Apo-Eslicarbazepine : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

APO-ESLICARBAZEPINE (comprimés d’acétate d’eslicarbazépine) est indiqué pour les traitements suivants :

• Traitement en monothérapie des crises épileptiques partielles chez les adultes atteints d’épilepsie. Tous les patients ayant participé à l’essai d’évaluation de la monothérapie présentaient une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée (voir la section ESSAIS CLINIQUES).

• Traitement d’appoint des crises épileptiques partielles chez les adultes et les enfants

  âgés de plus de 6 ans dont l’épilepsie n’est pas bien maîtrisée par un traitement classique.

Personnes âgées (65 ans ou plus)

Le nombre de personnes âgées ayant terminé les essais comparatifs portant sur l’épilepsie partielle (N = 39) était insuffisant pour permettre d’établir l’innocuité et l’efficacité des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine dans cette population de patients. La prudence est de mise lors de l’ajustement de la dose, et l’on doit tenir compte de la diminution de l’élimination rénale liée à l’âge chez les personnes âgées (voir également les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, personnes âgées; RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Comparaison en fonction du sexe, de l’âge et de l’origine ethnique et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et affections particulières, Personnes âgées).

Enfants (de moins de 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 6 ans. APO-ESLICARBAZEPINE n’est pas indiqué dans cette population (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Résultats anormaux aux épreuves d’évaluation de la fonction thyroïdienne, Populations particulières, Enfants, RÉACTIONS INDÉSIRABLES, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, et ESSAIS CLINIQUES).

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité connue à APO-ESLICARBAZEPINE (acétate d’eslicarbazépine), à l’un de ses composants ou à d’autres dérivés des carboxamides (p. ex. carbamazépine, oxcarbazépine). Pour une liste complète, prière de consulter la section intitulée Présentations, composition et conditionnement de la monographie du produit.
• Antécédents ou présence d’un bloc atrioventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Arrêt de la prise d’un antiépileptique

À l’instar de tous les antiépileptiques, on doit cesser progressivement l’administration d’APO-ESLICARBAZEPINE (comprimés d’acétate d’eslicarbazépine) afin de réduire autant que possible le risque d’augmentation de la fréquence des crises, mais un arrêt rapide du traitement peut être envisagé en cas d’effets indésirables graves (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Dose recommandée et ajustement posologique).

Anomalies du rythme et de la conduction cardiaques

Allongement de l’espace PR

APO-ESLICARBAZEPINE provoquent un allongement de l’espace PR (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrophysiologie cardiaque). La prudence est de mise chez les patients présentant un bloc atrioventriculaire du premier degré, un trouble de la conduction, des antécédents de syncope ou d’arythmie, une angine de poitrine ou une cardiopathie ischémique. On doit surveiller étroitement ces patients par électrocardiographie (ECG) avant l’amorce du traitement puis après l’ajustement posologique d’APO-ESLICARBAZEPINE à l’état d’équilibre. Une analyse rigoureuse en vue d’établir si le bienfait thérapeutique surpasse les risques éventuels doit être réalisée si l’on envisage l’administration concomitante d’autres médicaments qui causent un allongement de l’espace PR (p. ex. carbamazépine, prégabaline, lamotrigine, bêtabloquants) (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Lors des études de phase III évaluant les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine dans le traitement d’appoint de l’épilepsie chez l’adulte, l’allongement moyen de l’espace PR à la fin du traitement d’entretien de 12 semaines était de 2,4 millisecondes (ms), de 1,3 ms et de 2,6 ms dans les groupes recevant 400, 800 et 1 200 mg/jour, respectivement, et de 0,6 ms dans le groupe placebo. L’allongement maximal moyen de l’espace PR dans ces essais comparatifs était de 2,4 ms, de 1,3 ms et de 2,6 ms dans les groupes prenant 400, 800 et 1 200 mg/jour, respectivement, et de 0,6 ms dans le groupe placebo. Au total, 9 patients sur 1 021 (0,8 %) traités par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et 1 patient sur 426 recevant le placebo avaient un espace PR supérieur à 200 ms qui n’était pas présent au début de l’étude.

Les patients présentant d’importantes anomalies à l’électrocardiogramme (ECG) étaient systématiquement exclus de ces essais.

Lors d’un essai sur la pharmacologie clinique et les effets électrocardiographiques mené auprès de sujets en bonne santé, la différence moyenne maximale de l’espace PR, par rapport au placebo, était de 4,4 ms, 5 heures après l’administration au jour 5 dans le groupe recevant 1 200 mg (dose quotidienne maximale recommandée). Dans le groupe recevant 2 400 mg (deux fois la dose quotidienne maximale recommandée), la différence moyenne maximale, par rapport au placebo, était de 8,2 ms, 3 heures après l’administration au jour 5 (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrophysiologie cardiaque).

On a également signalé des cas de bloc atrioventriculaire dans le cadre de la surveillance post-commercialisation.

Fréquence cardiaque

Lors des études de phase III sur le traitement d’appoint de l’épilepsie chez les adultes, la variation moyenne de la fréquence cardiaque à la fin du traitement d’entretien de 12 semaines était de -0,5 battement par minute (bpm), de -0,8 bpm et de -0,3 bpm dans les groupes recevant 400, 800 et 1 200 mg/jour, respectivement, et de -0,6 bpm dans le groupe placebo. Lors d’un essai sur la pharmacologie clinique et les effets électrocardiographiques mené auprès de sujets en bonne santé, les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine ont été associés à une augmentation proportionnelle à la dose de la fréquence cardiaque (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrophysiologie cardiaque). La différence moyenne maximale, par rapport au placebo, était de 3,6 et de 6,8 bpm dans les groupes recevant les doses de 1 200 et de 2 400 mg, respectivement. La prudence s’impose chez les patients présentant des troubles cardiaques qu’une augmentation de la fréquence cardiaque risquerait d’aggraver, par exemple, les tachyarythmies ou les cardiopathies ischémiques.

Fibrillation et flutter auriculaires

L’administration d’APO-ESLICARBAZEPINE peut prédisposer les patients aux arythmies auriculaires (fibrillation ou flutter auriculaires), en particulier ceux qui présentent une maladie cardiovasculaire. Les patients doivent être informés des symptômes de la fibrillation et du flutter auriculaires (p. ex. palpitations, pouls rapide ou irrégulier, essoufflement) et de la nécessité de communiquer avec leur médecin s’ils ressentent l’un de ces symptômes. On a signalé un cas de flutter auriculaire dans le cadre des essais sans insu portant sur l’épilepsie.

Foie, vésicule biliaire, pancréas

Lésions hépatiques médicamenteuses

Chez certains adultes traités par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine, on a observé une hausse du taux des transaminases qui équivalait à plus de trois fois la limite supérieure de la normale. Dans d’autres cas (3/4 940 [0,06 %]), cette augmentation a été accompagnée d’une hausse du taux de bilirubine totale (qui équivalait à plus de deux fois la limite supérieure de la normale). Dans l’étude de phase III sur la monothérapie, on a observé une hausse du taux des transaminases chez 0,7 % (3/401) des patients recevant des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. En l’absence de signe d’occlusion, les hausses concomitantes des taux de transaminases et de bilirubine totale sont généralement reconnues comme étant un important facteur prédictif de lésion hépatique grave. On doit cesser l’administration d’APO-ESLICARBAZEPINE chez les patients présentant un ictère ou des signes biochimiques de lésion hépatique évoquant un dysfonctionnement hépatique (p. ex. nausées et vomissements, anorexie, prurit, douleur au niveau du quadrant supérieur droit).

Hypersensibilité

Réactions cutanées graves

On a signalé des cas de réactions cutanées graves, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et l’épidermolyse bulleuse toxique, en lien avec les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. On a également signalé des cas de réactions cutanées graves, voire mortelles, notamment d’épidermolyse bulleuse toxique et de SJS, chez des patients qui prenaient de l’oxcarbazépine ou de la carbamazépine, des molécules chimiquement apparentées aux comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. La fréquence de signalement de ces réactions associées à l’oxcarbazépine est de 3 à 10 fois supérieure aux estimations du taux d’incidence de base. La fréquence de signalement n’a pas été déterminée dans le cas des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. Les facteurs de risque d’apparition de réactions cutanées graves associées à l’APO-ESLICARBAZEPINE n’ont pas été établis.

Si un patient manifeste une réaction cutanée pendant la prise d’APO-ESLICARBAZEPINE, on doit cesser l’administration d’APO-ESLICARBAZEPINE, à moins que l’on établisse incontestablement que la réaction n’est pas médicamenteuse. Les patients ayant déjà présenté une réaction cutanée à des dérivés des carboxamides, comme l’oxcarbazépine, la carbamazépine ou d’acétate d’eslicarbazépine, ne doivent généralement pas être traités par d’APO-ESLICARBAZEPINE.

Ascendance et variation allélique du gène HLA-A

Certaines données donnent à penser que l’allèle HLA-A*3101 est associé à un risque accru de réactions indésirables cutanées attribuables à la carbamazépine, y compris SJS/épidermolyse bulleuse toxique et éruption d’origine médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie (syndrome DRESS), ou encore pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) et éruption maculopapuleuse (des réactions moins graves) chez les personnes de descendance européenne et dans la population japonaise.

La fréquence de l’allèle HLA-A*3101, un variant allélique héréditaire du gène HLA-A, varie grandement entre les populations ethniques; sa fréquence est d’environ 2 à 5 % dans les populations européennes et d’environ 10 % dans la population japonaise. On estime que la fréquence de cet allèle est inférieure à 5 % dans la majorité des populations de l’Australie, de l’Asie, de l’Afrique et de l’Amérique du Nord, mais elle pourrait atteindre de 5 à 12 % dans certains cas. La prévalence a été estimée à plus de 15 % dans certains groupes ethniques de l’Amérique du Sud (Argentine et Brésil), de l’Amérique du Nord (peuples Navajo et Sioux aux États-Unis, peuple Sonora Seri au Mexique) et du sud de l’Inde (peuple Tamil Nadu) et varierait de 10 à 15 % dans d’autres groupes autochtones de ces mêmes régions.

On ne dispose pas de données suffisantes sur les patients traités par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine pour recommander une analyse de dépistage de l’allèle HLA-A*3101 chez les patients avant d’instaurer le traitement par d’APO-ESLICARBAZEPINE. En règle générale, le dépistage n’est pas recommandé chez les utilisateurs actuels d’APO-ESLICARBAZEPINE, puisque le risque de SJS/d’épidermolyse bulleuse toxique, de PEAG, de syndrome DRESS et d’éruption maculopapuleuse se limite principalement aux premiers mois du traitement, sans égard au statut relatif à l’allèle HLA-A*3101.

Ascendance et variation allélique du gène HLA-B

Des études incluant de petits nombres de patients d’origine chinoise Han et thaïlandaise ont révélé l’existence d’un lien étroit entre le risque d’apparition du SJS ou de l’épidermolyse bulleuse toxique et la présence de l’allèle HLA-B*1502, un variant allélique héréditaire du gène HLA-B, chez les patients prenant de la carbamazépine. L’allèle HLA-B*1502 se retrouve presque exclusivement chez les personnes dont les ascendants proviennent de vastes régions de l’Asie. Les résultats de ces études laissent croire que la présence de l’allèle HLA-B*1502 pourrait représenter l’un des facteurs de risque de SJS/d’épidermolyse bulleuse toxique associés aux anticonvulsivants chez les patients ayant une ascendance asiatique. Par conséquent, les médecins devraient envisager le recours au génotypage de l’allèle HLA-B*1502 comme outil de dépistage chez ces patients. D’ici à ce que l’on dispose de plus de renseignements, l’utilisation d’APO-ESLICARBAZEPINE et d’autres antiépileptiques associés au SJS/à l’épidermolyse bulleuse toxique devrait également être évitée chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B*1502, sauf si les bienfaits du traitement l’emportent clairement sur les risques. Un dépistage n’est généralement pas recommandé chez les patients des populations au sein desquelles la prévalence de l’allèle HLA- B*1502 est faible ou chez les utilisateurs actuels d’APO-ESLICARBAZEPINE, puisque le risque de SJS/d’épidermolyse bulleuse toxique est principalement limité aux premiers mois du traitement, sans égard au statut relatif à l’allèle HLA-B*1502.

Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (SHM)

Des cas de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (SHM), ou « syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse retardée multiviscérale » ou encore « syndrome DRESS » (pour Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ont été observés chez des patients traités par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et d’autres antiépileptiques. Le SHM est potentiellement mortel. Généralement, mais pas invariablement, le SHM se manifeste par une fièvre, une éruption cutanée ou une adénopathie ou par l’ensemble de ces symptômes, en association avec une atteinte systémique d’autres organes, comme une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite ou une myosite, et ressemble parfois à une infection virale aiguë. Une éosinophilie est souvent présente. Comme ce syndrome se manifeste de façons variées, d’autres systèmes organiques non mentionnés ici peuvent être atteints. Il importe de souligner qu’il peut y avoir des manifestations précoces d’hypersensibilité, comme la fièvre ou l’adénopathie, même en l’absence de signe d’une éruption cutanée. On doit immédiatement évaluer un patient qui présente l’un ou l’autre de ces signes ou symptômes.

Si un patient présente une réaction cutanée ou le SHM pendant son traitement par d’APO-ESLICARBAZEPINE, on doit cesser l’administration d’APO-ESLICARBAZEPINE et remplacer ce dernier par un autre antiépileptique, à moins que l’on établisse incontestablement que la réaction n’est pas médicamenteuse. L’APO-ESLICARBAZEPINE ne doivent pas être administrés à des patients présentant une hypersensibilité aux dérivés des carboxamides (p. ex. carbamazépine, oxcarbazépine) ou des antécédents de réaction cutanée à ces médicaments (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Réactions anaphylactiques et œdème de Quincke

On a signalé de rares cas de choc anaphylactique et d’œdème de Quincke chez des adultes qui prenaient des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. L’association d’un choc anaphylactique ou d’un œdème de Quincke à un œdème laryngé peut être mortelle. Si une de ces réactions se manifeste chez un patient traité par d’APO-ESLICARBAZEPINE, on doit cesser l’administration du médicament. Les patients ayant déjà présenté une réaction de type anaphylactique à l’APO-ESLICARBAZEPINE ou à d’autres dérivés des carboxamides (p. ex. carbamazépine, oxcarbazépine) ne doivent pas être traités par d’APO-ESLICARBAZEPINE (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Hyponatrémie

On a signalé des cas d’hyponatrémie (taux de sodium inférieur à 125 mEq/L) lors du traitement par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine, au cours d’essais cliniques et de la période post-commercialisation. Au cours d’un traitement d’entretien par d’APO-ESLICARBAZEPINE, la mesure des taux sériques de sodium et de chlorure doit être envisagée, en particulier chez les patients qui prennent d’autres médicaments connus pour réduire le taux de sodium sérique. En présence de symptômes d’hyponatrémie (p. ex nausées/vomissements, malaise, céphalées, léthargie, confusion, irritabilité, faiblesse/spasmes musculaires, obnubilation ou hausse de la fréquence ou de l’intensité des crises d’épilepsie), elle doit être effectuée. Lors de trois études contrôlées sur les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine dans le traitement d’appoint de l’épilepsie chez les adultes, 1/196 patient (0,5 %) recevant la dose de 400 mg, 4/415 patients (1,0 %) recevant celle de 800 mg et 6/410 patients (1,5 %) recevant celle de 200 mg ont présenté un taux de sodium sérique inférieur à 125 mEq/L au moins une fois au cours du traitement, par rapport à aucun des sujets recevant le placebo. Un pourcentage plus élevé de patients traités par les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (5,1 %) que de patients recevant le placebo (0,7 %). Ces effets étaient pour la plupart liés à la dose, sont généralement apparus au cours des huit premières semaines du traitement (dès le troisième jour) et, dans certains cas, ont entraîné l’abandon du traitement par les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. On a signalé des complications graves et potentiellement mortelles à la suite d’une hyponatrémie associée aux comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (pouvant aller jusqu’à 112 mEq/L), notamment des cas de convulsions, de nausées et vomissements graves entraînant une déshydratation, de démarche très instable et de lésion. Certains patients ont dû être hospitalisés et cesser de prendre des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. On a également observé une hypochlorémie chez certains patients présentant une hyponatrémie. Chez de nombreux patients, l’hyponatrémie était asymptomatique.

Lors de l’essai contrôlé sur la monothérapie chez l’adulte, une diminution des taux de sodium supérieure à 10 mEq/L a été observée chez 11,1 % des patients traités par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. Des taux de sodium inférieurs ou égaux à 125 mEq/L ont été observés chez 1,5 % des patients traités par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine.

Des cas d’hyponatrémie symptomatique et de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique ont été signalés après la commercialisation du médicament. Au cours des essais cliniques, l’arrêt du traitement par les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine en raison d’une hyponatrémie a généralement donné lieu à une normalisation du taux de sodium sérique en quelques jours sans traitement additionnel (voir la section RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Réactions indésirables au médicament signalées depuis la commercialisation).

Au cours d’un traitement d’entretien par d’APO-ESLICARBAZEPINE, on doit envisager de mesurer le taux de sodium sérique des patients, en particulier chez les patients qui ont des antécédents d’hyponatrémie, qui présentent une affection (p. ex. syndrome d’antidiurèse inappropriée), qui prennent d’autres médicaments connus pour réduire le taux de sodium sérique (p. ex. diurétiques, médicaments associés à une altération de la sécrétion de l’hormone antidiurétique) ou qui présentent des symptômes évocateurs d’une hyponatrémie (p. ex. nausées, malaise, céphalées, léthargie, confusion, obnubilation ou hausse de la fréquence ou de l’intensité des crises d’épilepsie). Si une hyponatrémie apparaît, quel qu’en soit le degré, on doit réduire la dose ou cesser la prise d’APO-ESLICARBAZEPINE et envisager l’administration d’un autre antiépileptique.

Résultats anormaux aux épreuves d’évaluation de la fonction thyroïdienne

Lors des essais contrôlés sur le traitement d’appoint de l’épilepsie chez les adultes, l’incidence de l’hypothyroïdie dans les groupes recevant les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à raison de 400, de 800 ou de 1 200 mg était de 0 %, de 1,0 % et de 1,2 %, respectivement; elle était de 0,7 % dans le groupe placebo. 0,7 %). L’hypothyroïdie a entraîné l’interruption du traitement par comprimés d’acétate d’eslicarbazépine chez 1 patient (0,2 %) du groupe recevant la dose de 1 200 mg. Lors de l’essai contrôlé sur la monothérapie chez l’adulte, l’incidence d’hypothyroïdie chez les patients traités par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine était de 2,5 % (10/401). On a également observé des diminutions du taux des hormones T₃ et T₄ (libres et totales) chez des patients qui prenaient des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. Des résultats anormaux aux épreuves d’évaluation de la fonction thyroïdienne doivent être évalués en contexte clinique.

On doit envisager d’évaluer la fonction thyroïdienne chez les patients traités par l’acétate d’eslicarbazépine, particulièrement chez les enfants, en raison du risque d’hypothyroïdie infraclinique ou clinique et des effets indésirables à long terme sur le développement qui peuvent se produire en conséquence de variations non détectées de la fonction thyroïdienne.

Neurologie

Étourdissements et perturbations de la démarche et de la coordination APO-ESLICARBAZEPINE entraîne des augmentations liées à la dose des réactions indésirables liées aux étourdissements et aux perturbations de la démarche et de la coordination (étourdissements, ataxie, vertige, troubles de l’équilibre, altération de la démarche, nystagmus et anomalies de la coordination), qui peuvent augmenter la fréquence des blessures ou des chutes accidentelles. Lors des essais comparatifs sur le traitement d’appoint de l’épilepsie, ces manifestations ont été signalées chez 22 % (43/196), 26 % (107/415) et 38 % (155/410) des patients répartis aléatoirement pour recevoir des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à 400, à 800 ou à 1 200 mg par jour, respectivement, comparativement à chez 12 % (52/426) des patients recevant le placebo. Les manifestations liées aux étourdissements et aux perturbations de la démarche et de la coordination étaient plus souvent graves chez les patients traités par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine que chez ceux recevant un placebo (2 % p/r à 0 %) et ont plus souvent entraîné le retrait de l’étude chez les patients traités par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine que chez ceux recevant un placebo (9 % p/r à 0,7 %). On a observé un risque accru de survenue de ces réactions indésirables durant la période d’ajustement de la dose (comparativement à la période d’entretien), et les patients âgés de 60 ans et plus pourraient aussi courir un risque plus élevé de subir ces réactions indésirables que les adultes plus jeunes. Des nausées et des vomissements ont aussi accompagné ces manifestations.

L’incidence des étourdissements était plus grande avec l’administration simultanée de comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et de carbamazépine qu’avec l’administration de comprimés d’acétate d’eslicarbazépine sans carbamazépine (jusqu’à 37 % p/r à 19 %, respectivement, dans les études contrôlées sur le traitement d’appoint de l’épilepsie chez les adultes). Par conséquent, on doit envisager un ajustement de la dose tant d’APO-ESLICARBAZEPINE que de la carbamazépine si ces médicaments sont administrés en concomitance (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Lors de l’essai contrôlé sur la monothérapie chez l’adulte, l’incidence des étourdissements et des céphalées chez les patients traités par les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine était de 13,7 % (55/401) et de 22,9 % (92/401), respectivement.

Somnolence et fatigue

APO-ESLICARBAZEPINE entraîne des hausses proportionnelles à la dose des réactions indésirables associées à la somnolence et à la fatigue (fatigue, asthénie, malaise, hypersomnie, somnolence et léthargie). Lors des essais contrôlés sur le traitement d’appoint de l’épilepsie chez les adultes, ces manifestations ont été signalées chez 13 % (57/426) des patients recevant un placebo, ainsi que chez 18 % (36/196), 16 % (67/415) et 28 % (115/410) des patients répartis au hasard pour recevoir des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à raison de 400 mg/jour, de 800 mg/jour et de 1 200 mg/jour, respectivement. Les manifestations associées à la somnolence et à la fatigue étaient graves chez 0,3 % des patients traités par les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (et chez 0 % de ceux recevant un placebo) et ont entraîné l’abandon du traitement chez 3 % des patients traités par les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (et chez 0,7 % de ceux recevant un placebo).

Lors de l’essai contrôlé sur la monothérapie chez l’adulte, l’incidence de somnolence chez les patients traités par les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine était de 6,7 % (27/401).

Trouble cognitif

APO-ESLICARBAZEPINE provoque des hausses proportionnelles à la dose des manifestations associées à un trouble cognitif (troubles de mémoire, perturbations de l’attention, amnésie, état de confusion, aphasie, trouble du langage, lenteur de la pensée, désorientation et ralentissement psychomoteur). Lors des essais contrôlés sur le traitement d’appoint de l’épilepsie chez les adultes, ces manifestations ont été signalées chez 1 % (6/426) des patients recevant un placebo, ainsi que chez 4 % (7/196), 4 % (16/415) et 7 % (27/410) des patients répartis au hasard pour recevoir des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à raison de 400 mg/jour, de 800 mg/jour et de 1 200 mg/jour, respectivement. Les manifestations associées à un trouble cognitif étaient graves chez 0,2 % des patients traités par les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (et chez 0,2 % de ceux recevant un placebo) et ont entraîné l’abandon du traitement chez 1 % des patients traités par les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (et chez 0,5 % de ceux recevant un placebo).

Lors de l’essai contrôlé sur la monothérapie chez l’adulte, l’incidence des troubles cognitifs, notamment les troubles de mémoire, les perturbations de l’attention, l’état de confusion, l’aphasie, la lenteur d’élocution et la désorientation, chez les patients traités par les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine était de 2,2 % (9/401), de 2,5 % (10/401), de 0,7 % (3/401), de 0,3 % (1/401), de 0,3 % (1/401) et de 0,5 % (2/401), respectivement.

Ophtalmologie

APO-ESLICARBAZEPINE entraîne des augmentations proportionnelles à la dose des manifestations associées à des perturbations de la vision, notamment la diplopie, la vision trouble et l’altération de la vision. Lors des essais comparatifs portant sur le traitement d’appoint de l’épilepsie chez les adultes, ces manifestations ont été signalées chez 6 % (25/426) des patients recevant un placebo, ainsi que chez 12 % (24/196), 16 % (67/415) et 17 % (69/410) des patients répartis au hasard pour recevoir des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à raison de 400 mg/jour, de 800 mg/jour et de 1 200 mg/jour, respectivement. Les manifestations oculaires étaient graves chez 0,7 % des patients traités par les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (et aucun patient recevant un placebo) et ont entraîné l’abandon du traitement chez 4 % des patients traités par les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (et chez 0,2 % de ceux recevant un placebo). On a observé une augmentation du potentiel de ces réactions indésirables durant la période d’ajustement de la dose (comparativement à la période d’entretien) et chez les patients âgés de 60 ans et plus (comparativement aux adultes plus jeunes). L’incidence de la diplopie était plus grande avec l’administration concomitante de comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et de carbamazépine qu’avec l’administration de comprimés d’acétate d’eslicarbazépine sans carbamazépine (jusqu’à 16 % p/r à 6 %, respectivement).

Lors de l’essai contrôlé sur la monothérapie chez l’adulte, l’incidence des perturbations de la vision, notamment la diplopie, la vision trouble et l’altération de la vision, chez les patients traités par les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine était de 0,5 % (2/401), de 2,0 % (8/401) et de 0,7 % (3/401), respectivement.

On doit informer les patients d’avertir leur médecin sans tarder si des perturbations de la vision se manifestent. Si la perturbation de la vision persiste, on doit envisager une évaluation du traitement, notamment la réduction de la dose ou l’arrêt de l’administration d’APO-ESLICARBAZEPINE. On doit envisager d’augmenter la fréquence des évaluations des patients présentant des troubles connus de la vision ou dont la santé oculaire est déjà régulièrement surveillée.

Troubles osseux

L’utilisation prolongée d’antiépileptiques, tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, l’oxcarbazépine, la lamotrigine et le valproate de sodium, est associée à un risque de diminution de la densité osseuse, qui peut évoluer vers un affaiblissement ou une fragilité des os.

Hématologie

De rares cas de pancytopénie et d’agranulocytose ont été signalés après la commercialisation chez les adultes traités par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. Des cas de leucopénie ont été signalés dans les essais cliniques menés chez des adultes et après la commercialisation.

En présence de signes d’aplasie médullaire importante sur le plan clinique, on doit envisager de cesser l’administration d’APO-ESLICARBAZEPINE et de remplacer ces derniers par un autre antiépileptique.

Prudence lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines

APO-ESLICARBAZEPINE peuvent causer des étourdissements et de la somnolence et, par conséquent, peuvent influer sur la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines dangereuses. On doit conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicules, utiliser de la machinerie ou effectuer toute autre activité potentiellement dangereuse nécessitant de la vigilance, tant qu’ils ignorent les effets qu’auront l’APO-ESLICARBAZEPINE sur leurs capacités (voir également la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie, Étourdissements et perturbations de la démarche et de la coordination).

Psychiatrie

Pensées et comportements suicidaires

On a signalé des cas de pensées et de comportements suicidaires chez des patients recevant des antiépileptiques, dans plusieurs indications.

Tous les patients traités par des antiépileptiques, sans égard à l’indication, doivent être surveillés à la recherche de signes de pensées et de comportements suicidaires, et l’on doit envisager un traitement approprié, le cas échéant. On doit avertir les patients et leurs proches aidants de consulter un médecin si des signes de pensées ou de comportements suicidaires se manifestent.

Une méta-analyse réalisée par la Food And Drug Administration (FDA) des résultats d’essais à répartition aléatoire contrôlés par placebo évaluant des antiépileptiques administrés pour diverses indications a révélé une légère augmentation du risque de pensées et comportements suicidaires chez les patients traités par ces médicaments. Le mécanisme de ce risque est inconnu.

Les essais cliniques contrôlés par placebo inclus dans la méta-analyse comptaient un total de 43 892 patients traités. Approximativement 75 % des patients de ces essais cliniques étaient traités pour des indications autres que l’épilepsie et, pour la majorité des indications non liées à l’épilepsie, le traitement (antiépileptique ou placebo) a été administré en monothérapie. Les patients atteints d’épilepsie représentaient environ 25 % du nombre total de patients traités dans les essais cliniques contrôlés par placebo et, pour la majorité des patients atteints d’épilepsie, le traitement (antiépileptique ou placebo) a été administré en appoint à d’autres antiépileptiques (c.- à-d. que les patients des deux groupes de traitement recevaient un antiépileptique ou plus). Ainsi, la légère augmentation du risque de pensées et de comportements suicidaires signalée dans la méta-analyse (0,43 % des patients traités par des antiépileptiques, comparativement à 0,24 % de ceux recevant un placebo) est principalement fondée sur les patients qui ont reçu une monothérapie (antiépileptique ou placebo) pour des indications autres que l’épilepsie. La méthodologie de l’étude ne permet pas d’estimer le risque de pensées et de comportements suicidaires chez les patients atteints d’épilepsie qui prennent des antiépileptiques, car cette population était minoritaire dans l’étude et la comparaison entre le médicament et le placebo dans cette population est contrecarrée par la présence d’un traitement antiépileptique d’appoint dans les deux groupes.

Mauvais usage

Une étude portant sur la consommation de sédatifs par des humains pour un usage récréatif n’a révélé aucun signe de mauvais usage des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. Lors d’études de phase I, 1,5 % des volontaires en bonne santé qui ont pris des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine ont signalé une euphorie, comparativement à 0,4 % de ceux qui ont pris un placebo.

Potentiel de dépendance

La dépendance physique se caractérise par des symptômes de sevrage, lesquels peuvent être provoqués par un arrêt brusque de la prise d’un médicament ou par une réduction rapide et importante de la dose. Certains signes évoquant une dépendance physique ou un syndrome de sevrage associés aux comprimés d’acétate d’eslicarbazépine ont été observés dans une étude à double insu contrôlée par placebo portant sur la dépendance physique et menée auprès de volontaires (hommes et femmes) âgés de 18 à 55 ans. Les sujets ont été répartis au hasard pour recevoir un placebo (n = 51) ou une dose quotidienne de 800 mg de comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (n = 50) pendant 4 semaines, avant l’interruption brusque de l’administration. Le principal critère d’évaluation a été la variation maximale par rapport à l’état d’équilibre au départ du score total selon l’échelle PWC-34 (liste de vérification des symptômes de sevrage par le médecin) durant la période d’interruption de 21 jours. On n’a observé aucune différence statistiquement significative entre les groupes recevant des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et un placebo. Les scores aux échelles visuelles analogiques d’évaluation des nausées et de l’anxiété ont été supérieurs dans le groupe recevant des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine par rapport au groupe placebo. Les symptômes de sevrage comprenaient les suivants : manque de coordination, diaphorèse, difficulté à se concentrer, tremblements et faiblesse. L’étude n’a pas évalué de doses de comprimés d’acétate d’eslicarbazépine supérieures à 800 mg/jour. Toutefois, puisque certaines réactions indésirables augmentent d’une façon proportionnelle à la dose durant le traitement par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine, des doses plus élevées de comprimés d’acétate d’eslicarbazépine pourraient entraîner des symptômes de sevrage plus graves. Des effets apparentés à l’euphorie ayant été signalés en lien avec des doses thérapeutiques de comprimés d’acétate d’eslicarbazépine, une dépendance psychologique ne peut être exclue (voir également la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrie, Mauvais usage).

En règle générale, on ne doit pas interrompre abruptement l’administration d’un antiépileptique chez les patients atteints d’épilepsie en raison du risque de hausse de la fréquence des crises et de l’intensité de l’état épileptique (voir également la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Arrêt de la prise d’un antiépileptique).

Reins

Les métabolites de l’APO-ESLICARBAZEPINE sont éliminés de la grande circulation principalement par excrétion rénale. Une étude menée auprès de patients atteints d’insuffisance rénale d’intensité légère à grave a révélé que l’élimination est proportionnelle au fonctionnement rénal. Lors du traitement par APO-ESLICARBAZEPINE, on recommande d’ajuster la dose chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min. L’hémodialyse élimine les métabolites d’APO-ESLICARBAZEPINE du plasma (voir les sections POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Populations particulières

Femmes en âge de procréer et contraceptifs hormonaux

Lorsqu’ils ont été administrés en concomitance avec des contraceptifs oraux à base d’éthinylestradiol et de lévonorgestrel, les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à raison de 800 mg et de 1 200 mg ont réduit l’exposition moyenne à l’éthinylestradiol de 31 et de 42 %, respectivement, et ont réduit l’exposition moyenne au lévonorgestrel de 17 et de 37 %, respectivement. Par conséquent, l’administration d’APO-ESLICARBAZEPINE, quelle que soit la dose, en concomitance avec des contraceptifs hormonaux peut rendre ces derniers moins efficaces, et une méthode contraceptive additionnelle ou non hormonale doit être utilisée (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Grossesse

Chez certaines espèces animales, l’administration des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine a eu des effets toxiques sur le développement et a produit des malformations et un retard de croissance chez les fœtus (voir la section TOXICOLOGIE, Toxicologie de la reproduction et du développement).

Comme le risque potentiel chez l’humain est inconnu, APO-ESLICARBAZEPINE ne devrait être administré au cours d’une grossesse que si le bienfait éventuel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus. Si une femme souhaite devenir enceinte pendant son traitement par APO-ESLICARBAZEPINE, on doit rigoureusement réévaluer la prise de ce produit.

Registre d’exposition durant la grossesse

On conseille aux médecins de recommander aux patientes enceintes qui prennent APO-ESLICARBAZEPINE de s’inscrire au North American Antiepileptic Drug (AED) Pregnancy Registry (registre nord- américain des grossesses chez les femmes traitées par un antiépileptique). Ce sont les patientes qui doivent s’inscrire elles-mêmes, par téléphone, au numéro sans frais 1-888-233-2334. On trouve également des renseignements sur ce registre à l’adresse : http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Travail et accouchement

Les effets des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine sur le travail et l’accouchement des femmes enceintes sont inconnus.

Allaitement

Chez l’humain, l’eslicarbazépine est excrétée dans le lait maternel. En raison des réactions indésirables graves potentielles à l’APO-ESLICARBAZEPINE chez les nourrissons, on doit prendre la décision de cesser l’allaitement ou la prise du médicament chez les femmes qui allaitent, en tenant compte de l’importance que revêt le médicament pour la mère.

Fertilité

Les effets des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine sur la fertilité des humains sont inconnus (voir la section TOXICOLOGIE, Effets toxiques sur la reproduction et le développement).

Enfants (de moins de 18 ans)

L’efficacité des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine chez les adolescents et les enfants âgés de plus de 6 ans a été établie au moyen de données probantes d’études adéquates et bien contrôlées sur les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine menées chez des adultes qui présentaient des crises épileptiques partielles, ainsi que de données pharmacocinétiques d’adultes et d’enfants. L’innocuité a été établie au moyen de données sur l’innocuité tirées d’études cliniques menées chez 393 enfants (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Résultats anormaux aux épreuves d’évaluation de la fonction thyroïdienne, RÉACTIONS INDÉSIRABLES, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, et ESSAIS CLINIQUES).

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les enfants âgés de 6 ans ou moins.

Personnes âgées (65 ans ou plus)

Le nombre de personnes âgées ayant reçu l’acétate d’eslicarbazépine à des doses allant jusqu’à 1 200 mg/jour et ayant terminé les essais contrôlés évaluant le médicament en tant que traitement d’appoint et de monothérapie chez des patients atteints d’épilepsie partielle (N = 38) était insuffisant pour permettre d’établir l’innocuité et l’efficacité d’acétate d’eslicarbazépine dans cette population de patients. Dans l’essai contrôlé évaluant la monothérapie chez des patients atteints d’épilepsie partielle, une seule personne âgée a reçu l’acétate d’eslicarbazépine à raison de 1 600 mg/jour et a terminé l’essai. L’administration d’APO-ESLICARBAZEPINE à des doses supérieures à 1 200 mg/jour n’est pas donc recommandée chez les personnes âgées (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables au médicament

Dans les essais contrôlés et non contrôlés sur le traitement d’appoint de l’épilepsie menés auprès de patients adultes atteints d’épilepsie partielle, 1 192 patients ont reçu des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine, dont 586 ont été traités pendant plus de six mois et 462, pendant plus de 12 mois. Dans l’essai contrôlé sur le traitement en monothérapie de l’épilepsie partielle chez l’adulte, 401 patients ont reçu des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et 412 patients ont reçu la carbamazépine à libération contrôlée (CBZ-LC); 70,8 % des patients du groupe recevant des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et 74,8 % des patients du groupe CBZ-LC ont terminé la phase d’évaluation de 26 semaines.

Monothérapie

Les réactions indésirables observées dans l’essai sur la monothérapie chez l’adulte ont été généralement comparables à celles attribuées aux comprimés d’acétate d’eslicarbazépine ayant été relevées dans les essais contrôlés par placebo sur le traitement d’appoint (voir plus bas). Les effets indésirables survenus en cours de traitement observés chez plus de 2 % des patients traités par comprimés d’acétate d’eslicarbazépine comprenaient : hyponatrémie (3,0 % [12/401]), étourdissements (13,7 % [55/401]), somnolence (6,7 % [27/401]) et céphalées (22,9 % [92/401]).

Traitement d’appoint

Les études cliniques menées chez des enfants âgés de 4 à 17 ans appuient l’innocuité et la tolérabilité des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine dans le traitement des crises épileptiques partielles. Dans l’ensemble de ces études, 393 enfants âgés de 4 à 17 ans présentant des crises épileptiques partielles ont reçu des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine, dont 265 pendant au moins un an. L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les enfants âgés de 6 ans ou moins.

Dans les essais contrôlés portant sur le traitement d’appoint de l’épilepsie par comprimés d’acétate d’eslicarbazépine chez les adultes, les réactions indésirables le plus souvent signalées comprenaient : étourdissements, somnolence, céphalées, nausées, diplopie, vomissements, fatigue, ataxie, vision trouble et vertige. La plupart des effets indésirables étaient généralement proportionnels à la dose.

La majorité des effets indésirables signalés par les patients adultes traités par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine étaient d’intensité légère ou modérée. Les effets indésirables le plus souvent signalés pendant les essais contrôlés sur le traitement d’appoint de l’épilepsie se sont majoritairement produits au cours des quelques premières semaines du traitement par comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. Les effets indésirables observés durant la période d’ajustement de la dose étaient moins fréquents chez les patients ayant entrepris le traitement à la dose quotidienne initiale de 400 mg durant 1 semaine, avant de passer à 800 mg/jour, que chez les patients ayant amorcé le traitement à la dose quotidienne de 800 mg.

Le profil des effets indésirables observé durant les études de prolongation sans insu évaluant le traitement d’appoint chez plus de 460 patients adultes ayant terminé la phase sans insu était comparable à celui observé au cours des essais cliniques de phase III contrôlés par placebo.

Abandon en raison des effets indésirables au cours des études cliniques contrôlées Monothérapie

Globalement, 13,5 % des adultes traités par l’acétate d’eslicarbazépine et 18,0 % des adultes traités par la CBZ- LC ont abandonné le traitement en raison d’EIT. Les effets indésirables ayant le plus souvent entraîné l’abandon du traitement dans le groupe traité par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine étaient la fatigue (1,7 %) et les troubles de l’attention (0,7 %).

Traitement d’appoint

Au cours des essais comparatifs de phase III sur le traitement d’appoint de l’épilepsie chez les adultes, le taux d’abandon en raison de tout effet indésirable était de 8,7 % dans le groupe recevant 400 mg, de 13,5 % dans le groupe recevant 800 mg et de 24,4 % dans le groupe recevant 1 200 mg, p/r à 6,1 % dans le groupe placebo. Les effets indésirables ayant le plus souvent (fréquence supérieure à 2 % dans le groupe de traitement par comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et supérieure à celle observée dans le groupe placebo) entraîné l’abandon du traitement étaient : étourdissements, ataxie, somnolence, nausées, vomissements, diplopie, vision trouble et vertige.

Réactions indésirables au médicament au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très précises, la fréquence des réactions indésirables observées au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence des réactions indésirables en pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence observée au cours des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables aux médicaments qui proviennent d’essais cliniques sont utiles pour relever les effets indésirables liés aux médicaments et pour évaluer leur fréquence approximative.

Adultes

Tableau 1. Incidence des effets indésirables survenus en cours de traitement lors des essais cliniques contrôlés de phase III sur le traitement d’appoint de l’épilepsie chez des adultes (études 301, 302 et 304; manifestations observées chez au moins 2 % des patients des groupes traités par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à 400 mg, 800 mg ou 1 200 mg et plus fréquentes que dans le groupe placebo)

¹ Les manifestations en caractères gras sont proportionnelles à la dose.

Certaines réactions indésirables (p. ex. diplopie, ataxie, étourdissements, somnolence, nausées, vomissements) peuvent se produire plus souvent chez les patients qui prennent des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine en association avec la carbamazépine. Dans le cas d’un traitement associant des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et la carbamazépine, on pourrait devoir ajuster la dose des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine ou de carbamazépine en fonction de l’efficacité et de la tolérabilité (voir les sections INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Lors des études de phase III sur le traitement d’appoint et le traitement en monothérapie par comprimés d’acétate d’eslicarbazépine, on n’a observé aucune anomalie à l’ECG ni variation des paramètres de l’ECG pertinentes sur le plan clinique, par rapport au placebo.

Enfants

Tableau 2. Incidence des effets indésirables survenus en cours de traitement lors des essais cliniques contrôlés à double insu sur le traitement d’appoint de l’épilepsie chez des sujets âgés de 4 à 17 ans (études 208 et 305; manifestations observées chez 2 % ou plus des patients des groupes recevant des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et plus fréquentes que dans le groupe placebo)

Remarque : Un terme recommandé pouvait être inclus dans le tableau si le taux de l’ESL était de 2 % ou plus arrondi au pour cent le plus proche, si la manifestation était plus fréquente avec l’ESL qu’avec le PBO et si elle était présumée liée à l’ESL. L’incidence de la grippe était de 2 % ou plus; cette manifestation est survenue plus fréquemment avec l’ESL (2 %) qu’avec le PBO (1 %), mais n’était pas considérée comme un effet indésirable de l’ESL.

Réactions indésirables au médicament moins courantes au cours des essais cliniques (< 2 %)

Les autres réactions indésirables qui ont été signalées lors des essais contrôlés de phase III sur le traitement d’appoint chez moins de 2 % des patients traités par comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et en plus grand nombre que chez ceux recevant un placebo étaient : aphasie, coordination anormale, désorientation, troubles de l’attention, sécheresse buccale, dyspnée, hypothyroïdie, leucopénie, myalgie, nervosité, paresthésie et prurit.

Comparaison en fonction du sexe, de l’âge et de l’origine ethnique

Dans les essais contrôlés sur le traitement d’appoint de l’épilepsie, le taux global des effets indésirables était comparable chez les hommes et les femmes. Les taux d’effets indésirables chez plus de 400 patients âgés de 60 ans ou plus et âgés de moins de 60 ans étaient comparables. Bien que les essais contrôlés sur l’épilepsie comptaient peu de patients qui n’étaient pas de race blanche (19 %), on n’a observé aucune différence quant à la fréquence des effets indésirables entre les patients de race autre que blanche et ceux de race blanche.

Dans l’essai contrôlé sur la monothérapie, le taux global des effets indésirables était comparable entre les groupes de traitement, indépendamment du sexe ou de la race des patients. L’incidence de l’ensemble des effets indésirables était plus élevée chez les patients âgés de 65 ans ou plus que chez les patients de moins de 65 ans; par contre dans les deux groupes d’âge, les taux étaient comparables entre les groupes de traitement.

Réactions indésirables au médicament signalées depuis la commercialisation

Comme ces manifestations sont signalées volontairement, relativement à des patients d’une population de taille inconnue, il n’est pas possible d’estimer leur fréquence ou d’établir une relation causale claire.

Les réactions indésirables suivantes aux comprimés d’acétate d’eslicarbazépine ont été signalées dans le cadre de la surveillance post-commercialisation : hyponatrémie, étourdissements, erreur de médication, diminution du taux de sodium sérique, crises partielles, surdosage, fatigue, vertige, éruption cutanée, diplopie, prurit, nausées, céphalées, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (SHM), épidermolyse bulleuse toxique, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie mégaloblastique, pancytopénie, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, le syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, et urticaire.

Hyponatrémie

L’hyponatrémie figure parmi les réactions indésirables au médicament le plus souvent signalées dans la banque de données de la surveillance post-commercialisation des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. Parmi les 285 cas signalés au total, 10,5 % sont survenus à des doses des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine supérieures à la dose quotidienne maximale recommandée de 1 600 mg et 89,5 % sont survenus dans l’intervalle posologique quotidien recommandé pour le traitement de l’épilepsie, soit de 400 à 1 600 mg. La dose relative aux autres cas signalés est inconnue.

La plupart des patients présentaient des taux de sodium variant de 120 à 130 mEq/L, mais on a signalé un taux de sodium de 103 mEq/L chez un patient. Deux autres patients présentaient des taux de sodium de 110 et de 111 mEq/L. Des complications associées à de très faibles taux de sodium plasmatique (< 120 mEq/L), notamment des cas de convulsions et d’état de confusion, ont été signalées chez six patients. Dans 11 % des cas, l’hyponatrémie s’est résorbée après la réduction de la dose ou l’arrêt définitif de l’administration des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hyponatrémie).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

APO-ESLICARBAZEPINE peuvent inhiber l’isoenzyme CYP2C19 du cytochrome P450, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de cette isoenzyme. Des études in vivo laissent envisager que les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine peuvent diminuer l’exposition des substrats de l’isoenzyme CYP3A4. En outre, plusieurs antiépileptiques qui sont des inducteurs enzymatiques peuvent réduire la concentration plasmatique d’APO-ESLICARBAZEPINE.

Interactions médicament-médicament

Les interactions potentielles entre les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et les antiépileptiques sont résumées au tableau 3.

Tableau 3. Interactions potentielles entre les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et les antiépileptiques administrés en concomitance

^a Indique les résultats chez les patients atteints d’épilepsie (analyse pharmacocinétique de la population portant sur 11 essais de phase I et 3 essais de phase III; N = 1 039). ^b Indique les résultats chez des volontaires en bonne santé.

^c Comprend d’autres antiépileptiques inducteurs enzymatiques.

Les effets potentiels des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine sur l’exposition aux médicaments administrés en concomitance sont résumés au tableau 4.

Tableau 4. Interactions potentielles entre les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et d’autres médicaments administrés de façon concomitante

Médicaments allongeant l’espace PR

Les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine causent un allongement de l’espace PR (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Anomalies du rythme et de la conduction cardiaques et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrophysiologie. L’utilisation concomitante d’APO-ESLICARBAZEPINE avec d’autres médicaments qui allongent l’intervalle PR, y compris, mais sans s’y limiter, les bêta-bloquants, les antiarythmiques, les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques, les glycosides digitaliques, les agonistes des récepteurs α2-adrénergiques, les inhibiteurs de la cholinestérase, le lacosamide, la carbamazépine, la prégabaline, la lamotrigine, les modulateurs des récepteurs du phosphate de sphingosine-1 (p. ex. le fingolimod) et certains inhibiteurs de la protéase du VIH doivent être soigneusement examinés afin de déterminer si le bienfait thérapeutique l’emporte sur le risque potentiel.

Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plantes médicinales n’ont pas fait l’objet d’études.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

Les effets du médicament sur les épreuves de laboratoire n’ont pas fait l’objet d’études.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée et ajustement posologique

Monothérapie

La dose initiale recommandée d’APO-ESLICARBAZEPINE (acétate d’eslicarbazépine) est de 400 mg, une fois par jour, et doit être augmentée, après une ou deux semaines, jusqu’à 800 mg, une fois par jour. En fonction de la réponse et de la tolérance de chaque patient, la dose peut être augmentée jusqu’à 1 200 mg, une fois par jour. Dans l’essai sur la monothérapie, la majorité des patients qui sont restés jusqu’à la fin de la période d’évaluation de l’étude sans subir de crise d’épilepsie recevaient les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à raison de 800 ou 1 200 mg/jour (voir la section ESSAIS CLINIQUES). La dose de 1 600 mg une fois par jour peut être bénéfique chez certains patients pour lesquels la dose de 1 200 mg/jour n’entraîne pas de réponse clinique satisfaisante.

Traitement d’appoint

Adultes

La dose initiale recommandée d’APO-ESLICARBAZEPINE est de 400 mg, une fois par jour, et doit être augmentée, après une ou deux semaines, jusqu’à la dose d’entretien de 800 mg, une fois par jour. Chez certains patients, on peut amorcer le traitement à la dose de 800 mg, une fois par jour, si le besoin de maîtrise des crises surpasse un risque potentiellement accru d’effets indésirables lors de la mise en route. En fonction de la réponse et de la tolérance de chaque patient, la dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 1 200 mg, une fois par jour. La dose maximale de 1 200 mg (un comprimé à 800 mg et demi) une fois par jour ne doit être amorcée qu’à la suite d’un traitement par une dose de 800 mg, une fois par jour, pendant au moins une semaine. Lors des essais cliniques comparatifs, la dose la plus élevée (1 200 mg, une fois par jour) n’était pas toujours notablement plus efficace que la dose de 800 mg, une fois par jour, et les patients traités avec cette dose supérieure présentaient des réactions indésirables plus graves et plus fréquentes et ont abandonné les essais plus souvent.

Enfants

Enfants âgés de plus de 6 ans

La dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour, une fois par jour. La dose doit être augmentée toutes les semaines ou toutes les deux semaines par palier de 10 mg/kg/jour, jusqu’à un maximum de 30 mg/kg/jour, selon la réponse individuelle. La dose maximale est de 1 200 mg, une fois par jour.

Enfants dont le poids corporel est de 40 kg ou plus

Les enfants dont le poids corporel est de 40 kg ou plus devraient recevoir la même dose que celle recommandée pour les adultes.

L’innocuité et l’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine n’ont pas été établies chez les enfants âgés de 6 ans ou moins.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (c.-à-d. une clairance de la créatinine < 50 mL/min), on recommande généralement de réduire la dose initiale, la dose ajustée et la dose d’entretien de 50 %. La dose ajustée et la dose d’entretien peuvent être modifiées en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Hémodialyse

Chez des sujets exempts d’épilepsie qui étaient atteints d’insuffisance rénale terminale (N = 8), une hémodialyse répétée a éliminé les métabolites d’acétate d’eslicarbazépine de la grande circulation. Il n’existe aucune donnée concernant les effets de l’hémodialyse chez les patients atteints d’épilepsie. Par conséquent, les patients atteints d’insuffisance rénale terminale qui subissent une dialyse doivent être traités avec prudence, car des ajustements posologiques pourraient être nécessaires.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. L’administration d’APO-ESLICARBAZEPINE à des patients atteints d’insuffisance hépatique grave n’a pas fait l’objet d’études et n’est pas recommandée (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Personnes âgées (65 ans ou plus)

Le nombre de personnes âgées ayant terminé les essais contrôlés portant sur le traitement d’appoint de l’épilepsie partielle (N = 12) était insuffisant (voir également les sections INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées). En raison du nombre infime de patients âgés (n = 1) qui ont reçu l’acétate d’eslicarbazépine à raison de 1 600 mg/jour et ont terminé l’étude contrôlée sur la monothérapie, l’utilisation de cette dose chez les personnes âgées n’est pas recommandée.

Oubli d’une dose

Si une dose est oubliée, elle doit être prise le plus tôt possible. Poursuivre ensuite l’administration comme prévu.

Administration

Les comprimés d’APO-ESLICARBAZEPINE peuvent être pris entiers ou écrasés, avec ou sans aliments. La posologie d’APO-ESLICARBAZEPINE varie selon l’âge, le poids et la fonction rénale.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région

On possède peu d’expérience clinique sur les surdoses avec des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (acétate d’eslicarbazépine) chez les humains. La dose la plus élevée dont on a signalé la prise dans le cadre de la surveillance post-commercialisation était une surdose de 32 g, prise en tentative de suicide; le patient s’est rétabli.

Il n’existe pas d’antidote particulier en cas de surdose avec des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. On doit administrer un traitement symptomatique et de soutien convenable. On doit envisager d’éliminer le médicament par un lavage gastrique et/ou d’inactiver son action par l’administration de charbon activé.

Une hémodialyse normale produit une élimination notable de l’acétate d’eslicarbazépine. On n’a procédé à aucune hémodialyse dans des cas de surdosage, mais elle peut être indiquée, selon l’état clinique du patient ou chez des patients atteints d’insuffisance rénale importante.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le mécanisme précis qui permet aux comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (acétate d’eslicarbazépine) d’exercer un effet antiépileptique chez l’humain est inconnu (voir la section PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Études pharmacologiques précliniques sur l’innocuité pour les résultats des études expérimentales in vitro et in vivo sur des animaux).

Pharmacodynamie

Après l’administration par voie orale, l’acétate d’eslicarbazépine est largement converti en son principal métabolite actif, l’eslicarbazépine. Chez l’humain, l’activité pharmacologique des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine s’exerce principalement par l’eslicarbazépine.

Électrophysiologie cardiaque

On a mené un essai croisé à double insu, contrôlé par placebo et divisé en quatre périodes en vue d’évaluer l’effet des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine sur les paramètres de l’ECG d’adultes en bonne santé (N = 67). Les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine ont été administrés pendant 5 jours, à des doses de 1 200 mg/jour (dose thérapeutique quotidienne maximale recommandée) et de 2 400 mg/jour (le double de la dose thérapeutique quotidienne maximale recommandée). On a procédé à une série d’ECG, au début de l’étude et au cinquième jour du traitement.

Les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine ont été associés à une augmentation de la fréquence cardiaque proportionnelle à la dose et à la concentration. Au cinquième jour, la différence moyenne maximale entre la dose de 1 200 mg et le placebo était de 3,6 bpm (IC à 90 % de 1,5 à 5,7) six heures après l’administration. Au cinquième jour, la différence moyenne maximale entre la dose de 2 400 mg et le placebo était de 6,8 bpm (IC à 90 % de 4,5 à 9,1) huit heures après l’administration (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Anomalies du rythme et de la conduction cardiaques).

Les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine ont entraîné un allongement de l’espace PR proportionnel à la dose et à la concentration. Au cinquième jour, la différence moyenne maximale entre la dose de 1 200 mg et le placebo était de 4,4 ms (IC à 90 % de 2,1 à 6,8), cinq heures après l’administration. Au cinquième jour, la différence moyenne maximale entre la dose de 2 400 mg et le placebo était de 8,2 ms (IC à 90 % de 5,3 à 11,1) trois heures après l’administration (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Anomalies du rythme et de la conduction cardiaques et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments allongeant l’espace PR).

Les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine ont été associés à un raccourcissement de l’espace QTcF (QTcF = QT/R-R0,33). Au cinquième jour, la différence moyenne maximale entre la dose de 1 200 mg et le placebo était de -6,4 ms (IC à 90 % de -9,4 à -3,4) quatre heures après l’administration, alors que la différence moyenne maximale entre la dose de 2 400 mg et le placebo était de -5,2 ms (IC à 90 % de -8,9 à -1,6) trois heures après l’administration.

Pharmacocinétique

Adultes

Les paramètres pharmacocinétiques de l’eslicarbazépine sont linéaires et proportionnels à la dose dans la plage posologique de 200 à 1 200 mg une fois par jour, tant chez les adultes en bonne santé que chez les patients. La demi-vie plasmatique apparente de l’eslicarbazépine était de 10 à 20 heures chez les sujets en bonne santé et de 13 à 20 heures chez les patients atteints d’épilepsie. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes après quatre à cinq jours avec une prise par jour. À l’état d’équilibre, on observe moins de fluctuations de la concentration, du pic au creux, dans le liquide céphalorachidien que dans le plasma, et la demi- vie apparente de l’eslicarbazépine dans le liquide céphalorachidien est d’environ 24 heures.

Tableau 6. Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type [ÉT]) de

l’eslicarbazépine chez les patients atteints d’épilepsie, à la suite de l’administration uniquotidienne d’acétate d’eslicarbazépine (étude 301, sous- étude des paramètres pharmacocinétiques)

¹ Les valeurs de t_max sont des médianes; les intervalles figurent entre les parenthèses. *N = 25

Absorption : L’acétate d’eslicarbazépine est essentiellement indétectable (0,01 % de l’exposition générale) après l’administration par voie orale. Son principal métabolite, l’eslicarbazépine, est essentiellement responsable de l’effet pharmacologique du médicament. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) de l’eslicarbazépine sont atteintes de une à quatre heures après l’administration. L’eslicarbazépine a une grande biodisponibilité, car la quantité de métabolites d’eslicarbazépine et de glucuronide recueillis dans les urines correspondait à plus de 90 % d’une dose de comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. Les aliments n’ont aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l’eslicarbazépine après l’administration des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine par voie orale.

Distribution : La liaison de l’eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (inférieure à 40 %) et indépendante de la concentration. Des études in vitro ont révélé que la liaison aux protéines plasmatiques n’était pas notablement touchée par la présence de warfarine, de diazépam, de digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. De même, la liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de la phénytoïne ou du tolbutamide n’était pas modifiée de façon importante par la présence d’eslicarbazépine. Le volume de distribution apparent de l’eslicarbazépine est de 61,3 l.

Métabolisme : L’acétate d’eslicarbazépine est rapidement et largement transformé en son principal métabolite actif, l’eslicarbazépine, par métabolisme de premier passage hydrolytique. L’eslicarbazépine correspond à environ 92 % de l’exposition générale. L’exposition générale aux métabolites actifs mineurs, notamment à la (R)-licarbazépine et à l’oxcarbazépine, est inférieure à 5 %. Les glucuronides inactifs de ces métabolites actifs correspondent à environ 3 % de l’exposition générale.

Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont révélé que l’eslicarbazépine n’exerçait aucun effet notable d’inhibition sur l’activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 du cytochrome P450, et seulement un effet inhibiteur modéré sur l’isoenzyme CYP2C19. Des études évaluant l’eslicarbazépine dans des hépatocytes humains frais n’ont révélé aucune induction des enzymes participant à la glucuronidation et la sulfatation de la 7-hydroxycoumarine. On a observé une légère activation de la glucuronidation médiée par l’UGT1A1.

On n’a observé aucune auto-induction apparente d’un métabolisme lorsque des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine ont été administrés à des humains.

Excrétion : Les métabolites d’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la grande circulation par excrétion rénale, sous forme inchangée et glycuroconjuguée. Au total, l’eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % de l’ensemble des métabolites excrétés dans les urines; pour les deux tiers environ, sous forme inchangée, et un tiers, sous forme glycuroconjuguée. Les autres métabolites mineurs comptent pour les 10 % restants qui sont excrétés dans les urines. Chez les sujets en bonne santé dont le fonctionnement rénal est normal, l’élimination rénale de l’eslicarbazépine (approximativement 20 mL/min) est substantiellement inférieure à la filtration glomérulaire (de 80 à 120 mL/min), ce qui laisse croire qu’il se produit une réabsorption tubulaire. La demi-vie plasmatique apparente de l’eslicarbazépine était de 10 à 20 heures chez les sujets en bonne santé et de 13 à 20 heures chez les patients atteints d’épilepsie.

Enfants

Une étude pharmacocinétique portant sur l’acétate d’eslicarbazépine a été réalisée auprès de 29 enfants présentant des crises épileptiques partielles. Des données pharmacocinétiques limitées ont aussi été recueillies durant les études contrôlées sur le traitement d’appoint des crises épileptiques partielles chez les enfants. Tout comme chez les adultes, l’acétate d’eslicarbazépine est rapidement et largement métabolisé en son principal métabolite actif, l’eslicarbazépine. Les paramètres pharmacocinétiques de l’eslicarbazépine sont linéaires et proportionnels à la dose dans la plage posologique de 5 à 30 mg/kg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) de l’eslicarbazépine sont atteintes de une à trois heures après l’administration.

Une analyse pharmacocinétique de populations a révélé que, chez les enfants, le poids corporel est en étroite corrélation avec la clairance et le volume de distribution de l’eslicarbazépine. Un schéma posologique fondé sur le poids est nécessaire chez les enfants âgés de 4 à 17 ans pour obtenir une exposition à l’eslicarbazépine comparable à celle observée chez les adultes recevant une dose efficace de comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et ESSAIS CLINIQUES). La demi-vie plasmatique apparente de l’eslicarbazépine était de 10 à 16 heures chez les enfants présentant des crises épileptiques partielles. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes après quatre à cinq jours avec une prise par jour.

Populations et affections particulières

Personnes âgées : Le profil pharmacocinétique de l’eslicarbazépine n’était pas modifié chez les sujets âgés dont la clairance de la créatinine (Clcr) était supérieure à 60 mL/min, comparativement à des sujets en bonne santé plus jeunes (âgés de 18 à 40 ans), après l’administration d’une dose unique et de doses répétées de comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à 600 mg pendant huit jours. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les adultes dont la Clcr est d’au moins 50 mL/min.

Sexe : Les études menées auprès de sujets en bonne santé et de patients ont révélé que les paramètres pharmacocinétiques de l’eslicarbazépine n’étaient pas modifiés par le sexe.

Origine ethnique : On n’a observé aucun effet d’importance clinique lié à l’origine ethnique (race blanche, N = 849; race noire, N = 53; asiatique, N = 65; autres, N = 51) sur les paramètres pharmacocinétiques de l’eslicarbazépine lors d’une analyse pharmacocinétique des données regroupées des essais cliniques de phase I et III sur l’épilepsie.

Insuffisance hépatique : Les paramètres pharmacocinétiques et métaboliques d’acétate d’eslicarbazépine ont été évalués chez huit sujets en bonne santé et huit patients exempts d’épilepsie qui étaient atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B selon le score de Child-Pugh, soit de 7 à 9 points), après l’administration de plusieurs doses par voie orale. L’insuffisance hépatique modérée n’a pas influé sur les paramètres pharmacocinétiques de l’acétate d’eslicarbazépine. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en présence d’une atteinte hépatique légère ou modérée.

Les paramètres pharmacocinétiques de l’acétate d’eslicarbazépine n’ont pas été étudiés chez des patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C selon le score de Child-Pugh, soit de 10 à 15 points) et son administration n’est pas recommandée chez de tels patients (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : Les métabolites d’acétate d’eslicarbazépine sont éliminés de la grande circulation, principalement par excrétion rénale. Lors d’une étude menée auprès de patients exempts d’épilepsie qui présentaient divers degrés d’insuffisance rénale, à la suite de l’administration d’une dose unique de comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à 800 mg, l’ampleur de l’exposition générale de l’eslicarbazépine était accrue de 62 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (Clcr de 50 à 80 mL/min; N = 8), avait doublé chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (Clcr de 30 à 50 mL/min; N = 8) et 2,5 fois plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (Clcr < 30 mL/min; N = 8), comparativement aux sujets en bonne santé (Clcr > 80 mL/min; N = 8). On recommande d’ajuster la dose chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hémodialyse

Chez des patients exempts d’épilepsie atteints d’insuffisance rénale terminale (N = 8), des hémodialyses répétées ont éliminé les métabolites d’acétate d’eslicarbazépine de la grande circulation. On ne dispose d’aucune donnée concernant les patients atteints d’épilepsie. Par conséquent, on doit user de prudence lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conservez à une température comprise entre 15 °C et 30 °C.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

APO-ESLICARBAZEPINE (acétate d’eslicarbazépine) est offert en comprimés pour administration orale en quatre concentrations contenant 200 mg, 400 mg, 600 mg et 800 mg d’acétate d’eslicarbazépine.

Comprimés APO-ESLICARBAZEPINE à 200 mg : Comprimé blanc ou blanc cassé, biconvexe et de forme ovale, portant sur un côté les inscriptions « E » et « S », et sur l’autre côté l’inscription « APO ».

Comprimés APO-ESLICARBAZEPINE à 400 mg : Comprimé blanc ou blanc cassé, rond et biconvexe, portant l’inscription « ESL » sur « 400 » d’un côté, et l’inscription « APO » de l’autre.

Comprimés APO-ESLICARBAZEPINE à 600 mg : Comprimé blanc ou blanc cassé, biconvexe et en forme de capsule, portant sur un côté les inscriptions « ESL » et « 600 », et sur l’autre côté l’inscription « APO ».

Comprimés APO-ESLICARBAZEPINE à 800 mg : Comprimé blanc ou blanc cassé, biconvexe et en forme de capsule, portant sur un côté les inscriptions « ESL » et « 800 », et sur l’autre côté l’inscription « APO ».

Les comprimés d’APO-ESLICARBAZEPINE contiennent également les ingrédients inactifs suivants : silice colloïdale, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium et cellulose microcristalline.

Les comprimés à 200 mg, à 400 mg, à 600 mg et à 800 mg sont offerts en bouteilles de 30 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Acétate d’eslicarbazépine

Nom chimique : (10S)-10-(Acetyloxy)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide

(10S)-5-carbamoyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-10-yl acetate

Formule et masse moléculaires : C₁₇H₁₆N₂O₃

M. m. = 296,32 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’acétate d’eslicarbazépine est une poudre cristalline blanche ou presque blanche.

L’acétate d’eslicarbazépine est très soluble dans le diméthylsulfoxyde et le dichlorométhane, et soluble dans l’acétonitrile.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, à deux traitements, deux périodes, deux séquences, à dose orale unique (1 x 800 mg) et croisée, de l’APO-ESLICARBAZEPINE (Apotex Inc.) et APTIOM^® (Sunovion Pharmaceuticals Canada Inc.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé, et à jeun. Un résumé des données comparatives de biodisponibilité des 28 sujets qui ont été inclus dans l'analyse statistique est présenté dans le tableau suivant:

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE L’ÉTUDE COMPARATIVE DE BIODISPONIBILITÉ

Monothérapie

ESSAI 311

Données démographiques et méthodologie de l’essai

L’efficacité des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine en monothérapie dans le traitement de l’épilepsie partielle a été démontrée dans une étude de non-infériorité, à double insu et contrôlée par témoin actif menée auprès de 401 patients qui ont reçu des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (de 800 à 1 600 mg/jour) et 412 patients qui ont reçu la carbamazépine à libération contrôlée (CBZ-LC; de 400 à 1 200 mg/jour). L’âge des patients allait de 18 à 85 ans (âge moyen de 38 ans). Tous les patients étaient atteints d’une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée et avaient subi au moins 2 crises épileptiques spontanées bien documentées, cliniquement évaluées et catégorisées comme partielles. Les patients devaient avoir présenté au moins une crise au cours des trois mois précédents. L’utilisation antérieure ou actuelle d’antiépileptiques était interdite, à l’exception d’un antiépileptique en monothérapie pris pendant un maximum de deux semaines avant la visite de sélection; une période d’au moins cinq jours sans médicament devait précéder la répartition aléatoire. En tout, 27 patients âgés ont pris au moins une dose de comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. Environ 57 % des patients du groupe de traitement recevant des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine étaient de sexe masculin.

Les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine ont été évalués aux doses uniquotidiennes de 800 mg, de 1 200 mg et de 1 600 mg. Les doses du comparateur actif, la carbamazépine à libération contrôlée (CBZ-LC), étaient de 200 mg, 400 mg et 600 mg deux fois par jour. Après une période de sélection allant jusqu’à sept jours, les patients ont été répartis au hasard dans le cadre d’une période d’ajustement de la dose d’une semaine, lors de laquelle ils ont reçu soit les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à 400 mg, une fois par jour, soit la CBZ-LC à 200 mg, une fois par jour, avant de passer à la première dose cible (comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à 800 mg, une fois par jour, ou CBZ-LC à 200 mg, deux fois par jour). Cette période d’ajustement a été suivie d’une période de stabilisation d’une semaine et d’une période d’évaluation de 26 semaines. Tous les patients ont été répartis au hasard pour recevoir la plus faible dose du médicament correspondant; celle-ci était augmentée au palier suivant seulement en cas de crise épileptique. Parmi les 815 patients répartis au hasard, 401 ont reçu des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (271 patients [67,6 %] sont demeurés à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] sont demeurés à la dose de 1 200 mg et 60 patients [15,0 %] ont reçu la dose de 1 600 mg). Parmi les patients répartis aléatoirement pour recevoir des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine, 77,1 % sont allés jusqu’au terme de la période d’évaluation de l’essai. À la fin de la période d’évaluation, les patients n’ayant subi aucune crise d’épilepsie à la dose prévue (800, 1 200 ou 1 600 mg/jour) étaient inscrits à la période d’entretien qui prolongeait l’étude de 26 semaines supplémentaires.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la proportion de patients de la population per protocole exempt de crises épileptiques pendant toute la période d’évaluation de 26 semaines avec la dernière dose reçue.

Résultats des études

Les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine ont satisfait au principal critère d’évaluation de l’efficacité prédéfini et ont été considérés comme non inférieurs à la CBZ-LC.

Dans l’analyse principale de l’efficacité, dans le cadre de laquelle les patients ayant abandonné l’étude étaient considérés comme n’ayant pas répondu au traitement, 71,1 % des patients du groupe recevant des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et 75,6 % des patients du groupe CBZ-LC ont été catégorisés comme exempts de crises épileptiques durant la période d’évaluation de 26 semaines (voir le tableau 7).

Tableau 7 : Nombre et pourcentage de patients ayant terminé la période d’évaluation de 26 semaines et étant demeurés exempts de crise épileptique avec la dernière dose évaluée (population per protocole)

CBZ-LC : Carbamazépine à libération contrôlée; population per protocole : patients inclus dans l’ensemble complet des données d’analyse ayant essentiellement respecté le protocole.

Remarque : Dose A = comprimés d’acétate d’eslicarbazépine 800 mg/jour ou CBZ-LC

200 mg, 2 fois par jour; dose B = comprimés d’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg/jour ou CBZ-LC 400 mg, 2 fois par jour; dose C = comprimés d’acétate d’eslicarbazépine 1 600 mg/jour ou CBZ-LC 600 mg, 2 fois par jour.

Les résultats de l’analyse des autres critères d’évaluation de l’efficacité, notamment le taux d’absence de crises épileptiques sur 12 mois, étayaient ceux observés pour le principal critère d’évaluation de l’efficacité.

Le taux d’absence de crises épileptiques à 6 mois observé chez les patients âgés de 65 ans ou plus, selon la race et le sexe, était comparable dans les deux groupes de traitement et dans l’ensemble de la population de patients.

Traitement d’appoint

Données démographiques et méthodologie de l’essai

L’efficacité des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine en tant que traitement d’appoint des crises épileptiques partielles a été établie lors de trois essais multicentriques à répartition aléatoire, à double insu, à dose fixe, contrôlés par placebo et d’une durée de 12 semaines portant sur des adultes atteints d’épilepsie. Le nombre total de patients traités par des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine était de 992 (placebo : 418). Les patients inscrits étaient atteints d’épilepsie partielle, avec ou sans généralisation secondaire, et leurs crises n’étaient pas convenablement maîtrisées par l’administration concomitante de un à trois antiépileptiques. Dans l’ensemble, 69 % des patients recevaient deux autres antiépileptiques de façon concomitante et 28 %, un autre antiépileptique en concomitance. Les antiépileptiques les plus souvent utilisés étaient la carbamazépine (50 %), le lamotrigine (24 %), l’acide valproïque (21 %) et le lévétiracétam (18 %). L’administration concomitante d’oxcarbazépine n’était pas permise.

Durant une période initiale de huit semaines, les patients devaient avoir subi au moins quatre crises épileptiques partielles sur 28 jours, sans période exempte de crise excédant 21 jours. Lors de ces trois essais, les patients qui recevaient des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine étaient atteints d’épilepsie depuis en moyenne 22 ans (intervalle de 1 à 70 années) et la moyenne (ÉT) initiale de la fréquence de leurs crises était de 15 (22) sur 28 jours. De même, les patients recevant le placebo étaient atteints d’épilepsie depuis en moyenne 22 ans (intervalle de 1 à 65 années) et la moyenne (ÉT) initiale de la fréquence de leurs crises était de 15 (18) sur 28 jours.

Les études 301 et 302 comparaient les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à raison de 400, de 800 et de 1 200 mg, une fois par jour, à un placebo. L’étude 304 comparait les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à 800 et à 1 200 mg, une fois par jour, à un placebo. Dans les trois études, à la suite d’une phase de huit semaines visant à établir la fréquence initiale des crises avant la répartition aléatoire, les sujets ont été répartis au hasard, puis la dose initiale qu’ils recevaient a été augmentée à la dose choisie par répartition aléatoire. La dose initiale de l’étude 301 était de 400 mg, une fois par jour; elle a ensuite été augmentée par paliers de 400 mg par semaine pendant la phase d’augmentation de la dose. Lors de l’étude 302, dans les groupes devant recevoir 400 et 800 mg, la dose initiale était de 400 et de 800 mg, une fois par jour, respectivement. Dans le groupe devant recevoir 1 200 mg, la dose initiale était de 800 mg, une fois par jour; puis la dose était augmentée à 1 200 mg une fois par jour deux semaines plus tard. Lors de l’étude 304, dans le groupe devant recevoir 800 mg, la dose initiale était de 400 mg, pendant deux semaines, puis la dose était augmentée à 800 mg. Dans le groupe devant recevoir 1 200 mg, la dose initiale était de 800 mg, pendant deux semaines, puis la dose était augmentée à 1 200 mg. Dans les trois études, la phase d’ajustement posologique durait deux semaines et était suivie d’une phase d’entretien de 12 semaines au cours de laquelle les patients devaient recevoir une dose stable des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine. Dans les trois essais, parmi les patients répartis aléatoirement pour recevoir des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine, 89 % de ceux des groupes à 400 mg, 82 % de ceux des groupes à 800 mg et 71 % de ceux des groupes à 1 200 mg ont terminé l’étude, par rapport à 87 % de ceux qui recevaient un placebo.

Résultats des études

On a observé une diminution statistiquement significative, comparativement au placebo, de la fréquence médiane des crises, entre le début de l’étude et la phase d’entretien, avec la dose de 800 mg dans les études 301 et 302 et avec la dose de 1 200 mg dans les études 301, 302 et 304. La proportion des patients ayant répondu au traitement (réduction ≥ 50 % de la fréquence des crises) était aussi significativement supérieure, par rapport au placebo, dans les groupes à 800 et à 1200 mg des études 301 et 302, ainsi que dans le groupe à 1 200 mg de l’étude 304. L’efficacité des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine était uniforme, indépendamment du type d’antiépileptique administré en concomitance.

Tableau 8. Réduction, en pourcentage, de la fréquence médiane des crises, entre le début de l’étude et la phase d’entretien, et proportion de patients ayant connu une réduction d’au moins 50 % de la fréquence des crises, lors des études 301, 302 (population en ITTm) et 304 (population en ITT).

¹ Valeur p pour les comparaisons selon la moyenne des moindres carrés obtenue du modèle d’analyse ANCOVA avec fréquence des crises normalisée par traitement et par rapport au début de l’étude. ² Valeur p de l’analyse par paire des comparaisons entre les groupes applicables selon le test du chi carré avec correction de continuité.²

³ Tous les sujets répartis aléatoirement recevant au moins une dose du médicament à l’étude chez qui l’on a effectué au moins une évaluation de la fréquence des crises après le début de l’étude.

Au cours de la période entre le début de l’étude et la phase de traitement (c.-à-d. ajustement posologique et entretien), on a observé des différences statistiquement significatives, comparativement au placebo, du pourcentage de réduction de la fréquence médiane des crises avec les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à 800 mg dans les études 301, 302 et 304 et avec les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à 1 200 mg dans les études 301 et 304. Durant cette période, on a également observé des différences statistiquement significatives, comparativement au placebo, dans les taux de réponse à 50 % avec les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à 400 mg dans l’étude 301, avec comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à 800 mg dans les études 301 et 302 et avec les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à 1 200 mg dans les études 301, 302 et 304.

On n’a observé aucune différence notable de la maîtrise des crises en fonction du sexe, de l’âge ou de l’origine ethnique, mais les données concernant cette dernière étaient limitées (19 % des patients n’étaient pas de race blanche).

Enfants

L’efficacité des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine en tant que traitement d’appoint des crises épileptiques partielles chez les adolescents et les enfants âgés de plus de 6 ans a été établie au moyen d’une évaluation pharmacocinétique réalisée dans la population (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le ou les mécanismes précis permettant d’expliquer la façon dont l’eslicarbazépine exerce son activité anticonvulsivante n’ont pas encore été entièrement élucidés. Les études électrophysiologiques in vitro indiquent que l’eslicarbazépine stabilise l’inactivation des canaux sodiques tensiodépendants, les empêchant de revenir à l’état activé, ce qui entraîne une inhibition des décharges neuronales répétées. L’affinité pour l’état inactif est 60 fois plus grande que l’affinité pour l’état au repos. En outre, l’eslicarbazépine inhibe les canaux calciques de type T in vitro, ce qui pourrait contribuer à ses effets anticonvulsivants.

Des essais réalisés in vitro et conçus pour détecter des cibles secondaires potentielles ont révélé que l’eslicarbazépine n’interagit pas avec une vaste gamme de récepteurs (liés aux neurotransmetteurs, canaux ioniques, messagers secondaires, facteurs et hormones de croissance et peptides cérébraux et intestinaux) à des concentrations pertinentes sur le plan clinique. In vitro, l’eslicarbazépine ne module pas les courants induits par l’acide γ-aminobutyrique (GABA) ou par la glycine. Des études réalisées in vitro et in vivo révèlent que l’eslicarbazépine n’entraîne aucune hausse de l’activité des neurotransmetteurs excitateurs ou inhibiteurs.

Chez l’humain, à la suite de l’administration par voie orale, l’activité pharmacologique des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine (acétate d’eslicarbazépine) s’exerce principalement par le biais de l’eslicarbazépine, leur métabolite actif.

Pharmacologie chez l’animal

Pharmacodynamie

Les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine et l’eslicarbazépine ont eu des effets anticonvulsivants sur des modèles animaux d’épilepsie. Les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine protègent la souris contre les crises d’épilepsie provoquées par la biciculline, la picrotoxine et la 4-aminopyridine, alors qu’ils n’ont aucun effet contre celles causées par la N- méthyl-D,L-aspartate (NMDLA), la kaïnite ou la strychnine. Tant les comprimés d’acétate d’eslicarbazépine que l’eslicarbazépine protègent la souris contre les crises d’épilepsie d’origine électrique, et contre la progression de l’embrasement lors du test de l’électrochoc maximal.

Pharmacocinétique

La biotransformation des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine s’effectue très rapidement dans toutes les espèces animales. L’eslicarbazépine est le principal métabolite retrouvé dans toutes les espèces ayant fait l’objet d’études (y compris l’humain), à l’exception du rat, chez lequel le principal métabolite est l’oxcarbazépine et les concentrations d’eslicarbazépine sont plus faibles que chez les autres espèces. Les différents profils métaboliques des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine particuliers à chaque espèce observés à la suite de l’administration par voie orale du médicament sont illustrés au tableau 9, ci-dessous.

Tableau 9. Profil métabolique à la suite de l’administration par voie orale des comprimés d’acétate d’eslicarbazépine à diverses espèces

N. D. = non détecté.

Études pharmacologiques précliniques sur l’innocuité

Les effets cardiovasculaires de l’acétate d’eslicarbazépine et de ses métabolites ont été évalués lors d’études in vitro et in vivo. In vitro, l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites ont inhibé la repolarisation du canal hERG dans des cellules mammaliennes transfectées à moins de 20 %, à la concentration maximale évaluée (100 mcg/mL). Dans des fibres de Purkinje isolées de chien, l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites, à 10 et à 100 mcg/mL, ont entraîné un raccourcissement proportionnel à la concentration de la durée du potentiel d’action. On a interprété cette observation comme étant associée à l’inhibition des canaux sodiques cardiaques dans cet essai. L’administration par voie orale d’acétate d’eslicarbazépine à des chiens anesthésiés n’a eu aucun effet sur les paramètres cardiovasculaires. Chez des chiens conscients, une dose orale de 210 mg/kg a produit une augmentation transitoire de la fréquence cardiaque, ainsi qu’un raccourcissement des espaces QT et QTc. On n’a observé aucune arythmie ni autre variation de la morphologie de l’ECG associées au traitement. Les concentrations plasmatiques les plus élevées d’eslicarbazépine observées lors des études in vivo sur des chiens étaient inférieures aux C_max cliniques observées chez les chiens anesthésiés et environ 50 % supérieures chez les chiens conscients.

Les essais de toxicologie menés sur des animaux n’ont mis à jour aucun effet de l’acétate d’eslicarbazépine sur le comportement qui laisserait envisager un risque de dépendance. On n’a observé aucun signe de comportement lié au sevrage chez les animaux du groupe qu’on avait laissé récupérer, à la suite de l’arrêt de l’administration de l’acétate d’eslicarbazépine. Une étude de discrimination menée sur des singes rhésus a révélé que des doses d’acétate d’eslicarbazépine allant jusqu’à 320 mg/kg entraînant des expositions générales à l’eslicarbazépine comparables à celles obtenues avec la dose maximale recommandée chez l’humain ne provoquaient pas d’effets subjectifs semblables à ceux de la benzodiazépine.

Lors d’une étude menée sur des souris mâles en vue d’évaluer les effets potentiels d’un arrêt brusque de l’administration, l’administration orale d’acétate d’eslicarbazépine à des doses de 250, 400 ou 600 mg/kg/jour pendant 21 jours n’a pas provoqué de signes évocateurs d’une dépendance physique aux doses de 250 et de 400 mg/kg/jour. À ces doses, l’exposition générale maximale à l’eslicarbazépine selon l’aire sous la courbe (ASC) était inférieure à celle obtenue avec la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH). Dans le groupe recevant 600 mg/kg/jour, des secousses musculaires, des tremblements et des spasmes ont été observés de façon peu fréquente au cours de la période de retrait. À cette dose, l’exposition maximale à l’eslicarbazépine était 30 % plus élevée que celle obtenue avec la DMRH.

TOXICOLOGIE

À la suite de son administration à des animaux, le métabolisme de l’acétate d’eslicarbazépine en sa fraction active, l’eslicarbazépine, et en ses principaux métabolites, l’oxcarbazépine et la (R)- licarbazépine, varie d’une espèce étudiée à l’autre, et par rapport au profil observé chez l’humain. Chez toutes les espèces ayant fait l’objet d’études non cliniques, l’exposition relative à l’oxcarbazépine (en comparaison à l’eslicarbazépine) à la suite de l’administration d’acétate d’eslicarbazépine était plus élevée que chez l’humain, mais elle est demeurée un métabolite mineur chez le lapin et le chien. Cependant, l’oxcarbazépine est le principal métabolite chez le rat, alors que l’eslicarbazépine est le principal métabolite chez l’humain, la souris, le chien et le lapin (voir le tableau 9 de la section PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie chez l’animal, Pharmacocinétique). Ainsi, on considère que les résultats des études menées sur les rats ont une pertinence limitée, en ce qui a trait à l’évaluation de l’innocuité chez l’humain. Par conséquent, les études sur la cancérogénicité ont été confinées à la souris, et une série exhaustive d’essais de toxicologie a été menée sur des souris.

Études de toxicité portant sur une seule dose

Lors d’études de toxicité aiguë sur des souris et des rats à jeun, les signes cliniques évocateurs d’une toxicité neurologique étaient : hypoactivité (comportement apathique), démarche instable, incoordination, horripilation, extrémités froides et fermeture partielle des yeux, à des doses orales excédant 300 mg/kg, chez les deux espèces. Les études menées sont énumérées au tableau 10, ci-dessous.

Tableau 10. Résultats des études de toxicité aiguë portant sur une seule dose

p. o. : voie orale; m. : mâles; f. : femelle; h : heure; S-D : Sprague-Dawley

Études de toxicité portant sur des doses répétées

La majorité des études de toxicité non cliniques ont été menées avec de l’acétate d’eslicarbazépine. Cependant, comme on le mentionne précédemment, l’oxcarbazépine était le principal métabolite de cette substance chez le rat (in vivo); afin de bien caractériser la toxicité potentielle de l’eslicarbazépine chez les rongeurs, on a également effectué des études de toxicité d’une durée de un et de trois mois sur des rats Wistar avec de l’eslicarbazépine comme substance à l’étude. Les résultats de ces études figurent au tableau 11. Toutefois, l’exposition générale à l’eslicarbazépine, à toutes les doses, était tout de même inférieure à la DMRH et inférieure à l’exposition à l’oxcarbazépine.

Les résultats détaillés des études de toxicité portant sur des doses répétées effectuées sur des souris, des rats et des chiens apparaissent au tableau 11, ci-dessous. Dans l’ensemble, les signes cliniques limitant la dose étaient similaires chez toutes les espèces, soit : hypoactivité (comportement apathique), démarche instable, incoordination, horripilation, tremblements et prostration, ainsi que réduction de la consommation d’aliments et du gain de poids corporel. Les effets neurologiques comprenaient également les convulsions observées chez la souris et le rat lors des études de pharmacologie sur l’innocuité, à toutes les doses chez les souris femelles lors de l’étude de cancérogénicité, et lors de l’étude menée sur des chiots décrite plus bas. Le foie était le principal organe cible chez la souris, le rat et le chien; on a observé une augmentation du poids du foie chez toutes les espèces et une hypertrophie hépatocellulaire (rongeurs) ou une raréfaction hépatocytaire (chien), en plus d’une hausse des taux sériques de protéines totales (rat), de cholestérol (rat et chien) et des triglycérides (chiens), ainsi que d’une augmentation du taux de protéines plasmatiques attribuable à une concentration accrue de l’albumine ou des globulines ou des deux. En outre, on a observé des signes hématologiques de diminution du nombre de globules rouges ou du taux d’hémoglobine (Hb) ou des deux chez le rat, ainsi qu’un allongement systématique du temps de céphaline activé chez le chien. On n’a pas procédé à l’anatomopathologie clinique chez les souris. Les signes se sont généralement tous manifestés à des expositions générales de l’eslicarbazépine près de la DMRH ou inférieures à celle-ci.

Tableau 11. Résumé des résultats des études de toxicité portant sur des doses répétées

S-D : Sprague-Dawley; ALT : alanine aminotransférase; AST : aspartate aminotransférase; Hb : hémoglobine; LDH : lacticodéshydrogénase; PhoA : phosphatase alcaline; TCA : temps de céphaline activé.

Génotoxicité

Lors des études de génotoxicité in vitro, l’acétate d’eslicarbazépine et son principal métabolite chez l’humain, l’eslicarbazépine, n’ont démontré aucun pouvoir mutagène lors d’épreuves bactériennes (test d’Ames) effectuées en l’absence et en la présence de systèmes d’activation métabolique hépatiques de rats et d’humains. L’acétate d’eslicarbazépine s’est révélé faiblement mutagène lors de l’épreuve de mutation sur des cellules de lymphome de souris L5178Y, avec et sans activation métabolique. L’acétate d’eslicarbazépine a eu un effet clastogène lors de l’épreuve cytogénétique sur des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), mais ni l’acétate d’eslicarbazépine ni l’eslicarbazépine n’ont eu d’effet clastogène lors d’une épreuve d’aberration chromosomique sur des lymphocytes de sang périphérique humain. In vivo, l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas eu d’effet clastogène lors de l’épreuve du micronoyau sur moelle osseuse de souris et n’a pas entraîné la synthèse réparatrice de l’ADN (selon l’épreuve de synthèse non programmée de l’ADN) dans le foie de souris.

Pouvoir carcinogène

Lors d’une étude d’une durée de deux ans menée sur des souris, l’acétate d’eslicarbazépine a été administré par voie orale à des doses de 100, de 250 et de 600 mg/kg/jour. Ces doses équivalaient à 0,4, à 1,0 et à 2,3 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, selon le calcul en mg/m². On a observé une augmentation de l’incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires à des doses supérieures ou égales à 250 mg/kg/jour chez les mâles et à la dose de 600 mg/kg/jour chez les femelles.

Effets toxiques sur la reproduction et le développement

Lors d’une étude de fertilité menée sur des souris, l’acétate d’eslicarbazépine a été administré par voie orale à des doses de 150, de 350 et de 650 mg/kg/jour. Ces doses équivalaient à 0,6, à 1,4 et à 2,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, selon le calcul en mg/m². On a observé des effets toxiques maternels et paternels aux doses de 350 et de 650 mg/kg/jour, respectivement. On a observé une diminution proportionnelle à la dose du nombre d’implantations et d’embryons vivants, à toutes les doses, et qui, en l’absence de dénombrements précis de corps jaunes, aurait pu être attribuable à une embryotoxicité ou à une insuffisance de la fertilité femelle ou mâle. Lors d’une étude menée sur des rats et portant sur des doses de 65, de 125 et de 250 mg/kg/jour (soit 0,5, 1,0 et 2,1 fois la DMRH, selon le calcul en mg/m²), on a observé un allongement des cycles œstraux, ainsi qu’une diminution de la fertilité, de la performance d’accouplement et des paramètres de la gestation (nombre de corps jaunes, implantations et nombre de fœtus vivants) à la dose de 250 mg/kg/jour, une dose toxique chez les mères. À 150 et à 350 mg/kg/jour chez la souris et à toutes les doses chez le rat, l’exposition générale (ASC) à l’eslicarbazépine aurait été inférieure à celle obtenue avec la DMRH.

Lorsque l’acétate d’eslicarbazépine a été administré par voie orale à raison de 150, de 350 et de 650 mg/kg/jour à des souris gravides durant l’organogenèse, la toxicité maternelle s’est produite à 350 et à 650 mg/kg/jour. La toxicité sur l’embryon et le fœtus (poids fœtal réduit) et l’incidence accrue d’anomalies squelettiques, notamment les malformations, étaient évidentes à la dose de 650 mg/kg/jour, et l’on a également observé une augmentation de l’incidence des malformations fœtales – possiblement associée au traitement – aux doses de 150 et de 350 mg/kg/jour. Un retard de croissance fœtale s’est produit avec les doses de 350 et de 650 mg/kg/jour. L’exposition plasmatique à l’eslicarbazépine (C_max et ASC) à la dose de 150 mg/kg/jour était inférieure à celle obtenue avec la DMRH.

L’administration par voie orale d’acétate d’eslicarbazépine à raison de 40, de 160 et de 320 mg/kg/jour à des lapines gravides durant l’organogenèse a eu des effets toxiques sur les mères et a entraîné un retard de croissance fœtale et une augmentation de l’incidence des anomalies et variations squelettiques mineures aux doses égales ou supérieures à 160 mg/kg/jour. Ces observations pourraient refléter des retards du développement. La dose sans effet (40 mg/kg/jour) est inférieure à la DMRH, selon le calcul en mg/m², et l’exposition générale à l’eslicarbazépine, selon les valeurs de l’ASC_0-24h, était inférieure à celle obtenue avec la DMRH, à toutes les doses d’acétate d’eslicarbazépine. Après l’administration de 160 mg/kg/jour, la C_max était légèrement supérieure à celle obtenue avec la DMRH; à 320 mg/kg/jour, la C_max était le triple de celle obtenue avec la DMRH.

L’administration par voie orale d’acétate d’eslicarbazépine à des rates gravides, à raison de 65, de 125 et de 250 mg/kg/jour durant l’organogenèse, a eu des effets toxiques sur les mères aux doses égales ou supérieures à 125 mg/kg/jour et des effets mortels sur les embryons à toutes les doses, et a accru l’incidence des variations squelettiques aux doses égales ou supérieures à 125 mg/kg/jour et des retards de croissance fœtale à 250 mg/kg/jour. La plus faible dose ayant fait l’objet de l’étude (65 mg/kg/jour) est inférieure à la DMRH selon le calcul en mg/m², et l’exposition générale à l’eslicarbazépine selon l’ASC de toutes les doses aurait été inférieure à celle obtenue avec la DMRH.

Lorsque des souris femelles ont reçu des doses de 150, de 350 et de 650 mg/kg/jour d’acétate d’eslicarbazépine par voie orale durant la période de l’organogenèse et toute la période d’allaitement, le gain pondéral jusqu’au sevrage était inférieur, et on a observé des retards du développement dans la progéniture des mères ayant reçu les doses intermédiaires et élevées, qui étaient toxiques pour les mères (approximativement 1,4 et 2,5 fois la DMRH, respectivement, selon le calcul en mg/m²). L’exposition générale (ASC_0-24h) à l’eslicarbazépine chez les souris gravides, à des doses d’acétate d’eslicarbazépine allant jusqu’à 650 mg/kg/jour, était inférieure à celle obtenue avec la DMRH.

Lorsque des rates ont reçu des doses de 65, de 125 et de 250 mg/kg/jour d’acétate d’eslicarbazépine par voie orale durant la période de l’organogenèse et toute la période de l’allaitement, toutes les doses ont eu des effets toxiques sur les mères. À la dose la plus élevée, on a observé un indice de naissances vivantes et un taux de survie de la progéniture inférieurs. On a également observé des gains de poids corporel inférieurs et des retards du comportement dans la progéniture dont les mères avaient reçu les doses intermédiaires ou élevées (approximativement 1,0 et 2,1 fois la DMRH, respectivement, selon le calcul en mg/m²). On s’attend à ce que l’exposition générale à l’eslicarbazépine soit inférieure à celle obtenue avec la DMRH, à toutes les doses d’acétate d’eslicarbazépine.

Aucune étude clinique évaluant l’effet de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte n’a été effectuée. L’acétate d’eslicarbazépine ne doit être administré à une femme enceinte que si les bienfaits possibles justifient les risques pour le fœtus.

Lors d’une étude menée sur des chiots auxquels on a administré de l’acétate d’eslicarbazépine à raison de 40, de 80 et de 160 mg/kg/jour par voie orale, pendant 10 mois à partir du 21^e jour après leur naissance, les cas d’hypocellularité médullaire et de déplétion des tissus lymphoïdes observés à toutes les doses chez les animaux morts et ceux sacrifiés alors qu’ils étaient moribonds ont été considérés comme une preuve possible d’immunotoxicité. On a jugé que les convulsions observées à la dose élevée étaient associées au traitement, alors qu’un lien entre le traitement et les convulsions observées à la fin de l’étude chez un animal recevant la faible dose a été considéré équivoque, car elles se sont produites plus d’un jour après l’administration de la dernière dose (par rapport à 0,5 à 3,5 heures après l’administration de la dose de 160 mg/kg/jour) et qu’aucune convulsion ne s’est produite avec la dose moyenne. On a observé des effets indésirables sur la croissance osseuse (réduction de la densité et du contenu minéral osseux) chez des femelles, à toutes les doses, à la fin de la période d’administration, mais pas au terme de la période de rétablissement de deux mois. Aucune de ces manifestations n’a été signalée chez de jeunes chiens adultes auxquels on a administré de l’acétate d’eslicarbazépine pendant des périodes allant jusqu’à 12 mois. On n’a déterminé aucune dose sans effets indésirables chez les chiots, et l’exposition à l’eslicarbazépine définie en fonction de l’ASC_0-24h était inférieure à celle obtenue avec la DMRH, à toutes les doses d’acétate d’eslicarbazépine mises à l’essai.

Une étude distincte a été réalisée chez des chiots afin d’évaluer les effets indésirables possibles sur le système immunitaire. L’acétate d’eslicarbazépine (10, 40 et 80 mg/kg/jour) a été administré par voie orale à des chiots durant 17 semaines à partir de l’âge de 21 jours. Aucun effet sur le système immunitaire n’a été observé.

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   600 mg et à 800 mg. Numéro de contrôle de la présentation : 226705, Monographie de produit, Sunovion Pharmaceuticals Canada Inc. 11 juillet 2019