmi les patients traités par l’eltrombopag, et qui ont été signalés au cours de la phase à double insu des études ENABLE 1 et ENABLE 2 (chez au moins 3 % des patients recevant l’eltrombopag comparativement à ceux sous placebo).

Tableau 8 Effets indésirables du médicament (grades 2-4) survenus chez au moins 3 % des patients ayant participé à deux études contrôlées par placebo (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées chez des adultes atteints d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C

Au cours de la phase à double insu des études ENABLE 1 et ENABLE 2, on a noté la progression de cataractes présentes au départ ou la formation de nouvelles cataractes chez 8 % des patients recevant l’eltrombopag et 5 % de ceux qui recevaient le placebo.

Les événements indésirables les plus fréquents lors du traitement sans insu par l’eltrombopag au cours de la première partie des études ENABLE 1 et 2 (voir 14 ESSAIS CLINIQUES) ont été les céphalées, la fatigue, les nausées, la diarrhée et l’insomnie.

L’innocuité de l’eltrombopag a aussi été évaluée chez tous les patients recevant l’eltrombopag au cours des deux études contrôlées, y compris les patients qui ont initialement reçu l’eltrombopag dans la phase précédant la phase de traitement par un antiviral et qui ont ensuite été affectés au hasard au placebo (N = 1 520 patients recevant l’eltrombopag). Des manifestations thromboemboliques (y compris une thrombose de la veine porte) ont été signalées chez 3 % des patients recevant l’eltrombopag et chez 1 % des patients sous placebo. Une insuffisance hépatique a été signalée chez 1 % des patients recevant l’eltrombopag, et chez moins de 1 % des patients sous placebo.

Anémie aplasique sévère

Dans l’étude de phase II à un seul groupe, 43 patients atteints d’anémie aplasique sévère ont reçu l’eltrombopag, dont 11 (26 %) pendant > 6 mois et 7 (16 %) pendant > 1 an (voir 14 ESSAIS CLINIQUES). Les effets indésirables les plus fréquents (ayant touché ≥ 20 % des patients) ont été les nausées, la fatigue, la toux, la diarrhée et les céphalées.

Tableau 9 Effets indésirables signalés à une fréquence > 5 % lors de l’étude de phase II

à un seul groupe chez des adultes atteints d’anémie aplasique sévère (étude ELT112523)

* Comprend les termes privilégiés : hausse de la bilirubinémie et hyperbilirubinémie.

Les événements indésirables graves les plus fréquents ont été la neutropénie fébrile, la septicémie et l’infection virale.

Quatre patients (9 %) ont cessé de prendre l’eltrombopag en raison d’effets indésirables (cataracte, inconfort abdominal, hépatite B aiguë et septicémie).

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

Thrombopénie immunologique (TI) chronique – enfants/adolescents

PETIT2 (TRA115450)

Les données présentées ci-après ont été obtenues auprès de 92 enfants/adolescents (âgés de 1 à 17 ans) atteints de TI chronique exposés à l’eltrombopag pendant une période médiane de 91 jours durant la période de traitement à répartition aléatoire d’une étude de phase III avec répartition aléatoire, contrôlée par placebo et intitulée PETIT2 (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

La fréquence globale des événements indésirables a été plus élevée dans le groupe recevant l’eltrombopag (81 %) que dans le groupe placebo (72 %). Des effets indésirables de grade 3 ont touché 13 % des patients traités dans le groupe recevant l’eltrombopag, comparativement à 7 % dans le groupe placebo; ces effets étaient principalement de nature hépatobiliaire dans le groupe recevant l’eltrombopag, et de nature hémorragique dans le groupe placebo. On peut également observer les réactions indésirables qui surviennent dans la population adulte atteinte de TI (tableaux 5, 6 et 7) au sein de la population pédiatrique atteinte de TI.

On trouve au Tableau 10 les effets indésirables survenus le plus souvent (chez au moins 3 % des enfants/adolescents de 1 an ou plus) lors de l’étude PETIT2, et dont la fréquence a été plus élevée chez les patients recevant l’eltrombopag que chez ceux sous placebo.

Tableau 10 Effets indésirables (≥ 3 %) survenus plus souvent sous eltrombopag que sous placebo chez les enfants/adolescents de 1 an ou plus atteints de TI chronique lors de l’étude PETIT2 (période de traitement à répartition aléatoire; population évaluée pour l’innocuité)

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques survenant chez < 1 % des patients adultes atteints de TI

Les effets indésirables liés au médicament qui se sont produits chez < 1 % des patients recevant l’eltrombopag (mais plus souvent que chez les patients recevant le placebo) lors des études de phase III contrôlées par placebo et réalisées à double insu sont énumérés ci-dessous. Ils sont classés en fonction des appareils et systèmes de l’organisme.

Affections hématologiques et du système lymphatique : augmentation du taux de réticuline dans la moelle osseuse

Troubles cardiaques : tachycardie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : vertige

Troubles de l’œil : douleur oculaire, augmentation de la production de larmes, opacité cristallinienne, modification de la pigmentation rétinienne, hémorragie, diminution de l’acuité visuelle

Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, douleur abdominale haute, dyspepsie, altération de la couleur des selles, glossodynie, malaise buccal

Troubles généraux et réactions au point d’administration : asthénie, inflammation des plaies, sensation de corps étranger

Foie et voies biliaires : lésions hépatiques, hyperbilirubinémie

Infections et infestations : herpès buccal, pharyngite, sinusite

Analyses : hausse de l’albuminémie, augmentation de la concentration sanguine de phosphatases alcalines, hausse de la créatininémie, augmentation de la concentration d’enzymes hépatiques

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit

Néoplasmes bénins, malins ou de nature non précisée (y compris les kystes et les polypes) : cancer rectosigmoïde

Troubles du système nerveux : dysesthésie, dysgueusie, hypoesthésie, somnolence

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : vésicules oropharyngées, embolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, troubles des sinus

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : sueurs froides, prurit, prurit généralisé, exfoliation cutanée, œdème du visage, urticaire

Troubles vasculaires : thrombose veineuse profonde, bouffées vasomotrices, thrombophlébite superficielle

Dans le cadre d’une autre étude clinique menée chez des patients atteints de TI chronique, un patient recevant l’eltrombopag (< 1 %) a présenté une lésion hépatique médicamenteuse.

Formation de réticuline dans la moelle osseuse :

Au cours d’une étude longitudinale de 2 ans, on a prélevé une série de biopsies médullaires chez 162 adultes atteints de TI déjà traitée. Après 1 ou 2 ans de traitement par l’eltrombopag, on a constaté une hausse, par rapport au départ, du grade de la myélofibrose chez 34 % des patients, et la présence de collagène chez 6 patients. La variation des grades de la myélofibrose par rapport au départ est présentée au Tableau 11 (patients pour qui l’on disposait des résultats des biopsies). Au départ, on n’a noté la présence de collagène chez aucun des patients. Chez 3 des 4 patients ayant subi une biopsie post-thérapeutique visant à évaluer la réversibilité de la fibrose, celle-ci a révélé une baisse du grade de la myélofibrose après l’arrêt du traitement; le grade est demeuré inchangé chez le 4^e patient.

Tableau 11 Variations du grade de la myélofibrose par rapport au départ selon l’European Consensus Scale (échelle de gradation)

European Consensus Scale (échelle de gradation de la myélofibrose [MF]) MF-0 : fibres de réticuline linéaires sans intersection (correspond à une moelle osseuse normale); MF-1 : réseau ténu de réticuline avec de nombreuses intersections, surtout dans les régions périvasculaires; MF-2 : augmentation diffuse et dense de la trame de réticuline, avec de très nombreuses intersections et parfois, faisceaux focalisés de fibres épaisses correspondant à du collagène ou à une ostéosclérose focale; MF-3 : augmentation dense et diffuse de la trame de réticuline avec de très nombreuses intersections et de gros faisceaux de fibres collagènes, habituellement associés à une ostéosclérose importante.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques survenant chez ≤ 5 % des patients atteints d’anémie aplasique sévère

Sont énumérés ci-après les effets indésirables médicamenteux survenus chez ≤ 5 % des patients recevant l’eltrombopag au cours de l’étude de phase II à un seul groupe menée auprès d’adultes atteints d’anémie aplasique sévère.

Affections hématologiques et du système lymphatique : neutropénie, infarctus splénique

Troubles de l’œil : cataracte, ictère oculaire, vision trouble, déficience visuelle, corps flottants

Troubles gastro-intestinaux : constipation, distension abdominale, dysphagie, coloration anormale des selles, flatulence, trouble de la motilité gastro-intestinale, enflure de la langue

Troubles généraux et réactions au point d’administration : malaise, douleur

Foie et voies biliaires : hyperbilirubinémie, ictère

Analyses : hausse de la bilirubinémie

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit, hypoglycémie, appétit augmenté

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleur osseuse, myalgie

Troubles du système nerveux : étourdissements posturaux, syncope

Troubles mentaux : insomnie de milieu de nuit

Troubles rénaux et urinaires : chromaturie

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : prurit, urticaire, éruption maculaire, lésion cutanée

Dans l’étude de phase II à un seul groupe sur l’anémie aplasique sévère, on a effectué des aspirations de moelle osseuse en vue de la détection d’anomalies cytogénétiques. On a signalé l’apparition d’une nouvelle anomalie cytogénétique chez 8 patients; chez 5 d’entre eux, il s’agissait d’une altération du chromosome 7. Trois patients ont reçu un diagnostic de SMD à la suite du traitement par les comprimés d’eltrombopag.

8.3.1 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques – enfants

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques survenant chez ≤ 3 % des enfants/adolescents

Les effets indésirables liés au médicament qui se sont produits chez < 3 % des enfants/adolescents recevant l’eltrombopag (et plus souvent que chez les patients recevant le placebo) lors de l’étude PETIT2 sont énumérés ci-dessous. Ils sont classés en fonction des appareils et systèmes de l’organisme.

Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie

Troubles auriculaires et labyrinthiques : mal des transports

Troubles de l’œil : vasculopathie rétinienne

Troubles gastro-intestinaux : constipation, dyspepsie, hémorragie labiale, hémorragie buccale, nausées

Troubles généraux et réactions au point d’administration : douleur, asthénie, douleur thoracique non cardiaque

Troubles du système immunitaire : allergie aux substances chimiques

Infections et infestations : bronchite, cellulite, furoncle, grippe, infestation de poux, méningite aseptique, pharyngite, pneumonie, pneumonie fongique, abcès sous-cutané, pharyngite virale

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions : contusion, excoriation, lésion articulaire, lésion des tissus mous

Analyses : allongement du temps de céphaline activée, hausse de la phosphatase alcaline sanguine, taux anormaux d’alanine aminotransférase, taux anormaux d’aspartate aminotransférase, hausse de la numération plaquettaire

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : dorsalgie, douleur inguinale, ostéoporose

Troubles du système nerveux : paresthésie, somnolence

Troubles mentaux : boulimie nerveuse

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : bronchospasme, rhinorrhée, hypertrophie amygdalienne

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : dermatite allergique, éruption cutanée prurigineuse

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été observés après l’homologation de l’eltrombopag. Il s’agit de cas signalés spontanément et d’effets indésirables graves provenant de registres, d’études commanditées par des investigateurs, d’études de pharmacologie clinique et d’études exploratoires sur des indications non approuvées. Comme ce sont des effets indésirables déclarés volontairement par une population dont la taille est incertaine, leur fréquence ne peut être estimée de manière fiable et est donc considérée comme étant inconnue. Les effets indésirables du médicament sont énumérés selon les classes de systèmes, d’appareils et d’organes définies dans MedDRA.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Coloration anormale de la peau (On a observé chez des patients qui prenaient l’eltrombopag une coloration anormale de la peau réversible, y compris une hyperpigmentation et un jaunissement de la peau, à des doses aussi basses que 50 mg par jour; une coloration anormale sclérale a aussi été rapportée en association avec la coloration anormale de la peau chez certains patients. La coloration anormale de la peau a particulièrement été observée chez des patients qui prenaient l’eltrombopag pour des indications non approuvées lorsque des doses supérieures à 100 mg par jour étaient administrées.)

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Des interactions médicamenteuses d’importance clinique dans lesquelles interviendrait la glucuroconjugaison ne devraient pas se produire, puisque les isoenzymes UGT participent peu à la glucuroconjugaison de l’eltrombopag et des médicaments qui pourraient y être associés. On ne s’attend à aucune interaction significative sur le plan clinique si APO-ELTROMBOPAG et des substrats, des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP450 sont administrés en concomitance (voir 14.1 Interactions pharmacocinétiques).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 12 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

L’administration d’un seul comprimé d’eltrombopag à 50 mg avec un déjeuner type hypercalorique, riche en matières grasses et comprenant des produits laitiers s’est traduite par une baisse des concentrations plasmatiques d’eltrombopag. Les aliments à faible teneur en calcium (< 50 mg de calcium) n’ont pas eu de répercussions majeures sur l’exposition à l’eltrombopag plasmatique, indépendamment de leur contenu en calories ou en matières grasses (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 14.1 Interactions pharmacocinétiques).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions possibles avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Interférence avec les analyses sérologiques

L’eltrombopag est de couleur intense et pourrait nuire à certaines épreuves de laboratoire. Des cas de coloration anormale du sérum et d’interférence avec les mesures de la bilirubine totale et de la créatinine ont été signalés chez des patients prenant l’eltrombopag. Si les résultats de laboratoire et les observations cliniques ne concordent pas, une réévaluation par une autre méthode peut aider à établir la validité du résultat.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La thrombopoïétine (TPO) est la principale cytokine qui intervient dans la régulation de la mégacaryopoïèse et de la synthèse des plaquettes; il s’agit du ligand endogène du récepteur de la thrombopoïétine. L’eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du récepteur de la TPO humaine et déclenche une cascade de signalisation qui ressemble à celle provoquée par la TPO endogène sans y être identique, d’où l’induction de la prolifération et de la différenciation des mégacaryocytes à partir des précurseurs de la moelle osseuse.

10.2 Pharmacodynamie

L’eltrombopag se distingue de la TPO par les effets qu’il exerce sur l’agrégation plaquettaire. Contrairement à ce qui se passerait avec la TPO, l’exposition de plaquettes humaines saines à l’eltrombopag ne se traduit pas par une amplification de l’agrégation attribuable à l’adénosine-diphosphate (ADP) ni par l’expression de la P-sélectine, pas plus qu’elle n’antagonise l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP ou le collagène.

10.3 Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag après l’administration d’une dose orale d’eltrombopag à des adultes atteints de TI sont répertoriés dans le Tableau 13.

Tableau 13 Concentration plasmatique de l’eltrombopag à l’état d’équilibre

• paramètres pharmacocinétiques chez des adultes atteints de thrombopénie immunologique

Données présentées sous forme de moyenne géométrique (intervalle de confiance à 95 %). Les valeurs de l’ASC_{(0- τ)} et de la C_max sont fondées sur des estimations pharmacocinétiques de la population faites a posteriori.

Les données sur les concentrations plasmatiques d’eltrombopag par rapport au temps obtenues chez 590 patients infectés par le VHC admis aux études de phase III TPL103922/ENABLE 1 et TPL108390/ENABLE 2 ont été combinées avec les données obtenues chez des patients infectés par le VHC admis à l’étude de phase II TPL102357 et chez des adultes en bonne santé dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique de population.

Le Tableau 14 présente, en regard de chaque dose étudiée, une estimation de la C_max et de l’ASC_{(0- τ)} plasmatiques de l’eltrombopag chez des patients infectés par le VHC admis aux études de phase III.

Tableau 14 Concentration plasmatique de l’eltrombopag à l’état d’équilibre – paramètres pharmacocinétiques chez des patients présentant une infection chronique par le VHC

Données présentées sous forme de moyenne géométrique (intervalle de confiance à 95 %). Les valeurs de l’ASC_(0-τ) et de la C_max sont fondées sur des estimations pharmacocinétiques de la population faites a posteriori à partir de la dose la plus élevée documentée pour chaque patient.

Absorption : Après son administration par voie orale, l’eltrombopag est absorbé et sa concentration maximale est atteinte en l’espace de 2 à 6 heures. La prise d’APO-ELTROMBOPAG avec des antiacides, des produits laitiers, des suppléments de minéraux et d’autres produits renfermant des cations polyvalents réduit significativement l’exposition à l’eltrombopag (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). La biodisponibilité absolue de l’eltrombopag après son administration par voie orale à des humains n’a pas été déterminée. Si l’on se fie à l’excrétion urinaire de l’eltrombopag et aux métabolites éliminés dans les fèces, on estime à au moins 52 % l’absorption des substances issues de ce médicament à la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique d’eltrombopag en solution dosée à 75 mg.

Distribution : L’eltrombopag se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (dans une proportion > 99 %). L’eltrombopag n’est pas un substrat de la glycoprotéine P ni de l’OATP1B1.

Métabolisme : La biotransformation de l’eltrombopag se fait surtout par clivage, oxydation et conjugaison avec l’acide glucuronique, le glutathion ou la cystéine. Lors d’une étude de radiotraçage réalisée chez des humains, environ 64 % de l’ASC_(0-∞) du carbone -14 plasmatique correspondait à l’eltrombopag. On a également décelé la présence de métabolites mineurs issus de la glucuronidation et de l’oxydation; moins de 10 % de la radioactivité plasmatique était imputable à chacun d’eux. Selon les résultats d’une étude effectuée chez des humains avec de l’eltrombopag radiomarqué, on estime que 20 % environ de la dose est biotransformée par oxydation. Des études in vitro ont permis de découvrir que la CYP1A2 et la CYP2C8 sont les isoenzymes responsables de la biotransformation par voie oxydative, que les uridine-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A1 et UGT1A3 sont celles qui interviennent dans la glucuronidation, et que les bactéries du tractus gastro-intestinal inférieur pourraient être responsables de la biotransformation par clivage.

Élimination : Une fois absorbé, l’eltrombopag subit une biotransformation considérable. Ce médicament est surtout excrété dans les fèces (59 %), 31 % de la dose se retrouvant dans l’urine sous forme de métabolites. La molécule mère (eltrombopag olamine) n’est pas décelée dans l’urine sous forme inchangée; elle est excrétée dans les selles dans une proportion correspondant approximativement à 20 % de la dose administrée. La demi-vie d’élimination plasmatique de l’eltrombopag est de 21 à 32 heures environ.

Populations et états pathologiques particuliers

Enfants/adolescents : La pharmacocinétique de l’eltrombopag a été évaluée dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique de population chez 168 enfants et adolescents atteints de TI recevant le médicament une fois par jour lors de deux études, TRA108062 (PETIT) et TRA115450 (PETIT 2). Après l’administration orale, la clairance plasmatique apparente (Cl/F) de l’eltrombopag augmentait en fonction du poids corporel. Les effets de la race et du sexe sur la Cl/F estimative de l’eltrombopag étaient comparables chez les enfants/adolescents et les adultes. Les enfants/adolescents atteints de TI qui étaient d’origine de l’est ou du sud-est de l’Asie présentaient des valeurs d’ASC_(0-τ) pour l’eltrombopag plasmatique 43 % plus élevées (Cl/F 30 % inférieure) par rapport aux patients non asiatiques. Les enfants/adolescents de sexe féminin atteints de TI présentaient des valeurs d’ASC_(0-τ) pour l’eltrombopag plasmatique 25 % plus élevées (Cl/F 20 % inférieure) par rapport aux patients de sexe masculin.

Les paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag observés chez les enfants et les adolescents atteints de TI sont présentés au Tableau 15.

Tableau 15 Concentration plasmatique de l’eltrombopag à l’état d’équilibre – paramètres pharmacocinétiques chez des enfants et des adolescents atteints de TI (50 mg une fois par jour)

Données présentées sous forme de moyenne géométrique (IC à 95 %). Les valeurs de l’ASC_(0-τ) et de la C_max sont fondées sur des estimations pharmacocinétiques de la population faites a posteriori pour une dose de 50 mg une fois par jour.

Personnes âgées : Les différences sur le plan de la pharmacocinétique de l’eltrombopag en fonction de l’âge ont été évaluées au moyen d’une analyse pharmacocinétique de population portant sur 28 patients en bonne santé et 635 patients infectés par le VHC âgés de 19 à 74 ans. D’après une estimation modélisée, l’ASC_(0-τ) plasmatique de l’eltrombopag était environ 36 % supérieure chez les patients âgés (> 60 ans) comparativement aux plus jeunes (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Sexe : L’influence du sexe sur la pharmacocinétique de l’eltrombopag a été évaluée au moyen d’une analyse pharmacocinétique de population ayant porté sur 111 adultes en bonne santé (dont 14 femmes) et 88 patients atteints de TI (dont 57 femmes). D’après les estimations obtenues, l’ASC_(0-τ) plasmatique de l’eltrombopag chez les femmes atteintes de TI était environ 50 % plus élevée que chez les hommes, et ce, sans qu’il y ait eu d’ajustement en fonction des différences à l’égard du poids corporel.

L’influence du sexe sur la pharmacocinétique de l’eltrombopag a été évaluée au moyen d’une analyse pharmacocinétique de population ayant porté sur 635 patients infectés par le VHC (dont 260 femmes). D’après une estimation modélisée, l’ASC_(0-τ) plasmatique de l’eltrombopag était environ 41 % supérieure chez les femmes infectées par le VHC comparativement aux hommes.

Origine ethnique :

TI : L’influence de l’origine est-asiatique sur les propriétés pharmacocinétiques de l’eltrombopag a été évaluée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population ayant porté sur 111 adultes en bonne santé (dont 31 personnes d’origine est-asiatique) et 88 patients atteints de TI (dont 18 patients d’origine est-asiatique). D’après les estimations obtenues, l’ASC_(0-τ) plasmatique de l’eltrombopag était approximativement 87 % plus élevée chez les patients atteints de TI qui étaient d’origine est-asiatique que chez les patients non est-asiatiques (de race blanche surtout) et ce, sans qu’il y ait eu d’ajustement en fonction des différences à l’égard du poids corporel (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Thrombopénie associée au VHC : L’influence de l’origine de l’est ou du sud-est de l’Asie sur les propriétés pharmacocinétiques de l’eltrombopag a été évaluée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population ayant porté sur 635 patients infectés par le VHC (145 originaires de l’Asie de l’Est et 69 originaires de l’Asie du Sud-Est). D’après les estimations obtenues, la pharmacocinétique de l’eltrombopag était semblable chez les patients originaires de l’Asie de l’Est et chez ceux de l’Asie du Sud-Est. En moyenne, l’ASC_(0-τ) plasmatique de l’eltrombopag était approximativement 55 % plus élevée chez les patients qui étaient d’origine de l’est ou du sud-est de l’Asie que chez les patients d’autres origines (de race blanche surtout) et ce, sans qu’il y ait eu d’ajustement en fonction des différences à l’égard du poids corporel (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique : Les paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag ont été étudiés après l’administration d’eltrombopag à des adultes atteints de cirrhose du foie (insuffisance hépatique). Consécutivement à l’administration d’une dose unique de 50 mg d’eltrombopag, on a constaté que, comparativement à celle de volontaires sains, l’ASC_(0-τ) de l’eltrombopag était 41 % plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, alors qu’elle était de 80 à 93 % plus élevée chez les patients aux prises avec une forme modérée ou sévère de cette affection. On a noté une variabilité considérable et un chevauchement marqué de l’exposition à l’eltrombopag entre les patients atteints d’insuffisance hépatique et les volontaires sains. Les concentrations d’eltrombopag libre (actif) de ce médicament, qui se lie fortement aux protéines, n’ont pas été mesurées.

L’influence de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’eltrombopag après une administration répétée a été évaluée dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique de population regroupant 28 adultes en bonne santé et 714 patients atteints d’insuffisance hépatique (dont 673 étaient infectés par le VHC et 41, d’une hépatopathie chronique attribuable à une autre cause). Parmi les 714 patients atteints d’insuffisance hépatique, on dénombrait 642 cas légers, 67 cas modérés et 2 cas graves de la maladie. Comparativement aux volontaires sains, l’ASC_(0-τ) plasmatique de l’eltrombopag était environ 111 % (IC à 95 % : de 45 à 283 %) plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et environ 183 % (IC à 95 % : de 90 à 459 %) plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée.

L’analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique de population portant sur les données recueillies chez des patients atteints d’une hépatopathie chronique a permis d’établir une relation linéaire entre le taux de production de plaquettes et les concentrations plasmatiques d’eltrombopag. Chez les patients atteints d’une hépatopathie chronique, le nombre maximal de plaquettes culminait environ 3 semaines après le début du traitement.

Insuffisance rénale : Les propriétés pharmacocinétique de l’eltrombopag ont été étudiées après l’administration d’eltrombopag à des adultes atteints d’insuffisance rénale. Consécutivement à l’administration d’une dose unique de 50 mg d’eltrombopag, on a constaté que, comparativement à celle de volontaires sains, l’ASC_(0-∞) de ce médicament était de 32 à 36 % plus faible chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou modérée et 60 % plus faible chez ceux dont l’insuffisance rénale était grave. On a noté une variabilité considérable et un chevauchement marqué de l’exposition à l’eltrombopag entre les patients atteints d’insuffisance rénale et les volontaires sains. Les concentrations d’eltrombopag libre (actif) de ce médicament, qui se lie fortement aux protéines, n’ont pas été mesurées.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Entreposer à la température ambiante, entre 15 °C et 30 °C.

Garder APO-ELTROMBOPAG hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a aucune instruction particulière de manipulation pour ce produit.

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : eltrombopag olamine

Nom chimique : 3’-{(2Z)-2-(1-(3,4-diméthyl-phényl)-3-méthyl-5-oxo-

1,5-dihydro-4H-pyrazol-4-ylidène)hydrazino}-2’-hydroxy-acide 3-biphénylcarboxylique-2-aminoéthanol (1-2)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₅H₂₂N₄O₄. 2 (C₂H₇NO)

564,65 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : L’eltrombopag olamine est un solide cristallin rouge à brun, pratiquement insoluble dans le diméthylsulfoxyde.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Thrombopénie immunologique (TI) chronique

Trois études contrôlées par placebo, réalisées à double insu avec répartition aléatoire des patients, dont une de phase II (TRA100773A) et 2 de phase III (RAISE [TRA102537] et TRA100773B), ainsi que 2 études ouvertes (REPEAT [TRA108057] et EXTEND [TRA105325]) ont servi à évaluer l’innocuité et l’efficacité d’eltrombopag chez des adultes atteints de TI chronique depuis au moins 6 mois traités antérieurement (voir Tableau 16). L’eltrombopag a été administré à 446 patients en tout; 280 d’entre eux l’ont reçu pendant au moins 6 mois et 228, pendant au moins 1 an.

Tableau 16 Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur la TI

RAISE (TRA102537) : Au cours de l’étude RAISE, le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité était la probabilité d’atteindre un nombre de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L et ≤ 400 x 10⁹/L durant la période de traitement de 6 mois chez les patients recevant de l’eltrombopag par rapport au placebo. Après répartition aléatoire, les 197 patients ont été stratifiés en fonction des critères suivants : splénectomie, utilisation d’un anti-TI et nombre de plaquettes au début de l’étude. Les patients ont reçu le médicament à l’étude durant au plus 6 mois, période pendant laquelle la dose d’eltrombopag pouvait être ajustée en fonction de la numération plaquettaire. En outre, les patients pouvaient cesser progressivement de prendre les autres anti-TI qu’ils utilisaient en concomitance et recevoir des médicaments de secours selon les normes thérapeutiques en vigueur dans leur région.

Le Tableau 18 présente les caractéristiques de la maladie au début de l’étude et les résultats principaux obtenus en matière d’efficacité. Au bout d’une semaine de traitement par le médicament à l’étude, le nombre de plaquettes avait augmenté à entre 50 et 400 x 10⁹/L chez 37 % des patients traités par l’eltrombopag et chez 7 % des patients qui avaient reçu le placebo. La proportion de patients ayant répondu au traitement par l’eltrombopag se situait entre 37 et 56 % lors de toutes les visites qui ont eu lieu pendant le traitement, le pourcentage minimal, 37 %, ayant été enregistré le 8^e jour, et le pourcentage maximal, 56 %, le 36^e jour. Par comparaison, la proportion de patients ayant répondu à l’administration du placebo allait de 7 à 19 % pour toutes les visites s’étant déroulées pendant le traitement, le pourcentage minimal, soit 7 %, ayant été enregistré le 8^e jour, et le pourcentage le plus élevé, soit 19 %, ayant été observé la 22^e semaine (voir Figure 1). Une semaine après la fin du traitement, le nombre de plaquettes se situait toujours entre 50 et 400 x 10⁹/L chez plus de 40 % des patients traités par l’eltrombopag et chez 15 % des patients qui avaient reçu le placebo. Deux semaines après la fin du traitement, le pourcentage de répondeurs dans le groupe traité par l’eltrombopag avoisinait celui observé dans le groupe placebo.

La probabilité d’obtenir une numération plaquettaire entre 50 et 400 x 10⁹/L durant les 6 mois de traitement était 8 fois plus élevée chez les patients traités par l’eltrombopag que chez les patients ayant reçu le placebo.

Dans le groupe eltrombopag, le nombre de plaquettes médian s’est maintenu au-dessus de la barre des 50 x 10⁹/L lors de toutes les visites ayant eu lieu pendant le traitement, et ce, à compter du 15^e jour. En revanche, le nombre de plaquettes médian enregistré dans le groupe placebo est resté inférieur à 30 x 10⁹/L durant toute l’étude.

Au début de l’étude, 77 % des patients du groupe placebo et 73 % de ceux du groupe traité par l’eltrombopag ont signalé une forme quelconque d’hémorragie (grades 1 à 4, selon la classification de l’OMS), tandis que 28 % des témoins et 22 % des patients sous eltrombopag ont rapporté une hémorragie d’importance clinique (grades 2 à 4, selon la classification de l’OMS). Comparativement aux valeurs consignées au début de l’étude, la proportion de patients ayant souffert d’une forme quelconque d’hémorragie (grades 1 à 4) ou d’une hémorragie d’importance clinique (grades 2 à 4) a été réduite de 50 % environ tout au long de la période de traitement de 6 mois chez les patients sous eltrombopag. Par rapport au groupe placebo, la probabilité qu’une forme quelconque d’hémorragie (grades 1 à 4) ou qu’une hémorragie d’importance clinique (grades 2 à 4) survienne était de 76 % et de 65 % plus faible dans le groupe traité par l’eltrombopag.

En outre, les patients traités par l’eltrombopag ont été significativement moins nombreux à avoir besoin d’un traitement de secours que les patients ayant reçu le placebo.

Figure 1 Résumé des patients ayant répondu (numération des plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L et

≤ 400 x 10⁹/L). Du 8^e jour de traitement à la 4^e semaine suivant l’arrêt du traitement, ensemble de données principal (population ITT)

Les patients ayant pu cesser de prendre les anti-TI qu’ils employaient au début de l’étude ou en réduire l’utilisation étaient significativement plus nombreux dans le groupe eltrombopag que dans le groupe placebo.

L’hémostase a été mise à l’épreuve (dans le cadre d’une analyse à visée diagnostique ou d’une intervention chirurgicale effractive) à au moins une occasion durant l’étude chez 4 patients sous placebo et 14 patients traités par l’eltrombopag. Cela dit, la proportion de patients qui ont eu besoin d’un traitement de secours pour provoquer l’hémostase a été plus faible dans le groupe eltrombopag (29 %) que dans le groupe placebo (50 %).

Quant à l’amélioration de la qualité de vie liée à la santé, on a observé dans le groupe eltrombopag des améliorations statistiquement significatives par rapport au début de l’étude pour ce qui est de la fatigue (intensité, répercussions sur les activités quotidiennes perturbées par la thrombopénie et inquiétudes suscitées par la fatigue, d’après les résultats obtenus à la sous-échelle de la vitalité du questionnaire SF-36, à l’échelle de motivation et d’énergie et aux 6 domaines de la sous-échelle relative à la thrombopénie de l’échelle FACIT-Th). Après avoir comparé le groupe traité par l’eltrombopag au groupe placebo, on a noté des améliorations statistiquement significatives en ce qui concerne les activités perturbées par la thrombopénie et les inquiétudes qu’elle suscite en lien direct avec la motivation, l’énergie et la fatigue, de même qu’en ce qui a trait aux rôles physique et émotionnel et à la santé mentale globale. La probabilité d’obtenir une amélioration appréciable de la qualité de vie liée à la santé pendant le traitement était significativement plus élevée chez les patients prenant l’eltrombopag que chez les patients sous placebo.

Lors de l’étude RAISE, la réponse obtenue avec l’eltrombopag par rapport au placebo était similaire, indépendamment de l’anti-TI utilisé, de la réalisation ou non d’une splénectomie et du nombre de plaquettes (≤ 15 x 10⁹/L ou > 15 x 10⁹/L) au moment de la répartition aléatoire.

Tableau 19 Résumé des résultats en matière d’efficacité de l’étude RAISE

a. Le nombre de plaquettes au départ d’un des patients du groupe placebo est inconnu. b. On entendait par patient ayant répondu au traitement, un patient dont le nombre de plaquettes grimpait entre 50 et 400 x 10⁹/L.

c. Modèle par mesures répétées pour les données binaires après ajustement en fonction de l’utilisation d’un anti-TI au début de l’étude, de la réalisation ou non d’une splénectomie, d’un nombre de plaquettes ≤ 15 x 10⁹/L au début de l’étude (et des résultats obtenus au début de l’étude sur l’échelle dichotomique des hémorragies de l’OMS pour les hémorragies tous types confondus et pour les hémorragies d’importance clinique) à l’aide de la méthode des GEE. d. Modèle de régression logistique ajusté en fonction de l’utilisation d’un anti-TI au début de l’étude, de la réalisation ou non d’une splénectomie, d’un nombre de plaquettes ≤ 15 x 10⁹/L au début de l’étude (et des résultats obtenus au début de l’étude sur l’échelle dichotomique des hémorragies de l’OMS pour les hémorragies tous types confondus et pour les hémorragies d’importance clinique). e. Le dénominateur est le nombre de patients qui prenaient un anti-TI au début de l’étude.

TRA100773B : Au cours de l’étude TRA100773B, le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité était la proportion de répondeurs. Par « répondeurs », on entendait les patients dont le nombre de plaquettes était passé de < 30 x 10⁹/L (valeur initiale) à ≥ 50 x 10⁹/L au 43^e jour. Les patients retirés prématurément de l’étude en raison d’une numération plaquettaire > 200 x 10⁹/L étaient aussi considérés comme des répondeurs. Ceux qui ont abandonné le traitement pour toute autre raison ont été vus comme des non-répondeurs, sans égard au nombre de plaquettes.

Le Tableau 19 présente les caractéristiques de la maladie au début de l’étude et les résultats principaux obtenus en matière d’efficacité. Parmi les patients traités par l’eltrombopag, 59 % ont répondu au traitement, comparativement à 16 % des patients sous placebo. La probabilité d’obtenir une réponse favorable au traitement était 9 fois plus élevée chez les patients traités par l’eltrombopag que chez les patients sous placebo. Au début de l’étude, 61 % des patients du groupe eltrombopag et 66 % des patients sous placebo ont affirmé avoir présenté une hémorragie quelconque (grades 1 à 4). Au 43^e jour, 39 % des patients du groupe traité par l’eltrombopag et 60 % des patients sous placebo avaient présenté une hémorragie. L’analyse effectuée tout au long de la période de traitement à l’aide d’un modèle par mesures répétées pour les données binaires est venue confirmer qu’une proportion plus faible de patients traités par l’eltrombopag avait présenté une hémorragie (grades 1 à 4) à n’importe quel moment au cours du traitement (du 8^e au 43^e jour) comparativement aux patients sous placebo (voir Tableau 20). L’hémostase de 2 patients du groupe placebo et de 1 patient du groupe eltrombopag a été mise à l’épreuve à au moins une occasion durant l’étude.

Dans le cadre de l’étude TRA100773B, le taux de réponse à l’eltrombopag par rapport au placebo était similaire, indépendamment de l’utilisation d’un anti-TI, de la réalisation ou non d’une splénectomie et du nombre de plaquettes (≤ 15 x 10⁹/L ou > 15 x 10⁹/L) au moment de la répartition aléatoire.

Tableau 20 Résumé des résultats en matière d’efficacité de l’étude TRA100773B

a Le nombre de plaquettes à la 6^e semaine est inconnu chez l’un des patients. b On entendait par « répondeur » un patient dont le nombre de plaquettes était passé de < 30 x 10⁹/L

(valeur initiale) à ≥ 50 x 10⁹/L après 6 semaines de traitement au maximum.

REPEAT (TRA108057) : L’étude REPEAT a servi à évaluer l’efficacité, l’innocuité et la constance de la réponse consécutivement à l’administration répétée, intermittente ou de courte durée de l’eltrombopag au cours de 3 cycles de traitement chez des adultes atteints de TI chronique déjà traitée. Un cycle correspondait à une période de traitement pouvant atteindre 6 semaines, suivie d’une période sans traitement d’au plus 4 semaines. Le principal paramètre d’évaluation de l’étude REPEAT était la proportion de patients dont le nombre de plaquettes augmentait à ≥ 50 x 10⁹/L et qui doublait (au moins) par rapport à ce qu’il était au début de l’étude pendant le 2^e ou le 3^e cycle, dans la mesure où il y avait eu une réponse favorable pendant le 1^er cycle.

Des 52 patients qui ont répondu favorablement au traitement pendant le 1^er cycle, 33 (63 %) ont obtenu, le 8^e jour du 1^er cycle, une numération plaquettaire ≥ 50 x 10⁹/L et ayant au moins doublé par rapport à ce qu’elle était au début de l’étude; le 15^e jour, 37 (7 %) des 47 patients évaluables affichaient une telle réponse (voir Tableau 21).

Tableau 21 Analyse de la réponse obtenue durant les 1^er, 2^e et 3^e cycles (populations ITT)

* Un patient n’était pas évaluable lors du 1^er cycle parce que sa numération plaquettaire n’avait pas été déterminée le 43^e jour.

Les chercheurs ont constaté une réduction des hémorragies tous types confondus (grades 1 à 4, selon l’OMS) et des hémorragies d’importance clinique (grades 2 à 4, selon l’OMS) durant les phases de traitement de chacun des cycles. Lors de la visite de départ au 1^er cycle, 50 % des patients ont affirmé avoir présenté une hémorragie quelconque (tous types confondus) et 19 %, une hémorragie d’importance clinique. À la visite du 43^e jour du 1^er cycle, ces pourcentages avaient baissé à 12 % et à 0 %, respectivement. Les résultats enregistrés pendant les cycles de traitement subséquents étaient similaires.

L’hémostase a été mise à l’épreuve avec succès à 10 occasions chez 8 patients. Ceux-ci n’ont pas eu besoin d’un traitement supplémentaire pour augmenter le nombre de leurs plaquettes et n’ont pas présenté d’hémorragie inattendue.

EXTEND (TRA105325) : L’étude EXTEND visait à évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’eltrombopag chez des patients (n = 299) atteints de TI chronique qui avaient déjà participé à une étude sur ce médicament. Au cours de cette étude, l’ajustement de la dose du médicament à l’étude était autorisé, de même que la réduction ou l’abandon du traitement par d’autres anti-TI utilisés de manière concomitante.

En tout, 249 patients ont suivi le traitement pendant au moins 6 mois, 210 durant 12 mois au minimum, 138 pendant 2 ans ou plus et 24 durant au moins 3 ans. La durée médiane du suivi a été de 100 semaines. Au début de l’étude, le nombre de plaquettes de la majorité des patients était < 30 x 10⁹/L (70 %). La dose quotidienne médiane d’eltrombopag utilisée après au moins 6 mois (182 jours) de traitement se chiffrait à 50 mg (n = 252).

Au début de l’étude, 56 % des patients avaient présenté une hémorragie tous types confondus (grades 1 à 4, selon l’OMS) et 16 % avaient souffert d’une hémorragie d’importance clinique (grade 2, selon l’OMS indiquant des hémorragies d’importance clinique). Ces pourcentages avaient diminué de moitié (50 %) environ lors de la plupart des évaluations réalisées jusqu’à 1 an.

Soixante-cinq pour cent des patients qui avaient réduit leur utilisation de l’anti-TI qu’ils prenaient au début de l’étude ont complètement cessé de le prendre ou ont continué de l’employer, mais à dose réduite, et n’ont pas eu besoin de médicaments de secours par la suite. Quatre-vingt-seize pour cent de ces patients ont continué leur traitement ainsi pendant au moins 24 semaines. Cinquante-quatre pour cent des patients ont complètement cessé de prendre au moins un des anti-TI qu’ils utilisaient au début de l’étude, et 49 % des patients ont laissé tomber tous les anti-TI qu’ils prenaient au début de l’étude, sans avoir besoin d’un traitement de secours par la suite.

L’hémostase de 56 patients a été mise à l’épreuve à au moins une occasion durant l’étude. Aucun d’eux n’a subi de complication hémorragique imprévue en lien avec l’intervention.

Thrombopénie immunologique (TI) chronique – Enfants/adolescents

PETIT2 (TRA115450) : On a évalué l’efficacité et l’innocuité de l’eltrombopag chez des enfants et des adolescents (âgés de 1 à 17 ans) atteints de TI chronique depuis au moins 12 mois dans le cadre d’une étude de phase III à double insu contrôlée par placebo (Tableau 22). L’eltrombopag a été administré à 63 enfants/adolescents, l’exposition médiane se chiffrant à 91 jours durant la période de traitement à répartition aléatoire. En cours d’étude, la dose pouvait être augmentée toutes les 2 semaines d’après la numération plaquettaire, jusqu’à une dose maximale de 75 mg une fois par jour. Si la numération plaquettaire dépassait 200 x 10⁹/L, la dose était réduite; si elle dépassait 400 x 10⁹/L, on mettait fin au traitement. Au cours des études menées chez des enfants et des adolescents, les enfants âgés de 1 à 5 ans ont reçu l’eltrombopag sous forme de poudre pour suspension administrée par voie orale.

La durée médiane du traitement par l’eltrombopag au cours des études menées chez des enfants et des adolescents était de 5,6 mois (intervalle : 0,5 mois et 9,0 mois).

Tableau 22 Résumé de la conception et des données démographiques de

l’étude PETIT2 (TRA115450) menée chez des enfants/adolescents atteints de TI (phase de répartition aléatoire)

* Dose réduite à 25 mg 1 f.p.j. chez les patients originaires de l’Asie de l’Est âgés de 6 à 17 ans, sans égard au poids.

# Dose initiale chez les patients originaires de l’Asie de l’Est âgés de 1 à 5 ans : 0,8 mg/kg, administrée 1 f.p.j. sous forme de suspension orale.

Les patients qui s’étaient montrés réfractaires ou avaient subi une rechute lors d’au moins un autre traitement contre la TI, ou qui n’avaient pas pu poursuivre leur traitement antérieur contre la TI pour une raison médicale, et dont la numération plaquettaire était < 30 x 10⁹/L (n = 92), ont été stratifiés en fonction de l’âge puis affectés au hasard (2:1) à l’eltrombopag (n = 63) ou à un placebo (n = 29).

Pour l’ensemble des trois cohortes, l’âge médian était de 9 ans, et 48 % des patients étaient de sexe féminin. La majorité (64 %) d’entre eux étaient de race blanche, les autres étant principalement d’origine asiatique (définis comme étant originaires du Japon, de l’Asie de l’Est ou de l’Asie du Sud-Est). Environ 63 % des patients affichaient une numération plaquettaire initiale ≤ 15 x 10⁹/L. Soixante-treize pour cent des patients du groupe recevant l’eltrombopag et 90 % des patients du groupe placebo avaient déjà reçu au moins 2 traitements antérieurs contre la TI (principalement des corticostéroïdes et des immunoglobulines). Quatre (6 %) patients traités par l’eltrombopag avaient subi une splénectomie.

Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était l’obtention d’une réponse soutenue, définie comme le pourcentage de patients affichant, en l’absence de traitement de secours, une numération plaquettaire ≥ 50 x 10⁹/L pendant au moins 6 des 8 semaines de la période de traitement à double insu (semaines 5 à 12).

Dans l’ensemble, une proportion significativement plus grande de patients sous eltrombopag (40 %) que de patients sous placebo (3 %) ont satisfait aux critères du paramètre principal (p < 0,001), et ce, de façon comparable dans les trois cohortes d’âges (Tableau 23).

Tableau 23 Résumé des résultats en matière d’efficacité de l’étude PETIT2

* Eltrombopag par rapport au placebo : p < 0,001

Une proportion significativement plus grande de patients sous eltrombopag (75 %) que de patients sous placebo (21 %) ont présenté une réponse plaquettaire (numération plaquettaire > 50 x 10⁹/L à au moins une reprise durant les 12 premières semaines de la phase de traitement à répartition aléatoire, en l’absence de traitement de secours). Durant ces 12 semaines, la numération plaquettaire s’est maintenue à ≥ 50 x 10⁹/L pendant une période maximale médiane de 3,0 semaines (intervalle : 0 et 12 semaines) dans le groupe recevant l’eltrombopag, comparativement à 0 semaine (intervalle : 0 et 8 semaines) dans le groupe placebo.

Le nombre de patients ayant eu besoin d’un traitement de secours durant la période de traitement à répartition aléatoire a été moins élevé dans le groupe eltrombopag que dans le groupe placebo (19 % [12/63] p/r à 24 % [7/29]).

Les patients étaient autorisés à réduire la dose du traitement qu’ils recevaient au départ contre la TI ou à cesser celui-ci, mais seulement au cours de la phase en mode ouvert; 53 % (8/15) d’entre eux ont pu réduire leur dose (n = 1) ou cesser (n = 7) leur traitement initial (corticostéroïdes surtout), sans avoir besoin de traitement de secours.

Thrombopénie liée à l’hépatite C chronique

L’efficacité et l’innocuité de l’eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez des patients infectés par le VHC ont fait l’objet de deux études à répartition aléatoire et à double insu contrôlées par placebo. Dans l’étude ENABLE 1, les patients ont reçu du péginterféron alpha-2a (PEGASYS*) et de la ribavirine en guise de traitement antiviral; dans l’étude ENABLE 2, les patients ont reçu du péginterféron alpha-2b (PEGETRON*) et de la ribavirine.

Tableau 24 Résumé de la conception et des données démographiques des études cliniques ayant porté sur l’infection par le VHC

Les études multicentriques ENABLE 1 et ENABLE 2, réalisées en deux temps à l’échelle mondiale, faisaient appel à un processus de retrait aléatoire. Menées selon la même méthodologie, ces études différaient seulement sur le plan des schémas thérapeutiques abordés, associant un péginterféron et la ribavirine (dans le cadre de l’étude ENABLE 1, les patients ont reçu du péginterféron alpha-2a [PEGASYS*] et de la ribavirine en guise de traitement antiviral; dans le cadre de l’étude ENABLE 2, les patients ont reçu du péginterféron alpha-2b [PEGETRON*] et de la ribavirine).

Ces études comportaient deux phases : une phase de prétraitement en mode ouvert précédant la phase de traitement par un antiviral (première partie) et une phase de traitement par un antiviral contrôlée par placebo, réalisée à double insu avec répartition aléatoire des patients (seconde partie). Au cours de la phase de prétraitement précédant l’administration d’un traitement antiviral (première partie), tous les patients ont pris l’eltrombopag en mode ouvert afin d’augmenter le nombre de leurs plaquettes à ≥ 90 x 10⁹/L pour les besoins de l’étude ENABLE 1 et à ≥ 100 x 10⁹/L pour les besoins de l’étude ENABLE 2. Les numérations plaquettaires initiales médianes étaient similaires dans tous les groupes de traitement (environ 60 x 10⁹/L).

Dans les deux études, l’eltrombopag a d’abord été administré à raison de 25 mg une fois par jour pendant 2 semaines. On pouvait augmenter la dose toutes les deux semaines, par paliers de 25 mg, jusqu’à concurrence de 100 mg d’eltrombopag par jour, de façon à atteindre le nombre de plaquettes constituant un critère d’admission à la seconde partie de l’étude. La période de traitement en mode ouvert par l’eltrombopag ne pouvait dépasser 9 semaines au cours de la première partie des études.

Une fois admissibles à la seconde partie des études, les patients étaient répartis de façon aléatoire (2:1) pour recevoir l’eltrombopag à la dose administrée à la fin de la phase de prétraitement (première partie) ou un placebo. L’eltrombopag et le placebo étaient administrés en association avec du péginterféron et de la ribavirine en guise de traitement antiviral sur une période allant jusqu’à 48 semaines (la durée du traitement était déterminée en fonction du génotype du VHC). Tous les patients ayant pris part aux études ENABLE 1 et ENABLE 2 devaient se présenter à des rendez-vous de suivi post-thérapeutique sur une période allant jusqu’à 24 semaines.

Dans le cadre des études ENABLE 1 et ENABLE 2, les patients présentant un nombre de plaquettes < 75 x 10⁹/L étaient admis et stratifiés en fonction de la numération plaquettaire (< 50 x 10⁹/L et de ≥ 50 à < 75 x 10⁹/L), de la concentration d’ARN du VHC lors de la sélection (< 800 000 UI/mL et ≥ 800 000 UI/mL) et du génotype du VHC (génotypes 2 et 3 et génotypes 1, 4 et 6).

Le paramètre d’efficacité principal dans les deux études était l’obtention d’une réponse virologique soutenue, définie comme le pourcentage de patients chez qui l’ARN du VHC n’était plus détectable 24 semaines après la fin de la période de traitement prévue.

Le Tableau 25 ci-dessous présente les caractéristiques de la maladie au début de l’étude.

Tableau 25 Caractéristiques de la maladie au début de l’étude (données regroupées, population ITT)

Remarque : n représente le nombre de patients pour qui on disposait de données évaluables.

Au cours de la phase de prétraitement précédant l’administration d’un traitement antiviral (première partie) des études ENABLE 1 et ENABLE 2, le nombre de plaquettes a commencé à augmenter moins d’une semaine après le début du traitement par l’eltrombopag, et le délai médian d’obtention du nombre de plaquettes cible ≥ 90 x 10⁹/L a été d’environ 2 semaines. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients ont pu amorcer le traitement antiviral, et plus de 80 % des patients recevaient l’eltrombopag à raison de 25 mg ou de 50 mg lors de la répartition aléatoire dans la phase de traitement par un antiviral (seconde partie).

Dans les deux études, une proportion significativement plus grande de patients traités par l’eltrombopag a présenté une réponse virologique soutenue (voir Tableau 23). Une plus grande proportion de patients sous eltrombopag a présenté une réponse virologique soutenue indépendamment du nombre de plaquettes au départ (< 50 x 10⁹/L contre ≥ 50 x 10⁹/L) comparativement aux patients sous placebo. Chez les patients qui présentaient une charge virale élevée (> 800 000), le taux de réponse virologique soutenue a été de 18 % sous eltrombopag contre 8 % sous placebo. Un nombre significativement plus grand de patients sous eltrombopag ont atteint les jalons thérapeutiques du traitement antiviral, à savoir une réponse virologique précoce, une réponse virologique précoce complète, une réponse en fin de traitement et une réponse virologique soutenue au bout de 12 semaines.

Tableau 26 Réponses virologiques et plaquettaires chez les adultes atteints d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C ayant participé aux études ENABLE 1 et ENABLE 2

^a Eltrombopag administré en association avec le péginterféron alpha-2a (180 mcg une fois par semaine pendant 48 semaines chez les porteurs du génotype 1 ou 4, et pendant 24 semaines chez les porteurs du génotype 2 ou 3) et la ribavirine (de 800 à 1 200 mg par jour en deux doses fractionnées, par voie orale).

^b Eltrombopag administré en association avec le péginterféron alpha-2b (1,5 mcg/kg une fois par semaine pendant 48 semaines chez les porteurs du génotype 1, et pendant 24 semaines chez les porteurs du génotype 2 ou 3) et la ribavirine (de 800 à 1 400 mg par voie orale).

^c Le nombre de plaquettes cible était ≥ 90 x 10⁹/L dans le cadre de l’étude ENABLE 1 et ≥ 100 x 10⁹/L dans le cadre de l’étude ENABLE 2.

^d RVS : réponse virologique soutenue 24 semaines après le début du traitement antiviral, p < 0,05 dans le cadre des études ENABLE 1 et ENABLE 2.

Les résultats des analyses des paramètres d’évaluation secondaires indiquent ce qui suit : un nombre significativement moins grand de patients traités par l’eltrombopag ont mis fin prématurément au traitement antiviral comparativement aux patients sous placebo (45 % contre 60 %, p = 0,0001); une plus grande proportion de patients sous eltrombopag n’ont pas eu à réduire la dose d’antiviral comparativement aux patients sous placebo (45 % contre 27 %), alors qu’un nombre de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L a été maintenu chez la majorité des patients traités par l’eltrombopag (7 % comparativement à 9 % des patients sous placebo); le nadir du nombre de plaquettes a été inférieur à 25 x 10⁹/L en cours de traitement chez une plus grande proportion de patients sous placebo (20 %) que de patients sous eltrombopag (3 %).

Le nombre médian de plaquettes au début du traitement antiviral était similaire dans les groupes sous eltrombopag et sous placebo (134 x 10⁹/L contre 135 x 10⁹, respectivement) en ce qui concerne les données regroupées sur la population de patients infectés par le VHC. Quatre semaines après le début de la phase de traitement à double insu, le nombre de plaquettes a diminué jusqu’à environ 97 x 10⁹/L au sein du groupe sous eltrombopag et 48 x 10⁹/L au sein du groupe sous placebo. Le nombre médian de plaquettes est demeuré proche des valeurs de la quatrième semaine pour le reste de la phase de traitement à double insu (seconde partie).

Anémie aplasique sévère

CETB115AUS28T

L’eltrombopag a été évalué lors d’une étude de phase II unicentrique à un seul groupe, menée auprès de 43 patients atteints d’anémie aplasique sévère ayant eu une réponse insatisfaisante à au moins un cycle de traitement par des globulines antithymocytes (de lapin ou de cheval) et de la cyclosporine, et dont la numération plaquettaire était

≤ 30 x 10⁹/L.

L’eltrombopag a été administré à une posologie initiale de 50 mg, 1 fois par jour. Après 2 semaines, la dose était augmentée par paliers de 25 mg toutes les 2 semaines jusqu’à concurrence de 150 mg, 1 fois par jour. Le paramètre principal était l’obtention d’une réponse hématologique après 12 ou 16 semaines de traitement par l’eltrombopag.

On parlait de « réponse hématologique » en présence d’au moins un des critères suivants : 1) augmentation de la numération plaquettaire à 20 x 10⁹/L au-delà des valeurs initiales, ou stabilisation de la numération plaquettaire sans besoin de transfusion pendant au moins 8 semaines; 2) augmentation > 15 g/L de l’hémoglobine, ou réduction ≥ 4 unités de la transfusion de globules rouges pendant 8 semaines consécutives; 3) augmentation de 100 % ou > 0,5 x 10⁹/L du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN).

En l’absence de réponse hématologique ou s’il fallait procéder à une transfusion au bout de 16 semaines, l’administration d’eltrombopag était cessée. Les patients qui répondaient au traitement l’ont poursuivi dans le cadre d’une phase de prolongation de l’étude.

L’âge médian des patients traités, dont 56 % étaient des hommes, s’établissait à 45 ans (de 17 à 77 ans). Au départ, les valeurs médianes étaient les suivantes – numération plaquettaire : 20 x 10⁹/L; hémoglobine : 84 g/L; NAPN : 0,58 x 10⁹/L et nombre absolu de réticulocytes : 24,3 x 10⁹/L. Quatre-vingt-six pour cent des patients devaient recevoir des transfusions de globules rouges et 91 %, des transfusions de plaquettes. La majorité (84 %) des patients avaient déjà reçu au moins 2 traitements immunosuppresseurs. Trois patients présentaient des anomalies cytogénétiques au départ.

Le Tableau 27 présente les résultats principaux en matière d’efficacité.

Tableau 27 Réponse hématologique en présence d’anémie aplasique sévère

On a observé des réponses touchant 2 ou 3 des lignées sanguines chez 4 des 43 patients (9 %) au moment de la première évaluation de la réponse au traitement et chez 8 des 43 patients (19 %) lors de la dernière évaluation. Chez les patients ayant affiché une réponse au traitement, la plus longue période sans transfusion de plaquettes allait de 8 à 1 096 jours (médiane de 200 jours) et la plus longue période sans transfusion de globules rouges, de 15 à 1 082 jours (médiane de 208 jours). Quatre patients ont cessé graduellement le traitement par l’eltrombopag par suite du maintien d’une réponse pour les 3 lignées pendant une période de suivi médiane de 8 mois (de 7,2 à 10,6 mois).

Pharmacologie détaillée

L’eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat, ni le chien en raison de son unique spécificité pour les récepteurs de la thrombopoïétine (TPO). Par conséquent, les données recueillies chez ces animaux ne rendent pas parfaitement compte des effets indésirables susceptibles de se produire chez les humains en lien avec les propriétés pharmacologiques de l’eltrombopag.

Interactions pharmacocinétiques

D’après les résultats d’une étude réalisée chez des humains avec de l’eltrombopag radiomarqué, la glucuronidation jouerait un rôle mineur dans la biotransformation de l’eltrombopag. Les études effectuées sur des microsomes hépatiques humains ont permis de découvrir que ce sont les enzymes UGT1A1 et UGT1A3 qui sont responsables de la glucuronidation de l’eltrombopag. L’eltrombopag a exercé un effet inhibiteur sur certaines enzymes UGT in vitro. Des interactions médicamenteuses d’importance clinique dans lesquelles interviendrait la glucuroconjugaison ne devraient pas se produire, puisque les isoenzymes UGT participent peu à la glucuroconjugaison de l’eltrombopag et des médicaments qui pourraient y être associés.

Les résultats d’une étude réalisée chez des humains avec de l’eltrombopag radiomarqué ont révélé qu’environ 21 % d’une dose d’eltrombopag pourrait être biotransformée par voie oxydative. Les études menées sur des microsomes hépatiques humains ont permis de constater que les enzymes responsables de l’oxydation de l’eltrombopag sont CYP1A2 et CYP2C8. Dans le cadre d’études reposant sur l’utilisation de microsomes hépatiques humains, l’eltrombopag (100 mcM au maximum) n’a fait preuve d’aucun effet inhibiteur in vitro sur les enzymes 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ou 4A9/11 du CYP450, mais a inhibé les enzymes CYP2C8 et CYP2C9 (ce qu’on a déterminé grâce à l’utilisation du paclitaxel et du diclofénac comme substrats sondes), à des CI₅₀ de 24,8 mcM (11 mcg/mL) et de 20,2 mcM (8,9 mcg/mL), respectivement. L’administration de 75 mg d’eltrombopag 1 fois par jour pendant 7 jours à 24 hommes en bonne santé n’a ni inhibé ni induit la biotransformation des substrats sondes des enzymes 1A2 (caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam). Aucune interaction significative sur le plan clinique ne devrait se produire lorsque l’eltrombopag et des substrats, des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP450 sont administrés ensemble.

Des études in vitro ont révélé que l’eltrombopag inhibe les transporteurs OATP1B1 et BCRP (CI₅₀ = 2,7 mcM [1,2 mcg/mL] dans les 2 cas). L’administration de 75 mg d’eltrombopag 1 fois par jour pendant 5 jours avec une seule dose de 10 mg de rosuvastatine, un substrat de l’OATP1B1 et de la BCRP, à 39 adultes en bonne santé a fait augmenter la C_max plasmatique de la rosuvastatine de 103 % (IC à 90 % : 82 %, 126 %) et l’ASC_(0-∞) de 55 % (IC à 90 % : 42 %, 69 %) (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

L’administration d’une dose unique d’eltrombopag (en comprimé) à 50 mg avec 200 mg de cyclosporine a réduit la C_max et l’ASC_(0-∞) de l’eltrombopag de 25 % (IC à 90 % : 15 %, 35 %) et de 18 % (IC à 90 % : 8 %, 28 %), respectivement. Avec une dose de cyclosporine de 600 mg, ces réductions se sont chiffrées à 39 % (IC à 90 % : 30 %, 47 %) et à 24 % (IC à 90 % : 14 %, 32 %), respectivement. Le mécanisme exact est inconnu.

L’administration concomitante d’eltrombopag et de l’association composée de lopinavir et de ritonavir peut se traduire par une baisse de la concentration d’eltrombopag. Une étude menée chez 40 volontaires sains a montré que l’administration concomitante d’une dose unique de 100 mg d’eltrombopag et de doses répétées de l’association composée de lopinavir et de ritonavir à 400/100 mg 2 fois par jour s’est traduite par une diminution de 17 % de l’ASC_(0-∞) plasmatique de l’eltrombopag (IC à 90 % : 6,6 %, 26,6 %) (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

L’administration concomitante d’eltrombopag et de bocéprévir, un inhibiteur de la protéase du VHC, n’a eu aucun effet sur les concentrations d’eltrombopag. Une étude menée chez 28 volontaires en bonne santé indique que l’administration concomitante d’eltrombopag à raison d’une dose unique de 200 mg et de bocéprévir à raison de doses répétées de 750 mg trois fois par jour a entraîné une réduction de l’ASC_(0-∞) plasmatique du bocéprévir de 4 % (IC à 90 % : -14,7 %, 8,5 %). Une étude menée chez 28 volontaires en bonne santé indique que l’administration concomitante d’eltrombopag à raison d’une dose unique de 200 mg et de bocéprévir à raison de doses répétées de 800 mg trois fois par jour a entraîné une réduction de l’ASC_(0-∞) plasmatique du bocéprévir de 4 % (IC à 90 % : 0,8 %, 7,9 %) et le C_τ de 32 % (IC à 90 % : -41,7 %, -21,4 %) (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

L’administration concomitante d’eltrombopag et de télaprévir, un inhibiteur de la protéase du VHC, n’a eu aucun effet sur les concentrations d’eltrombopag. Une étude menée chez 28 volontaires en bonne santé indique que l’administration concomitante d’eltrombopag à raison d’une dose unique de 200 mg et de télaprévir à raison de doses répétées de 750 mg trois fois par jour a entraîné une réduction de l’ASC_(0-∞) plasmatique de l’eltrombopag de 6 % (IC à 90 % : -14,7 %, 3,5 %). L’administration concomitante d’eltrombopag à raison d’une dose unique de 200 mg et de télaprévir à raison de doses répétées de 750 mg trois fois par jour a entraîné une réduction de l’ASC_(0-∞) plasmatique du télaprévir de 2 % (IC à 90 % : -6,1 %, 2,5 %) (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

L’administration d’une seule dose de 75 mg d’eltrombopag avec un antiacide renfermant des cations polyvalents (1 524 mg d’hydroxyde d’aluminium et 1 425 mg de carbonate de magnésium) a provoqué une baisse de 70 % de l’ASC_(0-∞) plasmatique de l’eltrombopag (IC à 90 % : 64 %, 76 %) et de la C_max de 70 % (IC à 90 % : 62 %, 76 %) (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 9.4 Interactions médicament-médicament).

L’administration d’un seul comprimé d’eltrombopag à 50 mg avec un déjeuner type hypercalorique, riche en matières grasses et comprenant des produits laitiers a entraîné une baisse de 59 % de l’ASC_(0-∞) plasmatique de l’eltrombopag (IC à 90 % : 54 %, 64 %) et de la C_max de 65 % (IC à 90 % : 59 %, 70 %). En revanche, des aliments et boissons à faible teneur en calcium (< 50 mg de calcium) tels que fruits, jambon maigre, bœuf, jus de fruits non enrichi (sans calcium, magnésium, ni fer ajoutés), lait de soja non enrichi et céréales non enrichies n’ont pas exercé d’effet majeur sur l’exposition à l’eltrombopag plasmatique, indépendamment de leur teneur en calories et en matières grasses (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 9.4 Interactions médicament-aliment).

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative avec permutation, à répartition aléatoire, à double insu et à dose unique (1 x 50 mg) comparant APO-ELTROMBOPAG (eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine) en comprimés de 50 mg (Apotex Inc.) et Revolade^MD (eltrombopag, sous forme d’eltrombopag olamine) en comprimés de 50 mg (Novartis Pharma Canada Inc.) a été menée chez des volontaires adultes, de sexe masculin, en bonne santé et à jeun. Le tableau suivant présente les données de l’étude de biodisponibilité comparative obtenues auprès de 45 sujets inclus dans l’analyse statistique :

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

L’eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat ni le chien en raison de son unique spécificité pour les récepteurs de la thrombopoïétine (TPO). Par conséquent, les données recueillies chez ces espèces animales dans le cadre des études de toxicologie générale, des études sur les effets nocifs sur la reproduction et des études sur le pouvoir carcinogène ne rendent pas compte des effets indésirables susceptibles de se produire en lien avec les propriétés pharmacologiques de l’eltrombopag. En l’absence de modèles autres que des modèles cliniques pour étudier les effets recherchés possibles du médicament, il est entendu que le programme de toxicologie ne permet pas d’évaluer pleinement l’innocuité de l’eltrombopag au moyen de l’exacerbation de ses propriétés pharmacologiques. L’évaluation toxicologique s’est donc limitée au recensement des autres effets possibles du médicament et non particulièrement ciblés.

Toxicité de doses répétées

Les effets toxiques de doses répétées d’eltrombopag administrées par voie orale ont été évalués chez la souris, le rat, le lapin et le chien dans le cadre d’études ayant duré jusqu’à 13, 28, 1 et 52 semaines, respectivement. L’eltrombopag a été bien toléré et n’a provoqué aucun signe clinique indésirable, ni aucun effet négatif sur l’ingestion de nourriture, le poids corporel ou la mortalité pendant une période ayant pu atteindre 13 semaines chez la souris lorsqu’il était administré à des doses ≤ 100 mg/kg/jour (652 mcg.h/mL), 28 semaines ou 2 ans chez le rat à des doses ≤ 30 ou 40 mg/kg/jour (661 ou 677 mcg.h/mL, respectivement), 1 semaine chez le lapin à des doses ≤ 150 mg/kg/jour (59 mcg.h/mL) et 52 semaines chez le chien à des doses ≤ 30 mg/kg/jour (418 mcg.h/mL). Comparativement à l’exposition générale maximale qui est proposée pour les humains, l’exposition générale des souris et des rats à l’eltrombopag était 4,5 fois plus élevée, celle des lapins l’était 0,4 fois et celle des chiens, 2,9 fois.

On a décelé chez des rongeurs la formation de cataractes liées au traitement, qui était en fonction de la dose administrée et de la durée du traitement. À une exposition au moins 6 fois plus élevée que celle de patients atteints de TI selon l’ASC à la dose de 75 mg/jour et 3 fois plus élevée que celle de patients infectés par le VHC selon l’ASC à la dose de 100 mg/jour, on a observé des cataractes chez la souris après 6 semaines de traitement et chez le rat, après 28 semaines de traitement. À une exposition au moins 4 fois plus élevée que celle de patients atteints de TI selon l’ASC à la dose de 75 mg/jour et 2 fois plus élevée que celle de patients infectés par le VHC selon l’ASC à la dose de 100 mg/jour, on a détecté des cataractes chez la souris après 13 semaines de traitement et chez le rat, après 39 semaines de traitement.

On n’a pas observé la formation de cataractes chez les chiens au terme d’un traitement de 52 semaines à une exposition 2 fois plus élevée que celle de patients ou d’enfants/adolescents atteints de TI et équivalente à l’exposition clinique de patients infectés par le VHC d’après l’ASC.

Une toxicité tubulo-rénale a été mise au jour dans les études ayant duré jusqu’à 14 jours chez des souris et des rats qui avaient été exposés à des doses habituellement associées à des effets morbides ou à des décès. Une étude de 2 ans sur le pouvoir carcinogène de l’eltrombopag a également fait ressortir une toxicité tubulaire chez des souris qui avaient reçu des doses de 25, de 75 et de 150 mg/kg/jour par voie orale. Ces effets étaient moins graves aux doses les plus faibles et ont pris la forme d’un large éventail de changements régénératifs. À la dose la plus faible, l’exposition à l’eltrombopag correspondait à 1,2 fois et 0,8 fois celle des patients et d’enfants/adolescents atteints de TI respectivement, selon l’ASC à la dose de 75 mg/jour, et à 0,6 fois celle de patients infectés par le VHC respectivement, selon l’ASC à la dose de 100 mg/jour.

Des effets rénaux induits par l’eltrombopag n’ont pas été observés chez les rats après 28 semaines ni chez les chiens au bout de 52 semaines à une exposition 4 et 2 fois supérieure, respectivement, à celle de patients atteints de TI, 3 et 2 fois supérieure à celle des enfants/adolescents atteints de TI, respectivement, et à une exposition 2 fois supérieure et équivalente à celle de patients infectés par le VHC, d’après l’ASC.

Une dégénérescence ou une nécrose hépatocytaire, souvent accompagnée d’une hausse des concentrations sériques des enzymes hépatiques, a été observée chez la souris, le rat et le chien après administration à ces derniers de doses qui ont été associées à des effets morbides, à des décès ou à une piètre tolérance. Des effets hépatiques induits par l’eltrombopag n’ont pas été observés chez les rats après 28 semaines ni chez les chiens au bout de 52 semaines à une exposition 4 et 2 fois supérieure, respectivement, à celle de patients atteints de TI, 3 et 2 fois supérieure à celle des enfants/adolescents atteints de TI à 75 mg/jour, respectivement, et à une exposition 2 fois supérieure ou équivalente à celle de patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, d’après l’ASC.

Cancérogénicité

L’eltrombopag n’a pas exercé d’effet cancérogène chez la souris à des doses jusqu’à 75 mg/kg/jour ou chez le rat à des doses jusqu’à 40 mg/kg/jour (exposition jusqu’à 4 et 2 fois supérieure à celle de patients atteints de TI et d’enfants/adolescents atteints de TI, respectivement, et une exposition 2 fois supérieure à celle de patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, d’après l’ASC).

Génotoxicité

L’eltrombopag n’a pas exercé d’effet mutagène ou clastogène lors des tests de mutation bactérienne ni pendant deux autres essais réalisés in vivo chez le rat (test du micronoyau et synthèse d’ADN non programmée; exposition 10 fois et 8 fois plus élevée que celle d’adultes et d’enfants/adolescents, respectivement, atteints de TI selon la C_max à la dose de 75 mg/jour et 7 fois plus élevée que celle de patients infectés par le VHC à la dose de 100 mg/jour). L’eltrombopag a donné des résultats légèrement positifs lors du test in vitro de mutagenèse sur cellules de lymphome de souris (les mutations étaient < 3 fois plus fréquentes). Ces observations in vitro et in vivo portent à croire que l’eltrombopag ne comporte pas de risques génotoxiques pour les humains.

Phototoxicité

Les études in vitro réalisées avec l’eltrombopag laissent entrevoir un risque de phototoxicité. Cela dit, on n’a observé aucun signe d’effet phototoxique sur la peau (à une exposition 10 fois et 7 fois supérieure à celle d’adultes et d’enfants/adolescents, respectivement, atteints de TI et 5 fois supérieure à celle de patients infectés par le VHC, selon l’ASC) ou les yeux (à une exposition au moins 6 fois et 4 fois supérieure à celle d’adultes et d’enfants/adolescents, respectivement, atteints de TI respectivement et au moins 3 fois supérieure à celle de patients infectés par le VHC, d’après l’ASC) de rongeurs. De plus, une étude de pharmacologie clinique menée chez 36 patients n’a fait ressortir aucune amplification de la photosensibilité après l’administration de 75 mg d’eltrombopag (mesurée au moyen de l’indice de photosensibilité retardée). Néanmoins, on ne peut écarter la possibilité que le traitement par l’eltrombopag soit assorti d’un risque de photoallergie puisqu’aucune étude préclinique n’a pu être expressément réalisée à ce chapitre.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Administré à des doses atteignant 20 mg/kg/jour (soit 2 fois l’exposition de patients et approximativement l’équivalent de l’exposition d’enfants/adolescents atteints de TI, respectivement, selon l’ASC à la dose de 75 mg/jour et une exposition équivalente à celle de patients infectés par le VHC, selon l’ASC, à la dose de 100 mg/jour), l’eltrombopag n’a pas altéré la fécondité des rates, les premiers stades de l’embryogenèse ni le développement embryofœtal. En outre, on n’a constaté aucun effet sur le développement embryofœtal chez le lapin à des doses pouvant atteindre 150 mg/kg/jour, soit la plus forte des doses testées (de 0,3 à 0,5 fois l’exposition de patients atteints de TI et de patients infectés par le VHC, d’après l’ASC). Toutefois, après l’administration de doses de 60 mg/kg/jour (exposition 6 fois et 4 fois supérieure à celle d’adultes et d’enfants/adolescents, respectivement, atteints de TI et 3 fois supérieure à celle de patients infectés par le VHC, selon l’ASC), une dose maternotoxique chez la rate, l’étude de la fécondité a permis de faire le rapprochement entre le traitement par l’eltrombopag et une létalité embryonnaire (augmentation des décès in utero avant et après l’implantation) ainsi qu’une diminution du poids fœtal et du poids de l’utérus gravide, tandis que l’étude du développement embryofœtal a mis au jour quelques cas de formation de côtes cervicales et de diminution du poids fœtal.

Populations et états pathologiques particuliers

Administré à des doses atteignant 40 mg/kg/jour (soit la plus forte des doses testées, 3 fois l’exposition d’adultes et d’enfants/adolescents atteints de TI et 2 fois celle de patients infectés par le VHC, selon l’ASC), l’eltrombopag n’a pas altéré la fécondité des rates. Au cours de l’étude sur le développement prénatal et postnatal menée chez le rat, on n’a noté aucun effet défavorable sur la gestation, la mise bas ou la lactation des rates F₀ lorsque l’eltrombopag était administré à des doses dénuées de maternotoxicité (10 et 20 mg/kg/jour). On n’a pas constaté non plus d’effets négatifs sur la croissance, le développement et la fonction neurocomportementale ou reproductive des petits (F₁). L’eltrombopag a été décelé dans le plasma de tous les ratons F₁, et ce, durant toute la période de prélèvement de 22 heures qui a suivi l’administration du médicament aux rates F₀, ce qui donne à penser que les ratons ont été exposés à l’eltrombopag par le lait maternel.

Toxicité juvénile

Le développement des voies d’excrétion hépatique en fonction de l’âge et d’une clairance hépatique réduite a entraîné des expositions plus élevées à l’eltrombopag et une mauvaise tolérance chez les très jeunes ratons. Lors d’une étude où des ratons ont été traités du 4^e au 31^e jour du postpartum, tous ceux qui avaient reçu une dose de 60 mg/kg/jour ont été soit trouvés morts, soit ont été euthanasiés dans les 14 premiers jours. Dans le groupe recevant la dose de 30 mg/kg/jour (exposition 9 fois supérieure à l’exposition maximale d’un enfant/adolescent atteint de TI traité à raison de 75 mg/jour, selon l’ASC), le nombre de ratons morts ou euthanasiés s’est chiffré à 6. Aucun décès n’est survenu parmi les ratons traités du 32^e au 63^e jour du postpartum.

Lors d’études de toxicité juvénile concluantes menées sur des ratons, l’eltrombopag n’a pas entraîné d’effets indésirables à des doses pouvant atteindre 15 mg/kg/jour administrées du 4^e au 31^e jour du postpartum, ni à des doses atteignant 40 mg/kg/jour administrées du 32^e au 63^e jour du postpartum. Chez les ratons traités du 4^e au 31^e jour du postpartum, la dose de 15 mg/kg/jour (exposition 5 fois supérieure à celle de l’enfant/adolescent atteint de TI traité à raison de 75 mg/jour, selon l’ASC), le gain de poids était légèrement moindre, et on a observé une légère baisse des indices érythrocytaires s’accompagnant d’une hausse du nombre de réticulocytes. Une coloration de la peau, du pelage et d’autres organes (imputable à la couleur de l’eltrombopag, et réversible au bout d’une période sans traitement) a été constatée chez les ratons dont l’exposition générale était très élevée. Chez les ratons traités du 32^e au 63^e jour du postpartum à raison de 40 mg/kg/jour, on a également noté de légères altérations des paramètres érythrocytaires, ainsi que de faibles réductions de la cholestérolémie et de la triglycéridémie.

On a observé des cataractes chez les souris et les rats. Comme la formation de cataractes est en fonction de la dose administrée, de la durée du traitement et de l’âge du patient, elle s’est produite surtout dans l’épithélium du cristallin des souris jeunes, qui est en plein développement, plutôt que dans le cristallin parvenu à maturité. Par ailleurs, on a constaté des opacités de l’œil chez des ratons non sevrés traités du 4^e au 32^e jour du postpartum (le 32^e jour correspondant à peu près à l’âge de 2 ans chez l’humain) au moyen de doses qui n’ont pas été tolérées (9 fois l’exposition maximale d’un enfant/adolescent atteint de TI traité à raison de 75 mg/jour, selon l’ASC). On n’a pas observé de cataractes chez les ratons traités à des doses qui, elles, ont été tolérées (5 fois l’exposition d’un enfant/adolescent atteint de TI, selon l’ASC). Chez de jeunes souris (âgées de 6 semaines au début du traitement) ayant reçu 150 mg/kg d’eltrombopag, on a constaté l’apparition de cataractes au bout de 6 à 7 semaines environ, à une exposition 5 fois supérieure à l’exposition maximale d’un enfant/adolescent atteint de TI traité à raison de 75 mg/jour, selon l’ASC. Cependant, l’administration d’une dose de 150 mg/kg/jour à des souris âgées de 26 semaines lors de l’amorce du traitement n’a pas entraîné la formation de cataractes.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ^PrREVOLADE^MD (comprimés d’eltrombopag à 25 mg et à 50 mg); numéro de contrôle de la présentation : 247826, monographie de produit, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., 3 novembre 2021.