Veregen : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

L’onguent VEREGEN (sinécatéchines) est indiqué pour le traitement cutané des verrues génitales et périanales externes (condylome acuminé) chez les patients immunocompétents âgés de 18 ans et plus.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Le nombre de personnes âgées traitées avec VEREGEN était insuffisant pour déterminer si elles répondent différemment au traitement comparativement aux patients plus jeunes.

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de VEREGEN chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

VEREGEN (sinécatéchines) est contre-indiqué chez les personnes qui présentent des antécédents d'intolérance aux extraits de feuilles de thé vert ou à tout autre composant de la préparation ou du contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section Formes pharmaceutiques, composition et conditionnement de la Monographie de produit.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L'onguent VEREGEN (sinécatéchines) ne doit pas être appliqué sur des plaies ouvertes, ni sur de la peau éraflée ou enflammée. Le traitement avec VEREGEN n'est pas recommandé tant que la peau n'est pas complètement guérie de tout traitement chirurgical ou pharmacologique antérieur. Évitez tout contact avec les yeux, les narines, les lèvres et la bouche. Évitez toute utilisation d'un pansement occlusif. VEREGEN n'est pas destiné à un usage ophtalmique, oral, intravaginal ou intra-anal.

Évitez d'exposer la zone traitée au soleil ou au rayonnement UV, car VEREGEN n'a pas été testé sous de telles conditions.

L'innocuité et l'efficacité du traitement après une période de 16 semaines ou suivant plusieurs cycles de traitement n'ont pas été établies.

De nouvelles verrues peuvent se développer en cours de traitement.

Des pratiques sexuelles protégées (condoms) doivent être employées jusqu'à la disparition complète des verrues, car VEREGEN n'élimine pas le papillomavirus (HPV) et ne prévient pas la transmission de la maladie.

VEREGEN peut affaiblir les condoms et les diaphragmes. Par conséquent, l'onguent doit être nettoyé de la zone traitée avant l'utilisation de condoms et tout contact sexuel. Des méthodes de contraception supplémentaires doivent être considérées.

Si le partenaire sexuel du patient est infecté, il est conseillé de le traiter également pour prévenir les risques de réinfection.

VEREGEN n'a pas été évalué pour le traitement du papillomavirus humain urétral, intravaginal, cervical, rectal ou intra-analet ne doit pas être utilisé pour le traitement de ces affections.

L'utilisation concomitante de tout autre traitement topique dans la zone de la verrue est à proscrire.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir TOXICOLOGIE, Carcinogénicité.

Génito-urinaire

Les patientes qui ont des verrues génitales dans la zone de la vulve doivent utiliser l'onguent avec prudence car le traitement de cette zone entraîne fréquemment des effets indésirables locaux graves. Toute application accidentelle à l'intérieur du vagin est à éviter. En cas d'application accidentelle à l'intérieur du vagin, lavez immédiatement l'onguent avec de l'eau tiède et du savon doux.

Les patients non circoncis qui traitent des verrues sous le prépuce doivent rétracter ce dernier et nettoyer la zone quotidiennement pour prévenir tout phimosis. Le traitement doit être interrompu dès les premiers signes de striction (par ex., ulcération, induration ou plus grande difficulté à rétracter le prépuce).

Immunitaire

Les patients qui suivent une thérapie immuno-suppressive ne doivent pas utiliser l'onguent VEREGEN car l'efficacité et l'innocuité n'ont pas été établies chez les patients immunodéficients.

Réactions inflammatoires locales

De légères réactions cutanées locales, telles que l'érythème, le prurit, l'irritation (en particulier des sensations de brûlure), de la douleur et de l'œdème, sont fréquentes au niveau de la zone traitée. Le traitement peut être poursuivi uniquement si la gravité de la réaction cutanée locale s'avère acceptable. Ces réactions devraient diminuer après les premières semaines de traitement.

En cas d’une intense réaction cutanée locale causant un inconfort inacceptable, une augmentation de la sévérité, ou des problèmes associés aux ganglions lymphatiques, l'interruption des traitements doit être considéré. Le traitement avec VEREGEN pourra être repris une fois que la réaction cutanée aura diminué.

Si une réaction locale vésiculaire se produit, la possibilité d'une infection à l'herpès génital doit être éliminée avant que le traitement puisse être repris.

Sensibilité

Lors d'une étude de la sensibilisation cutanée avec VEREGEN auprès de volontaires sains, une hypersensibilité (type IV) a été observée chez 5 des 209 sujets (2,4 %) portant des pansements occlusifs.

VEREGEN contient du monopalmitostéarate de propylène glycol qui peut provoquer des irritations cutanées et du myristate d’isopropyle qui peut causer de l'irritation et la sensibilisation de la peau.

Populations particulières

Femmes enceintes : Les données à l'égard de l'utilisation de VEREGEN chez les femmes enceintes sont inexistantes ou limitées. VEREGEN ne doit pas être employé par les femmes enceintes à moins que les avantages pour la patiente ne surpassent les risques potentiels pour le fœtus. Les études chez les animaux ont démontré une toxicité lors de la reproduction (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent : Le passage de VEREGEN ou de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connu. L'utilisation de VEREGEN par les femmes qui allaitent requiert une évaluation des risques par rapport aux bénéfices.

Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de VEREGEN chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Gériatrie (> 65 ans) : Le nombre de personnes âgées traitées avec VEREGEN était insuffisant pour déterminer si elles répondent différemment au traitement que les patients plus jeunes.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament :

Dans le cadre de deux études à double insu contrôlées par placebo sur les verrues anales et/ou génitales, 400 patients ont été exposés à l'onguent topique VEREGEN (sinécatéchines) à 10 % et 207 patients ont été exposés au placebo (excipient) 3 fois par jour, pour une période allant jusqu'à 16 semaines. Les effets indésirables du médicament les plus fréquemment signalés (développés par 83,8 % des patients) furent des réactions cutanées locales et au site d'application au niveau de la zone de traitement des verrues. Parmi les plus fréquentes, citons l'érythème, le prurit, l'irritation (en particulier des sensations de brûlure), la douleur, l'œdème, les ulcérations, les indurations et les vésicules. Les réactions locales étaient de faible intensité chez 24,8 % des patients, et d'intensité moyenne chez 32,0 % des patients (hommes 36,3 %/femmes 27,1 %); des réactions graves ont été signalées par 26,8 % des patients à au moins une reprise au cours du traitement (hommes 20,8 %/femmes 33,5 %). Le pourcentage des patients qui ont subi au moins une réaction cutanée locale grave était de 26,3 % (87/331) chez les patients avec des verrues génitales seulement, de 23,1 % (6/26) pour les patients avec des verrues anales et de 32,6 % (14/43) pour les patients avec des verrues anales et génitales. En général, l'incidence des réactions locales augmentait au cours des premières semaines de traitement et disparaissait avec une utilisation continue.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très précises, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux rencontrés en pratique. En outre, ils ne doivent pas être comparés aux taux des essais cliniques de tout autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables des médicaments provenant des essais cliniques sont importants pour identifier les incidents liés aux médicaments et pour établir des taux approximatifs.

L’incidence des effets indésirables, observés chez plus de 1% des patients suite à l’utilisation de VEREGEN au cours des essais cliniques contrôlés est présentée dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Incidence des effets indésirables observés chez ≥ 1 % des patients au cours d'essais cliniques pivots

Les patientes qui ont des verrues dans la vulve ont présenté une incidence plus élevée de réactions cutanées locales et au site d'application. Quatre patientes (1 %) ont interrompu leur traitement à une reprise en raison de douleurs au site d'application, d'anesthésie et de dermatite. Une patiente (0,3 %) a mis fin à son traitement avec VEREGEN en raison d'une sensation de brûlure, de douleurs et de démangeaisons au niveau du périnée.

Une patiente a subi une importante vulvovaginite lors du traitement avec VEREGEN. Un phimosis s'est produit chez 2,7 % des patients non circoncis (5/182) traités avec VEREGEN et 1 % (1/99) avec l’onguent sans actif.

Tableau 2 : Effets indésirables moins courants (< 1 %) signalés au cours d'essais cliniques pivots

*Les effets indésirables observés avec l'onguent de force supérieure seulement (15 %) sont inclus.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les interactions entre le VEREGEN et d'autres médicaments n'ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Un maximum de 250 mg de VEREGEN au total, correspondant à un filet d'environ 0,5 cm d'onguent (dose unique max. totale), doit être appliqué trois fois par jour sur toutes les verrues génitales et périanales externes.

Les patients doivent appliquer une petite quantité de VEREGEN sur toutes les verrues en tapotant légèrement à l’aide de leurs doigts pour assurer une couverture complète et laisser une mince couche d’onguent sur les verrues (max. de 250 mg au total, équivalant à un filet de 0,5 cm) ou tel que prescrit par le médecin. Les patients doivent se laver les mains avant et après l’application de l’onguent VEREGEN.

Il n'est pas nécessaire de laver l'onguent de la zone traitée avant l'application suivante.

VEREGEN n'est pas destiné à un usage ophtalmique, oral, intravaginal ou intra-anal.

SURDOSAGE

Pour obtenir l'information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

Aucun surdosage n'a été signalé avec des préparations contenant des sinécatéchines.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le mode d'action de VEREGEN (sinécatéchines) qui intervient dans l'élimination des verrues génitales et périanales est inconnu. In vitro, les sinécatéchines ont empêché l'activation des kératinocytes humains. Les sinécatéchines possèdent également des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires connues. La signification clinique de ces découvertes est cependant inconnue.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'onguent VEREGEN à application topique n'est pas suffisamment caractérisée à ce moment. Cependant, les données suggèrent que l'exposition systémique aux catéchines après des applications topiques répétées de VEREGEN est susceptible d'être inférieure à celle observée après une seule consommation orale de 400 ml de thé vert.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conservez entre 5^oC et 25^oC. Ne pas conserver à une température supérieure à 25ºC.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

VEREGEN (sinécatéchines) est un onguent de couleur brune offert dans des tubes en aluminium contenant chacun 15 ou 30 grammes d’onguent par tube.

Chaque gramme d'onguent contient 100 mg de sinécatéchines dans une base d'onguent anhydre formée de myristate d’isopropyle, de gelée de pétrole blanche, de cera alba (cire blanche), de palmitostéarate de propylène glycol et d'alcool oléique.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Sinécatéchines

Nom chimique :

Les sinécatéchines forment l’ingrédient médicinal de l'onguent VEREGEN. Il s'agit d'une fraction partiellement purifiée de l'extrait acqueux des feuilles de thé vert de type Camellia sinensis (L.) O Kuntze, constituant un mélange de catéchines et d'autres composants du thé vert. Les catéchines constituent entre 85 et 95 % (du poids) de l’ingrédient médicinal, lequel comprend plus de 55 % d'épigallocatéchine gallate (EGCg), d'autres dérivés de la catéchine, notamment l'épicatéchine (EC), l'épigallocatéchine (EGC), l'épicatéchine gallate (ECg), ainsi que certains dérivés mineurs supplémentaires de la cathéchine, c.-à-d. la gallocatéchine gallate (GCg), la gallocatéchine (GC), la catéchine gallate (Cg) et la catéchine (C). Outre les composants connus de la catéchine, on compte également de l'acide gallique, de la caféine et de la théobromine, qui ensemble forment environ 2,5 % de la substance pharmacologique. Le reste de l’ingrédient médicinal est formé de composants botaniques indéfinis dérivés des feuilles de thé vert. Les noms et les structures chimiques des catéchines du thé vert sont indiqués ci-dessous.

Tableau 3 : Catéchines du thé vert dans les sinécatéchines

* Non spécifié

Structure générale des catéchines :

Propriétés physicochimiques :

Forme physique :

Poudre rouge pâle à jaune rougeâtre terne.

Solubilité : Largement soluble dans l'eau, le méthanol, le tétrahydrofurane et le N-diméthylformamide; soluble dans l'éthanol et le 1,4-dioxane; légèrement soluble dans l'acétonitrile; très peu soluble dans l'acétate d'éthyle; et pratiquement insoluble ou insoluble dans l'hexane et l'éther de pétrole.

ESSAIS CLINIQUES

Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai

Les preuves de l'efficacité de VEREGEN se basent sur deux essais cliniques randomisés, à double insu, multicentriques et contrôlés avec de l’onguent sans actif réalisées auprès de patients immunocompétents âgés de 18 ans et plus ayant reçu un diagnostic de verrues génitales et périanales externes. Les patients qui possédaient entre 2 et 30 verrues sur une surface de 2 à 600 mm² ont été inclus. Les patients qui avaient reçu un traitement pour les verrues génitales dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude ont été exclus. Les patients participant aux deux essais ont été répartis au hasard pour recevoir l'onguent VEREGEN (N= 401) ou l'onguent placebo (N= 207).

Les caractéristiques du traitement et les données démographiques sont résumées dans le tableau suivant :

Tableau 4 : Résumé des données démographiques des patients pour les essais cliniques pivots

Efficacité :

La principale mesure des résultats relatifs à l'efficacité était le taux de réponse, que l'on peut définir comme la proportion des patients pour lesquels on a observé une disparition complète de toutes les verrues génitales externes (initialement présentes et nouvelles) à la semaine 16. Les résultats relatifs à l'efficacité pour la population à traiter sont présentés dans le tableau suivant :

Tableau 5 : Principaux résultats relatifs à l'efficacité* en fonction de la population en intention de traiter (ITT)

*Données totalisées des études CT 1017 et CT 1018

**Test exact de Fisher

Chez les patients traités avec VEREGEN qui ont complété les études, le taux de disparition de toutes les verrues était de 60,7 % (210/346 pour les deux sexes), comparativement à 44,2 % (73/165 pour les deux sexes) pour les patients traités avec le placebo. Chez les patients traités avec VEREGEN à 10 %, la durée médiane nécessaire pour éliminer complètement toutes les verrues était de 16 semaines. Les patients présentant une réponse complète, telle que définie dans le protocole, ont été suivis pendant les 12 semaines suivantes afin d’évaluer toute récurrence. Au cours de cette période, l'incidence de récurrence visuelle des verrues était de 6,5 % (13/201) pour les patients traités avec VEREGEN à 10 % et de 5,8 % (4/69) pour ceux traités au placebo.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Pharmacodynamie :

Des études in vitro ont démontré que les sinécatéchines inhibent l'activation des kératinocytes. Les sinécatéchines ont démontré in vitro des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires pouvant inhiber les kinases de signalisation de croissance, ainsi que diverses oxygénases et protéases. Le mode d'action des sinécatéchines qui interviennent dans l'élimination des verrues génitales et périanales est inconnu.

Chez des souris immunodéficientes (scid/scid), l’application topique de sinécatéchines n'a pas démontré d'effets significatifs sur la croissance de xénogreffes de prépuces humains néonataux infectés au HPV-6. L'absence de mécanisme immunitaire chez les souris SCID peut expliquer l'absence d'effet significatif.

Pharmacologie de l'innocuité :

Le programme d'étude de l'innocuité pharmacologique comprend des études comportementales et respiratoires in vivo chez les rats, ainsi qu'un essai in vitro de l'hERG. Aucun effet significatif sur le comportement et la respiration n'a été observé chez les rats traités oralement avec un maximum de 1 000 mg/kg de sinécatéchines. De plus, des doses de sinécatéchines allant jusqu’à 100 mcm ont eu des effets minimes sur le courant de queue des cannaux hERG. Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques dans le plasma de l'onguent VEREGEN à 10 % ont été étudiées à la suite de son administration par voies orales, topiques ou intravaginales à des rats et des porcs miniatures. Les catéchines, lorsqu’administrées de façon topique chez les porcs miniatures et les rats, montrent une absorption et une disponibilité systémique minimes. Aucune accumulation significative des concentrations plasmatiques d’EGCg (marqueur pour les catéchines) n'a été observée à la suite d'applications topiques ou intravaginales répétées d'onguent de sinécatéchines à 10 % chez les porcs miniatures, les lapins et les rats. Il a été observé que l'EGCg et ses métabolites ont tendance à se concentrer dans le foie après une administration intraveineuse et dans le tractus gastro-intestinal après une administration orale chez les chiens.

Pharmacologie humaine

Pharmacodynamie

Dans un essai épicutané fermé par applications répétées (RIPT) comprenant des phases d'induction et de défi, une faible incidence de sensibilisation par contact a été signalée pour la peau en santé exposée à l'onguent VEREGEN à 15 %. Cinq des 209 (2,4 %) patients ont démontré des réactions cutanées révélatrices d’une dermatite de contact allergique au cours de la phase de défi. Un patient a été retiré de l’étude après avoir développé une dermatite de contact allergique au cours de la phase d'induction, probablement en raison d'une sensibilisation antérieure aux excipients de VEREGEN. Chez quatre des six patients sensibilisés, la réaction allergique a été vérifiée en effectuant un nouvel essai au moyen de l'ingrédient actif (sinécatéchines).

Pharmacocinétique

L'exposition systémique aux catéchines EGCg, EGC, ECg, et EC a été évaluée à la suite d’application topique de l'onguent VEREGEN à 15 % à des patients présentant des verrues génitales et périanales externes (250 mg appliqués trois fois par jour pendant sept jours) ou par ingestion orale d'une boisson de thé vert (500 ml trois fois par jour pendant sept jours). Après l'application topique, les concentrations plasmatiques des quatre catéchines étaient inférieures au seuil de quantification (<5 ng/ml) au jour 1. Après sept jours d'application topique, les concentrations plasmatiques des catéchines EGC, ECg et EC étaient inférieures au seuil de quantification, tandis que celles de l'EGCg étaient mesurables pour seulement deux des 20 patients. Pour ces deux patients, la disponibilité systémique de l'EGCg après sept jours était supérieure après l'ingestion d'une boisson de thé vert que celle suivant l'application topique de l'onguent VEREGEN à 15 % (environ le double).

TOXICOLOGIE^a

Toxicité après une administration unique

Des études de toxicité aiguës avec VEREGEN n'ont pas été menées sur des animaux.

^a Pour calculer la dose maximale recommandée chez l'être humain, une personne de 60 kg recevant 750 mg du produit/jour est prise en considération. Pour les études orales, les comparaisons de doses maximales recommandées chez l'être humain se basent sur la dose équivalente chez l'être humain dérivée de la normalisation des doses par rapport à la surface corporelle, en employant un facteur d'échelle de 6 pour les rats, de 12 pour les lapins, de 20 pour les chiens et de 37 pour les humains. Pour les études topiques, les comparaisons de doses maximales recommandées chez l'être humain se basent sur la dose par site d'application, sans utilisation de facteur d'échelle. Toxicité après des administrations répétées

Dans le cadre d'une étude de toxicité dermique de 13 semaines menée avec des rats, une dose sans effet nocif observé (DSENO) a été établie pour la toxicité systémique à la dose maximale atteignable de 600 mcL d'onguent VEREGEN à 15% par jour, ce qui représente 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain.

Au cours d'une étude de toxicité chronique de neuf mois menée chez des porcs miniatures, la DSENO pour la toxicité systémique a été établie à la dose la plus élevée de 6 g d'onguent VEREGEN à 15 % par jour (correspondant à 900 mg de sinécatéchines au site d'application) et représentant 12 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain. L'exposition systémique à la suite de l'application cutanée sur la peau des porcs miniatures était faible avec des concentrations plasmatiques d'EGCg avoisinant le seuil de quantification.

Dans le cadre d'une étude combinée de toxicité et de cinétique par administration cutanée et intravaginale d'onguent VEREGEN à 15 % chez des porcs miniatures femelles, des niveaux d'exposition plasmatiques substantiellement plus élevés d'EGCg (> ~ 40 fois) ont été observés à la suite de l'application intravaginale, sans toxicité systémique.

Au cours d'études de toxicité orale menées auprès de rats et de chiens pendant une période de 13 semaines, la DSENO pour la toxicité systémique des sinécatéchines était de 90 mg/kg/jour et de 600 mg/kg/jour, à savoir 12 fois et 259 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain, respectivement. Une DSENO pour la toxicité de 500 mg/kg/jour (32 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain) a été établie à la dose élevée de sinécatéchines lors d'une étude de carcinogénicité par voie orale menée pendant six mois chez les souris. Des changements histopathologiques (inflammatoires, dégénératifs et nécrotiques) dans le tractus gastro-intestinal, le foie et le pancréas, ainsi qu'une atrophie et une déplétion lymphoïde (rate et thymus) des tissus lymphoïdes des rats, ont été observés suivant l'ingestion d'importantes doses de sinécatéchines, tandis qu'aucune toxicité significative n'a été découverte chez les chiens et les souris.

Tolérance locale

Au cours d'une étude de toxicité chronique de neuf mois menée chez les porcs miniatures, l'application cutanée d'onguent VEREGEN à 15 % à des doses de 0,25, 1,0 et 2,0 g, trois fois par jour sur une surface de peau de 50 cm², a révélé des réactions cutanées locales proportionnelles à la dose (œdèmes et érythèmes de très légers à graves) dans tous les groupes de traitement. Des réactions locales similaires d'un degré moindre ont été observées pour le groupe recevant l'onguent placebo. L'incidence et la gravité des œdèmes et érythèmes étaient plus importants au cours des semaines 2 à 6 de l'étude, puis ont diminué au fil du temps malgré la poursuite des traitements. De plus, la formation d'escarres transitoires et de rougeurs au point d'administration (ou sur d'autres zones du corps) a également été signalée. Certains changements morphologiques ont aussi été observés aux sites d'application, notamment une hyperplasie minimale à modérée de l'épiderme, des réactions inflammatoires minimales à modérées, ainsi que de rares incidences de dermatites purulentes superficielles minimales. Les réactions cutanées se sont estompées au cours des trois premières semaines de la période de récupération. Un examen histopathologique a permis d'établir la réversibilité des réactions locales d'intolérance avec une irritation cutanée minimale (hyperplasie épithéliale et réactions inflammatoires) à la fin de la période de récupération de six semaines.

Au cours de l'étude de 13 semaines de toxicité après des administrations répétées chez les rats, de légères réactions locales (œdèmes et érythèmes) aux sites d'application cutanée sans changements histopathologiques ont été signalées chez certains animaux parmi tous les groupes de doses (50, 200 ou 600 mcL d'onguent VEREGEN à 15 % /animal/jour).

L'application cutanée de l'onguent VEREGEN à 15 % sur les scrotums des rats mâles à des doses de 0,05, 0,20 ou 0,60 ml/rat/jour pendant deux semaines dans le cadre d'une étude sur la fertilité des mâles a provoqué des gales et de l'érythème au site d'application.

Des réactions cutanées graves ont été observées lors de l'application cutanée de l'onguent VEREGEN à 15 % à une dose de 1 g, trois fois par jour pendant six jours, sur une surface de 25 cm² chez les lapins.

Des réactions prononcées d'intolérance cutanée locale ont été observées chez les porcs miniatures femelles après l'administration cutanée de l'onguent VEREGEN à 15 % à une dose de 2 g, trois fois par jour (total quotidien de 6 g) sur une surface de peau de 50 cm², pendant une période de 28 jours, ainsi qu'après l'application intravaginale d'une dose de 0,1 ou 1,0 ml, trois fois par jour/animal pendant neuf jours. L'histopathologie a révélé une dermatite purulente superficielle, une dermatite nécrotique focale ou diffuse, une hyperplasie réactive par prolifération papillomateuse de l'épiderme, une vaginite nécrotique purulente avec granulocytes neutrophiles et des détritus cellulaires dans la lumière vaginale ainsi que des changements inflammatoires purulents réactifs dans les organes du tractus urogénital.

L'administration intravaginale de 0,15 ml d'onguent ou de crème VEREGEN à 15 % une fois par jour pendant 28 jours chez les rats a révélé des données histopathologiques compatibles avec l'irritation locale du vagin (inflammation modérée à aiguë avec lésions ulcéreuses et élargissement des ganglions lymphatiques ilio-lombaires). La récupération était presque complète après la période sans dose de 14 jours.

Études de sensibilisation :

L'onguent VEREGEN à 15 % et l’ingrédient médicinal à base de sinécatéchines ont fait l'objet d'études de sensibilisation cutanée chez deux modèles animaux indépendants, à savoir le test de maximisation chez le cobaye et l'essai de stimulation locale des ganglions lymphatiques de souris.

Carcinogénicité :

Au cours d'une étude de carcinogénicité orale (gavage), des sinécatéchines ont été administrées quotidiennement pendant 26 semaines à des souris transgéniques p53 à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour (32 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain). Le traitement au moyen de sinécatéchines n'est pas associé à l'augmentation de l'incidence des lésions néoplasiques ou non néoplasiques dans les organes et les tissus examinés. VEREGEN n'a pas été évalué dans le cadre d'une étude de carcinogénicité cutanée.

Mutagénicité :

Les sinécatéchines ont donné des résultats négatifs pour le test d'Ames, le test in vivo du micronoyau chez le rat, le test UDS et le test de mutation génétique des souris transgéniques, mais positifs pour le test de mutation directe sur cellules de lymphome de souris.

Reproduction et tératologie :

Des études portant sur le développement embryofoetal, et utilisant respectivement les voies d'administration intravaginale et systémique, ont été menées chez les rats et les lapins. L'administration orale de sinécatéchines au cours de la période d'organogenèse (jours 6 à 15 de gestation chez les rats, ou 6 à 18 chez les lapins) n'a pas entraîné d'effets liés au traitement sur le développement embryofoetal ou de tératogénicité à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour (130 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain pour les rats; 259 fois pour les lapins).

En présence de toxicité à la gestation (caractérisée par une irritation locale marquée aux sites d'administration, ainsi que par une diminution du poids et de la consommation de nourriture) chez les lapins femelles enceintes, des doses sous-cutanées de 12 et 36 mg/kg/jour de sinécatéchines pendant la période d'organogenèse (jours 6 à 19 de gestation) ont entraîné des effets correspondants sur le développement du fœtus, notamment la réduction de son poids et un retard d'ossification squelettique. Aucun effet lié au traitement n'a été observé sur le développement embryofoetal à une dose de 4 mg/kg/jour (1,0 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain).

L'administration vaginale quotidienne d'onguent VEREGEN à 15 % chez les rats à partir du jour 4 avant l'accouplement, pendant la période d'accouplement, et jusqu'au jour 17 de la gestation, n'a pas occasionné d'effets indésirables sur les performances d'accouplement et la fertilité à des doses allant jusqu'à 0,15 ml/rat/jour. De plus, aucun effet lié au traitement n'a été observé sur le développement embryofoetal à des doses allant jusqu'à 0,15 ml/rat/jour (10 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain).

Une étude sur le développement prénatal et postnatal a été menée chez les rats au moyen d'une administration vaginale d'onguent VEREGEN à 15 % à des doses de 0,05, 0,10 et 0,15 ml/rat/jour à partir du jour 6 de gestation jusqu'à la parturition et l’allaitement. Les doses élevées et intermédiaires de 0,15 (10 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain) et de 0,10 ml/rat/jour ont entraîné une augmentation de la mortalité des mères F0, associée à des indices de complications pour la parturition. La dose élevée de 0,15 ml/rat/jour a également provoqué une augmentation des cas de mortinaissances. Aucun autre effet lié au traitement n'a été observé sur le développement prénatal et postnatal, la croissance, la reproduction et la fertilité, peu importe la dose testée. Une DSENO a été établie à 0,05 ml/rat/jour, soit 3 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain.

RÉFÉRENCES

1. 1.

   Disposition pathways and pharmacokinetics of herbal medicines in humans. Curr Med Chem.

   2010;17(33):4072-113.

2. 2. Hoy SM. Polyphenon E 10% ointment: in immunocompetent adults with external genital and perianal warts. Am J Clin Dermatol. 2012 Aug 1;13(4):275-81.
3. 3. Mazzanti et al., Hepatotoxicity from green tea: a review of the literature and two unpublished cases. Eur J Clin Pharmacol (2009) 65:331-341
4. 4.

   Sarma et al., Safety of Green Tea Extracts. A Systematic Review by the US 5.4.5,

   Pharmacopeia. Drug Safety 2008; 31 (6): 469-484

5. 5.

   Tatti S, Stockfleth E, Beutner KR, Tawfik H, Elsasser U, Weyrauch P, Mescheder A.

   Polyphenon E: a new treatment for external anogenital warts. Br J Dermatol. 2010 Jan;162(1):176-84. Epub 2009 Jul 27.

6. 6.

   Tyring SK. Sinecatechins: Effects on HPV-Induced Enzymes Involved in Inflammatory

   Mediator Generation. J Clin Aesthet Dermatol. 2012 Jan;5(1):19-26

7. 7. Tzellos TG, Sardeli C, Lallas A, Papazisis G, Chourdakis M, Kouvelas D. Efficacy, safety and tolerability of green tea catechins in the treatment of external anogenital warts: a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011 Mar;25(3):345-3.