Vyloma : monographie de produit

Gériatrie (> 65 ans)

Les données tirées des essais cliniques sur les verrues génitales externes sont trop peu nombreuses pour qu’on puisse évaluer les effets du traitement dans cette population (voir la section intitulée MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gériatrie).

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de la crème VYLOMA^MD chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir la section intitulée MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Pédiatrie).

Patients immunodéprimés

L’innocuité et l’efficacité de la crème VYLOMA^MD chez les patients immunodéprimés n’ont pas été établies (voir la section intitulée MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire). La crème VYLOMA^MD doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une affection auto-immune préexistante.

Généralités

Le traitement des verrues urétrales, intravaginales, cervicales, rectales ou intra-anales causées par le virus du papillome humain n’est pas recommandé.

Réactions inflammatoires locales

L’œdème et les réactions cutanées locales comme l’érythème, la formation de croûtes, la desquamation et la sécheresse de la peau sont fréquents.

Des réactions cutanées locales intenses, notamment un érythème, la formation de croûtes ainsi qu’une érosion ou une ulcération, peuvent se produire après quelques applications de crème VYLOMA^MD et nécessiter l’interruption du traitement (voir les sections intitulées EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La crème VYLOMA^MD peut exacerber les affections inflammatoires de la peau, dont la maladie du greffon contre l’hôte chronique.

Les réactions inflammatoires locales graves au niveau des organes génitaux externes féminins peuvent occasionner une enflure grave de la vulve susceptible d’occasionner une rétention urinaire. En cas d’enflure grave de la vulve, il convient d’interrompre ou d’abandonner le traitement.

L’application de la crème VYLOMA^MD sur une zone cutanée lésée à la suite d’un traitement médicamenteux ou d’une intervention chirurgicale n’est pas recommandée tant que la peau n’est pas cicatrisée.

Réactions générales

Des signes et des symptômes pseudo grippaux, comme de la fatigue, des nausées, de la fièvre, des myalgies, des arthralgies et des frissons, peuvent accompagner ou même précéder les réactions cutanées locales. Dans ce cas, il faut envisager d’ajuster la dose ou d’interrompre le traitement et de procéder à une évaluation du patient (voir la section intitulée EFFETS INDÉSIRABLES).

Carcinogenèse et mutagenèse

Dans une étude de photocarcinogénicité menée sur des souris glabres exposées à un rayonnement solaire ultraviolet, la crème d’imiquimod a favorisé la formation de tumeurs cutanées provoquées par les rayons UV, mais pas davantage que l’excipient en crème. L’excipient en crème administré en monothérapie a favorisé la formation de tumeurs cutanées provoquées par les rayons UV (voir la section intitulée TOXICOLOGIE, Carcinogénicité). Il faut conseiller aux patients d’exposer au minimum ou d’éviter d’exposer la ou les régions traitées à la lumière solaire naturelle ou artificielle pendant le traitement à VYLOMA^MD.

Immunitaire

L’innocuité et l’efficacité de la crème VYLOMA^MD chez les patients immunodéprimés n’ont pas été établies.

La crème topique VYLOMA^MD doit être administrée avec prudence aux patients qui présentent une affection auto-immune préexistante (notamment la thyroïdite, la sclérose en plaques, la spondylarthropathie, le psoriasis et la colite ulcéreuse) (voir la section intitulée EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation).

Sensibilité

Des réactions d’hypersensibilité (urticaire) et un érythème polymorphe ont été signalés chez des patients traités par la crème d’imiquimod, mais aucun lien de cause à effet n’a été établi. Si de telles manifestations se produisent, il faut cesser immédiatement le traitement par la crème VYLOMA^MD.

Populations particulières

Femmes enceintes

L’imiquimod ne s’est pas révélé tératogène dans des études de tératologie menées chez le rat et le lapin. Chez le rat, à une dose élevée toxique pour la mère (28 fois la dose recommandée chez l’humain, calculée en mg/m²), une diminution du poids des ratons et un retard de l’ossification ont été observés. Cependant, aucune étude valable et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte. Comme les études de reproduction menées chez l’animal ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l’humain, ce médicament doit être administré pendant la grossesse uniquement si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Femmes qui allaitent

On ignore si l’imiquimod, appliqué de façon topique, est excrété dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre la crème VYLOMA^MD à une femme qui allaite.

Pédiatrie (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la crème VYLOMA^MD chez les patients âgés de moins de 18 ans présentant des verrues génitales externes / périanales n’ont pas été établies.

Gériatrie (> 65 ans)

Sur les 399 patients traités par la crème VYLOMA^MD dans les études cliniques menées sur les verrues génitales externes, cinq (1 %) étaient âgés de 65 ans ou plus. Les données ne sont pas assez nombreuses pour qu’on puisse évaluer les effets du traitement dans cette population. Aucune autre expérience clinique n’a permis d’observer des différences de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais la possibilité que certains patients âgés présentent une plus grande sensibilité ne peut être écartée.

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables le plus souvent observés ou signalés lors des essais cliniques contrôlés ont été les réactions cutanées locales et les réactions au point d’application suivantes : érythème, œdème, érosion / ulcération, suintement / exsudat, desquamation / sécheresse de la peau, formation de croûtes, douleur et irritation au point d’application; certains patients ont également signalé des réactions générales. La fréquence des effets indésirables, notamment les effets associés au traitement et les réactions au point d’application, a eu tendance à être plus forte chez les femmes que chez les hommes. Les effets indésirables ayant le plus souvent nécessité une intervention clinique (p. ex., périodes de pause du traitement, retrait de l’étude) ont été les réactions cutanées locales et les réactions au point d’application. La fréquence et la gravité des réactions cutanées locales ont été plus importantes avec la crème VYLOMA^MD qu’avec le placebo. D’une manière générale, 31,5 % (126/400) des patients traités à VYLOMA^MD ont pris des périodes de pause du traitement, les femmes ayant été plus nombreuses que les hommes; 1,5 % (6/400) des sujets ont cessé de participer à l’étude pour des raisons d’innocuité, et moins de 2 % (7/400) des patients ont signalé des effets indésirables graves que l’investigateur a jugé, dans tous les cas, sans lien avec le médicament à l’étude.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques sont utiles pour la détermination des événements indésirables liés à ce médicament et pour l’estimation des

Dans le cadre de deux études sur les verrues génitales menées à double insu et contrôlées par placebo, 602 sujets ont appliqué au maximum un sachet de crème VYLOMA^MD ou d’un placebo, une fois par jour pendant un maximum de 8 semaines. Les effets indésirables le plus souvent signalés ont été les réactions cutanées locales et les réactions au point d’application.

D’une manière générale, moins de 1 % (3/400) des sujets traités par la crème VYLOMA^MD ont cessé le traitement en raison de réactions cutanées locales et (ou) de réactions au point d’application. La fréquence et la gravité des réactions cutanées locales pendant les études cliniques contrôlées sont indiquées au Tableau 1.

Suintement /

exsudat

Les effets indésirables considérés comme potentiellement représentatifs des effets généraux de l’imiquimod ou de l’induction d’interféron alpha (p. ex., des signes et des symptôme pseudo grippaux, notamment un malaise, de la fièvre, des nausées, des myalgies et des frissons) peuvent accompagner, ou même précéder les réactions inflammatoires locales associées au traitement par l’imiquimod. Les symptômes généraux de ce type, observés dans les études combinées, sont résumés ci-dessous dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Symptômes généraux – Populations évaluables sur le plan de l’innocuité

Les effets indésirables observés en plus de ceux associés à VYLOMA^MD sont indiqués au Tableau 6 ci-dessous. Ils ont été signalés dans le cadre des études cliniques menées sur la crème ALDARA (imiquimod à 5 %) pour le traitement des verrues génitales externes et dans le cadre des études cliniques menées sur la crème ZYCLARA (imiquimod à 3,75 %) pour le traitement de la kératose actinique.

Tableau 6 : Autres effets indésirables signalés chez plus de 1 % des patients traités par l’imiquimod à 5 % (pour des condylomes génitaux externes)^a et (ou) l’imiquimod à 3,75 % (pour la kératose actinique)^b dans le cadre d’essais cliniques

^a Effets indésirables considérés comme étant possiblement ou probablement causées par ALDARA et signalés par plus de 1 % des patients dans le cadre des essais cliniques sur le traitement des verrues génitales externes.

^b Effets indésirables signalés par plus de 1 % des patients traités à ZYCLARA et plus fréquemment que les patients ayant reçu un placebo dans le cadre des essais cliniques sur le traitement de la kératose actinique.

Essais sur l’innocuité cutanée

Les études avec test épicutané par applications répétées avec phases d’induction et de provocation n’ont mis en évidence aucun signe de photoallergie ni d’hypersensibilité de contact lorsque la crème d’imiquimod a été appliquée sur une surface de peau saine. En revanche, le test sur l’irritation cumulative a révélé que la crème d’imiquimod pouvait provoquer une irritation. Des réactions au point d’application ont d’ailleurs été signalées dans le cadre des études cliniques.

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

De rares cas d’apparition ou d’exacerbation d’une affection auto-immune (notamment la thyroïdite, la sclérose en plaques, la spondylarthropathie, le psoriasis et la colite ulcéreuse) ont été signalés en association avec le traitement par la crème d’imiquimod à 5 %.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été signalés dans le cadre de l’utilisation de la crème ZYCLARA (imiquimod) à 3,75 % et de la crème ALDARA (imiquimod) à 5 % après leur homologation. Comme ces effets sont signalés de manière volontaire dans une population dont on ne connaît pas l’effectif, il n’est pas toujours possible d’établir avec fiabilité leur fréquence et leur lien causal avec l’exposition au médicament.

Troubles au point d’application : picotements au point d’application.

Organisme en entier : œdème de Quincke.

Appareil cardiovasculaire : syndrome de fuite capillaire, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, œdème pulmonaire, arythmies (tachycardie, fibrillation auriculaire, palpitations), douleur thoracique, ischémie, infarctus du myocarde, syncope.

Appareil endocrinien : thyroïdite.

Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales.

Troubles hématologiques : diminution de la numération érythrocytaire, leucocytaire et plaquettaire

(notamment purpura thrombopénique idiopathique), lymphome.

Troubles hépatiques : anomalies de la fonction hépatique.

Troubles neuropsychiatriques : agitation, accident vasculaire cérébral, convulsions (notamment convulsions fébriles), dépression, aggravation de la sclérose en plaques, parésie, suicide.

Troubles de l’appareil respiratoire : dyspnée.

Troubles de l’appareil urinaire : protéinurie, rétention urinaire et dysurie.

Troubles de la peau et des annexes cutanées : dermatite exfoliatrice, érythème polymorphe, hyperpigmentation, cicatrice hypertrophiée.

Troubles vasculaires : syndrome de Schoenlein-Henoch.

Aperçu

Aucune interaction entre la crème VYLOMA^MD et d’autres médicaments n’a été établie.

Puisque l’imiquimod est un modificateur de la réponse immunitaire, il n’est pas recommandé de l’utiliser en concomitance avec des immunosuppresseurs comme le tacrolimus, le pimécrolimus, le mofétilmycophénolate, la cyclosporine ou le méthotrexate. L’utilisation concomitante de corticostéroïdes peut diminuer l’efficacité de l’imiquimod.

Posologie recommandée et modification posologique

La crème VYLOMA^MD ne doit pas être utilisée pour application buccale, ophtalmique, intra-anales ou intravaginale.

La crème VYLOMA^MD doit être appliquée une fois par jour sur les verrues génitales externes / périanales. La crème VYLOMA^MD doit être utilisée pendant une période maximale de 8 semaines.

Appliquer jusqu’à 1 actionnement complet de pompe de crème VYLOMA^MD sur la zone à traiter à chaque application.

Dose oubliée

Si vous oubliez d’appliquer la crème VYLOMA^MD, continuez les applications selon la posologie habituelle, sans compenser la (les) dose(s) oubliée(s). Le traitement ne doit pas être prolongé en raison de l’omission de doses ou de périodes de repos.

Administration

Utilisation de la pompe : Avant d’utiliser la pompe VYLOMA^MD (imiquimod) pour la première fois, vous devez l’amorcer en appuyant à fond sur le dessus de la pompe, une fois ou plus au besoin, jusqu’à ce que la crème apparaisse. Il ne sera pas nécessaire de réamorcer la pompe durant le traitement.

La crème VYLOMA^MD doit être utilisée selon les directives d’un médecin. Elle est destinée uniquement à un usage externe. Il faut éviter tout contact avec les yeux, les lèvres et les narines.

Il est recommandé de se laver les mains avant et après l’application de la crème VYLOMA^MD.

La crème VYLOMA^MD doit être appliquée une fois par jour sur les verrues génitales externes / périanales. La crème VYLOMA^MD doit être utilisée pendant une période maximale de 8 semaines. Toutefois, le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 8 semaines en raison de l’omission de doses ou de périodes de repos. La réponse au traitement ne peut pas être évaluée de façon satisfaisante tant que les réactions cutanées locales n’ont pas disparu. Les lésions qui ne répondent pas au traitement doivent être réévaluées soigneusement et leur prise en charge, repensée. La crème VYLOMA^MD doit être appliquée avant l’heure habituelle du coucher et laissée sur la peau pendant environ 8 heures, après quoi il faut l’enlever en lavant la région traitée avec un savon doux et de l’eau. Le médecin doit faire une démonstration de la bonne technique d’application de manière à maximiser l’effet du traitement par la crème VYLOMA^MD.

Appliquer une mince couche de crème VYLOMA^MD sur les verrues existantes ou en train d’apparaître puis la faire pénétrer complètement. Appliquer jusqu’à 1 actionnement complet de pompe de crème VYLOMA^MD sur la zone à traiter à chaque application quotidienne. Ne pas recouvrir la région traitée. Enlever la crème après la période de traitement en lavant la région traitée avec un savon doux et de l’eau. Les pompes partiellement utilisés doivent être jetés et non réutilisés.

Les réactions cutanées locales dans la région traitée sont fréquentes (voir la section intitulée EFFETS INDÉSIRABLES). Une période de repos de plusieurs jours et l’interruption du traitement peuvent être envisagées selon le degré d’inconfort du patient ou la gravité des réactions cutanées locales. On peut reprendre le traitement une fois la réaction résorbée. Il est possible d’utiliser des pansements non occlusifs comme de la gaze en coton ou des sous-vêtements en coton dans le cadre du traitement des réactions cutanées.

Il faut éviter tout contact sexuel (génital, oral ou anal) lorsque la crème VYLOMA^MD est sur la peau. Il faut éviter d’appliquer la crème VYLOMA^MD dans le vagin, une application jugée interne. Les femmes

doivent être prudentes si elles appliquent la crème VYLOMA^MD près de l’orifice du vagin, car des réactions cutanées locales au niveau de ce tissu humide et fragile peuvent entraîner une douleur ou une enflure et causer des problèmes pour uriner.

Les hommes non circoncis qui traitent des verrues sous le prépuce doivent décalotter le gland et nettoyer la zone chaque jour.

Il est possible que de nouvelles verrues apparaissent en cours de traitement, car la crème VYLOMA^MD n’est pas un traitement curatif.

L’effet de la crème VYLOMA^MD sur la transmission des verrues génitales / périanales est inconnu.

La crème VYLOMA^MD peut compromettre l’efficacité du condom et du diaphragme vaginal. Leur utilisation concomitante n’est donc pas recommandée.

En cas de réaction cutanée locale grave, il faut enlever la crème en lavant la région traitée avec un savon doux et de l’eau.

Mode d’action

Des études in vitro ont montré que l’imiquimod provoque la libération d’interféron alpha (IFN-α) et d’autres cytokines à partir des monocytes, des macrophages et des kératinocytes humains. Les types de cytokines produites varient selon l’origine du tissu cellulaire. L’application topique in vivo de crème d’imiquimod sur la peau de souris a pour effet d’augmenter les concentrations d’IFN et de facteur de nécrose des tumeurs, comparativement à ce qui est observé chez les souris non traitées.

Pharmacodynamique

L’imiquimod n’a pas d’activité antivirale directe dans les cultures cellulaires. Une étude menée auprès de 22 patients atteints de verrues génitales ou périanales et comparant l’imiquimod en crème à 5 % et un excipient révèle que l’imiquimod provoque la production, dans la région traitée, d’ARN messagers encodant des cytokines, entre autres de l’IFN-α. De plus, à la suite du traitement, l’ARN messager du VPHL1 et l’ADN du VPH étaient considérablement réduits. La portée clinique de ces observations est cependant inconnue.

Pharmacocinétique

L’absorption percutanée de l’imiquimod a été étudiée sur la peau saine intacte, sur la peau de verrues génitales, et sur des lésions cutanées présentes sur la peau endommagée par le soleil. Une étude menée auprès de 6 sujets sains ayant reçu une seule application topique de crème d’imiquimod marquée au ¹⁴C (5 mg) a révélé que l’absorption percutanée d’imiquimod marqué au ¹⁴C était minime. Aucune 0radioactivité n’a été détectée dans le sérum des sujets (la limite inférieure de détection est de 1 ng/mL) et moins de 0,9 % de la dose radiomarquée a été éliminée dans l’urine et les selles à la suite de l’application topique.

L’absorption générale de l’imiquimod (jusqu’à 9,4 mg) au niveau des lésions a été observée chez 18 sujets atteints de verrues génitales externes et traités une fois par jour pendant trois semaines. La concentration sérique maximale moyenne de médicament était de 0,488 ng/mL le 21^e jour.

Populations particulières et états pathologiques

Âge

Aucune étude de pharmacocinétique officielle n’a été menée pour examiner les différences liées à l’âge en ce qui concerne le profil pharmacocinétique de la crème VYLOMA^MD.

Sexe

Pendant un traitement de 3 semaines, le 21^e jour, l’ASC_0-24 s’est révélée similaire chez les hommes et les femmes, tandis que la C_max a été atteinte plus rapidement et était plus élevée chez les femmes qui appliquaient la crème VYLOMA^MD sur des verrues génitales externes.

La crème VYLOMA^MD est présentée dans les formats suivants :

• Pompes contenant 7,5 g de crème.

Chaque actionnement de la pompe libère 235 mg de crème.

Un gramme de crème VYLOMA^MD contient 37,5 mg d’imiquimod dans un excipient de crème évanescente, huile dans eau, de couleur blanc cassé à jaunâtre, renfermant les ingrédients suivants : acide isostéarique, alcool cétylique, alcool stéarylique, gelée de pétrole blanche, polysorbate 60, monostéarate de sorbitan, glycérine, gomme de xanthane, eau purifiée, alcool benzylique, méthylparabène et propylparabène.

Nom commun : imiquimod (USAN, INN)

Nom chimique : 1-(2-méthylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinoléi-4-yl]amine

Forme moléculaire : C₁₄H₁₆N₄;

Masse moléculaire : MM = 240,3 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Forme physique : Solide cristallin dont la couleur varie de blanc à blanc cassé ou chamois. Le composé est inodore.

Solubilité : Pratiquement insoluble dans les solvants organiques les plus courants ainsi que dans les systèmes aqueux, sauf dans des conditions de pH extrêmement faible. Peut devenir soluble jusqu’à au moins 100 mg/mL dans le méthanol (sous forme de sel) avec l’ajout de quelques gouttes d’acide chlorhydrique ou acétique. Soluble dans les acides gras comme l’acide oléique et l’acide isostéarique.

Valeur du pKa : La constante de dissociation de l’imiquimod a été établie à environ 7,5 par spectroscopie ultraviolette (UV) et évaluation du profil de solubilité en fonction du pH.

Point de fusion : De 297 à 299 °C avec sublimation.

Crème VYLOMA^MD

(n = 399)

On a évalué l’efficacité en comptant le nombre de verrues (verrues présentes au début de l’étude et verrues apparues en cours de traitement) à la fin de l’étude (soit jusqu’à 16 semaines après le début de l’étude).

L’élimination totale nécessitait l’élimination de toutes les verrues dans toutes les régions anatomiques. Le taux d’élimination partielle était défini comme le pourcentage de patients chez lesquels avaient disparu, à la fin de l’étude, 75 % ou plus des verrues présentes à l’origine. La variation du nombre total de verrues entre le début de l’étude et la fin de l’étude était exprimée en pourcentage. Le tableau ci-dessus montre les taux d’élimination partielle et totale, la variation en pourcentage du nombre total de verrues entre le début et la fin de l’étude et le nombre de sujets chez qui des verrues génitales externes sont ou ne sont pas réapparues à la fin de la période de suivi de 12 semaines visant à évaluer la récurrence.

Pharmacodynamique

L’imiquimod est un modificateur de la réponse immunitaire qui n’est pas un analogue des nucléosides. L’imiquimod est un agoniste du récepteur Toll 7 qui active les cellules immunitaires. L’application cutanée topique est associée à une élévation des marqueurs pour les cytokines et les cellules immunitaires. Des études de liaison saturable semblent indiquer qu’un récepteur membranaire de l’imiquimod existe sur les cellules répondantes. Des études in vitro ont démontré que l’imiquimod stimule la production d’IFN et d’autres cytokines à partir de diverses cellules humaines et animales. En outre, des cytokines ont été produites chez divers animaux de laboratoire à la suite de l’administration d’imiquimod par voie cutanée et orale ainsi que chez l’humain à la suite de l’administration d’imiquimod par voie orale dans le cadre d’études. Dans les modèles animaux, l’imiquimod est un médicament antiviral et antitumoral dont l’activité est surtout attribuable à l’induction d’IFN-α, bien que d’autres cytokines soient également libérées.

Pharmacocinétique et métabolisme

Les résultats d’études pharmacocinétiques portant sur l’administration par voie cutanée chez l’animal et chez l’humain font état d’une absorption générale minime, voire nulle, de l’imiquimod ainsi administré. L’imiquimod n’était pas quantifiable dans le sérum de rats ayant reçu une dose de 5 mg/kg par voie topique trois fois par semaine pendant 4 semaines; de faibles concentrations de métabolites étaient quantifiables après la dernière dose, mais pas après la première. Chez le cobaye, après l’administration par voie topique d’une dose unique élevée (21 mg/kg) d’imiquimod marqué au ¹⁴C sous forme de crème à 5 %, seules de faibles concentrations d’imiquimod étaient quantifiables dans le plasma.

Des études d’ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) sur l’imiquimod administré par voie orale menées sur des animaux de laboratoire ont montré une biotransformation importante suivie d’une excrétion urinaire et biliaire de métabolites. La distribution tissulaire est rapide, la clairance s’effectuant après 2 à 3 jours, sauf dans le cas des tissus pigmentés, à savoir la peau et le tractus uvéal de l’œil. Aucun signe de toxicité oculaire n’a été observé dans les études de toxicité de l’imiquimod administré par voie orale d’une durée de six mois menés chez le rat et le singe au cours desquelles les animaux recevaient des doses quotidiennes élevées.

Toxicité aiguë

Les études de toxicité cutanée aiguë menées chez des lapins recevant de l’imiquimod non préparé sous un pansement occlusif n’ont révélé aucun effet toxique à des doses très élevées (5 000 mg/kg). Des études portant sur l’administration de doses uniques ont révélé que, lorsqu’il était administré par voie orale, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intraveineuse, l’imiquimod stimulait le SNC et provoquait des convulsions à des doses létales. Cependant, aucun signe d’effets toxiques sur le SNC n’était observé lorsque les animaux recevaient des doses répétées plus faibles (égales ou inférieures à 100 mg/kg).

Études d’irritation / de sensibilisation

Les études d’irritation cutanée menées chez le lapin ont montré que l’imiquimod était non irritant lorsqu’il était administré sous forme non préparée à une dose de 500 mg ou sous forme préparée à une dose pouvant aller jusqu’à 250 mg par point d’application. L’imiquimod non préparé a provoqué une légère irritation oculaire, sinon aucune, chez les lapins recevant le médicament sous forme non préparée à une dose de 100 mg par œil ou sous forme préparée à une dose pouvant aller jusqu’à 5 mg par œil. L’imiquimod préparé n’irritait pas le tractus vaginal des rates et des lapines lorsqu’il était appliqué tous les deux jours pendant 10 jours à raison de 10 et de 50 mg par dose, respectivement. Les études de sensibilisation cutanée menées chez le cobaye ont montré que la crème d’imiquimod ne constituait pas un sensibilisant cutané. La comparaison de la réaction cutanée à la crème d’imiquimod chez les espèces animales (rat, souris, lapin) avec les résultats des études cliniques a révélé que les résultats obtenus chez la souris et le lapin étaient comparables à ceux obtenus chez l’humain. L’irritation cutanée la plus grave observée chez le rat ne permet pas de prédire la réponse chez l’humain.

Toxicité chronique

Deux études de toxicité cutanée portant sur l’administration de doses répétées menées chez le rat ont montré l’existence d’une irritation cutanée liée au composé mais non à la dose. Une diminution liée à la dose du poids corporel des mâles a également été observée. Aucune toxicité générale n’a été observée à des doses allant jusqu’à 5 mg/kg administrées trois jours par semaine pendant 4 semaines ou à des doses allant jusqu’à 2,5 mg/kg administrées trois jours par semaine pendant 16 semaines.

Dans les études de toxicité portant sur l’administration par voie orale de doses répétées chez le rat et le singe, les effets indésirables observés dans le cas des doses élevées (de 10 à 30 mg/kg), à savoir, une diminution du gain pondéral, une anémie, une modification des protéines sériques et la mort, pouvaient être liés aux effets pharmacologiques exagérés de l’induction excessive de cytokines et de la stimulation lymphoïde. L’administration répétée de doses quotidiennes élevées d’imiquimod n’a entraîné la nécrose d’aucun organe; le composé n’est donc pas cytotoxique. L’examen des animaux pendant la période de récupération a démontré que les effets indésirables étaient rapidement réversibles. La dose administrée par voie orale ne produisant aucun effet indésirable observable a été établie à 3 mg/kg/jour chez le rat et le singe après l’administration d’une dose quotidienne pendant 6 mois.

Carcinogénicité

Les résultats d’une épreuve biologique de deux ans réalisés sur des rats Wistar (jusqu’à 3 mg/kg administrés par voie orale tous les jours) et sur des souris CD-1 (jusqu’à 4,5 mg/kg appliqués de façon topique 3 fois par semaine) n’ont montré aucun signe d’effet carcinogène chez les rats mâles et femelles ni chez la souris femelle. Une fréquence accrue de tumeurs hépatiques a été observée chez les souris mâles exposées à la concentration la plus forte, comparativement à la fréquence observée chez les témoins non exposés. Cependant, le nombre de tumeurs se situait à l’intérieur des limites observées historiquement chez la souris CD-1 mâle. Il est généralement admis qu’en l’absence d’autres réponses néoplasiques chez la souris ou le rat, l’augmentation du nombre de tumeurs hépatiques chez la souris mâle n’est pas un indicateur de carcinogénicité chez l’humain.

Dans une étude de photocarcinogénicité menée chez la souris glabre, les animaux ont reçu de la crème d’imiquimod 3 fois par semaine à des concentrations de 0,03, 0,1 et 0,3 % et ont été exposés à un rayonnement solaire ultraviolet pendant 5 jours par semaine pendant 40 semaines. Ils ont ensuite été observés pendant 12 autres semaines. L’excipient en crème a stimulé la formation de tumeurs cutanées provoquées par les rayons UV. La crème d’imiquimod n’a pas eu d’autre effet que celui de l’excipient sur la formation de tumeurs (c.-à-d. que l’ajout du principe actif, l’imiquimod, à l’excipient en crème n’a pas stimulé davantage la formation de tumeurs que l’excipient).

Mutagénicité

L’imiquimod n’a exercé aucun effet dans une série de huit tests de mutagénicité, dont le test d’Ames, l’épreuve sur cellules de lymphome murin, le test d’aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, le test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains, l’épreuve de transformation des cellules embryonnaires de hamster syrien, l’épreuve cytogénétique sur moelle osseuse de rat et de hamster et le test de létalité dominante chez la souris.

Reproduction et tératologie

Les études de tératologie menées chez le rat et le lapin à raison de 1 à 20 mg/kg administrés par voie orale et de 0,5 à 2,0 mg/kg administrés par voie intraveineuse n’ont révélé aucun effet tératogène. Dans les deux études, les doses élevées ont provoqué chez les mères certains effets indésirables liés à la toxicité maternelle. La toxicité maternelle se reflétait chez les petits des mères recevant les doses élevées puisqu’on a observé une diminution du poids des petits et un retard de l’ossification chez les ratons. Dans une étude au cours de laquelle des lapines gravides ont reçu par voie intraveineuse 13 doses radiomarquées de 1 mg/kg du 6^e au 18^e jour de la gestation, on a décelé le médicament radiomarqué dans l’utérus, le placenta, le liquide amniotique et les fœtus, sans concentration préférentielle dans le produit de conception.

Dans une étude de reproduction générale menée chez le rat où les animaux recevaient par voie orale des doses quotidiennes de 1,5 à 6,0 mg/kg, des effets toxiques d’origine médicamenteuse mais aucun effet indésirable sur la reproduction a été observés à la dose élevée chez la génération F0. Des anomalies de l’ossification réversibles ont été notées chez les ratons à la dose élevée. Cette étude n’a mis en évidence aucun effet sur la croissance, le développement, le comportement, la capacité d’apprentissage, la mémoire et la reproduction de la deuxième génération. Chez le rat, l’administration quotidienne d’imiquimod par voie orale à des doses jusqu’à 8 fois supérieures à la dose recommandée chez l’humain, calculée en mg/m², pendant l’accouplement, la gestation, la mise bas et la lactation n’a entraîné aucun effet négatif sur la reproduction.

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