Apo-Levothyroxine : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et

épreuves de laboratoire

2024-08

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................. 2

TABLE DES MATIÈRES .......................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 4

1 INDICATIONS ...................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ........................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ........................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................. 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ......................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ..................................... 7

4.4 Administration ............................................................................................... 12

4.5 Dose oubliée ................................................................................................ 12

5 SURDOSAGE .................................................................................................................... 12

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............................................................................................................... 14

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................... 16

7.1 Populations particulières .............................................................................. 21

7.1.1 Femmes enceintes ....................................................................................... 21

7.1.2 Allaitement .................................................................................................... 22

7.1.3 Enfants ......................................................................................................... 22

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................... 23

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 24

8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................... 24

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ....................................................................... 25

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................. 25

9.3 Interactions médicament-comportement ...................................................... 25 9.4 Interactions médicament-médicament .......................................................... 25

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................. 32

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................. 32

9.7 Effets du médicament sur les résultats d’épreuves de laboratoire ............... 32

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................................................. 33

10.1 Mode d’action ............................................................................................... 33

10.3 Pharmacocinétique ....................................................................................... 34

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .................................................. 36

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................... 37

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ......................................................... 37

14 ESSAIS CLINIQUES .............................................................................................. 37

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude ......... 37

14.2 Résultats de l’étude ...................................................................................... 39

14.3 Études de biodisponibilité comparatives ...................................................... 39

15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................. 42

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................ 42

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT À L’APPUI ........................................................ 42

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................ 43

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-LEVOTHYROXINE (lévothyroxine sodique) est indiqué dans les cas suivants :

Hypothyroïdie

APO-LEVOTHYROXINE est indiqué en tant qu’hormonothérapie substitutive ou supplétive dans les cas d’hypothyroïdie primaire (thyroïdienne), secondaire (surrénale) et tertiaire (hypothalamique), quelle qu’en soit la cause, chez les patientes de tous âges, quel que soit leur état (y compris la grossesse) à l’exception des cas d’hypothyroïdie transitoire durant la phase de rétablissement d’une thyroïdite subaiguë ;

Suppression de sécrétion de thyréostimuline (TSH) par l’hypophyse

APO-LEVOTHYROXINE est indiqué en association avec la chirurgie et un traitement par l’iode radioactif dans la prise en charge du carcinome papillaire ou folliculaire de la thyroïde, bien différencié et TSH-dépendant.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans, y compris les nouveau-nés) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de lévothyroxine sodique dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique – Posologie chez l’enfant).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : APO-LEVOTHYROXINE est approuvé pour l’emploi chez la population gériatrique. Toutefois, l’expérience suggère que l’emploi chez les personnes âgées est associé à des différences d’innocuité ou d’efficacité; on doit donc faire preuve de prudence pour déterminer la posologie (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique,7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-LEVOTHYROXINE est contre-indiqué chez :

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non-médicinaux ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATION, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• Les patients atteints d’une thyrotoxicose subclinique (suppression de la sécrétion de thyréostimuline [TSH] et taux plasmatiques normaux de L-triiodothyronine/liothyronine [T₃] et de L-thyroxine/lévothyroxine [T₄]) ou manifeste non traitée, quelle qu’en soit la cause.
• Les patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde, une myocardite aiguë ou une pancardite aiguë.
• Les patients atteints d’insuffisance surrénalienne non corrigée/non traitée, car les hormones thyroïdiennes augmentent la demande tissulaire en hormones corticosurrénales et peuvent ainsi entraîner une crise surrénalienne aiguë en augmentant la clairance métabolique des glucocorticoïdes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Syndrome pluriglandulaire auto-immun).
• Les femmes enceintes traitées pour une hyperthyroïdie par des médicaments comme le méthimazole et le propylthiouracile. Le traitement d’association de l’hyperthyroïdie par la lévothyroxine et les agents anti-thyroïdiens n’est pas indiqué pendant la grossesse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.1 Femmes enceintes).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Les hormones thyroïdiennes, dont APO-LEVOTHYROXINE, qu’elles soient prises seules ou en association avec d’autres agents thérapeutiques, ne doivent pas être utilisées pour le traitement de l’obésité ni pour la perte de poids. Chez les patients euthyroïdiens, les doses situées dans l’éventail des besoins hormonaux quotidiens sont inefficaces pour la perte de poids. Des doses plus élevées peuvent causer des manifestations toxiques graves ou même potentiellement mortelles, surtout si elles sont administrées avec des amines sympathomimétiques comme celles qui sont employées pour leurs effets anorexigènes.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La dose et la fréquence d’administration d’APO-LEVOTHYROXINE dépendent de l’indication, et doivent être personnalisées dans tous les cas selon la réponse du patient et les épreuves de laboratoire.

À moins que la bioéquivalence n’ait été établie (voir 14.3 Études de biodisponibilité comparative), les produits de lévothyroxine sodique de divers fabricants ne doivent pas être interchangés, à moins que le patient soit examiné de nouveau et que le dosage soit ajusté à nouveau, au besoin.

Hypothyroïdie :

Le but du traitement de l’hypothyroïdie primaire est d’atteindre et de maintenir un état euthyroïdien clinique et biochimique, en vue d’éliminer les signes et symptômes d’hypothyroïdie. La dose initiale d’APO-LEVOTHYROXINE, la fréquence des ajustements de la dose et la pleine dose de remplacement optimale doivent être adaptées à chaque patient, en fonction des facteurs suivants : âge, poids, état cardiovasculaire, présence d’autres maladies, ainsi que gravité et durée des symptômes d’hypothyroïdie.

Chez les patients atteints d’hypothyroïdie d’origine hypophysaire ou hypothalamique, on doit envisager la possibilité d’une insuffisance surrénalienne secondaire, et le cas échéant, la traiter par des glucocorticoïdes avant d’instaurer un traitement par APO-LEVOTHYROXINE. On doit vérifier si le traitement par la lévothyroxine sodique est adéquat chez ces patients, en mesurant le taux de T₄ libre (FT₄), qui doit être maintenu dans la moitié supérieure de la plage des valeurs normales, et en effectuant un examen clinique. La mesure du taux de TSH n’est pas un indicateur fiable de réponse au traitement pour cette affection.

Suppression de la sécrétion de TSH dans les cas de cancer de la thyroïde : Le traitement suppressif de la sécrétion de TSH se justifie par le fait qu’une réduction de la sécrétion de TSH peut diminuer la croissance et la fonction du tissu thyroïdien anormal. L’hormone thyroïdienne exogène peut inhiber la reprise de la croissance tumorale et entraîner une régression des métastases de carcinomes (folliculaires et papillaires) de la thyroïde bien différenciés. Elle est utilisée comme traitement d’appoint de ces cancers après une chirurgie ou un traitement par l’iode radioactif. Le carcinome médullaire et anaplasique de la thyroïde ne répond pas au traitement suppressif de la sécrétion de TSH.

Aucune étude comparative n’a été menée afin de comparer les divers degrés de suppression de la sécrétion de TSH dans le traitement de la maladie thyroïdienne nodulaire bénigne ou maligne. De plus, l’efficacité de la suppression de la sécrétion de TSH dans la maladie nodulaire bénigne est controversée.

Il faut donc déterminer la dose d’APO-LEVOTHYROXINE utilisée pour la suppression de la sécrétion de TSH en fonction de la nature de la maladie, du patient à traiter et de la réponse clinique désirée, en soupesant les avantages potentiels du traitement et les risques de thyrotoxicose iatrogène. En général, il faut administrer APO-LEVOTHYROXINE à la plus faible dose permettant d’obtenir la réponse clinique désirée.

Enfants

Hypothyroïdie congénitale ou acquise :

La posologie d’APO-LEVOTHYROXINE chez l’enfant varie en fonction de l’âge et du poids. On doit prescrire une dose d’APO-LEVOTHYROXINE qui permette de maintenir les taux de T₄ ou de FT₄ dans la moitié supérieure de la plage des valeurs normales et le taux plasmatique de TSH dans la plage des valeurs normales (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.3 Enfants). La normalisation du taux de TSH peut prendre plus de temps que celle du taux de T₄ chez certains nourrissons. En général, malgré la taille corporelle réduite chez l’enfant, la dose (en fonction du poids) requise pour assurer un bon développement et une pleine croissance est plus élevée que chez l’adulte (voir le Tableau 1 et le Tableau 2).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Les posologies recommandées pour APO-LEVOTHYROXINE sont résumées dans le Tableau 1, et des détails additionnels sont présentés ci-dessous.

Tableau 1 - Posologie et administration

^† APO-LEVOTHYROXINE n’est pas disponible à la concentration de 12,5 mcg. On doit envisager un autre produit.

* En cas d’hypothyroïdie congénitale, les lignes directrices actuelles recommandent un intervalle de surveillance de 2 semaines au début du traitement, jusqu’à la normalisation du taux de TSH ** Selon l’âge, la durée de l’hypothyroïdie et les facteurs de risque cardiovasculaire FT₄ : T₄ libre

TSH : thyréostimuline

Posologie chez l’adulte

Hypothyroïdie :

La pleine dose habituelle de remplacement d’APO-LEVOTHYROXINE pour l’adulte jeune et en bonne santé est d’environ 1,7 mcg/kg/jour administrée une fois par jour. Chez le jeune adulte en bonne santé, on instaure habituellement le traitement à la pleine dose de remplacement prévue.

Chez la personne âgée, la pleine dose de remplacement peut être altérée par des baisses du métabolisme de la T₄ et de l’absorption de la lévothyroxine sodique. Les patients âgés peuvent avoir besoin d’une dose inférieure à 1 mcg/kg/jour.

Chez la plupart des personnes de plus de 50 ans et chez les personnes de moins de 50 ans ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire, la dose initiale recommandée de levothyroxine sodique est de 25 à 50 mcg/jour, et doit être ajustée par paliers à intervalles de 6 à 8 semaines, au besoin. La dose initiale recommandée de levothyroxine sodique chez les patients de plus de 50 ans atteints d’une maladie cardiaque est 12,5 à 25 mcg/jour, et doit être ajustée par paliers à intervalles de 4 à 6 semaines, au besoin. Si des symptômes cardiaques surviennent ou s’aggravent, on doit évaluer la maladie cardiaque et réduire la dose de lévothyroxine sodique. Quoique rare, l’aggravation de l’angine ou d’autres signes d'ischémie cardiaque peut être un obstacle à l'obtention d’un taux normal de TSH.

Chez la femme enceinte, il faudra peut-être augmenter la dose d’APO-LEVOTHYROXINE (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.1 Femmes enceintes).

Le traitement de l’hypothyroïdie subclinique peut exiger des doses de remplacement plus faibles que la dose habituelle (p. ex. 1,0 mcg/kg/jour). Les patients chez qui aucun traitement n’est instauré devraient être suivis annuellement afin de déceler tout changement de l’état clinique, des taux de TSH et d’anticorps antithyroïdiens.

Peu de patients ont besoin de doses supérieures à 200 mcg/jour. Une réponse insuffisante à des doses quotidiennes de 300 à 400 mcg/jour est rare, et peut être un indice de malabsorption, de mauvaise observance du traitement et (ou) d'interactions médicamenteuses.

On doit effectuer des évaluations cliniques et des épreuves de laboratoire à intervalles de 6 à 8 semaines (2 à 3 semaines dans les cas d’hypothyroïdie grave), et ajuster la dose par paliers de 12,5 à 25 mcg jusqu’à ce que le taux plasmatique de TSH se normalise et que les signes et symptômes disparaissent.

Une fois la dose de remplacement optimale établie, on doit effectuer des évaluations cliniques et des épreuves de laboratoire au moins tous les ans ou à tout moment où un changement de l’état du patient le justifie.

Suppression de la sécrétion de TSH dans les cas de cancer de la thyroïde :

Dans les cas de cancer de la thyroïde bien différencié, il faut généralement supprimer la sécrétion de TSH jusqu’à ce qu’un taux inférieur à 0,1 mU/L soit atteint. Des doses d’APO-LEVOTHYROXINE supérieures à 2 mcg/kg/jour sont habituellement nécessaires à cette fin.

On doit administrer APO-LEVOTHYROXINE avec prudence aux patients chez qui on soupçonne une glande thyroïde autonome, étant donné que les effets de l’administration d’hormone exogène s’ajouteraient à ceux générés par la production d’hormone thyroïdienne endogène.

Posologie chez l’enfant

Hypothyroïdie congénitale ou acquise :

La dose initiale d’APO-LEVOTHYROXINE varie avec l’âge et le poids corporel, et doit être ajustée pour maintenir des taux plasmatiques de T₄ total ou FT₄ dans la moitié supérieure de la gamme normale. La dose recommandée par poids corporel décroît avec l’âge. À moins de problèmes cliniques prépondérants, on instaure généralement le traitement avec la pleine dose de remplacement (voir le Tableau 2). Chez les nourrissons et les nouveau-nés dont les taux plasmatiques de T₄ sont très faibles (< 5 mcg/dL) ou indécelables, la dose initiale doit se situer dans la moitié supérieure de la gamme posologique (p. ex. 50 mcg par jour). On doit envisager une dose initiale plus faible (p. ex. 25 mcg par jour) pour les nouveau-nés présentant un risque d’insuffisance cardiaque et augmenter la dose à quelques jours d'intervalle jusqu'à ce que la dose d’entretien soit établie. Chez les enfants atteints d’insuffisance cardiaque préexistante, on doit initier le traitement aux doses plus faibles et l’augmenter avec prudence. Chez les enfants atteints d’hypothyroïdie grave de longue date ou d’insuffisance cardiaque préexistante, on doit instaurer le traitement par APO-LEVOTHYROXINE progressivement, à une dose initiale de 25 mcg pendant deux semaines, que l’on augmentera par la suite par paliers de 25 mcg à intervalles de 2 à 4 semaines, jusqu’à ce que la dose désirée soit établie, en se fondant sur les taux plasmatiques de T₄ et de TSH (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.3 Enfants).

Tableau 2 - Recommandations posologiques en cas d’hypothyroïdie pédiatrique

Il faut mesurer les taux plasmatiques de T₄ et de TSH aux intervalles suivants et procéder ensuite aux ajustements de doses requis pour normaliser les taux plasmatiques de T₄ totale ou de T₄ libre et de TSH:

• 2 et 4 semaines après l’instauration du traitement, jusqu’à la normalisation complète du taux de TSH;
• tous les 1 à 2 mois pendant la première année;
• tous les 2 à 3 mois entre l’âge de 1 et 3 ans;
• tous les 3 à 12 mois par la suite jusqu’à la fin de la croissance.

Des mesures plus fréquentes sont indiquées si l’observance du traitement est mise en doute ou si les résultats de laboratoire sont anormaux. Une évaluation de l’état du patient est aussi recommandée dans les 2 à 4 semaines suivant tout ajustement de la dose d’APO-LEVOTHYROXINE.'

4.4 Administration

Adultes

Administrer APO-LEVOTHYROXINE en une seule dose, de préférence à jeun, de 30 minutes à 1 heure avant le petit-déjeuner. Étant donné que les aliments et les boissons peuvent considérablement modifier l’absorption du lévothyroxine sodique, il est recommandé de prendre le lévothyroxine sodique à la même heure chaque jour et de toujours le prendre de la même façon (c’est-à-dire toujours à jeun ou avec des aliments).

Administrer APO-LEVOTHYROXINE au moins 4 heures avant ou après la prise de médicaments reconnus pour interférer avec son absorption (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Évaluer le besoin d’ajustements de la dose lors de l’administration régulière dans l’heure qui suit ou qui précède de certains aliments pouvant affecter l’absorption d’APO-LEVOTHYROXINE (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Enfants

On peut faire prendre les comprimés APO-LEVOTHYROXINE aux nourrissons et aux enfants qui ne peuvent les avaler tels quels en les écrasant et en les mettant aussitôt en suspension dans une petite quantité d’eau (de 5 à 10 mL), de lait maternel ou de préparation pour nourrisson ne renfermant pas de soya. La suspension peut être donnée avec une cuiller ou un compte-gouttes. NE PAS CONSERVER CETTE SUSPENSION POUR QUELQUE DURÉE QUE CE SOIT. On peut aussi saupoudrer le comprimé écrasé sur une petite quantité de nourriture, comme de la compote de pommes. Les aliments ou les préparations pour nourrissons renfermant de grandes quantités de soya, de fibres alimentaires ou de fer ne doivent pas être utilisés pour administrer APO-LEVOTHYROXINE.

4.5 Dose oubliée

Si une dose prévue est oubliée, le patient doit la prendre dès qu’il s’en rend compte. Toutefois, si c’est presque l’heure de la prochaine dose, on doit sauter la dose oubliée et reprendre le schéma posologique habituel. On ne doit pas prendre deux doses à la fois. Si le patient a oublié plus de 2 doses, il doit consulter son professionnel de la santé.

5 SURDOSAGE

Signes et symptômes

Des doses excessives de lévothyroxine sodique provoquent un état hypermétabolique indiscernable d’une thyrotoxicose d’origine endogène. Les signes et symptômes de thyrotoxicose incluent notamment : goitre exophtalmique, perte pondérale, augmentation de l’appétit, palpitations, nervosité, diarrhée, crampes abdominales, sudation, tachycardie, accélération du pouls et hausse de la tension artérielle, arythmies cardiaques, angine de poitrine, tremblements, insomnie, intolérance à la chaleur, fièvre et irrégularités menstruelles. La confusion et la désorientation sont d’autres symptômes possibles. Des cas d’embolie cérébrale, de choc, de coma et de mortalité ont été signalés. L’ingestion de 18 mg de lévothyroxine a causé des convulsions chez un enfant. Le surdosage d’APO-LEVOTHYROXINE peut causer de l’hyperthyroïdie et pourrait provoquer l’apparition de symptômes de psychose aiguë, surtout chez les patients exposés à un risque de troubles psychotiques. Les symptômes ne sont pas toujours évidents ou peuvent ne se manifester que plusieurs jours après l’ingestion d’APO-LEVOTHYROXINE.

Traitement du surdosage

Il faut réduire la dose d’APO-LEVOTHYROXINE ou arrêter temporairement le traitement en présence de signes ou de symptômes de surdosage.

En cas de surdosage massif aigu d’APO-LEVOTHYROXINE on doit immédiatement instaurer un traitement symptomatique et des soins de soutien. Le traitement vise à réduire l’absorption gastro-intestinale du médicament et à neutraliser les effets centraux et périphériques, surtout ceux liés à l’augmentation de l’activité sympathique. On doit immédiatement vider l’estomac par vomissement ou lavage gastrique en l’absence de contre-indications (p. ex. coma, convulsions ou perte du réflexe pharyngé). On s’est aussi servi de cholestyramine et de charbon activé pour diminuer l’absorption de la lévothyroxine sodique. Les bêta-bloquants, en particulier le propranolol, sont utiles pour neutraliser de nombreux effets de l’augmentation de l’activité sympathique centrale et périphérique, surtout lorsque leur usage n’est pas contre-indiqué. On doit fournir un soutien respiratoire au besoin, et prendre les mesures nécessaires pour traiter l’insuffisance cardiaque et l’arythmie, la fièvre, l’hypoglycémie et les pertes liquidiennes, le cas échéant. On peut administrer de fortes doses d’antithyroïdiens (p. ex. méthimazole, carbimazole ou propylthiouracile) suivies, d’une à deux heures plus tard, de fortes doses d’iode pour inhiber la synthèse et la libération d’hormones thyroïdiennes. Des glucosides cardiotoniques peuvent être utilisés en cas d’insuffisance cardiaque congestive. L’administration de glucocorticoïdes permet d’inhiber la conversion de la T₄ en T₃. On doit envisager une plasmaphérèse, une hémoperfusion sur charbon et une transfusion d’échange seulement lorsque l’état clinique du patient continue de se détériorer malgré le traitement classique. Comme la T₄ se lie fortement aux protéines, la dialyse ne permet d’éliminer qu’une faible quantité de médicament.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

EMBALLAGE

Tableau 3 - Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

* Les colorants par concentration sont présentés au tableau 4.

^†Le comprimé à 50 mcg est formulé sans colorants pour les patients qui y sont sensibles.

APO-LEVOTHYROXINE (comprimés de lévothyroxine) :

Voici les concentrations et les colorants utilisés dans chaque comprimé (voir le tableau 4):

Tableau 4. Caractéristiques des comprimés APO-LEVOTHYROXINE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

APO-LEVOTHYROXINE possède un faible indice thérapeutique. Peu importe dans quels cas on l’utilise, il faut ajuster la dose avec soin pour éviter les conséquences d’une surdose ou d’une sous-dose. Ces conséquences peuvent comprendre des effets sur la croissance et le développement, la fonction cardiovasculaire, le métabolisme osseux, la fonction reproductive, la fonction cognitive, l’état émotionnel, la fonction gastro-intestinale et le métabolisme du glucose et des lipides. Comme de nombreux médicaments interagissent avec APO-LEVOTHYROXINE, il faut procéder à des ajustements de la dose ou surveiller les paramètres cliniques ou les résultats de laboratoire afin de maintenir la réponse thérapeutique (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La biodisponibilité de la lévothyroxine peut varier dans une certaine mesure parmi les marques commercialisées. Une fois l’état du patient stabilisé avec une marque en particulier de lévothyroxine sodique, certaines précautions doivent être prises lors de la mise en œuvre d’un changement de marque de médicament. À moins que la bioéquivalence n’ait été établie (voir 14.3 Études de biodisponibilité comparative), si un passage à un autre produit contenant de la lévothyroxine sodique est nécessaire, il faut assurer une étroite surveillance clinique et biologique pendant la période de transition en raison du risque de déséquilibre. Un ajustement posologique pourrait être nécessaire chez certains patients.

Il a été démontré que les différences entre les modes de préparation de la lévothyroxine, malgré un contenu d’ingrédients actifs identique, peuvent être associées à des différences d’absorption gastro-intestinale incomplète. Ces différences ne sont pas nécessairement observables par la mesure des taux sériques de T₃ et de T₄ totales. Par conséquent, à moins que la bioéquivalence n’ait été établie (voir 14.3 Études de biodisponibilité comparative), il est recommandé de procéder à l’ajustement de la dose des patients passant d’une préparation de lévothyroxine à une autre de sorte à obtenir la fonction thyroïdienne désirée. La précision du dosage est atteinte en utilisant une technique de dosage sensible de la thyrotropine.

De rares cas de convulsions associés à l’instauration d’un traitement par la lévothyroxine sodique ont été signalés, et pourraient être liés à l’effet de l’hormone thyroïdienne sur le seuil convulsif.

Carcinogenèse et mutagenèse

Bien qu’aucune étude animale n’ait été menée pour déterminer le potentiel mutagène ou carcinogène des hormones thyroïdiennes, la T₄ synthétique est identique à celle produite par la thyroïde humaine. On a signalé, sans toutefois le confirmer, un lien entre la thyroïdothérapie prolongée et le cancer du sein, et les patientes qui prennent lévothyroxine sodique pour des indications établies ne devraient pas interrompre leur traitement.

Appareil cardiovasculaire

Il faut employer APO-LEVOTHYROXINE avec prudence chez les patients présentant un trouble cardiovasculaire, notamment angine, coronaropathie et hypertension, et chez les personnes âgées qui sont plus susceptibles de présenter une maladie cardiaque occulte. Chez ces patients, le traitement par la lévothyroxine sodique doit être amorcé à des doses plus faibles que celles recommandées chez les patients plus jeunes ou exempts de maladies cardiaques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.4 Personnes âgées et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes cardiaques, il faut réduire la dose de lévothyroxine sodique ou cesser le traitement pendant une semaine, puis le reprendre à une plus faible dose. Une dose excessive d’APO-LEVOTHYROXINE peut entraîner des effets cardiovasculaires indésirables, comme une accélération de la fréquence cardiaque, un épaississement de la paroi du cœur et une augmentation de la contractilité cardiaque, et provoquer une angine ou des arythmies.

Les patients atteints d’une coronaropathie qui sont traités par la lévothyroxine sodique doivent être surveillés de près pendant les interventions chirurgicales, car le risque d’arythmies cardiaques est plus élevé chez ces patients. L’administration concomitante d’hormone thyroïdienne et d’'agents sympathomimétiques à des patients souffrant de coronaropathie peut augmenter le risque d’insuffisance coronarienne.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine dangereuse.

Système endocrinien et métabolisme

Les hormones thyroïdiennes, qu’elles soient prises seules ou en association avec d’autres agents thérapeutiques, ne doivent pas être utilisées pour le traitement de l’obésité ni pour la perte de poids. Chez les patients euthyroïdiens, les doses situées dans l’éventail des besoins hormonaux quotidiens sont inefficaces pour la perte de poids. Des doses plus élevées peuvent causer des manifestations toxiques graves ou même potentiellement mortelles, surtout si elles sont administrées avec des amines sympathomimétiques comme celles qui sont employées pour leurs effets anorexigènes.

Il faut surveiller la fonction thyroïdienne chez les patients qui prennent APO-LEVOTHYROXINE et de l’orlistat en concomitance (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES), car une hypothyroïdie et (ou) une réduction de la maîtrise de l’hypothyroïdie peut s’ensuivre. Cela pourrait s’expliquer par une diminution de l’absorption des sels d’iode et (ou) de la lévothyroxine.

Effets sur la densité minérale osseuse

Chez les femmes, un traitement de longue durée par la lévothyroxine a été associé à une résorption osseuse accrue et, de ce fait, à une perte de densité minérale osseuse, en particulier chez les femmes ménopausées recevant de fortes doses de lévothyroxine sodique dans le cadre d’une hormonothérapie substitutive ou chez les femmes recevant de la lévothyroxine sodique dans le cadre d’un traitement suppressif. Une résorption osseuse accrue peut faire augmenter les taux plasmatiques et l’excrétion urinaire de calcium et de phosphore et causer une élévation des taux de phosphatases alcalines osseuses et une suppression de la sécrétion de parathormone. Par conséquent, il est recommandé de prescrire APO-LEVOTHYROXINE à la dose minimale nécessaire pour obtenir la réponse clinique et biochimique désirée chez les patients.

Goitre diffus non toxique ou maladie thyroïdienne nodulaire

En présence d’un goitre diffus non toxique ou d’une maladie thyroïdienne nodulaire, en particulier chez les personnes âgées ou les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire sous-jacente, la lévothyroxine est contre-indiquée si la sécrétion de TSH est déjà supprimée, car elle risque de provoquer une thyrotoxicose manifeste (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Carences en hormones hypothalamiques/hypophysaires

Chez les patients atteints d’hypothyroïdie secondaire ou tertiaire, il faut envisager la possibilité d’une carence en d’autres hormones hypothalamiques/hypophysaires et, le cas échéant, traiter l’insuffisance surrénalienne en administrant un traitement substitutif avant d’entamer le traitement par la lévothyroxine afin d’éviter une insuffisance surrénale aiguë (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Coma myxœdémateux

Le coma myxœdémateux représente l’expression extrême d’une hypothyroïdie grave et est considéré comme une urgence médicale caractérisée par une mauvaise circulation et un hypométabolisme, qui peut rendre imprévisible l’absorption de la lévothyroxine sodique dans le tractus gastro-intestinal. Il n’est donc pas recommandé de traiter cette affection par des préparations d’hormones thyroïdiennes administrées par voie orale, comme APO-LEVOTHYROXINE. Il faut utiliser des préparations d’hormones thyroïdiennes destinées à l’administration par voie intraveineuse.

Gastro-intestinal

L’absorption de thyroxine est réduite chez les patients atteints de syndromes de malabsorption. Il est conseillé de traiter la malabsorption pour assurer l’efficacité du traitement par la thyroxine par une dose régulière de thyroxine.

Système hématopoïétique

La T₄ augmente la réponse à l’anticoagulothérapie. Il faut surveiller de près le temps de prothrombine chez les patients prenant APO-LEVOTHYROXINE et des anticoagulants oraux, et ajuster en conséquence la posologie de ces derniers.

Immunitaire

Syndrome polyglandulaire auto-immun

Parfois, une thyroïdite auto-immune chronique peut survenir en association avec d’autres troubles auto-immuns comme l’insuffisance surrénale, l’anémie pernicieuse, et le diabète sucré insulinodépendant. L’emploi d’APO-LEVOTHYROXINE chez les patients atteints en plus de diabète sucré, de diabète insipide ou d’insuffisance corticosurrénalienne peut aggraver les symptômes de ces maladies.

Il peut alors être nécessaire d’adapter en conséquence les diverses mesures thérapeutiques visant à corriger ces problèmes endocriniens concomitants. Le traitement du coma myxoedémateux peut exiger l’administration simultanée de glucocorticoïdes (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Pendant le traitement par APO-LEVOTHYROXINE, l’état thyroïdien des patients doit être vérifié périodiquement par des épreuves de laboratoire et une évaluation clinique adéquates. Le choix des épreuves appropriées pour diagnostiquer et traiter les troubles thyroïdiens dépend de variables telles que les signes et symptômes initiaux, la grossesse et les médicaments pris de façon concomitante. Il est recommandé de mesurer les taux de FT₄ et de TSH, à l’aide d’une méthode de dosage ultrasensible de la TSH, pour confirmer un diagnostic de maladie thyroïdienne. La plage des valeurs normales de ces paramètres est fonction de l'âge chez les nouveau-nés et les jeunes enfants.

Le taux de TSH seul ou initialement peut servir au dépistage de la maladie thyroïdienne et à la surveillance du traitement de l’hypothyroïdie primaire, puisqu’il existe une corrélation linéaire inverse entre les taux plasmatiques de TSH et de FT₄. La mesure des taux plasmatiques de T₄ et de T₃ totales, de la fixation de la T₃ sur résine et des taux de T₃ libre peut aussi être utile. Les anticorps microsomaux antithyroïdiens sont un indicateur de maladie thyroïdienne auto- immune.

La présence d’anticorps microsomaux positifs chez un patient euthyroïdien est un important facteur de risque d’hypothyroïdie. Un taux élevé de TSH plasmatique en présence d’un taux de T₄ normal peut être un indice d’hypothyroïdie subclinique. La résistance intracellulaire à l’hormone thyroïdienne est fort rare; elle est mise en évidence par des signes et symptômes cliniques d’hypothyroïdie en présence de taux plasmatiques élevés de T₄.

En cas d’hypothyroïdie d’origine hypophysaire ou hypothalamique, il faut évaluer si le traitement par la lévothyroxine sodique est adéquat en mesurant le taux de FT₄, qui doit demeurer dans la moitié supérieure de la plage des valeurs normales. La mesure du taux de TSH n’est pas un indicateur fiable de réponse au traitement pour cette affection.

En cas d’hypothyroïdie congénitale ou infantile acquise, il faut vérifier si le traitement par la lévothyroxine sodique est adéquat en mesurant le taux plasmatique de T₄ totale ou de FT₄; la valeur de ces paramètres doit être maintenue dans la moitié supérieure de la plage des valeurs normales. En cas d’hypothyroïdie congénitale, la normalisation du taux plasmatique de TSH peut prendre de 2 à 3 mois de plus que celle du taux plasmatique de T₄, ou même plus. Dans des cas exceptionnels, le taux plasmatique de TSH reste relativement élevé malgré une euthyroïdie clinique et des taux de T₄ ou de FT₄ normaux pour l’âge du patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.3 Enfants).

La biotine sérique peut interférer avec les dosages immunologiques de la fonction thyroïdienne à base d’interaction biotine / streptavidine, entraînant des résultats d’épreuves faussement réduits ou faussement élevés (voir 9.7 Effets du médicament sur les résultats d’épreuves de laboratoire). Le risque d’interférence augmente avec les doses plus élevées de biotine. Lorsque possible, on recommande aux patients de s’abstenir de prendre des suppléments de biotine pendant au moins 2 jours avant le prélèvement d’échantillons. Lors de l’interprétation des résultats des épreuves de laboratoire, on doit tenir compte de la possibilité d’interférence par la biotine, surtout en l’absence de concordance avec la présentation clinique observée.

Troubles psychiatriques

Lorsqu’on prescrit un traitement par APO-LEVOTHYROXINE chez un patient exposé à un risque de troubles psychotiques, il est recommandé de commencer par une faible dose d’APO-LEVOTHYROXINE et de l’augmenter graduellement en début de traitement. La surveillance du patient est de mise. Si des signes de troubles psychotiques apparaissent, un ajustement de la dose de lévothyroxine doit être envisagé.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Fertilité

L’emploi de lévothyroxine sodique est aussi injustifié pour le traitement de la stérilité chez l’homme ou la femme, à moins que l’hypothyroïdie ne soit en cause.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Des études réalisées chez des femmes enceintes n’ont pas montré d’augmentation du risque d’anomalies fœtales lorsque la lévothyroxine sodique est administré pendant la grossesse. Si la lévothyroxine sodique est employée pendant la grossesse, la possibilité d’effets nuisibles sur le fœtus semble très peu probable.

Les hormones thyroïdiennes traversent la barrière placentaire jusqu’à un certain point. En effet, il a été démontré que les taux de T₄ dans le sang du cordon de fœtus athyroïdiens étaient d’environ le tiers des taux maternels. Néanmoins, le passage de T₄ de la mère au fœtus peut ne pas prévenir l’hypothyroïdie in utero.

Durant la grossesse, l’hypothyroïdie accroît le taux de complications, notamment d’avortements spontanés, de prééclampsie, de mortinatalité et d’accouchements prématurés. L’hypothyroïdie maternelle peut nuire au développement fœtal et infantile. À la lumière des connaissances actuelles, il faut continuer d’administrer APO-LEVOTHYROXINE pendant la grossesse, et traiter l’hypothyroïdie diagnostiquée chez une femme enceinte. Des études ont montré que durant la grossesse, le taux de T₄ peut diminuer et le taux de TSH peut augmenter pour atteindre des valeurs en dehors des plages des valeurs normales. Par conséquent, il est recommandé de suivre les valeurs de référence de la TSH particulières au trimestre (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Tableau 1). Pendant le post-partum, les taux redeviennent semblables aux valeurs antérieures à la conception. Des hausses du taux de TSH peuvent survenir dès la 4^e semaine de gestation.

Le traitement d’association de l’hyperthyroïdie par la lévothyroxine et des antithyroïdiens est contre-indiqué pendant la grossesse. Une telle association exigerait de plus fortes doses d’antithyroïdiens, comme la méthimazole et le propylthiouracile, qui sont reconnus pour passer le placenta et provoquer une hypothyroïdie chez le nourrisson.

Chez les femmes enceintes qui prennent APO-LEVOTHYROXINE, le taux de TSH doit être mesuré environ toutes les 4 semaines durant la première moitié de la grossesse, et au moins une fois entre la 26^e et la 32^e semaine de grossesse, car il est souvent nécessaire d’ajuster la dose de lévothyroxine.

Si le taux de TSH est élevé, la dose de lévothyroxine sodique doit être augmentée. Après la grossesse, la dose peut être ramenée à la dose optimale prescrite avant la conception. Le taux plasmatique de TSH doit être vérifié environ six semaines après l’accouchement.

7.1.2 Allaitement

De faibles quantités d’hormones thyroïdiennes sont excrétées dans le lait maternel. Même si APO-LEVOTHYROXINE doit être administré avec prudence à une femme qui allaite, les doses prescrites dans le cadre d’une hormonothérapie substitutive doivent généralement être suffisantes pour assurer le maintien d’une lactation normale.

7.1.3 Enfants

Enfants (de tous âges, y compris les nouveau-nés) : On doit surveiller les paramètres hémodynamiques lorsqu’un traitement par la lévothyroxine est initié chez des nouveau-nés prématurés de faible poids, car il pourrait s’ensuivre un collapsus circulatoire en raison de l’immaturité de la fonction surrénale.

Hypothyroïdie congénitale

Les nourrissons atteints d’hypothyroïdie congénitale sont plus susceptibles de présenter d’autres anomalies congénitales, les malformations cardiovasculaires (sténose pulmonaire, communication interauriculaire et communication interventriculaire) étant l’anomalie concomitante la plus fréquente.

Un rétablissement rapide du taux plasmatique normal de la T₄ est essentiel pour prévenir les effets nocifs d’une insuffisance thyroïdienne néonatale sur l’intelligence, la croissance globale et le développement. Dès que le diagnostic est posé, il faut instaurer immédiatement le traitement qui sera, en général, poursuivi toute la vie durant. L’objectif du traitement est de maintenir les taux plasmatiques de T₄ totale ou de FT₄ dans la moitié supérieure de la plage des valeurs normales et le taux plasmatique de TSH dans la plage des valeurs normales.

L’utilisation prolongée de doses importantes chez les nourrissons peut être associée à des problèmes tempéramentaux, qui semblent être passagers.

Il faut surveiller de près les résultats des épreuves de la fonction thyroïdienne (taux plasmatiques de T₄ totale ou de T₄ libre et de TSH) pour vérifier si le traitement par la lévothyroxine sodique est adéquat. La normalisation du taux plasmatique de T₄ est habituellement suivie d’une baisse rapide du taux de TSH. La normalisation du taux de TSH peut toutefois prendre de 2 à 3 mois de plus que celle du taux de T₄, ou même plus. L’augmentation relative du taux plasmatique de TSH est plus marquée dans les premiers mois de la vie, mais peut persister dans une certaine mesure toute la vie durant. Dans des cas exceptionnels, le taux de TSH reste relativement élevé malgré une euthyroïdie clinique et des taux de T₄ totale ou de T₄ libre normaux pour l’âge du patient. Une augmentation de la dose de lévothyroxine sodique pour abaisser le taux de TSH jusqu’à des valeurs normales peut constituer un traitement excessif, ce qui entraînerait des taux plasmatiques élevés de T₄ et les caractéristiques cliniques de l’hyperthyroïdie, notamment irritabilité, augmentation de l’appétit avec diarrhée et insomnie. La synostose crânienne prématurée représente un autre risque d’un traitement excessif prolongé chez les nourrissons.

Hypothyroïdie acquise

La croissance des enfants traités peut reprendre à un rythme plus rapide que normalement (période de rattrapage temporaire). Dans certains cas, ce rattrapage peut suffire pour normaliser la croissance. Toutefois, une hypothyroïdie grave et prolongée peut résulter en une insuffisance staturale à l’âge adulte. Une hormonothérapie substitutive excessive peut accélérer la maturation osseuse, entraînant un avancement disproportionné de l’âge squelettique et une insuffisance staturale à l’âge adulte.

Si une hypothyroïdie transitoire est soupçonnée, il est possible de vérifier si elle est permanente lorsque l’enfant atteint l’âge de 3 ans en interrompant le traitement par la lévothyroxine pendant 30 jours et en mesurant les taux plasmatiques de T₄ et de TSH. Un faible taux de T₄ et un taux élevé de TSH confirment qu’il s’agit d’hypothyroïdie permanente et qu’il faut reprendre le traitement. Si les taux de T₄ et de TSH demeurent dans la plage des valeurs normales, un diagnostic présumé d’hypothyroïdie transitoire peut être posé. Dans ce cas, une surveillance clinique continue et des réévaluations périodiques de la fonction thyroïdienne sont nécessaires.

Puisque l’état de certains enfants gravement atteints peut évoluer vers l’hypothyroïdie clinique si le traitement est interrompu pendant 30 jours, une autre démarche possible consiste à réduire de moitié la dose d’APO-LEVOTHYROXINE pendant la période d’essai de 30 jours. Si, après 30 jours, le taux plasmatique de TSH est supérieur à 20 mU/L, le diagnostic d’hypothyroïdie permanente est confirmé et le traitement par la pleine dose de remplacement doit être repris. Toutefois, si le taux plasmatique de TSH ne dépasse pas 20 mU/L, le traitement par APO-LEVOTHYROXINE doit être interrompu pendant 30 jours de plus et les mesures du taux plasmatique de T₄ et de TSH doivent ensuite être répétées.

7.1.4 Personnes âgées

En raison de la prévalence accrue de maladies cardiovasculaires chez les personnes âgées, le traitement par la lévothyroxine ne doit pas être amorcé avec la pleine dose de remplacement chez cette population (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil Cardiovasculaire et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). Une arythmie auriculaire peut survenir chez les patients âgés. La fibrillation auriculaire est l’arythmie la plus fréquemment observée chez les patients surtraités par la lévothyroxine.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Des doses insuffisantes d’APO-LEVOTHYROXINE peuvent provoquer ou ne pas réussir à supprimer les symptômes d’hypothyroïdie.

Les effets secondaires associés à l’emploi de la lévothyroxine sodique sont principalement causés par une hyperthyroïdie résultant d’un surdosage thérapeutique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 5 SURDOSAGE).

Les effets indésirables suivants ont été observés avec l’emploi de la lévothyroxine :

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’intensité et l’importance clinique relative des effets notés ci-dessous sont probablement spécifiques aux patients et peuvent varier selon des facteurs comme l’âge, le sexe, la race, les maladies intercurrentes, la dose de l’un ou l’autre des agents de même que les médicaments concomitants et le moment de leur administration. Tout agent qui modifie la synthèse, la sécrétion, la distribution, l’effet sur les tissus cibles, le métabolisme ou l’élimination de l’hormone thyroïdienne peut faire varier la dose thérapeutique optimale d’APO-LEVOTHYROXINE.

9.3 Interactions médicament-comportement

Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.

9.4 Interactions médicament-médicament

De nombreux médicaments modifient le comportement pharmacocinétique et le métabolisme de l’hormone thyroïdienne (p. ex. absorption, synthèse, sécrétion, catabolisme, taux de liaison aux protéines et réponse des tissus cibles) et, de ce fait, la réponse thérapeutique à APO-LEVOTHYROXINE. De plus, les hormones thyroïdiennes et l’état thyroïdien peuvent exercer divers effets sur le comportement pharmacocinétique et l’action d’autres médicaments. Une liste d’interactions médicament-axe thyroïdien est présentée au Tableau 5.

La liste d’interactions médicament-axe thyroïdien énumérées au Tableau 5 n’est pas exhaustive en raison de l’arrivée de nouveaux médicaments interagissant avec l’axe thyroïdien ou de la découverte d’interactions inconnues auparavant. Le prescripteur doit en tenir compte et consulter des sources de référence appropriées (p. ex. notices de conditionnement de médicaments nouvellement approuvés, littérature médicale) pour obtenir des renseignements supplémentaires sur d’éventuelles interactions médicamenteuses avec la lévothyroxine.

Les médicaments énumérés dans ce tableau sont fondés sur des rapports de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 5 - Interactions médicament-médicament établies ou potentielles (Interactions médicament axe thyroïdien)

9.5 Interactions médicament-aliment

La consommation de certains aliments peut nuire à l’absorption de la lévothyroxine et nécessiter des ajustements de la dose. La farine de soya (contenue dans les préparations pour nourrissons), les graines de coton, les noix, le calcium, le jus d’orange enrichi de calcium et les fibres alimentaires peuvent se lier à la lévothyroxine sodique et réduire son absorption dans le tractus gastro-intestinal.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Le millepertuis peut augmenter le métabolisme hépatique de la lévothyroxine, ce qui peut entraînerune hypothyroïdie.

9.7 Effets du médicament sur les résultats d’épreuves de laboratoire

Il est connu que certains médicaments ou fractions modifient les taux plasmatiques de TSH, de T₄ et de T₃ et peuvent ainsi influer sur l’interprétation des épreuves de laboratoire de la fonction thyroïdienne (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les changements au niveau des taux de globuline liant la thyroxine (TBG) doivent être pris en considération lorsqu’on interprète les valeurs de T₄ et T₃. Des médicaments comme les œstrogènes et les contraceptifs oraux contenant des œstrogènes augmentent le taux de globuline liant la thyroxine (TBG) plasmatique. Le taux de TBG peut aussi augmenter pendant une grossesse et en présence d’une hépatite infectieuse ou d’une porphyrie intermittente aiguë. Une diminution du taux de TBG peut être observée dans les cas de néphrose, d’hypoprotéinémie grave, d’atteinte hépatique grave, d’acromégalie de même qu’après une androgénothérapie ou une corticothérapie. Des cas d’hyper- ou d’hypothyréoglobulinémie familiale ont aussi été décrits. L’incidence de carence en TBG est d’environ 1 sur 9 000. Certains médicaments comme les salicylates inhibent la liaison de la T₄ aux protéines. Dans de tels cas, il faut mesurer le taux d’hormones non liées (libres) et (ou) l’indice de T₄ libre.

La biotine sérique peut interférer avec les dosages immunologiques de la fonction thyroïdienne à base d’interaction biotine / streptavidine, entraînant des résultats d’épreuves faussement réduits ou faussement élevés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Si disponibles, d’autres épreuves qui ne sont pas susceptibles à l’interférence par la biotine doivent être utilisées lorsque les patients prennent des produits qui contiennent de la biotine.

La persistance de signes cliniques et biochimiques d’hypothyroïdie en dépit de doses de remplacement suffisantes laisse croire à une mauvaise observance du traitement, une malabsorption, des interactions médicamenteuses ou encore une diminution de la puissance de la préparation en raison d’un mauvais entreposage.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La synthèse et la sécrétion des principales hormones thyroïdiennes, la T₃ et la T₄, par la glande thyroïde normale sont régulées par des mécanismes de rétroaction complexes de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien. La sécrétion d’hormones thyroïdiennes par la thyroïde est induite par l’action de la thyréostimuline (thyroid stimulating hormone, TSH), qui est produite par l’antéhypophyse. La sécrétion de TSH est à son tour contrôlée par la thyréolibérine (thyrotropin- releasing hormone, TRH) produite par l’hypothalamus, par les hormones thyroïdiennes circulantes, et possiblement par d’autres mécanismes. Les hormones thyroïdiennes en circulation dans le sang agissent comme des inhibiteurs par rétrocontrôle de la sécrétion de la TSH et de la TRH. Ainsi, lorsque les taux plasmatiques de T₃ et de T₄ augmentent, la sécrétion de TSH et de TRH diminue. Réciproquement, lorsque les concentrations plasmatiques d’hormone thyroïdienne diminuent, la sécrétion de TSH et de TRH augmente. L’administration d’hormones thyroïdiennes exogènes à des personnes euthyroïdiennes entraîne la suppression de la sécrétion d’hormone thyroïdienne endogène.

Les mécanismes par lesquels les hormones thyroïdiennes exercent leurs actions physiologiques ne sont pas encore tout à fait élucidés, mais on croit que ces hormones agiraient surtout en régissant la transcription de l’ADN et la synthèse des protéines. La T₃ et la T₄ sont transportées dans les cellules par des mécanismes passifs et des mécanismes actifs. La T₃ du cytoplasme cellulaire et la T₃ produite à partir de la T₄ à l’intérieur de la cellule diffusent dans le noyau et se lient aux protéines des récepteurs thyroïdiens, qui semblent être surtout attachées à l’ADN. La liaison aux récepteurs mène à l’activation ou à la suppression de la transcription de l’ADN, modifiant ainsi les quantités d’ARNm et de protéines résultantes. Les variations des concentrations de protéines entraînent les changements métaboliques observés dans les organes et les tissus.

Les hormones thyroïdiennes stimulent la consommation d’oxygène de la plupart des tissus corporels et augmentent le métabolisme basal tout comme le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines. Ainsi, elles influent grandement sur chaque système organique et sont d’une importance particulière dans le développement du système nerveux central. Les hormones thyroïdiennes semblent aussi avoir un effet direct sur les tissus, notamment l’augmentation de la contractilité myocardique et la diminution de la résistance vasculaire systémique.

Les effets physiologiques des hormones thyroïdiennes proviennent surtout de la T₃, issue en grande partie (environ 80 %) de la désiodation de la T₄ dans les tissus périphériques. Environ 70 à 90 % de la T₃ périphérique est produite par la monodésiodation de la T₄ en position 5 (cycle externe). La monodésiodation périphérique de la T₄ en position 5 (cycle interne) entraîne la formation de la triiodothyronine inverse (rT₃), qui n’a aucune activité calorigène.

La lévothyroxine, à des doses adaptées selon la réponse du patient, est efficace comme hormonothérapie substitutive ou supplétive dans les cas d’hypothyroïdie, quelle qu’en soit la cause, sauf l’hypothyroïdie transitoire durant la phase de rétablissement d’une thyroïdite subaiguë.

La lévothyroxine est aussi efficace comme agent suppresseur de la sécrétion de TSH par l’hypophyse dans le traitement ou la prévention de la maladie de Hashimoto et comme adjuvant dans la prise en charge du cancer de la thyroïde bien différencié TSH-dépendant (voir 1 INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

10.3 Pharmacocinétique

Absorption:

Peu d’études cliniques ont permis d’évaluer la cinétique de l’hormone thyroïdienne administrée par voie orale. Chez l’animal, les sites d’absorption les plus actifs semblent le jéjunum proximal et moyen. La T₄ n’est pas absorbée dans l’estomac et peu ou pas dans le duodénum. Il ne semble pas y avoir d’absorption de T₄ dans le côlon distal chez l’animal. Un certain nombre d’études effectuées chez l’humain ont confirmé l’importance d’un jéjunum et d’un iléon intacts pour l’absorption de la T₄ et font état d’une certaine absorption dans le duodénum. Des études basées sur diverses méthodes (excrétion de marqueur fécal de T₄ radio-iodée, équilibration et aire sous la courbe [ASC]) ont montré que le degré d’absorption de la dose administrée varie de 48 à 80 %. Le degré d’absorption augmente à jeun et diminue en présence de syndromes de malabsorption, comme la maladie cœliaque (c.-à-d., sprue, entéropathie au gluten). L’absorption peut aussi diminuer avec l’âge. Le degré d’absorption de la T₄ dépend de la composition du produit de même que de la nature du contenu intestinal, de la flore intestinale, y compris les protéines plasmatiques et les facteurs alimentaires solubles qui se lient à l’hormone thyroïdienne et en empêchent la diffusion. Une diminution de l’absorption peut résulter de l’administration de préparations pour nourrisson à base de soya, de sulfate ferreux, de sulfonate de polystyrène sodique, d’hydroxyde d’aluminium, de sucralfate ou de séquestrant des acides biliaires. L’absorption de la T₄ après son administration par voie intramusculaire est variable. La biodisponibilité relative d’APO-LEVOTHYROXINE (lévothyroxine sodique) en comprimés, par rapport à une dose nominale équivalente de lévothyroxine sodique en solution prise par voie orale, est d’environ 93 %.

Distribution:

La distribution des hormones thyroïdiennes dans les tissus et les liquides corporels humains n’a pas été complètement élucidée. Plus de 99 % des hormones circulantes sont liées aux protéines plasmatiques, y compris la TBG (thyroxine-binding globulin), la TBPA (thyroxine-binding prealbumin) et la TBA (albumine). La T₄ se lie plus complètement et plus fortement aux protéines plasmatiques que la T₃. Seule l’hormone thyroïdienne non liée est métaboliquement active. La plus grande affinité de la TBG et de la TBPA pour la T₄ explique en partie les taux plasmatiques plus élevés, la clairance métabolique plus lente et la demi-vie d’élimination plasmatique plus longue de cette hormone.

Certains médicaments et états physiologiques peuvent modifier la liaison des hormones thyroïdiennes aux protéines plasmatiques et (ou) les concentrations de protéines plasmatiques disponibles pour se lier à l’hormone thyroïdienne. On doit tenir compte de ces effets dans l’interprétation des résultats des épreuves de la fonction thyroïdienne (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Métabolisme :

Le foie est le principal site de dégradation des deux hormones. La T₃ et la T₄ forment des produits de conjugaison avec l’acide glucuronique et l’acide sulfurique et sont excrétées dans la bile. Il y a une circulation entéro-hépatique des hormones thyroïdiennes, au fur et à mesure de leur libération par hydrolyse dans l’intestin et de leur réabsorption. Une portion du matériel conjugué atteint le côlon sous forme inchangée, y est hydrolysée, puis éliminée sous forme de substances libres dans les fèces. Chez l’humain, environ 20 à 40 % de la T₄ est éliminée dans les selles. Environ 70 % de la T₄ sécrétée quotidiennement est désiodée pour fournir des quantités égales de T₃ et de rT₃. La désiodation subséquente de la T₃ et de la rT₃ fournit diverses formes de diiodothyronine. On a aussi identifié un certain nombre d’autres métabolites mineurs de la T₄. Bien que certains de ces métabolites aient une activité biologique, leur contribution globale à l’effet thérapeutique de la T₄ est minime.

Élimination :

Les hormones thyroïdiennes sont principalement éliminées par les reins. La T₄ est éliminée lentement de l’organisme (voir Tableau 6) et a une demi-vie de 6 à 7 jours. La T₃ a une demi-vie de 1 à 2 jours.

Tableau 6 - Paramètres pharmacocinétiques des hormones thyroïdiennes chez les patients euthyroïdiens

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver 15 °C à 25 °C. Conserver à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Lévothyroxine sodique

Dénomination chimique : Hydrate de sel monosodique du O-(-4-hydroxy-3,5-diiodophényl)-3,5-diiodo-L-tyrosine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₅H₁₀I₄N NaO₄·H₂O, 798,85 g/mol (anhydre)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La lévothyroxine sodique est une poudre presque blanche ou jaune à brunâtre, ou une poudre fine et cristalline légèrement hygroscopique. La lévothyroxine sodique est légèrement soluble dans l’éthanol (96 %), soluble dans les solutions diluées d’hydroxydes alcalins et insoluble dans l’éther à une température de 25 °C ± 2 °C.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Tableau 7 - Résumé des données démographiques lors des études cliniques portant sur des indications précises

Les études publiées présentées dans cette section étayent l’efficacité de la lévothyroxine (levothyroxine sodique) dans le traitement de l’hypothyroïdie. Elles sont considérées comme des études ayant au moins certaines des caractéristiques des essais adéquats et bien contrôlés tels qu’ils sont définis dans les Bonnes pratiques cliniques énoncées par la Conférence internationale sur l’harmonisation (ICH). Les études cliniques contrôlées sont principalement des : 1) études menées afin d’évaluer la réponse biochimique à la lévothyroxine sodique chez des patients hypothyroïdiens et la corrélation entre la dose clinique optimale et l’hypothyroïdie; 2) études classiques menées chez des patients atteints d’hypothyroïdie non traitée ou des patients chez qui le médicament utilisé comme traitement remplaçait une autre marque contenant le même ingrédient actif; et 3) études visant à analyser les caractéristiques dose-réponse chez des patients hypothyroïdiens recevant un traitement substitutif par la lévothyroxine sodique ou chez des patients recevant la lévothyroxine sodique comme traitement suppressif de la sécrétion de TSH. Dans tous les cas, des paramètres d’évaluation biochimique objectifs (p. ex. taux de TSH, taux de T₄, etc.), qui minimisent l’effet du hasard ou des biais sur les résultats, ont été utilisés pour vérifier l’efficacité de la lévothyroxine sodique comme traitement substitutif ou suppressif.

14.2 Résultats de l’étude

Les résultats des études indiquent que si la dose est ajustée avec soin en fonction d’un paramètre d’évaluation biochimique objectif, la lévothyroxine sodique est efficace tant comme traitement de départ que d’entretien chez les adultes hypothyroïdiens. Dans l’ensemble, les doses moyennes de remplacement. Voir 14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire, à dose unique, avec permutation et en trois groupes (une période avec le produit à l’étude et deux avec le produit de référence) a été menée chez des sujets masculins en bonne santé et à jeun. Les concentrations sériques totales de lévothyroxine ont été mesurées, et la vitesse ainsi que le degré d’absorption ont été comparés après l’administration d’une seule dose orale (2 x 300 mcg) d’APO-LEVOTHYROXINE (Apotex Inc.) et de ^PrSYNTHROID^MD (BGP Pharma ULC). Les résultats obtenus de 47 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont résumés dans le tableau suivant.

RÉSUMÉ DE L’ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire, à dose unique, avec permutation et en trois périodes (une période avec le produit à l’étude et deux avec le produit de référence) a été menée auprès de sujets masculins nourris et en bonne santé. Les concentrations sériques totales de lévothyroxine ont été mesurées, et la vitesse ainsi que le degré d’absorption ont été comparés après l’administration d’une seule dose orale (2 x 300 mcg) d’APO-LEVOTHYROXINE (Apotex Inc.) et de SYNTHROID^MD (BGP Pharma ULC). Les résultats obtenus de 47 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont résumés dans le tableau suivant.

RÉSUMÉ DE L’ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire, à dose unique, avec permutation et en trois groupes (une période avec le produit à l’étude et deux avec le produit de référence) a été menée chez des sujets masculins en bonne santé et à jeun. Les concentrations sériques totales de lévothyroxine ont été mesurées, et la vitesse ainsi que le degré d’absorption ont été comparés après l’administration d’une seule dose orale (6 x 100 mcg) d’APO-LEVOTHYROXINE (Apotex Inc.) et de SYNTHROID^® (BGP Pharma ULC). Les résultats obtenus de 48 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont résumés dans le tableau suivant.

RÉSUMÉ DE L’ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT À L’APPUI

1. 1.

   SYNTHROID^MD (comprimés à 25 mcg, 50 mcg, 75 mcg, 88 mcg, 100 mcg,

   112 mcg, 125 mcg, 137 mcg, 150 mcg, 175 mcg, 200 mcg et 300 mcg), numéro de contrôle de la présentation 275351, monographie de produit, BGP Pharma ULC. (17 août 2023)