Apo-Guanfacine XR : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Sans objet

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ............................................ 2

Table des matières ........................................................................................................................ 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ............................................... 5

1. 1.

   Indications ......................................................................................................................... 5

   1.1. Pédiatrie .......................................................................................................................... 5

   1.2. Gériatrie .......................................................................................................................... 5

2. 2. Contre-indications .............................................................................................................. 6
3. 4.

   Posologie et administration ............................................................................................... 6

   4.1. Considérations posologiques ................................................................................................ 6

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique .......................................................... 6

   4.2.1. Interruption du traitement ................................................................................................ 8

   4.4. Administration ...................................................................................................................... 8

   4.5. Dose oubliée ......................................................................................................................... 8

4. 5. Surdose ............................................................................................................................. 9
5. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................... 9
6. 7.

   Mises en garde et précautions ......................................................................................... 10

   Généralités ................................................................................................................................ 10

   Appareil cardiovasculaire .......................................................................................................... 10

   Dépendance, tolérance et risque d’abus ................................................................................... 12

   Conduite et utilisation de machines .......................................................................................... 13

   Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique .......................................................................... 13

   Surveillance et examens de laboratoire .................................................................................... 13

   Fonction psychiatrique .............................................................................................................. 13

   Fonction rénale ......................................................................................................................... 14

   7.1. Populations particulières .................................................................................................... 14

   7.1.1. Femmes enceintes .......................................................................................................... 14

   7.1.2. Allaitement ...................................................................................................................... 15

   7.1.3. Enfants et adolescents .................................................................................................... 15

   7.1.4. Personnes âgées .............................................................................................................. 15

7. 8.

   Effets indésirables ................................................................................................................... 15

   8.1. Aperçu des effets indésirables ........................................................................................... 15

   8.2. Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques ....................... 16

   8.2.1. Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ..... 16

   8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........................ 22

   8.3.1. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ........................................................................................................................... 22

   8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation ................................................... 23

8. 9.

   Interactions médicamenteuses ................................................................................................ 24

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses ....................................................................... 24

   9.3. Interactions médicament-comportement .......................................................................... 25

   9.4. Interactions médicament-médicament .............................................................................. 25

   9.5. Interactions médicament-aliment ...................................................................................... 29

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale ..................................................................... 29

   9.7. Interactions médicament-épreuves de laboratoire ............................................................ 29

10.Pharmacologie clinique........................................................................................................... 29

10.1. Mode d’action .................................................................................................................. 29

10.2. Pharmacodynamie ........................................................................................................... 29

10.3. Pharmacocinétique .......................................................................................................... 30

1. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ........................................................................... 32

Partie 2 : Renseignements scientifiques ....................................................................................... 33

1. 13. Renseignements pharmaceutiques .................................................................................. 33
2. 14.

   Études cliniques ............................................................................................................... 34

   14.1. Études cliniques par indication......................................................................................... 34

   14.2. Études de biodisponibilité comparative ........................................................................... 40

3. 16. Toxicologie non clinique ........................................................................................................ 41
4. 17. Monographies de référence ................................................................................................... 42

Renseignements destinés aux patient·e·s .................................................................................... 43

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

Enfants (6 à 17 ans)

APO-GUANFACINE XR (comprimés de guanfacine à libération prolongée) est indiqué :

• en monothérapie pour le traitement du trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH)

  chez les enfants et les adolescents de 6 à 17 ans.

• comme traitement d’appoint aux psychostimulants pour le traitement du TDAH chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans dont la réponse aux psychostimulants est sous-optimale.

Adultes (plus de 18 ans) : APO-GUANFACINE XR n’a pas été systématiquement étudié chez les adultes et n’est donc pas indiqué dans cette population (plus de 18 ans).

Nécessité d’un programme thérapeutique global

APO-GUANFACINE XR est indiqué comme partie intégrante d’un programme thérapeutique global du TDAH, qui peut comprendre d’autres mesures (soutien psychologique, pédagogique et social) chez les patients touchés par ce syndrome. Le traitement médicamenteux n’est pas recommandé chez tous les patients atteints de TDAH, et n’est pas indiqué chez le patient qui présente des symptômes consécutifs à des facteurs environnementaux et [ou] à d’autres troubles psychiatriques primaires, dont la psychose. Le placement dans un milieu scolaire approprié est essentiel après le diagnostic de TDAH, et une intervention psychosociale se révèle souvent utile. Lorsque les mesures correctives employées seules sont insuffisantes, la décision de prescrire un traitement médicamenteux dépend de l’évaluation par le médecin de la chronicité et de la gravité des symptômes de l’enfant et du degré de dysfonctionnement.

Emploi prolongé

L’efficacité d’APO-GUANFACINE XR employé lors d’un traitement en monothérapie de longue durée, c’est- à-dire de plus de 9 semaines chez les enfants âgés de 6 à 12 ans et de plus de 15 semaines chez les adolescents de 13 à 17 ans, n’a pas été évaluée de façon rigoureuse au cours d’essais contrôlés, elle n’a pas non plus été évaluée de façon rigoureuse dans le cadre d’essais contrôlés portant sur le traitement d’appoint d’une durée de plus de 9 semaines chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans. Par conséquent, les médecins qui choisissent d’utiliser APO-GUANFACINE XR durant une période prolongée devraient réévaluer périodiquement l’utilité à long terme de ce médicament chez chaque patient.

1.1. Pédiatrie

Pédiatrie (< 6 ans) : L’efficacité et l’innocuité d’APO-GUANFACINE XR n’ont pas été étudiées chez l’enfant de moins de 6 ans.

1.2. Gériatrie

APO-GUANFACINE XR n’a pas été étudié de façon systématique et n’est donc pas indiqué pour une utilisation chez les adultes (de plus de 18 ans), y compris chez les personnes âgées.

2. Contre-indications

APO-GUANFACINE XR est contre-indiqué chez les patients qui ont des antécédents d’hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, à tout autre produit contenant de la guanfacine ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

Les comprimés ne doivent pas être administrés avec un repas à forte teneur en matières grasses en raison de la hausse de l’exposition au médicament qui s’ensuivrait (voir 10.3 Pharmacocinétique).

La guanfacine n’a pas le même comportement pharmacocinétique lorsqu’elle est administrée sous forme de comprimés à libération immédiate et de comprimés à libération prolongée; ces produits ne peuvent donc pas être substitués l’un à l’autre milligramme pour milligramme. À doses égales, APO-GUANFACINE XR a un délai d’obtention (T_max) plus long de la concentration plasmatique maximale (C_max), de même qu’une C_max et une biodisponibilité plus faibles, que la guanfacine à libération immédiate.

L’innocuité et l’efficacité d APO-GUANFACINE XR n’ont pas été établies chez l’enfant pesant moins de 25 kg (55 lb).

Il faut prendre le pouls et la tension artérielle des patients avant d’amorcer le traitement, après les ajustements posologiques, à intervalles réguliers durant le traitement et une fois le traitement interrompu (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire et 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire).

Il faut informer les patients de la possibilité qu’APO-GUANFACINE XR ait un effet sédatif, surtout au début du traitement ou consécutivement à une augmentation de la dose. Il faut envisager une réduction de la dose ou l’interruption du traitement si l’effet sédatif perdure ou est jugé inquiétant sur le plan clinique (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire et 4.2.1 Interruption du traitement).

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

Enfants (6 à 17 ans)

La posologie initiale recommandée est de 1 mg d’APO-GUANFACINE XR à prendre par voie orale une fois par jour, en monothérapie ou en traitement d’appoint à un psychostimulant (le matin ou en soirée).

Il faut ajuster la dose d’APO-GUANFACINE XR selon la réponse et la tolérance du patient, et ne pas l’augmenter de plus de 1 mg par semaine, la dose quotidienne maximale étant fixée à 4 mg (6 à 12 ans) ou 7 mg (13 à 17 ans) dans le cas de l’emploi de ce médicament en monothérapie et à 4 mg en traitement d’appoint à un psychostimulant.

Au cours des essais cliniques en monothérapie, on a observé un risque de survenue de plusieurs effets

indésirables cliniquement significatifs (hypotension, bradycardie, sédation) liés à la dose administrée et à l’exposition au médicament. Afin d’équilibrer les bienfaits et les risques liés à l’exposition au médicament, la plage de doses recommandée de comprimés de guanfacine en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité est de 0,05 à 0,12 mg/kg/jour (dose quotidienne totale de 1 à 7 mg) (Tableau 1).

Suivant l’examen des données de l’essai clinique sur le traitement d’appoint qui visait à évaluer l’ajout de comprimés de guanfacine à des psychostimulants, chez la majorité des sujets, les doses optimales se situaient entre 0,05 et 0,12 mg/kg/jour. L’emploi de doses supérieures à 4 mg/jour n’a pas été étudié dans le cadre d’essais cliniques portant sur le traitement d’appoint.

Insuffisance rénale

L’effet d’une atteinte rénale sur le comportement pharmacocinétique de la guanfacine n’a pas été évalué chez l’enfant ni chez l’adolescent (âgés de 6 à 17 ans). Chez l’adulte atteint d’insuffisance rénale, l’excrétion urinaire cumulée et la clairance rénale de la guanfacine diminuent à mesure que la fonction rénale se détériore. Chez le patient traité par hémodialyse, environ 15 % de la clairance totale de la guanfacine est attribuable à la dialyse. Ce pourcentage peu élevé porte à croire que l’élimination de la guanfacine par le foie (métabolisme) augmente au fur et à mesure que la fonction rénale s’affaiblit. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose chez les patients dont la fonction rénale est considérablement affaiblie (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale).

Insuffisance hépatique

L’effet d’une atteinte hépatique sur le comportement pharmacocinétique de la guanfacine n’a pas été évalué chez l’enfant ni chez l’adolescent (âgés de 6 à 17 ans). Chez l’adulte, la guanfacine est éliminée par le foie et le rein, et environ 50 % de la clairance de la guanfacine s’effectue par voie hépatique. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose chez les patients dont la fonction hépatique est considérablement affaiblie (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

Patients traités par des inhibiteurs ou des inducteurs des isoenzymes CYP3A4/5

On a observé que les inhibiteurs et les inducteurs des isoenzymes CYP3A4/5 avaient un effet significatif sur la pharmacocinétique de la guanfacine lorsqu’ils étaient administrés en concomitance avec ce produit (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). On recommande d’ajuster la dose lors de l’emploi concomitant d’inhibiteurs des isoenzymes CYP3A4/5 modérés ou puissants (p. ex., kétoconazole, jus de pamplemousse), ou d’inducteurs puissants de la CYP3A4 (p. ex., carbamazépine).

En cas d’emploi concomitant avec des inhibiteurs de la CYP3A modérés ou puissants, on recommande de réduire initialement la dose de guanfacine de 50 %. D’autres ajustements individuels de la dose peuvent être nécessaires. Si la guanfacine est associée à de puissants inducteurs enzymatiques, on peut au besoin envisager une augmentation de la dose quotidienne jusqu’à concurrence de 7 mg. En cas d’abandon du traitement inducteur, on recommande de réduire la dose de guanfacine au cours des semaines suivantes.

4.2.1. Interruption du traitement

Il convient d’informer les patients et les personnes qui en prennent soin de ne pas mettre fin au traitement par APO-GUANFACINE XR sans en avoir d’abord parlé au médecin. Il faut diminuer progressivement la dose quotidienne totale (par paliers ne dépassant pas 1 mg tous les 3 à 7 jours) afin de réduire au minimum le risque de hausse de la tension artérielle lors de l’interruption du traitement (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Hausse de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque à l’interruption du traitement et 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire).

Une tension artérielle et une fréquence cardiaque plus élevées que celles enregistrées au début du traitement (c.-à-d., effet rebond) ont été signalées chez des patients qui avaient interrompu leur traitement par APO-GUANFACINE XR. Il convient de surveiller les patients durant la diminution graduelle de la dose et à l’interruption du traitement jusqu’à ce que leur tension artérielle et leur fréquence cardiaque reviennent aux valeurs enregistrées au départ (voir 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire).

La prudence est de mise lorsque le traitement par APO-GUANFACINE XR est interrompu chez des patients qui prennent ce médicament comme traitement d’appoint à un psychostimulant, mais qui poursuivent leur traitement psychostimulant. La prudence s’impose s’il faut prescrire, tout de suite après l’interruption d’un traitement par APO-GUANFACINE XR, des agents susceptibles de provoquer une hausse de la tension artérielle et d’accélérer la fréquence cardiaque (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

4.4. Administration

Les comprimés d’APO-GUANFACINE XR à libération prolongée s’administrent une fois par jour. Il ne faut pas écraser, croquer ou briser les comprimés avant de les avaler, sinon la libération de la guanfacine sera plus rapide.

Pour le traitement d’appoint à un psychostimulant, la posologie initiale recommandée d’APO-GUANFACINE XR est de 1 mg à prendre par voie orale 1 fois par jour; une administration en soirée peut être envisagée (voir 14 Études cliniques).

Voir aussi 4.1 Considérations posologiques et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.

4.5. Dose oubliée

Si deux doses successives d’APO-GUANFACINE XR ou plus sont oubliées, il est recommandé de reprendre le traitement à la plus faible dose en tenant compte de la tolérance du patient (voir 4.2.1 Interruption du traitement).

5. Surdose

Les signes et les symptômes de surdosage peuvent comprendre hypotension, bradycardie, léthargie et dépression respiratoire. Une hypertension initiale peut apparaître au début du traitement et être suivie d’une hypotension. En cas de surdosage d’APO-GUANFACINE XR, il faut surveiller l’apparition de ces signes et symptômes, et traiter ceux-ci. Une surveillance électrocardiographique est recommandée. Si l’enfant ou l’adolescent devient léthargique, il faut le mettre en observation durant une période allant jusqu’à 24 heures afin de dépister l’apparition de manifestations de toxicité plus graves comme le coma, la bradycardie et l’hypotension, car ces symptômes peuvent mettre du temps à s’installer.

Le traitement du surdosage peut comporter un lavage gastrique si l’ingestion du produit est assez récente. Le charbon activé peut contribuer à limiter l’absorption du produit. L’élimination de la guanfacine par dialyse est négligeable sur le plan clinique (2,4 %).

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 2 : Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement

APO-GUANFACINE XR en comprimés de 1 mg : Comprimé blanc ou blanc cassé, rond et biconvexe, portant l’inscription « APO » d’un côté et « GU1 » de l’autre. Offert en bouteilles de 30 et 100 comprimés.

APO-GUANFACINE XR en comprimés de 2 mg : Comprimé blanc ou blanc cassé, biconvexe et de forme ovale, portant l’inscription « APO » d’un côté et « GUA 2 » de l’autre. Offert en bouteilles de 30 et 100 comprimés.

APO-GUANFACINE XR en comprimés de 3 mg : Comprimé verte, rond et biconvexe, portant l’inscription « APO » d’un côté et « GU3 » de l’autre. Offert en bouteilles de 30 et 100 comprimés.

APO-GUANFACINE XR en comprimés de 4 mg : Comprimé verte, biconvexe et de forme ovale, portant l’inscription « APO » d’un côté et « GUA 4 » de l’autre. Offert en bouteilles de 30 et 100 comprimés.

7. Mises en garde et précautions

Généralités

Somnolence et sédation

La sédation, particulièrement au cours de l’emploi initial, est un effet indésirable qui a été fréquemment rapporté au cours des essais cliniques. Dans le cadre de deux essais portant sur l’emploi du médicament en monothérapie d’une durée de 8 et de 9 semaines, respectivement (études 1 et 2), menés chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans, la fréquence des cas de sédation signalés à titre d’effets indésirables a été de 38 % avec la guanfacine p/r à 12 % avec le placebo, comparativement à 54 % avec le chlorhydrate de guanfacine p/r à 23 % avec le placebo au cours d’un essai distinct sur l’emploi du médicament en monothérapie chez des adolescents (étude 3). Au cours d’un essai sur le traitement d’appoint (étude 4) mené chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans, la fréquence des cas de sédation signalés à titre d’effets indésirables a été de 18 % pour les comprimés de guanfacine p/r à 7 % pour le placebo. La posologie des comprimés de guanfacine doit reposer sur la réponse et la tolérance au traitement. Il faut informer les patients de la possibilité qu’ APO-GUANFACINE XR ait un effet sédatif, surtout au début du traitement ou suite à une augmentation de la dose. Il faut envisager une réduction de la dose ou l’interruption du traitement si l’effet sédatif perdure ou est jugé inquiétant sur le plan clinique. Avant d’administrer APO-GUANFACINE XR avec d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC), comme les phénothiazines, les barbituriques ou les benzodiazépines, il faut évaluer la possibilité que les effets sédatifs s’additionnent.

Les patients devraient éviter de consommer de l’alcool durant leur traitement (voir 9.4 Interactions médicament-médicament – Dépresseurs du SNC et 4.1 Considérations posologiques).

Appareil cardiovasculaire

Hypotension, bradycardie et syncope

APO-GUANFACINE XR peut être une cause de syncope et de baisses de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle (systolique et diastolique) liées à la dose (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents, Effets sur la tension artérielle et sur la fréquence cardiaque et 10.2 Pharmacodynamie, Innocuité cardiovasculaire : Effets sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QT). Dans le cadre d’études comparatives de courte durée (8 ou 9 semaines) en monothérapie chez l’enfant et l’adolescent (âgés de 6 à 17 ans) (études 1 et 2), les variations moyennes maximales observées par rapport aux valeurs initiales ont été des baisses de la tension artérielle systolique, de la tension artérielle diastolique et de la fréquence cardiaque s’établissant respectivement à 5 mmHg, à 3 mmHg et à 6 bpm, dans l’ensemble des groupes traités (observées généralement une semaine après l’atteinte des doses cibles de 1 mg/jour, de 2 mg/jour, de 3 mg/jour ou de 4 mg/jour). Dans le cadre de l’essai comparatif sur l’emploi du médicament en monothérapie chez des adolescents (étude 3), les variations moyennes maximales observées par rapport aux valeurs initiales ont été des baisses de la tension artérielle systolique, de la tension artérielle diastolique et de la fréquence cardiaque s’établissant respectivement à 5 mmHg, à 4 mmHg et à 6 bpm, dans l’ensemble des groupes traités. Les baisses de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque étaient généralement asymptomatiques; toutefois, l’hypotension et la bradycardie restent possibles. Durant des études ouvertes de longue durée (durée moyenne de l’exposition d’environ 10 mois), les plus importantes

baisses de la tension artérielle systolique et diastolique sont survenues au cours du premier mois de traitement. Leur importance a diminué au fil du temps. La majorité des cas de syncope se sont produits durant les études ouvertes de longue durée.

Au cours d’une étude comparative de 9 semaines sur l’administration d’APO-GUANFACINE XR comme traitement d’appoint, les variations moyennes maximales observées par rapport aux valeurs initiales ont été des baisses de la tension artérielle systolique, de la tension artérielle diastolique et de la fréquence cardiaque s’établissant respectivement à 4 mmHg, à 3 mmHg et à 9 bpm; elles ont été enregistrées entre les troisième et cinquième semaines de l’étude. Les baisses de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque étaient généralement asymptomatiques; toutefois, l’hypotension et la bradycardie restent possibles.

Il faut prendre la fréquence cardiaque et la tension artérielle des patients avant d’amorcer le traitement, après les ajustements posologiques, à intervalles réguliers durant le traitement et une fois le traitement interrompu. L’utilisation d’APO-GUANFACINE XR chez des patients ayant des antécédents d’hypotension, de bloc cardiaque, de bradycardie ou d’autres maladies cardiovasculaires (p. ex., arythmie, maladie du sinus, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive ou syndrome du QT long congénital) impose la prudence, puisque ce médicament peut abaisser la tension artérielle et ralentir la fréquence cardiaque. APO-GUANFACINE XR doit être employé avec prudence en présence d’antécédents de syncope ou de tout état pouvant entraîner une tendance aux syncopes, comme l’hypotension, l’hypotension orthostatique, la bradycardie ou la déshydratation.

Compte tenu de l’effet d’APO-GUANFACINE XR sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque, ce médicament doit être employé avec précaution chez les patients qui prennent déjà des antihypertenseurs ou d’autres médicaments entraînant une baisse de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque, un allongement de l’intervalle QT ou une hausse du risque de syncope (voir 9.4 Interactions médicament-médicament – Médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque, 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses – Médicaments allongeant l’intervalle QT, et 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents, Effets sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QT). Les patients et les personnes qui les soignent doivent être avisés qu’il est important d’éviter la déshydratation ou toute exposition à une chaleur excessive pendant la prise d’APO-GUANFACINE XR.

Hausse de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque à l’interruption du traitement Il convient d’informer les patients et les personnes qui en prennent soin de ne pas mettre fin au traitement par APO-GUANFACINE XR sans en avoir d’abord parlé au médecin, étant donné qu’une tension artérielle et une fréquence cardiaque plus élevées que celles enregistrées au début du traitement (c.-à-d., effet rebond) ont été signalées chez des patients qui avaient interrompu leur traitement par de guanfacine. De très rares cas d’encéphalopathie hypertensive ont été signalés après l’interruption abrupte du traitement par de comprimés de guanfacine depuis que ce médicament est offert sur le marché.

Pour réduire au minimum le risque de hausse de la tension artérielle, il faut diminuer progressivement la dose quotidienne totale d’ de guanfacine (par paliers ne dépassant pas 1 mg tous les 3 à 7 jours). Il convient de surveiller les patients durant la diminution graduelle de la dose et à l’interruption du traitement, jusqu’à ce que leur tension artérielle et leur fréquence cardiaque reviennent aux valeurs initiales (voir 7. Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire et 4.2.1. Interruption du traitement). Il faut informer les patients et les personnes qui les soignent qu’il existe un risque d’hypertension persistante après l’interruption du traitement, leur apprendre à

reconnaître les signes et les symptômes d’hypertension (p. ex., céphalées, état de confusion, nervosité, agitation et tremblements) et leur conseiller de consulter immédiatement un médecin.

Au cours d’essais cliniques comparatifs portant sur la monothérapie menés avec répartition aléatoire, des hausses de la tension artérielle allant jusqu’à 10 mmHg ont persisté chez quelques patients une trentaine de jours après l’administration de la dernière dose; ces hausses n’ont pas été jugées graves. Dans le cadre d’une étude d’arrêt thérapeutique avec répartition aléatoire de longue durée de 26 semaines chez des enfants et des adolescents, une hausse des tensions systolique et diastolique moyennes d’environ 3 mmHg et 1 mmHg, respectivement, a été observée à la suite de l’arrêt du traitement par comprimés de guanfacine. Des hausses pouvant atteindre 36 mmHg au-dessus des valeurs normales mesurées au début du traitement sont survenues chez quelques patients dans les 3 à 26 semaines suivant l’administration de la dose, à la suite de l’abandon du traitement par APO-GUANFACINE XR . Plus de 90 % des mesures de la tension artérielle obtenues chez les patients sont demeurées dans les limites de la normale (c’est-à-dire inférieures au 95^e percentile selon l’âge, le sexe et la taille). Des hausses moyennes de la fréquence cardiaque d’environ 1,5 bpm ont été observées quelque 2 semaines après l’administration de la dernière dose de chlorhydratede guanfacine; la fréquence cardiaque est revenue aux valeurs de départ 4 semaines plus tard. On a observé quelques cas d’hypertension dans le cadre de cette étude, toutefois, en général, les hausses de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque n’ont pas été jugées graves ni associées à aucun effet indésirable. Il y a eu un cas grave d’hypertension de retrait associé à un effet indésirable (en l’occurrence des vomissements) chez un enfant, et ce, malgré une diminution graduelle de la dose qu’il recevait (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents, Effets sur la tension artérielle et sur la fréquence cardiaque et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Comme les psychostimulants sont susceptibles d’accroître la tension artérielle et la fréquence cardiaque, il y a une augmentation théorique du risque de rebond ou un risque d’augmentation du rebond lors de l’arrêt du traitement par APO-GUANFACINE XR chez les patients prenant ce médicament comme traitement d’appoint. La prudence s’impose chez les patients qui interrompent leur traitement par APO-GUANFACINE XR , mais qui poursuivent leur traitement psychostimulant. La prudence s’impose également s’il faut prescrire, tout de suite après l’interruption d’un traitement par APO-GUANFACINE XR , des agents susceptibles de provoquer une hausse de la tension artérielle et d’accélérer la fréquence cardiaque (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Intervalle QTc

Un allongement de l’intervalle QTc (variation moyenne d’environ 5 ms après correction pour la valeur témoin, par rapport aux valeurs initiales) a été observé à l’état d’équilibre chez les patients de 6 à 17 ans atteints de TDAH recevant des doses thérapeutiques de comprimés de guanfacine Aucun cas de torsades de pointes n’a été signalé au cours des études cliniques sur comprimés de guanfacine menées auprès de patients atteints de TDAH. Il faut tenir compte de l’effet d’APO-GUANFACINE XR sur l’électrophysiologie cardiaque dans la prise de décisions cliniques visant la prescription de comprimés de guanfacine aux patients qui ont des antécédents connus d’allongement de l’intervalle QT ou qui présentent des facteurs de risque de torsades de pointes (p. ex., bloc cardiaque, bradycardie, hypokaliémie) ou encore chez les patients qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques– enfants et adolescents, Effets sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QT et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses – Médicaments allongeant l’intervalle QT).

Dépendance, tolérance et risque d’abus

APO-GUANFACINE XR n’est pas un médicament contrôlé ni un agent stimulant. Le potentiel dépendogène et le potentiel d’abus d’APO-GUANFACINE XR n’ont pas été étudiés.

Conduite et utilisation de machines

Les patients devraient s’abstenir d’entreprendre des activités exigeant de la vigilance, comme faire de la bicyclette, conduire/faire fonctionner des machines ou pratiquer d’autres activités dangereuses tant qu’ils ne seront pas raisonnablement certains que le traitement par APO-GUANFACINE XR n’a pas d’effets négatifs sur leur vigilance (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Somnolence et sédation).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

L’effet d’une atteinte hépatique sur le comportement pharmacocinétique de la guanfacine n’a pas été évalué chez l’enfant et l’adolescent (âgés de 6 à 17 ans). Comme la guanfacine est principalement métabolisée par l’intermédiaire de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), on s’attend à ce qu’une diminution de l’activité de cette dernière secondaire à une insuffisance hépatique fasse augmenter l’exposition à la guanfacine. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose chez les patients dont la fonction hépatique est considérablement affaiblie (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Insuffisance hépatique).

Surveillance et examens de laboratoire

Les analyses de laboratoire usuelles ne sont pas nécessaires. Il faut mesurer la fréquence cardiaque et la tension artérielle au début du traitement, après les ajustements posologiques, à intervalles réguliers durant le traitement et après l’interruption de ce dernier. Une hypertension de retrait peut se déclarer quelques jours après l’interruption du traitement par APO-GUANFACINE XR; il est à noter cependant que les symptômes de cette hypertension peuvent se manifester jusqu’à 1 à 2 semaines après la fin du traitement (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire et 4.2.1 Interruption du traitement).

Il faut porter une attention particulière aux patients qui ont des antécédents d’hypertension ou d’hypotension, de bradycardie, de bloc cardiaque ou d’autres maladies cardiovasculaires (p. ex., arythmie, maladie du sinus, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive ou syndrome du QT long congénital) ou de syncope (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Les patients et les personnes qui les soignent doivent être avisés qu’il est important d’éviter la déshydratation ou toute exposition à une chaleur excessive pendant la prise d’APO-GUANFACINE XR. Il faut informer les patients de la possibilité qu’APO-GUANFACINE XR ait un effet sédatif, surtout au début du traitement ou à la suite d’une augmentation de la dose. Il faut envisager une réduction de la dose ou l’interruption du traitement si l’effet sédatif perdure ou est jugé inquiétant sur le plan clinique.

Fonction psychiatrique

Antécédents de psychose

L’administration de médicaments contre le TDAH peut exacerber les symptômes des troubles du comportement et de la pensée chez les patients ayant des antécédents de troubles psychotiques.

Dépistage du trouble bipolaire chez les patients

On doit faire particulièrement attention pour traiter un TDAH chez des patients qui sont atteints d’un trouble bipolaire concomitant en raison du risque d’épisode maniaque ou mixte que pourrait déclencher le traitement chez de tels patients. Avant d’instaurer un traitement par APO-GUANFACINE XR chez des patients qui présentent des symptômes dépressifs concomitants, il faut veiller à dépister tout risque de trouble bipolaire, ce qui nécessite une anamnèse psychiatrique

détaillée, y compris la recherche d’antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Apparition de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

L’apparition de symptômes psychotiques ou maniaques pendant le traitement tels les hallucinations, les idées délirantes ou la manie chez les enfants et les adolescents n’ayant pas d’antécédents de trouble psychotique ou de manie peut découler de l’utilisation de guanfacine aux doses usuelles. Si de tels symptômes apparaissent, il faut envisager la possibilité que la guanfacine administrée joue un rôle, auquel cas il pourrait être approprié de cesser le traitement.

Agressivité

Il est fréquent que les enfants et les adolescents atteints de TDAH présentent un comportement agressif ou hostile, ce qui est corroboré par les données tirées d’essais cliniques et de l’expérience post-commercialisation de certains médicaments indiqués dans le traitement du TDAH. Bien que rien ne prouve de manière systématique que la guanfacine soit à l’origine d’un comportement agressif ou hostile, on doit surveiller l’apparition ou l’aggravation d’un tel comportement chez les patients qui amorcent un traitement contre le TDAH.

Comportement et idées suicidaires

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des manifestations de type suicidaire, notamment des cas d’idées suicidaires, de tentative de suicide et, très rarement, de suicide, chez des patients traités par des médicaments contre le TDAH. Le mécanisme par lequel le risque de ces manifestations aurait pu se produire est inconnu. Le TDAH et les maladies concomitantes qui y sont liées peuvent être associés à un risque accru d’idées ou de comportements suicidaires. Par conséquent, il est recommandé que les aides-soignants et les médecins surveillent l’apparition de signes de comportement suicidaire chez les patients traités pour un TDAH, notamment lors de l’amorce du traitement, de l’optimisation de la dose et de l’arrêt du traitement. On doit encourager les patients à signaler à leur professionnel de la santé toute pensée ou émotion troublante, à n’importe quel moment. Les patients qui présentent des idées ou un comportement suicidaires durant le traitement pour un TDAH doivent faire l’objet d’une évaluation immédiate. Le médecin doit instaurer le traitement approprié de l’état psychiatrique sous-jacent et envisager de changer de schéma thérapeutique contre le TDAH.

Fonction rénale

L’effet d’une atteinte rénale sur le comportement pharmacocinétique de la guanfacine n’a pas été évalué chez l’enfant et l’adolescent (âgés de 6 à 17 ans). Chez l’adulte atteint d’insuffisance rénale, l’excrétion urinaire cumulée et la clairance rénale de la guanfacine à libération immédiate diminuent à mesure que la fonction rénale se détériore. Chez le patient traité par hémodialyse, environ 15 % de la clairance totale de la guanfacine est attribuable à la dialyse. Ce pourcentage peu élevé porte à croire que l’élimination de la guanfacine par le foie (métabolisme) augmente au fur et à mesure que la fonction rénale s’affaiblit. Chez l’adulte, la guanfacine est éliminée par le foie et le rein, et environ 50 % de la clairance de la guanfacine s’effectue par voie hépatique. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose chez les patients dont la fonction rénale est considérablement affaiblie (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale).

7.1. Populations particulières

7.1.1. Femmes enceintes

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a porté sur l’administration de comprimés de guanfacine à des femmes enceintes. Des études non cliniques ont permis d’observer des effets toxiques chez les fœtus et les mères (voir 16 Toxicologie non clinique). APO-GUANFACINE XR ne doit être employé pendant la grossesse que si les bienfaits éventuels pour la mère l’emportent sur les risques pour le fœtus.

7.1.2. Allaitement

On ne dispose d’aucune donnée clinique sur l’emploi du chlorhydrate de guanfacine chez la mère qui allaite. Durant les études non cliniques, la guanfacine a été excrétée dans le lait des rates. On ignore si la guanfacine est excrétée dans le lait humain. Il faut donc employer APO-GUANFACINE XRavec prudence chez la mère qui allaite.

7.1.3. Enfants et adolescents

L’innocuité et l’efficacité d’APO-GUANFACINE XR n’ont pas été étudiées chez l’enfant de moins de 6 ans.

Effets sur la croissance

La courbe de croissance des patients âgés de 6 à 17 ans qui reçoivent du chlorhydrate de guanfacine se compare à la courbe normale. Au cours d’une période de traitement comparatif, les patients ayant utilisé le chlorhydrate de guanfacine ont pris en moyenne 0,5 kg (1 livre) comparativement à ceux ayant reçu le placebo. Les patients traités par APO-GUANFACINE XR durant au moins 12 mois dans le cadre d’études ouvertes ont pris 8 kg (17 livres) et ont grandi de 8 cm (3 pouces) en moyenne. Au 12^e mois des études de longue durée, les percentiles calculés pour la taille, le poids et l’indice de masse corporelle (IMC) des patients traités par APO-GUANFACINE XR étaient demeurés stables comparativement aux valeurs enregistrées au début de leur traitement. Néanmoins, on doit surveiller systématiquement la taille, le poids et l’IMC.

7.1.4. Personnes âgées

L’innocuité et l’efficacité d’APO-GUANFACINE XR chez les adultes, y compris les personnes âgées, n’ont pas été étudiées.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Essais cliniques de courte durée en monothérapie (enfants/adolescents âgés de 6 à 17 ans) Les deux études cliniques portant sur l’emploi de chlorhydrate de guanfacine en monothérapie suivant un schéma d’augmentation obligatoire de la dose (études 1 et 2), d’une durée respective de 8 et de 9 semaines, étaient des études multicentriques à double insu, avec répartition aléatoire et groupes parallèles, comportant une comparaison avec un placebo chez 664 enfants ou adolescents atteints de TDAH et ayant entre 6 et 17 ans. Les effets indésirables le plus souvent observés pendant le traitement dans l’ensemble des groupes recevant le chlorhydrate de guanfacine ont été les suivants : fatigue (14 %), céphalées (23,8 %) et somnolence/sédation (38 %; voir le tableau 3).

Essai clinique de courte durée en monothérapie (adolescents âgés de 13 à 17 ans)

Cet essai clinique (étude 3) contrôlé par placebo a été mené durant 15 semaines, à double insu, chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans atteints de TDAH. Les effets indésirables survenus durant le traitement et

rapportés le plus fréquemment dans le groupe de traitement par le chlorhydrate de guanfacine étaient la diminution de l’appétit (14,6 %), les étourdissements (15,9 %), la fatigue (22,3 %), les céphalées (26,8 %), la sédation (11,5 %) et la somnolence (43,9 %; voir le tableau 4).

Essais cliniques de courte durée comme traitement d’appoint (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans) Au cours de cet essai clinique à double insu de 9 semaines (étude 4), le chlorhydrate de guanfacine a été comparé à un placebo auprès d’enfants et d’adolescents âgés de 6 à 17 ans dont la réponse aux psychostimulants était sous-optimale. Le chlorhydrate de guanfacine a été évalué en tant que traitement d’appoint à ces agents. Les effets indésirables survenus durant le traitement et rapportés le plus fréquemment étaient les céphalées et la somnolence (voir le tableau 5).

Effets indésirables s’étant soldés par l’abandon du traitement

Dans les deux études de monothérapie menées chez des enfants et des adolescents, les effets indésirables ont entraîné l’abandon du traitement chez 12 % des patients (âgés de 6 à 17 ans) ayant pris chlorhydrate de guanfacine comparativement à 4 % des patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’abandon de chlorhydrate de guanfacine durant les études ont été la somnolence/sédation (6 %) et la fatigue (2 %). D’autres effets indésirables moins fréquents ont également entraîné l’abandon du traitement (chez environ 1 % des patients), dont l’hypotension/baisse de la tension artérielle, les céphalées et les étourdissements.

Six pour cent (5,7 %) des patients (âgés de 13 à 17 ans) recevant du chlorhydrate de guanfacine ont abandonné l’essai clinique en monothérapie mené chez des adolescents (étude 3) en raison d’effets indésirables, comparativement à 1,9 % des patients du groupe placebo. L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’abandon du traitement par chlorhydrate de guanfacine a été la fatigue (1,3 %).

Durant l’étude portant sur l’emploi de chlorhydrate de guanfacine en association avec d’autres agents (étude 4), 3 % des patients recevant le chlorhydrate de guanfacine et 1 % recevant le placebo ont mis un terme à leur traitement en raison d’effets indésirables. Aucun effet indésirable lié à l’emploi de chlorhydrate de guanfacine et ayant entraîné l’abandon du traitement n’a été rapporté plus d’une fois.

8.2. Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents.

8.2.1. Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Dans le cadre du programme de développement clinique, le chlorhydrate de guanfacine a été administré à 2 411 participants (1 718 enfants âgés de 6 à 12 ans et 693 adolescents de 13 à 17 ans).

Les données exposées dans la présente section sont tirées de deux essais cliniques portant sur l’emploi de chlorhydrate de guanfacine en monothérapie suivant un schéma d’augmentation obligatoire de la dose chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans (études 1 et 2), d’un essai portant sur l’administration d’une dose optimisée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans (étude 3), ainsi que d’un

essai portant sur l’administration d’une dose optimisée en traitement d’appoint chez des enfants et des adolescents ayant entre 6 et 17 ans (étude 4).

Les fréquences indiquées des effets indésirables correspondent à la proportion de sujets ayant éprouvé un effet du type mentionné au moins une fois pendant la prise de chlorhydrate de guanfacine.

Essais cliniques de courte durée en monothérapie (enfants/adolescents âgés de 6 à 17 ans – études 1 et

2)

Les autres effets indésirables fréquemment observés durant le traitement (chez de 1 à 5 % des patients) comprenaient la diarrhée, les vomissements et l’insomnie.

Les effets indésirables survenus durant le traitement (chez au moins 1 % des enfants et des adolescents recevant le chlorhydrate de guanfacine) lors des autres essais cliniques de phase 2/3 sont les suivants :

Troubles cardiaques : bradycardie

Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales, malaise gastrique

Épreuves : hausse de la tension artérielle

Troubles du système nerveux : syncope/syncope vasovagale/évanouissements Troubles psychiatriques : anxiété, dépression, insomnie de maintien

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : asthme

Deux études de prolongation de longue durée (jusqu’à 24 mois) des essais mentionnés ci- dessus ont été réalisées. De façon générale, le chlorhydrate de guanfacine s’est révélé sûr et bien toléré. Essai clinique de courte durée en monothérapie (adolescents âgés de 13 à 17 ans – étude 3)

Somnolence 43,9 21,3 Céphalées 26,8 18,1 Étourdissements 15,9 10,3 Sédation 11,5 1,9 Insomnie 8,9 3,9 Étourdissements posturaux 5,1 1,9 Insomnie initiale 2,5 1,3

Essais cliniques de courte durée comme traitement d’appoint (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans – étude 4)

Céphalées 21,2 13,1 Somnolence 13,6 4,6

Les autres effets indésirables fréquemment observés durant le traitement (chez de 1 à 5 % des patients) comprenaient les vomissements, les malaises gastriques, l’irritabilité et l’énurésie.

Étude d’innocuité en mode ouvert (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans)

Une étude de 9 semaines menée en mode ouvert visait à évaluer l’innocuité de chlorhydrate de guanfacine chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans dont les symptômes de TDAH n’étaient pas maîtrisés de manière satisfaisante par les psychostimulants utilisés seuls. Durant cette étude, 75 patients recevant une amphétamine ou du méthylphénidate en dose d’entretien (et ayant une réponse sous-optimale) ont reçu du chlorhydrate de guanfacine en dose d’appoint maximale tolérée (pouvant atteindre 4 mg/jour) durant 9 semaines. Rien n’indique que l’association chlorhydrate de guanfacine - psychostimulant ait entraîné plus d’effets indésirables ou d’autres effets indésirables que l’emploi de l’un ou l’autre de ces produits seuls. Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté. Des effets indésirables ont entraîné l’abandon du traitement chez 5 des 75 patients (7 %). On n’a pas observé de tendance manifeste ayant une portée clinique en ce qui a trait aux paramètres hématologiques ou biochimiques, ni aux résultats des analyses d’urine ou des examens physiques.

Effets sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QT

Au cours de cinq essais cliniques, menés à double insu, par comparaison avec un placebo et avec répartition aléatoire de sujets âgés de 6 à 17 ans, les effets suivants ont été observés sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QTc :

^a Correction de Fridericia de la fréquence cardiaque (QTcF = QT/RR^0,33) pour les études 1, 2 et 4, et correction de la fréquence cardiaque en fonction de la population (QTcP = QT/RR^0,31) pour l’étude 5

^b études pivots

^c autres études cliniques

Effets sur la tension artérielle et sur la fréquence cardiaque

Lors d’études pivots de courte durée (8 ou 9 semaines) (études 1 et 2) sur l’emploi de chlorhydrate de guanfacine en monothérapie, une hypotension, y compris la forme orthostatique, a été signalée comme effet indésirable chez 7 % des sujets du groupe traité par le chlorhydrate de guanfacine et chez 3 % des sujets du groupe ayant reçu le placebo. Par ailleurs, 1 % des sujets du groupe traité par le chlorhydrate de guanfacine a présenté une hypotension orthostatique, mais aucun cas n’est survenu dans le groupe placebo. Dans le cadre de l’essai comparatif sur l’emploi du médicament en monothérapie chez des adolescents (étude 3), la fréquence des cas d’hypotension, y compris l’hypotension orthostatique, signalés à titre d’effets indésirables a été de 8,9 % dans le groupe chlorhydrate de guanfacine et de 3,2 % dans le groupe placebo. La fréquence des cas d’hypotension orthostatique signalés à titre d’effets indésirables a été de 3,8 % dans le groupe chlorhydrate de guanfacine et de 1,9 % dans le groupe placebo. Au cours de l’essai sur l’emploi de chlorhydrate de guanfacine à titre de traitement d’appoint (étude 4), l’hypotension a été signalée comme effet indésirable chez 0,7 % des patients du groupe chlorhydrate de guanfacine, mais chez aucun des sujets du groupe placebo. Aucun sujet du groupe placebo n’a manifesté d’hypotension orthostatique comparativement à 2,3 % des sujets traités par le chlorhydrate de guanfacine.

Interruption du traitement

Des hausses de la tension artérielle (allant jusqu’à 10 mmHg) et de la fréquence cardiaque par rapport aux valeurs de départ observées après l’interruption du traitement par chlorhydrate de guanfacine ont persisté une trentaine de jours après l’administration de la dernière dose chez quelques patients (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Hausse de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque à l'interruption du traitement).

Dans le cadre d’une étude d’arrêt thérapeutique avec répartition aléatoire de longue durée de 26 semaines chez des enfants et des adolescents, une hausse des tensions systolique et diastolique moyennes d’environ 3 et 1 mmHg, respectivement, a été observée à la suite de l’arrêt du traitement par le chlorhydrate de guanfacine. Des hausses pouvant atteindre 36 mmHg au-dessus des valeurs normales mesurées au début du traitement sont survenues chez quelques patients dans les 3 à 26 semaines suivant l’administration de la dose, à la suite de l’abandon du traitement par le chlorhydrate de guanfacine. Plus de 90 % des mesures de la tension artérielle obtenues chez les

patients sont demeurées dans les limites de la normale (c’est-à-dire inférieures au 95^e percentile selon l’âge, le sexe et la taille). Des hausses moyennes de la fréquence cardiaque d’environ 1,5 bpm ont été observées quelque 2 semaines après l’administration de la dernière dose de chlorhydrate de guanfacine; la fréquence cardiaque est revenue aux valeurs de départ 4 semaines plus tard. Quelques cas d’hypertension ont été observés dans le cadre de cette étude; toutefois, les hausses de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque n’ont pas été jugées graves ni associées à aucun effet indésirable. Il y a eu un cas grave d’hypertension de retrait associé à un effet indésirable (en l’occurrence des vomissements) chez un enfant, et ce, malgré une diminution graduelle de la dose qu’il recevait.

8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques 8.3.1. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Les fréquences indiquées des effets indésirables correspondent à la proportion de sujets ayant éprouvé un effet du type mentionné au moins une fois pendant la prise de chlorhydrate de guanfacine.

Essais cliniques de courte durée en monothérapie (enfants/adolescents âgés de 6 à 17 ans – études 1 et 2)

Les effets indésirables peu fréquents (chez au moins 0,1 %, mais moins de 1 % des enfants et des adolescents qui recevaient le chlorhydrate de guanfacine) survenus durant le traitement lors des études cliniques comparatives ont été les suivants :

Troubles cardiaques : bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, arythmie sinusale Troubles généraux et réactions au point d’administration : asthénie, douleurs thoraciques Troubles immunitaires : hypersensibilité

Épreuves : hausse du taux d’alanine aminotransférase, baisse de la fréquence cardiaque Troubles du système nerveux : convulsions, étourdissements posturaux, hypersomnie Troubles psychiatriques : agitation

Troubles rénaux et urinaires : pollakiurie

Troubles vasculaires : hypertension, pâleur

Essai clinique de courte durée en monothérapie (adolescents âgés de 13 à 17 ans – étude 3)

Les effets indésirables peu fréquents (chez au moins 0,1 %, mais moins de 1 % des adolescents qui recevaient le chlorhydrate de guanfacine) survenus durant le traitement lors des études cliniques comparatives ont été les suivants :

Troubles cardiaques : tachycardie

Troubles oculaires : vision trouble

Troubles gastro-intestinaux : dyspepsie

Épreuves : baisse de la fréquence cardiaque, hausse de la fréquence cardiaque Troubles du système nerveux : léthargie, syncope/évanouissements, tremblements Troubles psychiatriques : labilité émotionnelle, dysphorie, cauchemars, troubles du sommeil Troubles rénaux et urinaires : pollakiurie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : alopécie

Troubles vasculaires : hypotension, hypertension de retrait

Essais cliniques de courte durée comme traitement d’appoint (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans – étude 4)

Les effets indésirables peu fréquents survenus (chez au moins 0,1 %, mais moins de 1 % des enfants et des adolescents qui recevaient le chlorhydrate de guanfacine comme traitement d’appoint à un psychostimulant) durant une étude clinique comparative ont été les suivants :

Troubles généraux et réactions au point d’administration : asthénie

Épreuves : baisse de la fréquence cardiaque, gain de poids

Troubles du système nerveux : hypersomnie, syncope/syncope vasovagale/évanouissements Troubles psychiatriques : anxiété, dépression

Troubles rénaux et urinaires : pollakiurie

Troubles vasculaires : hypotension, pâleur

8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été relevés après la commercialisation de la guanfacine. Comme ces effets sont rapportés spontanément par une population indéterminée de patients, il n’est pas possible d’estimer avec précision leur fréquence ni d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Une étude de pharmacovigilance en mode ouvert a été réalisée auprès de 21 718 patients afin d’évaluer l’innocuité de la guanfacine à libération immédiate administrée à raison de 1 mg/jour au coucher pendant 28 jours. La guanfacine a été administrée en concomitance ou non avec d’autres agents antihypertenseurs. Les effets indésirables signalés à une fréquence supérieure à 1 % au cours de l’étude de pharmacovigilance comprenaient sécheresse buccale, étourdissements, somnolence, fatigue, céphalées et nausées. Les effets indésirables le plus fréquemment signalés dans l’étude étaient les mêmes que ceux observés dans les essais cliniques comparatifs.

Les effets indésirables possiblement liés à la guanfacine observés moins fréquemment au cours de l’étude de pharmacovigilance ou connus à la suite de déclarations spontanées ne figurant pas à la liste des effets indésirables survenus au cours des essais cliniques sur chlorhydrate de guanfacine (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques) comprennent :

Troubles cardiaques : palpitations, tachycardie

Troubles du système nerveux : paresthésie, vertige

Troubles oculaires : vision trouble

Troubles généraux et réactions au point d’administration : œdème, malaise, tremblements Troubles locomoteurs : arthralgie, crampes aux jambes, douleur aux jambes, myalgie Troubles psychiatriques : confusion, hallucination

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : dysfonction érectile

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : alopécie, dermatite, dermatite exfoliative, éruption cutanée, prurit

Troubles touchant les organes des sens : altération du goût

Troubles vasculaires : encéphalopathie hypertensive, phénomène de Raynaud

Investigations : électrocardiogramme QT prolongé

Comportement et idées suicidaires

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des manifestations de type suicidaire, notamment des suicides, des tentatives de suicide et des idées suicidaires chez des patients traités par des médicaments contre le TDAH. Dans certains cas, des maladies concomitantes peuvent avoir contribué à ces manifestations (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction psychiatrique, Comportement et idées suicidaires).

9. Interactions médicamenteuses

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

Médicaments allongeant l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QTc (variation moyenne d’environ 5 ms après correction pour la valeur témoin, par rapport aux valeurs initiales) a été observé à l’état d’équilibre chez les patients de 6 à 17 ans atteints de TDAH recevant des doses thérapeutiques de chlorhydrate de guanfacine (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Intervalle QTc et 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents, Effets sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QT).

APO-GUANFACINE XR cause un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire et 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents, Effets sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QT). Compte tenu de l’effet d’APO-GUANFACINE XR sur la fréquence cardiaque, il est généralement déconseillé d’utiliser cet agent en concomitance avec des médicaments allongeant l’intervalle QT.

Les médicaments qui ont été associés à des cas (parfois mortels) d’allongement de l’intervalle QTc ou de torsades de pointes (une forme de tachyarythmie ventriculaire polymorphe) comprennent, sans s’y limiter, ceux de la liste ci-dessous. Les classes chimiques ou pharmacologiques des médicaments qui ont été associés à de tels effets sont énumérées, même si tous les agents de chaque classe n’ont pas nécessairement été incriminés.

Antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide, disopyramide); antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide, dronédarone); antiarythmiques de classe 1C (p. ex., flécaïnide, propafénone); antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol, ziprasidone, olanzapine, rispéridone); antidépresseurs (p. ex., fluoxétine, citalopram, venlafaxine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques [amitriptyline, imipramine, maprotiline]); opioïdes (p. ex., méthadone); antibiotiques de la famille des macrolides et analogues (p. ex., érythromycine, clarithromycine, tacrolimus); antibiotiques de la famille des quinolones (p. ex., moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine); antipaludéens (p. ex., quinine, chloroquine); antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole, voriconazole); dompéridone; antagonistes du récepteur de la 5-hydroxytryptamine (5-HT)3 (p. ex., ondansétron); inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., sunitinib, nilotinib, lapatinib, vandétanib); trioxyde d’arsenic; inhibiteurs de l’histone déacétylase (p. ex., vorinostat); agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques (p. ex., salmétérol, formotérol).

Cette liste de médicaments pouvant interagir n’est pas exhaustive. On doit consulter les sources d’information courante afin de se renseigner sur les médicaments récemment homologués qui réduisent la fréquence cardiaque, allongent l’intervalle QTc ou inhibent les isoenzymes du CYP3A4 et du CYP3A5, de même que sur la découverte récente de tels effets dans des médicaments plus anciens.

9.3. Interactions médicament-comportement

Les patients devraient éviter de consommer de l’alcool durant leur traitement (voir 9.4 Interactions médicament-médicament– Dépresseurs du SNC et 4.1 Considérations posologiques).

9.4. Interactions médicament-médicament

La liste des médicaments apparaissant dans ce tableau est fondée sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Légende : É = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

9.5. Interactions médicament-aliment

APO-GUANFACINE XR ne doit pas être administré avec un repas à forte teneur en matières grasses en raison de la hausse de l’exposition au médicament qui s’ensuivrait (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Il faut s’abstenir de consommer du pamplemousse, du jus de pamplemousse ou des produits renfermant des extraits de ce fruit durant un traitement par le chlorhydrate de guanfacine, étant donné qu’aucune étude n’a été effectuée pour évaluer le risque d’inhibition de la CYP3A4 qui s’ensuivrait.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction entre le chlorhydrate de guanfacine et des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

9.7. Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucune preuve que le chlorhydrate de guanfacine nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été mise au jour.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

La guanfacine est un agoniste sélectif des récepteurs alpha_2A-adrénergiques. La guanfacine n’est pas un psychostimulant du SNC. Le mode d’action de ce médicament en présence de TDAH n’est pas connu.

10.2. Pharmacodynamie

La guanfacine est un agoniste sélectif des récepteurs alpha_2A-adrénergiques qui a de 15 à 20 fois plus d’affinité pour ce sous-type de récepteur que pour les sous-types alpha_2B ou alpha_2C.

Les propriétés hypotensives de la guanfacine sont connues. En stimulant les récepteurs alpha_2A-adrénergiques, la guanfacine s’oppose aux influx sympathiques émis par le centre vasomoteur en direction du cœur et des vaisseaux sanguins. Il s’ensuit une baisse de la résistance vasculaire périphérique et de la fréquence cardiaque.

Pharmacologie d’innocuité : agonistes du récepteur 5-HT_2B et complications fibreuses La guanfacine fait preuve d’une affinité modérée pour les récepteurs 5-HT_2B, qu’on a identifiés comme cible moléculaire probable pour la valvulopathie d’origine médicamenteuse. Une valvulopathie régurgitante, affectant principalement la valvule mitrale ou les valvules sigmoïdes, et d’autres complications fibreuses ont été observées chez des patients traités par des médicaments sérotoninergiques exerçant une activité agoniste sur les récepteurs 5-HT_2B. La cause de la valvulopathie régurgitante serait l’activation des récepteurs 5-HT_2B se trouvant sur les cellules interstitielles valvulaires.

Bien qu’un très faible nombre d’éventuelles complications fibreuses, y compris un épanchement pleural ou péricardique et une valvulopathie, ait été relevé chez des adultes recevant la guanfacine à libération immédiate (qui est commercialisée aux États-Unis depuis plus de 24 ans et cumule une exposition dépassant les 3 millions d’années-personnes) contre l’hypertension, les données sont insuffisantes pour établir un lien de cause à effet entre la guanfacine et ces complications fibreuses. Cela dit, le rôle du médicament dans la survenue de ces rares cas ne peut être complètement écarté. La guanfacine n’a pas été étudiée en association avec des médicaments qui exercent une activité agoniste puissante sur les récepteurs 5-HT_2B.

Innocuité cardiovasculaire : Effets sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QT Une étude croisée menée à double insu, avec répartition aléatoire et comparaison avec un placebo et un agent de comparaison actif (moxifloxacine à 400 mg) a servi à évaluer l’effet de la guanfacine à libération immédiate prise à raison de 4 mg et de 8 mg par jour sur l’intervalle QT de 83 adultes en bonne santé. Un enregistrement électrocardiographique numérique en continu à 12 dérivations, commencé 30 minutes avant l’administration de la dose, a été obtenu le 1^er jour (4 mg/jour) et le 6^e jour (8 mg/jour). Les tracés ont été extraits dans les 10 à 30 minutes précédant l’administration de la dose et dans les 10 minutes précédant chacun des points d’évaluation soit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures après l’administration de la dose. Un ralentissement de la fréquence cardiaque proportionnel à la dose a été observé. La variation moyenne maximale de la fréquence cardiaque corrigée en fonction du placebo était de −13 bpm 8 heures après l’administration de la dose de 4 mg/jour le 1^er jour et de −22 bpm 8 heures après l’administration de la dose suprathérapeutique de 8 mg/jour le 6^e jour. La variation moyenne maximale de l’intervalle QTcF corrigée en fonction du placebo s’établissait à 5 ms 12 heures après l’administration de la dose de 4 mg/jour le 1^er jour et à 8 ms 12 heures après l’administration de la dose suprathérapeutique de 8 mg/jour le 6^e jour. Les effets maximaux sur l’intervalle QTcF ont été observés au moins 7 heures après l’atteinte de la concentration plasmatique maximale (C_max) de la guanfacine. La guanfacine n’a pas démontré d’inhibition des canaux potassiques hERG (voir les rubriques 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Hypotension, bradycardie et syncope, 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire, Intervalle QTc et 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

10.3. Pharmacocinétique

Absorption :

Après l’administration du chlorhydrate de guanfacine par voie orale à des enfants ou des adolescents, la

guanfacine est bien absorbée et la C_max est atteinte au bout d’environ 5 heures. Chez l’adulte, l’exposition moyenne à la guanfacine est plus grande (hausse d’environ 75 % de la C_max et d’environ 40 % de l’ASC) quand le chlorhydrate de guanfacine est pris avec un repas à forte teneur en matières grasses plutôt qu’à jeun.

La guanfacine à libération immédiate et le de guanfacine ayant un comportement pharmacocinétique différent, ces produits ne peuvent pas être substitués l’un à l’autre milligramme pour milligramme. À doses égales, le chlorhydrate de guanfacine a un plus long délai d’obtention de la C_max (T_max), de même qu’une C_max et une biodisponibilité plus faibles, que la guanfacine à libération immédiate.

Distribution :

La guanfacine se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion modérée (environ 70 % de la dose administrée), peu importe sa concentration plasmatique.

Métabolisme :

Après son absorption, le médicament est rapidement et largement métabolisé par époxydation et hydroxylation du groupement aromatique, puis conjugué à l’acide glucuronique, au sulfate et au glutathion.

Le métabolisme de la guanfacine repose sur l’oxydation et la glucuronidation. La guanfacine est principalement métabolisée par la CYP3A4 dans les microsomes hépatiques humains; son métabolisme a fait l’objet d’une étude clinique. Dans les microsomes hépatiques humains, la guanfacine n’a pas inhibé l’activité des autres isoenzymes principales du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ou CYP3A5) et est par conséquent peu susceptible de modifier la clairance de médicaments métabolisés par le cytochrome P450 administrés en concomitance; la guanfacine ne devrait pas non plus être un inducteur des isoenzymes CYP3A, CYP1A2 et CYP2B6. La guanfacine est un substrat des isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5, et les inducteurs ou les inhibiteurs de ces isoenzymes en modifient l’exposition (voir 9.4 Interactions médicament-médicament – Inhibiteurs des isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 et 9.4 Interactions médicament-médicament – Inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4).

Transporteurs

À la lumière d’études in vitro, la guanfacine est un substrat de l’OCT1 et de l’OCT2, mais pas de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3, des transporteurs d’anions organiques (OAT) 1 et 3 ni de MATE1 ou de MATE2. La guanfacine n’est pas un inhibiteur de la pompe d’efflux de sels biliaires (BSEP), de la protéine de résistance multiple aux médicaments (MRP) 2, de l’OATP1B1, de l’OATP1B3, de l’OAT1, de l’OAT3, de l’OCT2 ni de MATE2K, mais est un inhibiteur de MATE1 et pourrait être un inhibiteur de l’OCT1 aux concentrations maximales dans la veine porte.

Élimination :

La guanfacine est éliminée par le rein et le foie. La guanfacine est éliminée principalement par voie hépatique. La demi-vie d’élimination de la guanfacine est d’environ 18 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

Enfants et adolescents:

L’exposition à la guanfacine est plus importante chez l’enfant (de 6 à 12 ans) que chez l’adolescent (de 13 à 17 ans) ou l’adulte. Après la prise orale de guanfacine en doses multiples de 4 mg, la C_max s’est

établie à 10 et 7 ng/mL, et l’ASC, à 162 et 116 ng∙h/mL, respectivement chez des enfants (de 6 à 12 ans) et des adolescents (de 13 à 17 ans). Ces différences sont probablement attribuables au plus faible poids corporel des enfants.

Insuffisance hépatique :

L’effet d’une atteinte hépatique sur le comportement pharmacocinétique de la guanfacine n’a pas été évalué chez l’enfant ni chez l’adolescent (âgés de 6 à 17 ans). Le foie assure l’élimination d’environ 50 % de la guanfacine chez l’adulte (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

Insuffisance rénale :

L’effet d’une atteinte rénale sur le comportement pharmacocinétique de la guanfacine n’a pas été évalué chez l’enfant ni chez l’adolescent (âgés de 6 à 17 ans). Chez le patient traité par hémodialyse, environ 15 % de la clairance totale de la guanfacine est attribuable à la dialyse (voir 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale).

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à température ambiante, entre 15 °C et 30 °C.

Tout produit médicamenteux inutilisé doit être mis au rebut conformément aux exigences locales en vigueur.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : chlorhydrate de guanfacine

Nom chimique : monochlorhydrate de N-amidino-2-(2,6-dichlorophényle) acétamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₉H₉Cl₂N₃O·HCl 282,56 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de guanfacine est une blanc ou presque blanche, qui est modérément soluble dans l’eau. Il présente une solubilité relativement élevée dans le méthanol, est modérément soluble dans l’alcool et légèrement soluble dans l’acétone.

14. Études cliniques

14.1. Études cliniques par indication

Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude

^a Seuls les patients pesant moins de 110 lb pouvaient recevoir la dose de 1 mg par répartition aléatoire.

L’efficacité de guanfacine dans le traitement du TDAH a été établie dans le cadre de deux études au cours desquelles l’emploi de cet agent en monothérapie chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans, inclusivement, a été comparé à celui d’un placebo (études 1 et 2) et d’une autre étude en monothérapie contrôlée par placebo chez des adolescents (âgés de 13 à 17 ans). L’évaluation des signes et des symptômes du TDAH a porté sur la variation des scores attribués sur l’échelle IV du TDAH (échelle ADHD-RS-IV) entre le début et la fin des études. Les doses administrées durant ces études allaient de 1 à 4 mg par jour chez les enfants et de 1 à 7 mg chez les adolescents.

L’étude 4 visait à évaluer l’innocuité et l’efficacité de guanfacine administré en association avec des psychostimulants (préparations à plus longue durée d’action de sels mixtes dont le seul ingrédient actif est l’amphétamine, le dimésylate de lisdexamfétamine, le chlorhydrate de méthylphénidate à libération prolongée, le chlorhydrate de méthylphénidate et le chlorhydrate de dexméthylphénidate). Cette étude portait sur des enfants et des adolescents ayant entre 6 et 17 ans, atteints de TDAH confirmé et dont la réponse aux psychostimulants était sous-optimale. Les patients ont continué de prendre le psychostimulant le matin et une dose de guanfacine ou un placebo pris le matin ou en soirée.

L’évaluation des symptômes de TDAH a porté sur la variation des scores attribués sur l’échelle ADHD-RS-IV entre le début et la fin de l’étude. Les parents ont réalisé une évaluation hebdomadaire séparée des symptômes de TDAH observés chez leur enfant le matin (avant d’aller à l’école) et en soirée (avant le coucher), sur l’échelle indicielle globale de Conners-parents (CGI-P).

Résultats de l’étude

Études de courte durée en monothérapie

^a Valeurs de p et intervalle de confiance (IC) à 95 % obtenus grâce au test de Dunnett de comparaison multiple des moyennes

^b L’analyse des sous-groupes d’âge a révélé une efficacité statistiquement significative seulement chez les enfants de 6 à 12 ans.

^c Seuls les patients pesant moins de 110 lb pouvaient recevoir la dose de 1 mg par répartition aléatoire.

À la fin de l’étude 1, l’amélioration des scores ADHD-RS-IV totaux était significativement plus grande dans chacun des groupes affectés au de guanfacine (administré aux doses de 2, de 3 et de 4 mg) que dans les groupes placebo (p < 0,001). Chez les patients qui prenaient du de guanfacine, les scores ADHD-RS-IV ont commencé à s’améliorer de 2 à 3 semaines après le début du traitement.

Lorsque les données ont été examinées en fonction des sous-groupes d’âge, il a été constaté que seuls les enfants de 6 à 12 ans ont présenté des améliorations pertinentes sur le plan clinique.

L’amélioration du score ADHD-RS-IV total, observée au terme de l’analyse du principal paramètre d’efficacité, est appuyée par les résultats de l’examen des scores attribués sur les sous-échelles ADHD-RS-IV d’hyperactivité-impulsivité et d’inattention, sur l’échelle CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement), sur l’échelle d'évaluation Conners pour les parents, version révisée abrégée (CPRS-R:S) et sur l’échelle d'évaluation Conners pour les enseignants.

À la fin de l’étude 2, l’amélioration des scores ADHD-RS-IV totaux était significativement plus grande dans chacun des groupes affectés à de guanfacine (administré aux doses de 2, de 3 et de 4 mg), ainsi que dans le groupe ayant reçu la dose de 1 mg (patients pesant entre 24,95 et 49,89 kg [de 55 à 110 lb]), que dans les groupes placebo (p < 0,02).

Lorsque les données ont été examinées en fonction des sous-groupes d’âge, il a été constaté que seuls les enfants de 6 à 12 ans ont présenté des améliorations pertinentes sur le plan clinique.

L’amélioration du score ADHD-RS-IV total, observée au terme de l’analyse du principal paramètre d’efficacité, est appuyée par les résultats de l’examen des scores attribués sur les sous-échelles ADHD-RS-IV d’hyperactivité-impulsivité et d’inattention, sur l’échelle CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement) et sur l’échelle d'évaluation Conners pour les parents, version révisée abrégée (CPRS-R:S).

Entre le début et la fin de l’étude 3, le score total à l’échelle ADHD-RS-IV des sujets du groupe recevant des comprimés de guanfacine s’est amélioré de façon significativement supérieure (p < 0,001) à celui des sujets qui ont reçu un placebo.

L’amélioration du score ADHD-RS-IV total, observée au terme de l’analyse du principal paramètre d’efficacité, est appuyée par les résultats de l’examen des scores attribués sur l’échelle CGI-S (Clinical Global Impression of Severity), sur les sous-échelles ADHD-RS-IV d’hyperactivité-impulsivité et d’inattention ainsi que sur l’échelle CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement).

Aucune étude comparative de l’efficacité du traitement de longue durée (plus de 9 semaines) n’a été menée chez les enfants âgés de 6 à 12 ans ni (de plus de 15 semaines) chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans.

Étude de courte durée sur l’emploi de chlorhydrate de guanfacine comme traitement d’appoint

^a Moyenne des moindres carrés et valeur de p fondées sur la somme des carrés de type III, à partir du modèle d’analyse de covariance tenant compte de la variation des valeurs de départ, où le groupe de traitement et le type de psychostimulant sont considérés comme des effets fixes et la valeur de départ, comme une covariable ^b Valeur de p pour les doses de guanfacine prises le matin et en soirée, obtenue grâce au test de Dunnett de comparaison multiple

^c Valeur de p pour toutes les doses de guanfacine confondues, tirée d’un test t; analyse secondaire de l’efficacité

À la fin de l’étude 4, les baisses moyennes des scores ADHD-RS-IV totaux étaient significativement plus importantes dans les groupes qui avaient reçu comprimés de guanfacine plutôt qu’un placebo en traitement d’appoint à une dose stable de psychostimulant, que les comprimés de guanfacine aient été pris le matin ou en soirée (respectivement p = 0,002 et p < 0,001). L’amélioration des scores attribués sur les sous-échelles ADHD-RS-IV d’hyperactivité-impulsivité et d’inattention était significativement plus grande dans les deux groupes traités que dans le groupe placebo, quel que soit le moment de l’administration.

Le pourcentage de patients ayant montré une réponse au traitement (définie comme une réduction

≥ 25 % du score ADHD-RS-IV total par rapport au score de départ) s’établissait à 69,7 % dans le groupe placebo, à 79,2 % dans le groupe chlorhydrate de guanfacine administré le matin et à 83,1 % dans le groupe guanfacine administré en soirée. Les résultats montrent une différence statistiquement significative par rapport au placebo dans le groupe ayant reçu des comprimés de guanfacine administrés en soirée, mais pas dans le groupe ayant reçu des comprimés de guanfacine administrés le matin.

Les scores totaux enregistrés par les parents sur l’échelle indicielle globale de Conners (CGI-P) sont venus confirmer les résultats obtenus dans l’analyse du paramètre principal d’évaluation.

Aucune étude comparative de l’efficacité du traitement d’appoint de longue durée (plus de 9 semaines) n’a été menée.

Autres études cliniques

Une étude de 9 semaines menée à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo visait à comparer les comprimés de chlorhydrate de guanfacine pris en dose optimisée et un placebo chez des enfants de 6 à 12 ans atteints de TDAH et présentant des symptômes oppositionnels (n = 217). L’évaluation des symptômes oppositionnels reposait sur la variation des scores attribués par les parents entre le début et la fin de l’étude, sur la sous-échelle de comportements oppositionnels de l’échelle intégrale et révisée de Conners (CPRS-R:L). À la fin de l’étude, les comprimés de guanfacine se sont révélés significativement supérieurs au placebo pour ce qui est de la réduction moyenne de ce score. Les résultats obtenus sur les sous-échelles ADHD-RS-IV d’hyperactivité-impulsivité et d’inattention sont venus appuyer les résultats enregistrés pour les principaux paramètres évalués lors de l’étude pivot. Il en est de même pour les résultats obtenus sur les échelles CGI-I et CGI-S, et à l’évaluation en 40 points des troubles des conduites sur l’échelle de New York d’évaluation par les parents (NYPRS-S) quant au traitement des symptômes oppositionnels et des troubles des conduites chez les enfants atteints de TDAH confirmé.

Une étude de 9 semaines menée à double insu avec répartition aléatoire des sujets visait à comparer l’efficacité des comprimés de guanfacine pris en dose optimisée une fois par jour, le matin ou en soirée, à celle d’un placebo chez des enfants de 6 à 12 ans. Les symptômes du TDAH ont été évalués d’après la variation des scores totaux attribués sur l’échelle ADHD-RS-IV entre le début et la fin de l’étude. L’amélioration obtenue avec les comprimés de guanfacine pour ce qui est des scores enregistrés sur l’échelle ADHD-RS-IV entre le début et la fin de l’étude s’est révélée significativement supérieure à celle observée avec le placebo (p < 0,001), quel que soit le moment de son administration (le matin ou en soirée). Les résultats enregistrés sur l’échelle révisée et abrégée de Conners (CPRS-R:S) sont venus confirmer les résultats obtenus à l’analyse du paramètre principal d’évaluation. Les scores totaux enregistrés sur l’échelle CPRS, de même que le score global obtenu sur l’échelle WFIRS-P (Weiss Functional Impairment Rating Scale – Parent) et les sous-échelles WFIRS-P consacrées aux domaines Famille, Apprentissage et école, Rendement scolaire, Comportement à l’école, Vie sociale et Prise de risques appuient également les résultats obtenus à l’analyse du paramètre principal d’évaluation.

Une étude d’innocuité et de tolérabilité de 15 semaines menée à double insu visait à comparer les effets des comprimés de guanfacine pris en dose optimisée et à ceux d’un placebo sur le temps de réaction de choix, dans le cadre d’un test tiré de la batterie CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery), chez des patients âgés de 6 à 17 ans (n = 182). Les patients ont vu leur dose augmenter jusqu’à l’obtention d’une dose optimale située entre 1 et 3 mg. Rien n’indique que les comprimés de guanfacine aient ralenti le temps de réaction plus que le placebo. L’échelle illustrée de somnolence à 5 points (PSS), conçue pour évaluer l’envie de dormir chez les enfants d’âge scolaire et les adolescents, a servi à évaluer

la somnolence toute la journée, tout au long de l’étude. Les résultats consignés par les patients et un observateur (professionnel de la santé) sur l’échelle PSS étaient comparables entre les groupes traité et témoin pour ce qui est de la somnolence diurne en classe. Cependant, les résultats consignés par les patients et un observateur (parent) incitent à penser que les sujets recevant des comprimés de guanfacine étaient plus somnolents que les sujets témoins durant les heures précédant le coucher. Ces tendances ont été observées tout au long de l’étude. La fréquence et l’intensité de l’effet sédatif observé durant cette étude se comparaient à celles notées durant les études pivots.

14.2. Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative croisée, à répartition aléatoire et à dose unique portant sur les comprimés à libération prolongée Apo-Guanfacine XR à 4 mg (Apotex Inc.) et les comprimés Intuniv XR^® à 4 mg (Shire Pharma Canada ULC) a été menée auprès de volontaires masculins nourris et en bonne santé. Les résultats observés chez les 38 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 11 – Résumé de l’étude de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative croisée, à répartition aléatoire et à dose unique portant sur les comprimés à libération prolongée Apo-Guanfacine XR à 4 mg (Apotex Inc.) et les comprimés Intuniv XR^® à 4 mg (Shire Pharma Canada ULC) a été menée auprès de volontaires masculins en bonne santé et à jeun. Les

résultats observés chez les 96 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 12 – Résumé de l’étude de biodisponibilité comparative

16. Toxicologie non clinique

La guanfacine n’a pas eu d’effet cancérogène au cours des études d’une durée de 78 semaines menées sur des souris et des études de 102 semaines menées sur des rats et comportant l’emploi de doses jusqu’à 6,8 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l’humain (0,12 mg/kg/jour, calculées en fonction de la surface corporelle du sujet [mg/m²]).

La guanfacine n’a pas eu d’effet génotoxique dans divers modèles expérimentaux, notamment dans le cadre du test d’Ames et de la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro; toutefois, les anomalies du nombre de chromosomes (polyploïdie) se sont révélées légèrement plus nombreuses durant le deuxième test.

Aucun effet indésirable touchant la fertilité n’a été observé chez des rats et des rates qui avaient été exposés à des doses jusqu’à 22 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l’humain (en mg/m²).

Les essais menés sur des rates ont permis de constater que la guanfacine traverse le placenta. Cependant, rien n’indique que la guanfacine ait été nocive pour les fœtus de rates et de lapines qui avaient reçu cet agent en doses respectivement 4 et 2,7 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l’humain (0,12 mg/kg/jour, calculées en fonction de la surface corporelle du sujet

[mg/m²]). L’exposition de lapines et de rates à des doses plus fortes encore (13,5 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l’humain) s’est traduite par la baisse de la survie fœtale et des manifestations de toxicité maternelle.

1. 17.

   Monographies de référence

   1. 1. INTUNIV XR^® en comprimés, 1 mg, 2 mg et 4 mg, numéro de contrôle 298089, Monographie du produit, Takeda Canada Inc. 2025-10-14.