Apo-Imiquimod : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Des études in vitro ont montré que l’imiquimod entraîne la libération de l’interféron alpha (IFN-α) et d’autres cytokines à partir des monocytes, des macrophages et des kératinocytes humains. Les types de cytokines produites varient selon l’origine du tissu cellulaire. L’application topique in vivo de crème d’imiquimod sur la peau de souris a pour effet d’augmenter les concentrations d’IFN et de facteur de nécrose des tumeurs par rapport aux souris non traitées. Les propriétés d’induction des cytokines de l’imiquimod peuvent être responsables de son activité contre les condylomes génitaux et périanaux, car ce produit n’a aucune activité antivirale directe dans des cultures cellulaires. La portée clinique de ces observations est cependant inconnue.

Pharmacodynamique

Carcinome basocellulaire superficiel (CBCs)

Le mode d’action de l’imiquimod dans le traitement du carcinome basocellulaire superficiel (CBCs) est inconnu. Une étude clinique portant sur six sujets indique que l’imiquimod stimule l’infiltration de lymphocytes T, de cellules dendritiques et de macrophages dans les lésions de carcinome basocellulaire.

Kératose actinique

Le mode d’action de l’imiquimod dans le traitement des lésions associées à la kératose actinique (KA) est inconnu. Les phénomènes décrits ci-après ont été observés, mais la signification clinique de ces observations dans la KA est inconnue. Dans une étude menée auprès de 58 patients atteints de KA et traités par l’imiquimod 3 fois par semaine, on a noté une augmentation de la réponse des biomarqueurs sensibles à l’imiquimod après 16 semaines d’administration, comparativement à la réaction observée après l’administration de la première dose. Dans le cas de l’antagoniste du récepteur de l’interleukine-1, la concentration médiane observée à la suite d’administrations multiples était moins de 2 fois plus élevée qu’après une seule administration; dans le cas de l’IFN-α, elle n’était pas plus que 3 fois plus élevée. Enfin, dans le cas de la 2’5’-oligoadénylate synthétase, elle était environ 3 fois plus élevée.

Condylomes génitaux externes

L’imiquimod n’a pas d’activité antivirale directe dans les cultures cellulaires. Une étude menée auprès de 22 patients atteints de condylomes génitaux ou périanaux et comparant l’imiquimod à un placebo révèle que l’imiquimod entraîne la production, dans la région traitée, d’ARN messagers codant pour des cytokines, entre autres de l’IFN-α. De plus, à la suite du traitement, l’ARN messager du VPHL1 et l’ADN du VPH étaient considérablement réduits. La portée clinique de ces observations est cependant inconnue.

Pharmacocinétique

L’absorption percutanée de l’imiquimod a été étudiée sur une peau saine intacte, sur une peau de condylomes génitaux et sur des lésions cutanées sur une peau endommagée par le soleil. Une étude menée auprès de 6 sujets sains ayant reçu une seule application topique de crème d’imiquimod-¹⁴C (5 mg) a révélé que l’absorption percutanée d’imiquimod-¹⁴C était minime. Aucune radioactivité n’a été détectée dans le sérum des sujets (la limite inférieure de détection est de 1 ng/ml) et moins de 0,9 % de la dose radiomarquée a été éliminée dans l’urine et les selles à la suite de l’application topique.

L’absorption générale de l’imiquimod par voie percutanée au niveau des lésions a été observée chez 12 patients atteints de condylomes génitaux ou périanaux, traités 3 fois par semaine avec une quantité de crème d’imiquimod à 5 % suffisant à recouvrir la région des condylomes (dose moyenne : 4,6 mg d’imiquimod) pendant 16 semaines. Des concentrations maximales moyennes (médianes) du médicament de 0,3 (0,1) ng/ml ont été observées après 16 semaines de traitement. L’excrétion urinaire moyenne (médiane) à la suite de la dernière dose administrée à la seizième semaine, exprimée en pourcentage de la dose administrée estimée, correspondait à 0,24 (0,09) et à 2,52 (1,2) % des quantités administrées aux hommes et aux femmes respectivement, ce qui donne à penser qu’il pourrait exister des différences entre les sexes dans le degré d’absorption ou d’excrétion.

De même, on a étudié l’absorption générale de l’imiquimod par voie percutanée chez 58 patients atteints de KA qui ont reçu le traitement en trois applications hebdomadaires pendant 16 semaines. Les concentrations sériques maximales du médicament à la fin de la seizième semaine ont été observées entre 9 et 12 heures. Les valeurs moyennes (médianes) de ces concentrations ont été environ de 0,1 (0,1), de 0,2 (0,2) et de 3,5 (1,6) ng/ml respectivement pour des applications au visage (12,5 mg d’imiquimod, 1 sachet d’une dose unitaire), sur le cuir chevelu (25 mg, 2 sachets) et sur les mains et les bras (75 mg, 6 sachets). On n’a pas calculé la surface de peau ayant fait l’objet d’une application au sein des groupes de patients ayant reçu le médicament sur le cuir chevelu ainsi que sur les mains et les bras. On n’a pas observé de proportionnalité dans les doses, même si les paramètres pharmacocinétiques (Cmax et aire sur la courbe) avaient tendance à augmenter avec la dose. Il semble que l’exposition générale puisse dépendre davantage de la surface de peau traitée que de la quantité de médicament appliquée. La demi-vie apparente du médicament à la suite de son administration topique a été évaluée à 26 heures, ce qui est environ dix fois plus élevé que la demi-vie apparente de 2 heures observée à la suite de l’administration sous-cutanée. Cette valeur pourrait indiquer une rétention prolongée du médicament dans la peau. L’excrétion urinaire moyenne (médiane) à la seizième semaine correspondait respectivement à 0,18 (0,14), à 0,24 (0,24) et à 0,12 (0,09) % de la dose administrée à la suite de l’application au visage, sur le cuir chevelu ainsi que sur les mains et les bras. L’excrétion urinaire la plus élevée jamais mesurée a été inférieure à 0,6 % de la dose appliquée à la seizième semaine.

Étude comparative de bioéquivalence clinique

L’objectif de cette étude était de déterminer l’équivalence thérapeutique de la crème APO-IMIQUIMOD à 5 % (Apotex inc.) avec celle d’Aldara^MC (Imiquimod) en crème à 5 % (3M Pharmaceuticals Canada) dans le traitement de la kératose actinique (KA), avec un intervalle de confiance à 90 % pour la différence et une marge d’équivalence de 20 %.

Une étude multicentrique, à double insu, à répartition aléatoire, contrôlée par un excipient, en groupes parallèles a été menée auprès d’hommes et femmes âgés d’au moins 18 ans, présentant 4 à 8 lésions non hyperkératotiques, non hypertrophique de la KA, localisées au niveau d’une zone contiguë de 25 cm² sur un visage ou un cuir chevelu qui devient chauve. Les patients devaient appliquer le médicament à l’étude sur la zone cible à traiter deux fois par semaine pendant 16 semaines. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le taux de disparition totale des lésions de KA à la semaine 24 (8 semaines après le traitement). Le tableau suivant est un sommaire des résultats sur l’efficacité :

Taux de disparition complète à la semaine 24 chez les patients atteints de kératose actinique

NOTE : Le taux de disparition complète correspond à la proportion de sujets ne présentant aucune lésion de KA visibles sur le plan clinique sur la zone traitée à la semaine 24.

NOTE : L’équivalence thérapeutique entre la préparation testée et le traitement de référence est démontrée à partir du taux de disparition complète à la semaine 24.

NOTE : La supériorité du traitement actif par rapport à l’excipient est testée au moyen du taux de disparition complète à la semaine 24.

a. La différence est obtenue par soustraction entre le taux de disparition complète à la semaine 24 obtenu avec le traitement de référence et celui obtenu avec le traitement testé.

b. L’intervalle de confiance à 90 % de la différence est calculé par la méthode de Wald avec correction de Yates pour la continuité.

c. DOR : dernière observation reportée

d. La différence correspond à la soustraction du taux de disparition complète à la semaine 24 de chaque traitement actif. e. La valeur p provient d’un test Z de correction pour la continuité.

La crème APO-IMIQUIMOD à 5 % a démontré l’équivalence thérapeutique par rapport à Aldara^MC à 5 % pour ce qui est du taux de disparition complète des lésions chez les sujets atteints de kératose actinique.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

La crème APO-IMIQUIMOD (imiquimod) est indiquée chez les adultes immunocompétents pour :

• le traitement des carcinomes basocellulaires superficiels (CBCs) primaires confirmés à la biopsie, d’un diamètre maximal de 2,0 cm, situés sur le tronc (à l’exclusion de la région anogénitale), le cou ou les extrémités (à l’exclusion des mains et des pieds), qui peuvent par ailleurs être enlevés par une simple excision chirurgicale chez des patients qui, en consultation avec leur médecin, ont choisi de ne pas avoir recours à un traitement chirurgical et qui acceptent de se plier à un suivi régulier. N.B. : l’excision chirurgicale est le traitement de choix habituel de ces CBCs. Bien que la crème d’imiquimod se soit révélée efficace dans l’élimination rapide des CBCs dans environ 75 % des cas, il n’existe aucune donnée comparant directement la crème d’imiquimod avec l’excision chirurgicale.
• le traitement de la kératose actinique typique, non hyperkératosique et non hypertrophique au visage ou sur des zones de calvitie du cuir chevelu.
• le traitement des condylomes génitaux et périanaux externes et des condylomes acuminés.

CONTRE-INDICATIONS

La crème APO-IMIQUIMOD (imiquimod) est contre-indiquée chez les personnes ayant des antécédents de réaction de sensibilité à l’un ou à l’autre de ses composants. Si l’on observe une hypersensibilité au médicament, il convient de suspendre le traitement.

MISES EN GARDE

Après le traitement d’un CBCs par la crème d’imiquimod, la région traitée doit faire l’objet d’un suivi régulier parce que l’imiquimod est généralement moins efficace que la chirurgie dans le traitement du CBCs et parce que l’efficacité et l’innocuité à long terme de l’imiquimod dans le traitement du CBCs n’ont pas encore été établies.

Le diagnostic histologique du carcinome basocellulaire superficiel doit être établi avant le traitement étant donné que la crème d’imiquimod n’a pas été évaluée dans le traitement d’autres types de carcinomes basocellulaires, y compris les types nodulaire et de morphée (avec fibrose ou sclérose), et n’est pas recommandée pour le traitement d’autres sous-types de CBC que le superficiel.

La crème d’imiquimod n’a pas été évaluée dans le traitement du CBCs sur le visage, la tête, les mains, les pieds ou dans la région anogénitale.

L’efficacité de la crème d’imiquimod dans la prévention du carcinome spinocellulaire (CSC) associé à la KA n’a pas été établie. Chez un sujet qui avait participé à un essai clinique sur l’imiquimod et qui avait obtenu l’élimination complète de ses lésions de KA après un traitement par l’imquimod, un CSC in situ est apparu dans la région traitée dans les 12 à 18 mois suivant le traitement (voir PHARMACOLOGIE, Études cliniques).

La crème d’imiquimod n’a pas été évaluée dans le traitement des condylomes urétraux, intravaginaux, cervicaux, rectaux ou intra-anaux causés par le virus du papillome humain (VPH) et elle n’est pas recommandée pour ces affections.

Des réactions d’hypersensibilité (urticaire) et de l’érythème polymorphe ont été signalées chez des patients traités par la crème d’imiquimod. On n’a pas établi de lien de cause à effet entre le traitement et ces réactions, et aucun autre cas similaire n’a été rapporté dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Si de telles manifestations se produisent, il convient de suspendre immédiatement le traitement par la crème d’imiquimod.

On a parfois signalé des cas d’hypopigmentation et d’hyperpigmentation locale à la suite du traitement par la crème d’imiquimod. Les rapports de pharmacovigilance donnent à penser que ces modifications de la pigmentation de la peau pourraient être permanentes chez certains patients.

PRÉCAUTIONS

générales

L’administration de la crème d’imiquimod n’est pas recommandée avant cicatrisation des tissus traités par un autre médicament ou par chirurgie. La crème d’imiquimod risque d’exacerber les inflammations cutanées.

Les réactions cutanées locales, comme l’érythème, l’érosion, l’excoriation, la desquamation et l’œdème, sont courantes.

Dans le cas d’une réaction cutanée locale grave, enlever la crème en lavant la région traitée avec un savon doux et de l’eau. Il est possible de reprendre le traitement avec la crème d’imiquimod une fois la réaction cutanée résorbée.

L’efficacité et l’innocuité de la crème d’imiquimod n’ont pas été établies chez les patients atteints de nævomatose basocellulaire ou de xeroderma pigmentosum.

Dans le traitement de la kératose actinique, l’innocuité de l’application de la crème d’imiquimod sur des surfaces de peau dépassant 25 cm² n’a pas été établie.

L’innocuité et l’efficacité de la crème d’imiquimod chez les patients immunodéprimés n’ont pas été établies.

Des signes et des symptômes généraux pseudogrippaux, y compris une sensation de malaise, de la fièvre, des nausées, des myalgies et des frissons, peuvent se manifester et il peut être nécessaire d’interrompre le traitement.

La crème d’imiquimod doit être administrée avec précaution aux patients atteints d’une affection auto-immune préexistante. De rares cas d’exacerbation d’une affection auto-immune ont été signalés chez des patients traités avec la crème d’imiquimod.

La crème d’imiquimod peut exacerber les affections inflammatoires de la peau, dont la maladie homologue chronique.

Durant la période d’utilisation de la crème d’imiquimod, l’exposition à la lumière solaire (y compris aux lampes solaires) doit être évitée ou réduite à cause des risques accrus d’insolation. On doit conseiller aux patients traités par la crème d’imiquimod de se protéger en portant des vêtements adéquats (y compris un chapeau). L’utilisation de la crème d’imiquimod est déconseillée chez les patients souffrant d’insolation tant qu’ils n’ont pas récupéré complètement. Les patients susceptibles d’être très exposés au soleil, notamment à cause de leur profession, et les patients très sensibles au soleil doivent faire preuve de prudence s’ils utilisent la crème d’imiquimod. La phototoxicité associée à la crème d’imiquimod n’a pas été évaluée adéquatement. L’augmentation de la cancérogénicité attribuable aux rayons ultraviolets n’est pas nécessairement dépendante des mécanismes liés à la phototoxicité. Dans une étude de photocancérogénicité menée chez des animaux, on a observé une réduction du temps de formation des tumeurs cutanées (voir Cancérogénicité, mutagenèse et altération de la fécondité), malgré l’absence de phototoxicité observée chez l’humain (voir PHARMACOLOGIE, Études cliniques). Par conséquent, il serait plus prudent que les patients réduisent leur exposition à la lumière solaire naturelle ou artificielle.

Cancérogénicité, mutagenèse et altération de la fécondité

Des essais in vivo étalés sur 2 ans, menés sur des rats Wistar (administration orale quotidienne de 3 mg/kg au maximum) et des souris CD-1 (application topique de 4,5 mg/kg au maximum, 3 fois par semaine), n’ont mis en évidence aucun signe de cancérogénicité chez les rats mâles et femelles ni chez les souris femelles. Le taux de tumeurs hépatiques chez les souris mâles exposées à la concentration la plus élevée était supérieur au taux du groupe témoin. Toutefois, le nombre de tumeurs observées se situait à l’intérieur de la fourchette des taux d’apparition de tumeurs relevés dans le passé chez les souris CD-1. Il est généralement admis que l’augmentation du nombre de tumeurs hépatiques chez les souris mâles, liée à une absence d’autres réponses néoplasiques chez les rats ou les souris, n’est pas un indicateur de cancérogénicité pour les humains.

Dans une étude sur la photocancérogénicité chez les souris nude, les animaux ont reçu la crème d’imiquimod 3 fois par semaine à des concentrations d’imiquimod de 0,03 %, de 0,1 % et de 0,3 %, et ils ont subi une irradiation par de la lumière solaire ultraviolette 5 jours par semaine pendant 40 semaines. Les animaux ont ensuite été observés pendant 12 autres semaines. La crème contenant l’excipient a favorisé l’apparition de tumeurs cutanées provoquées par les rayons ultraviolets. La crème d’imiquimod n’a pas exercé d’effets supplémentaires sur l’apparition des tumeurs supérieurs à ceux exercés par l’excipient (c’est-à-dire que l’ajout, à l’excipient, du principe actif (imiquimod) n’a pas entraîné l’apparition de plus de tumeurs qu’avec l’excipient seul).

Femme enceinte

L’imiquimod n’a démontré aucun effet tératogène au cours d’études menées chez le rat ou le lapin. On a observé chez les rates soumises à une dose toxique élevée pour la mère (28 fois la dose humaine en mg/m²) une réduction du poids des petits et un retard de l’ossification. Cependant, il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes. Comme les études portant sur la reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réaction humaine, ce médicament ne devrait être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité bien définie.

Femme qui allaite

Il n’a pas été établi que l’imiquimod en administration topique est sécrété dans le lait maternel.

Utilisation chez les enfants

L’innocuité et l’efficacité de la crème chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Utilisation chez les personnes âgées

Même si aucune différence essentielle n’a été notée entre patients âgés et jeunes patients, en ce qui a trait à l’innocuité et à l’efficacité du médicament, on ne peut exclure une sensibilité accrue chez les personnes âgées. Sur les 185 patients des groupes traités 5 fois par semaine dans les études cliniques évaluant la crème d’imiquimod dans le traitement du CBCs, 65 (35 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 25 (14 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Sur les 215 patients des groupes traités 2 fois par semaine dans les études cliniques évaluant la crème d’imiquimod dans le traitement des lésions de kératose actinique, 127 (59 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 60 patients (28 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence n’a été constatée entre ces patients et les sujets plus jeunes quant à l’innocuité ou l’efficacité. Aucune autre expérience clinique n’a permis d’observer de différence au niveau des réactions entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

On n’a pas établi d’interaction entre la crème d’imiquimod et d’autres médicaments.

Puisque l’imiquimod est un modificateur de la réponse immunitaire, il n’est pas recommandé de l’utiliser en concomitance avec des immunosuppresseurs comme le tacrolimus, le pimecrolimus, le mofétilmycophénolate, la cyclosporine ou le méthotrexate.

L’utilisation concomitante de corticostéroïdes peut diminuer l’efficacité de l’imiquimod.

EFFETS INDÉSIRABLES

Carcinome basocellulaire superficiel

Les données fournies ci-dessous portent sur l’exposition à la crème d’imiquimod ou à un placebo chez 364 patients admis à deux études à double insu contrôlées par placebo (excipient) dans lesquelles des patients atteints d’un CBCs ont appliqué la crème d’imiquimod ou le placebo sur la lésion visée 5 fois par semaine pendant 6 semaines.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés sont des réactions cutanées locales et au point d’application, entre autres l’érythème, l’œdème, l’induration, l’érosion, la desquamation, la formation de croûtes, les démangeaisons et les sensations de brûlure au point d’application. Les effets indésirables qui ont le plus souvent exigé une intervention clinique (par exemple, suspension temporaire du traitement, retrait de l’étude) ont été les réactions cutanées locales et au point d’application : il y a eu une suspension temporaire du traitement chez 10 % (19/185) des patients. Le nombre moyen de doses non reçues par patient en raison de la suspension temporaire du traitement était de sept, sur une plage de valeurs s’étendant de 2 à 22 doses : 79 % (15/19) des patients ont repris le traitement après la période de repos. Au total, durant les études cliniques, 2 % (4/185) des patients ont cessé le traitement en raison de réactions cutanées locales ou au point d’application. La fréquence de réactions au point d’application rapportée par plus de 1 % des sujets durant la période de traitement de 6 semaines est résumée dans le tableau ci-dessous.

Les réactions cutanées locales ont été comptabilisées séparément de l’effet indésirable « réaction au point d’application » afin de fournir une meilleure image des types particuliers de réactions locales susceptibles d’être observées. La fréquence et la gravité des réactions cutanées locales qui se sont produites durant les études contrôlées sont présentées dans le tableau suivant.

Les effets indésirables probablement ou possiblement causés par la crème d’imiquimod et signalés par plus de 1 % des patients comprennent les suivants :

Réactions au point d’application : réactions dans la région traitée (démangeaisons, sensations de brûlure, douleur, sensibilité, saignement, papules, infection, boutons)

Réactions dans une région éloignée : érythème

Organisme entier : dorsalgie

Troubles des globules blancs et du système réticulo-endothélial : adénopathie.

Dans les études sur le CBCs, 23 des 1266 patients (1,8 %) traités par l’imiquimod ont eu des infections au point d’application qui ont été traitées par des antibiotiques; la majorité de ces patients ont eu besoin d’une période d’interruption du traitement par la crème d’imiquimod. Dans toutes les études contrôlées par véhicule sur le CBC, une adénopathie a été signalée comme effet indésirable chez 12 des 672 patients (1,8 %) traités par l’imiquimod. Dans tous les groupes qui ont reçu de l’imiquimod 5 fois par semaine pendant les essais de phase II/III sur le CBC, 9 (1,7 %) des 518 patients pour lesquels des analyses de laboratoire avaient été effectuées avant et après le traitement présentaient un changement de grade de toxicité égal ou supérieur à 2 entre le début et la fin du traitement dans le nombre absolu de lymphocytes.

Kératose actinique

Les données fournies ci-dessous portent sur l’exposition à la crème d’imiquimod ou à un placebo chez 436 patients admis à deux études à double insu contrôlées par placebo (excipient) dans lesquelles les patients ont appliqué la crème d’imiquimod ou le placebo sur une région contiguë de 25 cm² de peau du visage ou de zones de calvitie du cuir chevelu, 2 fois par semaine pendant 16 semaines.

Dans des études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment signalés sont des réactions cutanées locales et au point d’application, entre autres l’érythème, la desquamation, la sécheresse de la peau, la formation de croûtes, les démangeaisons et les sensations de brûlure au point d’application. Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné une intervention clinique (par exemple, suspension temporaire du traitement, retrait de l’étude) ont été les réactions cutanées locales et au point d’application : 16 % (35/215) des patients ont eu besoin d’une suspension temporaire du traitement. Le nombre moyen de doses non reçues par patient en raison de la suspension temporaire du traitement était de 4, sur une plage de valeurs s’étendant de 1 à 11 doses : 91 % (32/35) des patients ont repris le traitement après la période de repos. Les études cliniques ont démontré que globalement, 2 % (5/215) des patients ont cessé le traitement en raison de réactions cutanées locales ou au point d’application, et un patient a interrompu l’étude en raison de l’apparition d’une urticaire. Un patient a contracté une infection bactérienne dans la région traitée.

Les réactions cutanées locales ont été comptabilisées séparément de l’effet indésirable « réaction au point d’application » afin de mieux refléter des types particuliers de réactions locales susceptibles d’être observées. Les réactions cutanées locales le plus fréquemment signalées ont été l’érythème, la desquamation et la sécheresse de la peau ainsi que la formation de croûtes. La fréquence et la gravité des réactions cutanées locales pendant les études cliniques contrôlées sont indiquées dans le tableau suivant.

Condylomes génitaux externes

Dans les études cliniques contrôlées, les effets indésirables le plus fréquemment signalés ont été des réactions cutanées locales et au point d’application; certains patients ont également rapporté des réactions générales. Ces réactions étaient généralement d’intensité faible à modérée; cependant, des réactions plus graves ont été signalées dans le cas d’application 3 fois par semaine. Ces réactions ont été plus fréquentes et plus intenses dans le cas d’application quotidienne que dans le cas d’applications 3 fois par semaine. Globalement, dans les études cliniques portant sur l’application 3 fois par semaine, 1,2 % (4/327) des patients ont cessé le traitement en raison de réactions cutanées locales ou au point d’application. La fréquence et la gravité des réactions cutanées locales pendant les études cliniques contrôlées sont indiquées dans le tableau suivant.

Des patients ayant reçu 3 applications de crème d’imiquimod par semaine ont également fait état de réactions cutanées éloignées. Les réactions graves étaient les suivantes chez les femmes : érythème (3 %), ulcération (2 %) et œdème (1 %); et chez les hommes : érosion (2 %) ainsi qu’érythème, œdème, induration, excoriation et desquamation (1 % dans chaque cas).

Les effets indésirables probablement ou possiblement reliés à la crème d’imiquimod signalés par plus de 5 % des patients sont indiqués ci-dessous; ils comportaient également de l’endolorissement, des symptômes pseudogrippaux et de la myalgie.

^aFréquences rapportées sans égard au lien de causalité avec la crème d’imiquimod.

Les effets indésirables possiblement ou probablement reliés à la crème d’imiquimod et signalés par plus de 1 % des patients comprennent les suivants :

Troubles au point d’application : réaction au niveau du condylome (sensation de brûlure, hypopigmentation, irritation, démangeaisons, douleurs, éruption, sensibilité, endolorissement, sensation de piqûre et sensibilité au toucher)

Réactions dans une région éloignée : (saignement, sensation de brûlure, démangeaisons, douleurs, sensibilité au toucher et eczéma marginé)

Organisme entier : fatigue, fièvre et symptômes pseudogrippaux

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique : céphalées

Troubles de l’appareil digestif : diarrhée

Troubles de l’appareil locomoteur : myalgie

Expérience postcommercialisation

Troubles au point d’application (découlant de l’application interne) : réactions cutanées locales, douleurs et gonflement, difficulté à uriner chez les femmes.

De rares cas d’apparition ou d’exacerbation d’une affection auto-immune (y compris la thyroïdite, la sclérose en plaques, la spondylarthropathie, le psoriasis et la colite ulcéreuse) ont été signalés en association avec le traitement par la crème d’imiquimod.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été signalés dans le cadre de l’utilisation de la crème d’imiquimod à 5 % après son homologation. Comme ces effets sont signalés de manière volontaire dans une population dont on ne connaît pas l’effectif, il n’est pas toujours possible d’établir avec fiabilité leur fréquence et leur lien causal avec l’exposition au médicament.

Troubles au point d’application : picotements au point d’application.

Organisme entier : œdème de Quincke.

Appareil cardiovasculaire : syndrome de fuite capillaire, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, œdème pulmonaire, arythmies (tachycardie, fibrillation auriculaire, palpitations), douleur thoracique, ischémie, infarctus du myocarde, syncope.

Appareil endocrinien : thyroïdite.

Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales.

Troubles hématologiques : diminution de la numération érythrocytaire, leucocytaire et plaquettaire (notamment purpura thrombopénique idiopathique), lymphome.

Troubles hépatiques : anomalies de la fonction hépatique.

Infections et infestations : herpès.

Troubles musculosquelettiques : arthralgie.

Troubles neuropsychiatriques : agitation, accident vasculaire cérébral, convulsions (y compris convulsions fébriles), dépression, insomnie, aggravation de la sclérose en plaques, parésie, suicide.

Troubles de l’appareil respiratoire : dyspnée.

Troubles de l’appareil urinaire : protéinurie.

Troubles de la peau et des annexes cutanées : dermatite exfoliatrice, érythème polymorphe, hyperpigmentation, cicatrice hypertrophiée.

Troubles vasculaires : syndrome de Schoenlein-Henoch.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Le surdosage de la crème d’imiquimod chez l’humain est peu probable en raison de son absorption percutanée minime. Les études animales montrent que la dose létale d’imiquimod administrée par voie transdermique chez le lapin est de plus de 5000 mg/kg. L’administration topique persistante d’une surdose de crème imiquimod peut provoquer des réactions cutanées locales graves.

L'effet indésirable le plus grave sur le plan clinique signalé à la suite de l’administration par voie orale de multiples doses d'imiquimod égales ou supérieures à 200 mg est l’hypotension, qui s’est résorbée à la suite d’administration de liquide par voie orale ou intraveineuse.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La fréquence d’application de APO-IMIQUIMOD (crème d’imiquimod) diffère selon l’indication.

Carcinome basocellulaire superficiel

Il faut appliquer APO-IMIQUIMOD (crème d’imiquimod) sur un CBCs confirmé par biopsie 5 fois par semaine, avant l’heure habituelle du coucher, et la laisser sur la peau pendant environ 8 heures. La zone traitée devrait comprendre une marge de 1 cm autour de la tumeur. La quantité de crème à appliquer

Avant d’appliquer la crème, le patient doit laver la région à traiter avec un savon doux et de l’eau et l’assécher parfaitement. Il faut appliquer la crème de façon à couvrir la région traitée, y compris une zone de 1 centimètre autour de la tumeur, et masser pour la faire pénétrer. Mettre en garde les sujets contre l’application de la crème dans les yeux ou à proximité. Environ 8 heures après l’application d’APO-IMIQUIMOD, enlever la crème en lavant la région traitée avec un savon doux et de l’eau. Un programme de 5 applications par semaine peut consister par exemple en l’application de la crème APO-IMIQUIMOD une fois par jour, du lundi au vendredi, avant le coucher.

Poursuivre le traitement par la crème APO-IMIQUIMOD pendant 6 semaines. Les réactions cutanées locales dans la région traitée sont courantes. Si le patient observe des signes ou symptômes dans la région traitée qui restreignent ses activités quotidiennes ou rendent difficile l’application de la crème, il doit communiquer avec son médecin. Une période de repos de plusieurs jours peut être indiquée, selon le degré d’inconfort du patient ou la gravité des réactions cutanées locales. Cependant, la période de traitement ne devrait pas être prolongée au-delà de 6 semaines en raison de l’omission de doses ou de périodes de repos.

Le médecin doit faire une démonstration de la technique d’administration adéquate de manière à maximiser l’effet du traitement par la crème APO-IMIQUIMOD. Il est recommandé de se laver les mains avant et après l’application de la crème. Ne pas recouvrir la région traitée.

Il est conseillé d’effectuer une visite de suivi environ 12 semaines après le traitement pour vérifier la disparition clinique des lésions dans la région traitée. La disparition précoce des lésions ne peut pas être adéquatement évaluée avant que les réactions cutanées locales ne se soient résorbées. En présence de signes cliniques de persistance de la tumeur lors de la visite de 12 semaines après le traitement, il faut envisager une biopsie ou une autre intervention; l’innocuité et l’efficacité d’un deuxième traitement par la crème APO-IMIQUIMOD n’ont pas été établies. Si jamais des lésions suspectes apparaissent dans la région traitée après 12 semaines, le patient doit les faire évaluer par un médecin.

La crème APO-IMIQUIMOD est présentée en sachets d’une dose unitaire de 250 mg chacun. On ne devrait pas appliquer plus du sixième d’un sachet de crème APO-IMIQUIMOD à la fois sur la région à traiter. Les sachets partiellement utilisés doivent être jetés et non réutilisés.

Kératose actinique

Appliquer la crème APO-IMIQUIMOD 2 fois par semaine avant le coucher sur une région du visage ou du cuir chevelu ne dépassant pas 25 cm² et laisser sur la peau pendant une période de 8 heures environ. Avant d’appliquer la crème, le patient doit laver la région à traiter avec du savon doux et de l’eau et l’assécher parfaitement. Il faut appliquer la crème et masser pour la faire pénétrer. Il faut éviter tout contact de la crème avec les yeux, les lèvres et les narines. Après la période de traitement, enlever la crème en lavant la région traitée avec du savon doux et de l’eau. Voici des exemples d’application de la crème 2 fois par semaine : lundi et jeudi; mardi et vendredi, avant le coucher.

Poursuivre le traitement par la crème APO-IMIQUIMOD pendant 16 semaines. Les réactions cutanées locales dans la région traitée sont courantes. Si le patient observe des signes ou symptômes dans la région traitée qui restreignent ses activités quotidiennes ou rendent difficile l’application de la crème, il doit communiquer avec son médecin. Une période de repos de plusieurs jours peut être indiquée, selon le degré d’inconfort du patient ou la gravité des réactions cutanées locales. Cependant, la période de traitement ne devrait pas être prolongée au-delà de 16 semaines en raison de l’omission de doses ou de périodes de repos.

Le médecin doit faire une démonstration de la technique d’administration adéquate de manière à maximiser l’effet du traitement par la crème APO-IMIQUIMOD. Il est recommandé de se laver les mains avant et après l’application de la crème.

La crème APO-IMIQUIMOD est présentée dans des sachets contenant une dose unitaire. On ne doit pas appliquer plus d’un sachet de crème APO-IMIQUIMOD à la fois sur la région à traiter. Les sachets partiellement utilisés doivent être jetés et non réutilisés. Ne pas recouvrir la région traitée.

Condylomes génitaux externes

Appliquer la crème APO-IMIQUIMOD (imiquimod) 3 fois par semaine avant le coucher et laisser la crème sur la peau pendant une période de 6 à 10 heures. Enlever la crème à la suite de la période de traitement en lavant la région traitée avec du savon doux et de l’eau. Voici des exemples d’application de la crème 3 fois par semaine : lundi, mercredi, vendredi ou mardi, jeudi, samedi, avant le coucher.

Poursuivre le traitement par la crème APO-IMIQUIMOD jusqu’à la disparition totale des condylomes génitaux et périanaux ou pendant une période maximale de 16 semaines. Les réactions cutanées locales (érythème) dans la région traitée sont courantes. Une période de repos de plusieurs jours peut être indiquée, selon le degré d’inconfort du patient ou la gravité des réactions cutanées locales. On peut reprendre le traitement une fois la réaction résorbée. Il est possible d’utiliser des pansements non occlusifs comme de la gaze ou des sous-vêtements en coton pour le traitement des réactions cutanées.

Le médecin doit faire une démonstration de la technique d’administration adéquate de manière à maximiser l’effet du traitement par la crème APO-IMIQUIMOD. Il est recommandé de se laver les mains avant et après l’application de la crème.

La crème APO-IMIQUIMOD est présentée dans des sachets à dose unitaire qui contiennent suffisamment de crème pour couvrir une région allant jusqu’à 20 cm². Éviter d’appliquer une quantité excessive de crème. Les patients appliquent eux-mêmes la crème APO-IMIQUIMOD sur les condylomes génitaux et/ou périanaux externes. Appliquer une mince couche de crème sur le condylome et masser pour la faire pénétrer. Ne pas recouvrir la région traitée.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse :

Dénomination commune : Imiquimod (USAN, DCI)

Dénomination chimique : 1-(2-méthylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine

Formule développée :

Formule moléculaire : C14H16N4

Poids moléculaire : 240,3 g/mol

Description : Pourdre cristalline blanche à blanc cassé

Solubilité : Insoluble dans l’eau, le méthanol et l’acétonitrile, mais soluble dans le diméthylsulfoxyde (3 mg/ml) et le diméthyl formamide.

pKa : 7,3-

Polymorphisme : Jusqu’à présent, les publications ne font état d’aucun composé polymorphe relatif à l’imiquimod.

Coefficient de partage : LogP = 3,01

Hygroscopicité : Non hygroscopique

Point de fusion : 292 à 294 °C

Composition :

Chaque gramme d’APO-IMIQUIMOD (imiquimod) en crème contient 50 mg d’imiquimod dans une base de crème composée d’alcool benzylique, d’hexadécan-1-ol, de glycérine, d’acide isostéarique, de parahydroxybenzoate de méthyle, de polysorbate 60, de propylparabène, d’eau purifiée, de parahydroxybenzoate de propyle, d’alcool stéarylique, de gelée de pétrole blanche et de gomme xanthane.

Stabilité et conservation :

Conserver entre 20 et 25 °C (68 °F et 77 °F). Ne pas congeler.

PRÉSENTATION

La crème APO-IMIQUIMOD (imiquimod) est offerte en sachets d’une dose unitaire de 250 mg chacun. Elle est vendue en boîte de 12 ou de 24 sachets.