Levothyroxine Sodium for Injection (Avir Pharma) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire 08/2024

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3 Enfants et adolescents 10/2025

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES ......................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Pédiatrie ........................................................................................................... 4

1.2 Gériatrie ........................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ........................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ........................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ...................................... 5

4.3 Reconstitution .................................................................................................. 6

4.4 Administration ................................................................................................. 6

4.5 Dose oubliée .................................................................................................... 7

5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .......................... 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 8

7.1 Populations particulières ................................................................................ 11

7.1.1 Femmes enceintes .......................................................................................... 11

7.1.2 Femmes qui allaitent ...................................................................................... 11

7.1.3 Enfants et adolescents .................................................................................... 11

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................. 11

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 12

8.1 Aperçu des effets indésirables ....................................................................... 12 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 13

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.................................................... 13

9.3 Interactions médicament-comportement ...................................................... 13

9.4 Interactions médicament-médicament .......................................................... 13

9.6 Interactions médicament-plante médicinale.................................................. 19

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ........................................ 19

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 19

10.1 Mode d’action ................................................................................................ 19

10.2 Pharmacodynamie ......................................................................................... 19

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................ 20

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................................... 21

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ................................................... 21

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................................... 22

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 22

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 23

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 23

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 23

17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE ............................................................................... 23

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 24

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION est indiqué pour

le traitement de l’hypothyroïdie manifeste de toute étiologie, lorsque l’utilisation parentérale est justifiée sur le plan clinique, par exemple lorsqu’une réplétion rapide est nécessaire ou lorsque l’administration orale est impossible.

1.1 Pédiatrie

Enfants : LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION est approuvé pour emploi dans la population pédiatrique, y compris les nouveau-nés. Cependant, des considérations posologiques et de surveillance s’appliquent (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Posologie chez les enfants).

1.2 Gériatrie

Personnes âgées : LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION est approuvé pour l’emploi dans la population gériatrique. Cependant, des précautions d’ordre posologique s’appliquent (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Posologie chez les personnes âgées et chez les patients atteints d’’une maladie cardiovasculaire).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des ingrédients de la formulation ou des composants du contenant. Pour obtenir une liste complète, consulter 6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• Les patients qui présentent une thyrotoxicose subclinique non traitée [suppression du taux de TSH sérique en présence de taux normaux de triiodothyronine (T₃) et de lévothyroxine (T₄)] ou de thyrotoxicose manifeste de toute étiologie.
• Les patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde, une myocardite aiguë ou une pancardite aiguë.
• Les patients présentant une insuffisance surrénale non corrigée/non traitée, car les hormones thyroïdiennes peuvent précipiter une crise surrénale aiguë en augmentant la clairance métabolique des glucocorticoïdes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire, Syndrome pluriglandulaire auto-immun).
• Les femmes enceintes atteintes d’hyperthyroïdie traitées avec des agents antithyroïdiens. Le traitement d’association de l’hyperthyroïdie par la lévothyroxine et des antithyroïdiens n’est pas indiqué pendant la grossesse (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

On ne devrait pas se servir des hormones thyroïdiennes, y compris la lévothyroxine, seules ou avec d’autres agents thérapeutiques, pour traiter l’obésité ou pour la perte pondérale. Chez les patients euthyroïdiens, des doses situées dans l'éventail des besoins hormonaux quotidiens sont inefficaces pour la perte pondérale. De fortes doses peuvent causer des manifestations toxiques graves, possiblement mortelles, surtout lorsque administrées avec des amines sympathomimétiques comme celles employées pour leurs effets anorexiques.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION peut être utilisé par voie intraveineuse ou intramusculaire à la place de la forme posologique orale lorsque l’administration orale est impossible.

LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION peut être utilisé par voie intraveineuse à la place de la forme posologique orale lorsqu’une réplétion rapide est requise.

La biodisponibilité relative entre LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION et les produits de lévothyroxine orale n’a pas été établie. Selon la pratique médicale, la biodisponibilité relative entre l’administration orale et l’administration intraveineuse de LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION est estimée entre 48 et 74 %. La prudence est de mise lorsqu’on fait passer les patients des produits de lévothyroxine orale à LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION, car la conversion précise de la posologie n’a pas été étudiée.

LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION doit être administré, selon les indications cliniques, jusqu’à ce que le patient puisse tolérer le traitement par voie orale et soit cliniquement stable. Pour le traitement chronique de l’hypothyroïdie, une forme posologique orale de lévothyroxine doit être utilisée pour maintenir un état euthyroïdien.

En raison des différences dans les caractéristiques d’absorption des patients et dans les formulations orales des produits à base de lévothyroxine, les taux de TSH et d’hormones thyroïdiennes doivent être mesurés quelques semaines après l’initiation de la lévothyroxine orale et la dose ajustée en conséquence jusqu’à ce que la concentration sérique de TSH soit normalisée et que les signes et symptômes disparaissent (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Utilisation de LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION à la place de la forme posologique orale lorsque l’administration orale est impossible : Selon la pratique médicale, la posologie parentérale initiale doit être comprise entre 48 et 74 % de la forme posologique orale précédemment établie de la lévothyroxine sodique en comprimés.

Si des symptômes cardiaques surviennent ou s’aggravent, la maladie cardiaque doit être évaluée et la dose de LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION doit être réduite (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire). Dans de rares cas, l’aggravation de l’angine ou d’autres signes d’ischémie cardiaque peuvent faire obstacle à l’atteinte des valeurs normales du taux de TSH. L’administration quotidienne de LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION doit être maintenue jusqu’à ce que le patient soit capable de tolérer une dose orale et soit en état stable sur le plan clinique. Pour le traitement chronique de l’hypothyroïdie, une forme posologique orale de lévothyroxine doit être utilisée pour maintenir un état euthyroïdien.

Utilisation intraveineuse de LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION lorsqu’une réplétion rapide est nécessaire, par exemple en cas de coma myxoedémateux : Une dose de charge intraveineuse initiale de LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION, généralement comprise entre 300 et 500 mcg, est administrée pour reconstituer le pool périphérique de la T₄. La dose initiale est suivie de doses intraveineuses quotidiennes de 50 à 100 mcg jusqu’à ce que le patient soit stable et que l’administration orale soit possible. Des taux normaux de T₄ sont généralement atteints en 24 heures, suivis par des augmentations progressives de la T₃. L’amélioration du débit cardiaque, de la pression sanguine, de la température et du bilan mental se produit généralement dans les 24 heures, et l’amélioration de nombreuses manifestations de l’hypothyroïdie se produit en 4 à 7 jours.

Posologie chez les enfants : Le coma myxoedémateux est une maladie des personnes âgées. Une forme posologique orale approuvée de lévothyroxine doit être utilisée dans la population des patients pédiatriques pour maintenir un état euthyroïdien en cas d’hypothyroïdie non compliquée. La posologie parentérale initiale doit être d’environ la moitié de la posologie orale précédemment établie des comprimés de lévothyroxine sodique.

Posologie chez les personnes âgées et chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire : La lévothyroxine par voie intraveineuse peut être associée à une toxicité cardiaque, notamment des arythmies, une tachycardie, une ischémie et un infarctus du myocarde, ou une aggravation de l’insuffisance cardiaque congestive et la mort chez les personnes âgées et chez celles qui ont une maladie cardiovasculaire sous-jacente. Chez les personnes âgées, la dose de remplacement complète peut être modifiée par une diminution du métabolisme de la T₄. Par conséquent, une utilisation prudente, y compris des doses situées dans la limite inférieure de la plage recommandée, peut être justifiée dans ces populations.

4.3 Reconstitution

Reconstituer la lévothyroxine sodique lyophilisée pour injection en ajoutant uniquement, de façon aseptique, 5 mL de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP.

Ne pas utiliser de chlorure de sodium bactériostatique pour injection, USP, car l’agent bactériostatique peut nuire la reconstitution complète.

Agiter la fiole pour assurer un mélange complet. Utiliser immédiatement après reconstitution.

La solution obtenue aura une concentration finale d’environ 40 mcg par mL et 100 mcg par mL pour les fioles de 200 mcg et 500 mcg, respectivement.

4.4 Administration

LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION peut être administré par voie intraveineuse pour remplacer la forme orale quand réplétion rapide s’impose. Le médicament peut s’administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire quand l’administration orale est impossible.

L’administration de LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION n’est pas recommandée par voie sous-cutanée, car les études ont montré que l’influx de T₄ à partir du site sous-cutané est très lent et dépend de nombreux facteurs tels que le volume d’injection, le point anatomique d’injection, la température ambiante et la présence de vasospasme.

Ne pas ajouter LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION à d’autres liquides intraveineux.

Les produits parentéraux doivent être inspectés pour vérifier la clarté des solutions avant l’administration chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Les solutions présentant un aspect trouble, des particules, un précipité, une coloration anormale ou des signes de fuite ne doivent pas être utilisées.

Comme LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION est présenté dans des fioles à dose unique, toute portion inutilisée doit être jetée.

On doit user de prudence lorsqu’on administre LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION à des patients ayant une maladie cardiovasculaire sous-jacente, aux personnes âgées et aux sujets atteints d’insuffisance surrénale concurrente (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, le patient doit la prendre dès qu’il s’en rend compte. Toutefois, si c’est presque l’heure de la prochaine dose, on doit sauter la dose oubliée et reprendre le schéma posologique habituel. On ne doit pas prendre deux doses à la fois.

5 SURDOSAGE

Les signes et symptômes du surdosage sont ceux de l’hyperthyroïdie (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables). Un surdosage peut donner lieu à des symptômes d’une augmentation importante du taux métabolique. De plus, de la confusion et de la désorientation peuvent survenir. Des cas d’embolie cérébrale, de choc, de coma et de décès ont été signalés. Le surdosage en lévothyroxine peut provoquer l’apparition de symptômes de psychose aiguë, surtout chez les patients exposés à un risque de troubles psychotiques. Ces symptômes peuvent ne se manifester que plusieurs jours après l’ingestion d’une dose excessive de lévothyroxine sodique. Plusieurs cas de mort subite d’origine cardiaque ont également été rapportés chez des patients avec de nombreuses années d’abus de lévothyroxine sodique.

Un taux de T₃ élevé est un indicateur fiable de surdosage, plus que des taux élevés de T₄ ou de T₄ libre (FT₄).

Selon l’importance du surdosage, il est recommandé d’arrêter le traitement par LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION et de surveiller le taux des hormones thyroïdiennes.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Surdosage aigu et massif : Cela peut être une urgence mortelle; par conséquent, un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré immédiatement. Les effets bêta sympathomimétiques ou l’augmentation de l’activité sympathique centrale et périphérique tels que la tachycardie, l’anxiété, l’agitation ou l’hyperkinésie peuvent être traités par l’administration de bêtabloquants, par exemple le propranolol, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indications médicales à leur utilisation. Fournir une assistance respiratoire au besoin; contrôler l’insuffisance cardiaque congestive et l’arythmie; contrôler la fièvre, l’hypoglycémie et la perte de liquide si nécessaire. De fortes doses de médicaments antithyroïdiens (par exemple, le méthimazole ou le propylthiouracile) suivies en une à deux heures par de fortes doses d’iode peuvent être administrées pour inhiber la synthèse et la libération des hormones thyroïdiennes. Des glucocorticoïdes peuvent être administrés pour inhiber la conversion de T₄ en T₃. La plasmaphérèse, l’hémoperfusion au charbon et l’exsanguinotransfusion ont été réservées aux cas dans lesquels une détérioration clinique continue survient malgré le traitement conventionnel. En raison de sa forte liaison aux protéines, la lévothyroxine sodique ne peut pas être éliminée par hémodialyse ou hémoperfusion.

6 FORMES POSOLOGIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs, composition et emballage

LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION : La poudre lyophilisée stérile pour reconstitution est présentée en fioles à dose unique de 10 mL :

• 200 mcg de lévothyroxine sodique, USP en fioles de 10 mL conditionnées individuellement.
• 500 mcg de lévothyroxine sodique, USP en fioles de 10 mL conditionnées individuellement.

Le bouchon n’est pas fabriqué avec du latex de caoutchouc naturel.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

La lévothyroxine est dotée d'un indice thérapeutique étroit. Quelle que soit l'indication pour laquelle le médicament est utilisé, il faut soigneusement en régler la posologie afin d'éviter les conséquences d'un traitement excessif ou insuffisant. Ces conséquences comprennent, entre autres, les effets sur la croissance et le développement, la fonction cardiovasculaire, le métabolisme osseux, la fonction reproductive, la fonction cognitive, l'état émotif, la fonction gastro-intestinale, ainsi que sur le métabolisme du glucose et des lipides.

Comme de nombreux médicaments entrent en interaction avec la lévothyroxine sodique, il faut apporter les ajustements qui s'imposent à la posologie afin de maintenir la réponse thérapeutique (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Avant de commencer le traitement par hormones thyroïdiennes, il faut exclure ou traiter les maladies ou affections suivantes : insuffisance coronarienne, angor, artériosclérose, hypertension, insuffisance hypophysaire ou insuffisance surrénalienne. Il faut également exclure ou traiter l’autonomie thyroïdienne avant d’entreprendre le traitement par une hormone thyroïdienne.

Le traitement par LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION chez les patients présentant des troubles endocriniens précédemment non diagnostiqués, notamment l’insuffisance surrénale, l’hypopituitarisme et le diabète insipide, peut aggraver les symptômes de ces endocrinopathies. Voie d’administration Forme posologique /

teneur / composition Ingrédients non médicinaux

Injection

(intraveineuse ou

intramusculaire)

Poudre lyophilisée pour

solution

200 mcg / fiole

500 mcg / fiole

Hydroxyde de sodium, mannitol ,phosphate dibasique de sodium heptahydraté.

De rares cas de convulsions associés à l’instauration d’un traitement par la lévothyroxine sodique ont été signalés, et pourraient être liés à l’effet de l’hormone thyroïdienne sur le seuil convulsif.

Carcinogenèse et mutagenèse

Bien qu’aucune étude animale n’ait été menée pour déterminer le potentiel mutagène ou carcinogène des hormones thyroïdiennes, la T₄ synthétique est identique à celle produite par la thyroïde humaine. On a signalé, sans toutefois le confirmer, un lien entre la thyroïdothérapie prolongée et le cancer du sein, et les patientes qui prennent de la lévothyroxine pour des indications établies ne devraient pas interrompre leur traitement.

Cardiovasculaire

Une dose excessive de bolus de LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION (supérieure à 500 mcg) est associée à des complications cardiaques, en particulier chez les personnes âgées et chez les patients atteints d’une maladie cardiaque sous-jacente.

Un traitement excessif par la lévothyroxine sodique peut se solder par des effets cardiovasculaires indésirables, comme une augmentation de la fréquence cardiaque, de l’épaisseur de la paroi cardiaque et de la contractilité cardiaque, ce qui peut précipiter crise angineuse ou arythmie. Il est conseillé de surveiller étroitement le patient après l’administration de LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION.

Si des symptômes cardiaques surviennent ou s’aggravent, on devrait réduire la dose de lévothyroxine. Les patients atteints de coronaropathie sous traitement par lévothyroxine doivent être surveillés étroitement au cours d’une intervention chirurgicale, car le risque de précipiter des arythmies cardiaques est plus grand chez ceux sous lévothyroxine. L’administration concomitante de lévothyroxine et d’agents sympathomimétiques à des patients souffrant de coronaropathie peut précipiter une insuffisance coronarienne. Par conséquent, des vérifications fréquentes des paramètres de l’hormone thyroïdienne doivent être effectuées dans ces cas.

Il faut employer LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION avec précaution dans les cas de troubles cardiovasculaires et chez les personnes âgées qui sont plus sujettes à souffrir d’une maladie cardiaque occulte. Chez ces patients, il faut amorcer le traitement par la lévothyroxine à raison de doses inférieures à celles recommandées chez les sujets plus jeunes ou chez les patients indemnes de cardiopathie (voir 7.1.4 Personnes âgées et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Posologie chez les personnes âgées et chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire).

Endocrinien et métabolisme

Carences en hormones hypothalamiques/hypophysaires : Chez les patients atteints d'hypothyroïdie secondaire ou tertiaire, il faut envisager la possibilité d’une carence en d’autres hormones hypothalamiques/hypophysaires et, le cas échéant, traiter l’insuffisance surrénalienne en administrant un traitement substitutif avant d’entamer le traitement par la lévothyroxine afin d’éviter une insuffisance surrénale aiguë (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire, Syndrome pluriglandulaire auto-immun).

Effets sur la densité minérale osseuse : Les taux sériques supraphysiologiques de lévothyroxine sodique doivent être évités chez les femmes ménopausées présentant une hypothyroïdie et un risque accru d’ostéoporose. Une surveillance étroite de la fonction thyroïdienne est recommandée. Il est recommandé d’administrer à ces patients la dose minimale nécessaire pour obtenir la réponse clinique et biochimique souhaitée.

Hématologique

La T₄ augmente la réponse à l’anticoagulothérapie. Le temps de prothrombine doit être surveillé de près chez les patients traités à la fois par la lévothyroxine et des anticoagulants oraux et la dose de ces derniers doit être ajustée en conséquence (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Immunitaire

Syndrome pluriglandulaire auto-immun : Parfois, une thyroïdite auto-immune chronique peut se produire en lien avec d'autres troubles auto-immuns, tels une insuffisance surrénalienne, une anémie pernicieuse ou le diabète sucré insulinodépendant. Les patients accusant une insuffisance surrénalienne concomitante devraient recevoir des glucocorticoïdes de remplacement avant que ne soit instauré leur traitement par LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION. À défaut de procéder ainsi, l'instauration du traitement par une hormone thyroïdienne pourra déclencher une crise surrénalienne aiguë, imputable à la clairance métabolique accrue des glucocorticoïdes due à l'hormone thyroïdienne. Les patients atteints de diabète sucré qui reçoivent un traitement par lévothyroxine peuvent nécessiter une augmentation de la posologie de leur schéma d'antidiabétiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Surveillance et tests de laboratoire

Les évaluations cliniques et biologiques doivent généralement être effectuées à des intervalles de 6 à 8 semaines (2 à 4 semaines chez les patients gravement hypothyroïdiens), et la posologie ajustée, si nécessaire, jusqu’à ce que la concentration sérique de TSH soit normalisée et que les signes et symptômes disparaissent.

L’adéquation du traitement par la lévothyroxine sodique pour l’hypothyroïdie d’origine hypophysaire ou hypothalamique doit être évaluée en mesurant la FT₄, qui doit être maintenue dans la moitié supérieure de la plage normale. La mesure de la TSH n’est pas un indicateur fiable de la réponse au traitement pour cette affection.

La biotine sérique peut interférer avec les immunoessais utilisés pour évaluer la fonction thyroïdienne qui reposent sur l’interaction entre la biotine et la streptavidine, ce qui peut mener à une fausse diminution ou à une fausse élévation des dosages (voir 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire). Le risque d’interférence augmente lors de l’exposition à de fortes doses de biotine. Dans la mesure du possible, il est recommandé que les patients s’abstiennent de prendre des suppléments de biotine pendant au moins 2 jours avant le prélèvement de l’échantillon.

Il faut tenir compte d’une éventuelle interférence de la biotine lors de l’interprétation des résultats de tests de laboratoire, surtout en cas d’incohérence avec le tableau clinique.

Psychiatriques

Lorsqu’on prescrit un traitement par la lévothyroxine chez un patient exposé à un risque de troubles psychotiques, il est recommandé de commencer par une faible dose de lévothyroxine et de l’augmenter graduellement en début de traitement. La surveillance du patient est de mise. Si des signes de troubles psychotiques apparaissent, un ajustement de la dose de lévothyroxine doit être envisagé.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION ne doit pas être employé dans le traitement de la stérilité chez l’homme ou la femme à moins que ce problème ne s’accompagne d’hypothyroïdie. Aucune étude animale n’a été réalisée afin d’évaluer les effets de la lévothyroxine sur la fertilité.

• Risque tératogène

Les études menées chez les femmes enceintes traitées par lévothyroxine orale pour maintenir un état euthyroïdien n’ont pas révélé de risque accru d’anomalies congénitales.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Durant la grossesse, l’hypothyroïdie entraîne un taux supérieur de complications, notamment avortements spontanés, prééclampsie, accouchement d’un mort-né et naissance prématurée. L’hypothyroïdie maternelle peut exercer un effet indésirable sur le développement et la croissance fœtale et infantile.

Les hormones thyroïdiennes traversent jusqu’à un certain point la barrière placentaire comme en fait foi le sang cordonal de fœtus athyréotiques dont le taux est du tiers environ de celui des mères. Le transfert d’hormones thyroïdiennes de la mère au fœtus peut ne pas être adéquat, toutefois, pour prévenir l’hypothyroïdie in utero.

Le traitement associatif de l’hyperthyroïdie recourant à LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION et aux agents antithyroïdiens est contre-indiqué pendant la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Une telle association nécessiterait des doses plus élevées d’agents antithyroïdiens,comme la méthimazole et le propylthiouracile, dont la faculté de franchir la barrière placentaire et d’induire l’hypothyroïdie chez le nourrisson est connue.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Des doses adéquates de lévothyroxine de remplacement sont nécessaires pour assurer une lactation normale. Bien que les hormones thyroïdiennes ne se retrouvent qu’en faibles quantités dans le lait maternel, la prudence est de rigueur lorsqu’on administre LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION à une femme qui allaite.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants (de tous âges, y compris les nouveau-nés) : On doit surveiller les paramètres hémodynamiques lorsque le traitement par la lévothyroxine est instauré chez les nouveau-nés prématurés de très faible poids à la naissance, car un collapsus circulatoire peut se produire en raison de l’immaturité de la fonction surrénaliene.

Une forme posologique orale approuvée de lévothyroxine doit être utilisée dans la population de patients pédiatriques pour maintenir un état euthyroïdien en présence d’une hypothyroïdie non compliquée.

7.1.4 Personnes âgées

Chez les personnes âgées, la dose de remplacement complète peut être modifiée par une diminution du métabolisme de la T₄. En outre, la prévalence des maladies cardiovasculaires est accrue, la fibrillation auriculaire étant un effet secondaire courant associé au traitement par la lévothyroxine chez les personnes âgées. Par conséquent, une utilisation prudente, y compris des doses dans la limite inférieure de la plage recommandée, peut être justifiée dans ces populations (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Posologie chez les personnes âgées et chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les réactions indésirables associées au traitement par la lévothyroxine sont principalement l’hyperthyroïdie due à un surdosage thérapeutique. Les effets indésirables observés lors de l’utilisation de la lévothyroxine sont les suivants :

Troubles cardiovasculaires : palpitations, tachycardie, arythmies cardiaques, augmentation du pouls et de la pression artérielle, insuffisance cardiaque, angine de poitrine, infarctus du myocarde et arrêt cardiaque

Appareil digestif : diarrhée, vomissements, crampes abdominales

Organisme en général : fatigue, intolérance à la chaleur, fièvre, sudation excessive

Troubles du système immunitaire : Des réactions d’hypersensibilité aux ingrédients inactifs sont survenues chez des patients traités par des hormones thyroïdiennes. Parmi ces réactions, on compte : urticaire, prurit, éruption cutanée, bouffées vasomotrices, œdème de Quincke, divers symptômes gastro-intestinaux (douleur abdominale, nausée, vomissement et diarrhée), fièvre, arthralgie, maladie sérique et respiration sifflante). La lévothyroxine elle-même n’est associée à aucun cas connu d’hypersensibilité.

Examens physiques et épreuves de

laboratoire :

baisse de la densité minérale osseuse, élévations des résultats des épreuves de la fonction hépatique

Troubles du métabolisme et de la

nutrition :

augmentation de l’appétit, perte de poids

Appareil locomoteur et tissus

conjonctifs :

tremblements, faiblesse musculaire, spasmes musculaires; épiphysiolyse fémorale supérieure chez les enfants, une dose excessive peut entraîner une fermeture prématurée des épiphyses chez les enfants (résultant en une taille adulte compromise)

Système nerveux : céphalée, pseudotumeur cérébrale, convulsions

Affections psychiatriques : anxiété, labilité émotionnelle, hyperactivité, insomnie, irritabilité, nervosité et agitation

Appareil reproducteur : irrégularités menstruelles, altération de la fertilité

Appareil respiratoire : dyspnée

Troubles de la peau et des tissus

sous-cutanés :

alopécie (généralement passagère), bouffées vasomotrices, éruption cutanée;

Troubles vasculaires : bouffées vasomotrices

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

De nombreux médicaments affectent la synthèse et la sécrétion des hormones thyroïdiennes, ainsi que la pharmacocinétique (p. ex., absorption, distribution, y compris la liaison aux protéines, le métabolisme et l’excrétion) et la réponse des tissus cibles, et peuvent modifier la réponse thérapeutique à la lévothyroxine. De plus, les hormones thyroïdiennes et l'état de la fonction thyroïdienne ont des effets variés sur la pharmacocinétique et le mode d'action d’autres médicaments. Le Tableau présente une liste des interactions entre les médicaments et l’axe thyroïdien.

9.3 Interactions médicament-comportement

Cette information n'est pas disponible pour ce médicament.

9.4 Interactions médicament-médicament

La liste des interactions médicament-axe thyroïdien, présentée au Tableau , peut ne pas être globale en raison de l'arrivée de nouveaux médicaments entrant en interaction avec l'axe thyroïdien ou de la découverte d'interactions antérieurement inconnues.

Tableau 2 : Interactions médicament-médicaments établies ou possibles

Médicament ou classe de

médicaments Effet

Médicaments qui peuvent réduire la sécrétion de TSH. La réduction n’est pas maintenue, donc aucune hypothyroïdie ne survient.

Dopamine et agonistes dopamine

Glucocorticoïdes

Octréotides

L’utilisation de ces agents peut entraîner une réduction transitoire de la sécrétion de TSH lorsqu’ils sont administrés aux doses suivantes :

• dopamine (supérieure ou égale à 1 mcg/kg/min);

• glucocorticoïdes (hydrocortisone supérieure ou égale à

  100 mcg/kg/min) ou équivalent;

• octréotide (supérieur à 100 mcg/jour).

Médicament ou classe de

médicaments Effet

Médicaments qui altèrent la sécrétion d’hormones thyroïdiennes

Médicaments qui peuvent réduire la sécrétion d’hormones thyroïdiennes, ce qui peut causer une hypothyroïdie

Aminoglutéthimide

Amiodarone

Iodure (y compris les opacifiants

iodés)

Lithium

Thioamides

• Méthimazole
• Propylthiouracile (PTU)
• Carbimazole

Sulfonamides

Tolbutamide

Un traitement à long terme par l’aminoglutéthimide peut diminuer légèrement les taux de T₄ et de T₃ et augmenter la TSH, bien que toutes les valeurs restent dans les limites normales chez la plupart des patients.

Les agents cholécystographiques oraux et l’amiodarone sont lentement excrétés, produisant une hypothyroïdie plus prolongée que les agents de contraste iodés administrés par voie parentérale.

Le lithium bloque la libération de T₄ et de T₃ médiée par la TSH. La fonction thyroïdienne doit donc être surveillée attentivement pendant l’initiation, la stabilisation et l’entretien du lithium.

Le foetus, le nouveau-né, les personnes âgées et les patients euthyroïdiens présentant une maladie thyroïdienne sous-jacente (par exemple, la thyroïdite de Hashimoto ou la maladie de Grave précédemment traitée par iode radioactif ou par une intervention chirurgicale) font partie des personnes particulièrement sensibles à l’hypothyroïdie induite par l’iode.

Médicaments qui peuvent augmenter la sécrétion d’hormones thyroïdiennes, ce qui peut causer une hyperthyroïdie

Amiodarone

Iodure (y compris les opacifiants

iodés)

L’amiodarone peut induire une hyperthyroïdie en provoquant une thyroïdite.

L’iodure et les médicaments contenant des quantités pharmacologiques d’iodure peuvent causer une hyperthyroïdie chez les patients euthyroïdiens atteints de la maladie de Basedow et précédemment traités par des médicaments antithyroïdiens ou chez les patients euthyroïdiens ayant une autonomie thyroïdienne. L’hyperthyroïdie peut se développer sur plusieurs semaines et persister pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement.

Médicament ou classe de

médicaments Effet

Médicaments qui peuvent altérer le transport sérique de T₄ et de T₃, mais sans influencer la concentration de FT₄, le patient restant donc euthyroïdien

Clofibrate

Contraceptifs oraux contenant de

l’oestrogène

OEstrogènes (par voie orale)

Héroïne ou méthadone

5-fluorouracile

Mitotane

Tamoxifène

Augmente la concentration sérique de TBG

Androgènes ou stéroïdes

anabolisants

Asparaginase

Glucocorticoïdes

Acide nicotinique à libération lente

Diminue la concentration sérique de TBG

Médicaments pouvant causer un déplacement des sites de liaisons protéiques

Furosémide (plus de 80 mg i.v.)

Héparine

Hydantoïnes

Médicaments anti-inflammatoires

non stéroïdiens

• Fénamates
• Phénylbutazone

Salicylates (plus de 2 g/jour)

L’administration de ces agents avec la lévothyroxine sodique produit une augmentation transitoire initiale du taux de FT₄. L’administration continue fait diminuer le taux sérique de T₄ et maintient les concentrations normales de FT₄ et de TSH. Par conséquent, les patients sont cliniquement euthyroïdiens.

Les salicylates inhibent la liaison de la T₄ et de la T₃ à la TBG et à la transthyrétine. Une augmentation initiale du taux sérique de FT₄ est suivie d’un retour de la FT₄ à des taux normaux avec des concentrations de salicylates sériques thérapeutiques soutenues de salicylate, bien que le taux de T₄ totale puissent diminuer jusqu’à 30 %.

Médicament ou classe de

médicaments Effet

Médicaments qui peuvent altérer le métabolisme de la T₄ et de la T₃

Médicaments qui peuvent augmenter le métabolisme hépatique, ce qui peut causer une hyperthyroïdie

Carbamazépine

Hydantoïnes

Phénobarbital

Rifampicine

Ritonavir

La phénytoïne et la carbamazépine réduisent la liaison aux protéines sériques de la lévothyroxine sodique, et les taux de THS totale et de FT₄ peuvent être réduits de 20 à 40 %, mais la plupart des patients présentent des taux sériques de TSH normaux et sont cliniquement euthyroïdiens.

La stimulation de l’activité des enzymes microsomiales hépatiques métabolisant les médicaments, comme la rifampicine et les barbituriques, peut entraîner une dégradation hépatique accrue de la lévothyroxine sodique, entraînant une augmentation des besoins en lévothyroxine sodique.

Des cas postcommercialisation ont été rapportés indiquant une interaction potentielle entre les produits contenant du ritonavir et la lévothyroxine, entraînant une augmentation des taux de TSH et une hypothyroïdie. La TSH doit être surveillée chez les patients traités de façon concomitante par le ritonavir et la lévothyroxine pendant au moins le premier mois après le début et/ou la fin du traitement par le ritonavir.

Médicaments qui peuvent réduire l’activité de la thyroxine 5-désiodase

Amiodarone

Antagonistes bêta adrénergiques

• (p. ex., propranolol à une

  dose supérieure à 160

  mg/jour)

Glucocorticoïdes

• (p. ex., dexaméthasone à une

  dose supérieure ou égale à 4

  mg/jour)

Propylthiouracile (PTU)

L’administration de ces inhibiteurs enzymatiques réduit la conversion périphérique de la T₄ en T₃, conduisant à une diminution des taux de T₃. Cependant, les taux sériques de T₄ sont généralement normaux, mais peuvent parfois être légèrement augmentés. Chez les patients traités avec de fortes doses de propranolol (supérieures à 160 mg/jour), les taux de T₃ et de T₄ changent légèrement, les taux de TSH restent normaux, et les patients sont cliniquement euthyroïdiens. Il convient de noter que les actions de certains antagonistes bêta-adrénergiques peuvent être altérées lorsque le patient hypothyroïdien passe à l’état euthyroïdien.

L’administration à court terme de fortes doses de glucocorticoïdes peut diminuer les concentrations sériques de T₃ de 30 % avec un changement minime des concentrations sériques de T₄. Cependant, un traitement à long terme par des glucocorticoïdes peut entraîner une légère diminution des taux de T₃ et de T₄ en raison de la diminution de la production de TBG (voir ci-dessus). Médicament ou classe de

médicaments Effet

Divers

Anticoagulants (par voie orale)

• Dérivés de la coumarine

• Dérivés de l’indandione

  Les hormones thyroïdiennes semblent augmenter le catabolisme des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K, augmentant ainsi l’activité anticoagulante des anticoagulants oraux. L’utilisation concomitante de ces agents altère les augmentations compensatoires de la synthèse des facteurs de coagulation. Le temps de Quick doit être soigneusement surveillé chez les patients prenant de la lévothyroxine sodique et des anticoagulants oraux, et la dose du traitement anticoagulants doit être ajustée en conséquence.

Antidépresseurs

• Médicaments tricycliques (p.

  ex., amitriptyline)

• Médicaments tétracycliques

  (p. ex., maprotiline)

• Inhibiteurs spécifiques du

  recaptage de la sérotonine (ISRS; p. ex., sertraline)

  L’utilisation concurrente d’antidépresseurs tri/tétracycliques et de lévothyroxine sodique peut augmenter les effets thérapeutiques et toxiques des deux médicaments, probablement en raison d’une sensibilité accrue des récepteurs aux catécholamines. Les effets toxiques incluent un risque accru d’arythmies cardiaques et de stimulation du SNC; le début d’action des tricycliques peut être accéléré. L’administration de sertraline aux patients stabilisés sous lévothyroxine sodique peut entraîner une augmentation des besoins en lévothyroxine sodique.

Agents antidiabétiques

• Biguanides
• Meglitinides
• Sulfonylurées
• Thiazolidinediones

• Insuline

  L’ajout de lévothyroxine sodique à un traitement antidiabétique ou insulinique peut entraîner une augmentation des besoins en antidiabétiques ou en insuline. Une surveillance attentive du contrôle du diabète est recommandée, en particulier lors de l’instauration, de la modification ou de l’arrêt d’un traitement thyroïdien.

Glucosides cardiotoniques Les taux sériques de glucosides digitaliques peuvent être réduits en cas d’hyperthyroïdie ou lorsque le patient hypothyroïdien passe à l’état euthyroïdien. L’effet thérapeutique des glucosides digitaliques peut être réduit.

Cytokines

• Interféron alpha

• Interleukine 2

  Le traitement par l’interféron alpha a été associé au développement d’anticorps microsomaux antithyroïdiens chez 20 % des patients, et certains présentent une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie transitoire, ou les deux. Les patients qui ont des anticorps antithyroïdiens avant le traitement ont un risque plus élevé de dysfonctionnement thyroïdien pendant le traitement. L’interleukine-2 a été associée à une thyroïdite indolore transitoire chez 20 % des patients. L’interféron bêta et l’interféron gamma n’ont pas été signalés comme pouvant provoquer un dysfonctionnement de la thyroïde. Médicament ou classe de

  médicaments Effet

Hormones de croissance

• Somatropine

  L’utilisation excessive d’hormones thyroïdiennes avec des hormones de croissance peut accélérer la fermeture épiphysaire. Cependant, une hypothyroïdie non traitée peut interférer avec la réponse de la croissance à l’hormone de croissance.

Kétamine L’utilisation concomitante peut produire une hypertension et une tachycardie marquées; une administration prudente aux patients recevant un traitement hormonal thyroïdien est recommandée.

Bronchodilatateurs à la

méthylxanthine

(p. ex., théophylline)

Une diminution de la clairance de la théophylline peut survenir chez les patients hypothyroïdiens; la clairance revient à la normale lorsque l’état euthyroïdien est atteint.

Agents radiographiques Les hormones thyroïdiennes peuvent réduire l’absorption de

¹²³I, de ¹³¹I, et de ^99mTc.

Agents sympathicomimétiques L’utilisation concomitante peut augmenter les effets des sympathomimétiques ou des hormones thyroïdiennes. Les hormones thyroïdiennes peuvent augmenter le risque d’insuffisance coronarienne lorsque des agents sympathomimétiques sont administrés à des patients atteints de maladie coronarienne.

Inhibiteurs de la tyrosine-kinase La concentration plasmatique de lévothyroxine (thyroxine)

peut être réduite par les inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., imatinib, sunitinib).

Hydrate de chloral

Ciprofloxacine

Diazépam

Éthionamide

Lovastatine

Métoclopramide

6-mercaptopurine

Nitroprussiate

Acide para-aminosalicylique

Perphénazine

Résorcinol (utilisation topique

excessive) Raloxifène

Diurétiques thiazidiques

Ces agents ont été associés à des altérations des taux d’hormones thyroïdiennes et/ou de TSH par divers mécanismes.

Légende : C = Étude de cas; CT = Essai clinique; T = Théorique

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Le millepertuis peut accroître le métabolisme hépatique de la lévothyroxine et causer une hypothyroïdie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Il est connu que certains médicaments ou fractions modifient les taux plasmatiques de TSH, de T₄ et de T₃ et peuvent ainsi influer sur l’interprétation des épreuves de laboratoire de la fonction thyroïdienne (voir le Tableau ).

Il faut tenir compte des changements de concentration de la globuline fixant la thyroxine (TBG) dans l’interprétation des valeurs de T₄ et T₃, ce qui nécessite de mesurer et d’évaluer l’hormone (libre) non liée et/ou de déterminer l’indice de T₄ libre (FT₄I). Grossesse, hépatite infectieuse, œstrogènes, prise d’un contraceptif oral à base d’œstrogènes et porphyrie intermittente aiguë sont autant de facteurs ayant pour effet d’accroître la concentration de TBG. Une diminution de la concentration de TBG est observée dans les cas de néphrose, d’hypoprotéinémie sévère, d’hépatopathie grave, d’acromégalie, et à la suite de l’administration d’androgènes ou de corticothérapie (voir le Tableau ). Des globulinémies familiales avec hyper- ou hypo-thyroxine se liant à la thyroxine ont été décrites, à raison d’une incidence de déficit en TBG d’environ 1 sur 9000.

La biotine sérique peut interférer avec les immunoessais utilisés pour évaluer la fonction thyroïdienne qui reposent sur l’interaction entre la biotine et la streptavidine, ce qui peut mener à une fausse diminution ou à une fausse élévation des dosages (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire). Il faut utiliser d’autres types de tests qui ne créent pas d’interférence avec la biotine, s’ils sont disponibles, chez les patients qui prennent des produits contenant de la biotine.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Les hormones thyroïdiennes exercent leurs actions physiologiques en contrôlant la transcription de l’ADN et la synthèse des protéines. La T₃ et la T₄ se diffusent dans le noyau cellulaire et se lient à des protéines réceptrices thyroïdiennes fixées à l’ADN. Ce complexe de récepteurs nucléaires hormonaux active la transcription des gènes et la synthèse de l’ARN messager et des protéines cytoplasmiques. Les modifications des concentrations de protéines sont responsables des changements métaboliques observés dans les organes et les tissus.

Les actions physiologiques des hormones thyroïdiennes sont produites principalement par la T₃, dont la majorité (environ 80 %) est dérivée de la T₄ par déiodation dans les tissus périphériques.

10.2 Pharmacodynamie

LEVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION contient le sel synthétique cristallin L-3,3',5,5'- tétraiodothyronine sodique [lévothyroxine (T₄) sodique]. La T₄ synthétique est identique à celle produite par la thyroïde humaine.

Les hormones thyroïdiennes régulent de multiples processus métaboliques et jouent un rôle essentiel dans la croissance et le développement normaux, ainsi que dans la maturation normale du système nerveux central et des os. Les actions métaboliques des hormones thyroïdiennes comprennent l'augmentation de la respiration cellulaire et de la thermogenèse, ainsi que le métabolisme des protéines, des glucides et des lipides. Les effets anabolisants des protéines des hormones thyroïdiennes sont essentiels à une croissance et un développement normaux. Les hormones thyroïdiennes semblent également avoir des effets directs sur les tissus, tels que l’augmentation de la contractilité du myocarde et la diminution de la résistance vasculaire systémique.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Après l’administration intraveineuse de lévothyroxine sodique pour injection, la lévothyroxine synthétique ne peut être distinguée de l’hormone naturelle sécrétée de manière endogène. L’absorption après administration intramusculaire est variable.

Distribution

Plus de 99 % des hormones circulantes sont liées aux protéines sériques, y compris la TBG (thyroxine-binding globulin), la TBPA (thyroxine-binding prealbumin) et l'albumine (TBA), leur capacité de fixation et leurs affinités variant selon chacune des hormones. L'affinité supérieure de la TBG et de la TBPA pour la T₄, par rapport à la T₃, explique en partie les taux sériques plus élevés, la clairance métabolique plus lente et la demi-vie plus longue de la T₄ dans le sérum. Les hormones thyroïdiennes liées aux protéines restent en corrélation inverse avec une faible concentration d'hormones libres. Seule l'hormone non liée est métaboliquement active. Beaucoup de médicaments et d'états physiologiques affectent la fixation des hormones thyroïdiennes aux protéines sériques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament et 9.7 Interactions avec les épreuves de laboratoire). Les hormones thyroïdiennes ne traversent pas facilement la barrière placentaire (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

Métabolisme

La principale voie du métabolisme des hormones thyroïdiennes est la déiodation séquentielle. Environ 80 % de la T₃ circulante est dérivée de la T₄ périphérique par monodésiodation de la T₄ en position 5 (anneau externe). La monodésiodation périphérique de la T₄ en position 5 (anneau interne) entraîne la formation de triiodothyronine inverse (rT₃), qui est calorigène et inactive. La T₃ et la rT₃ sont ensuite déiodées en diiodothyronine. Le foie est le principal site de dégradation de la T₄ et de la T₃, la déiodation de la T₄ se produisant également à un certain nombre d'autres sites, notamment dans les reins et d'autres tissus. Les hormones thyroïdiennes sont également métabolisées par conjugaison aux glucuronides et des sulfates et excrétées directement dans la bile et l'intestin où elles subissent une recirculation entérohépatique.

Élimination

Les hormones thyroïdiennes sont principalement éliminées par les reins. L'élimination de la T₄ est lente (voir le Tableau ).

Une portion de l'hormone conjuguée atteint le côlon inchangée et est éliminée dans les selles. Environ 20 % de la T₄ est éliminée dans les selles. L'excrétion urinaire de la T₄ diminue avec l'âge.

Tableau 3 : Paramètres pharmacocinétiques des hormones thyroïdiennes chez les patients euthyroïdiens

Hormone Rapport en

thyroglobuline Activité biologique t_½ (jours) Fixation aux protéines (%)²

Lévothyroxine (T₄) 10 - 20 1 6 - 7¹ 99,96

Liothyronine (T₃) 1 4 ≤ 2 99,5

¹ 3 à 4 jours dans l’hyperthyroïdie; 9 à 10 jours dans l’hypothyroïdie

² Comprend la TBG, la TBPA et la TBA

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à température ambiante entre 15 et 30 °C, à l'abri de la lumière.

Fiole à dose unique. La solution doit être administrée immédiatement après sa reconstitution. Le produit reconstitué est stable pendant une période de 4 heures, à 25 °C. Jeter toute portion inutilisée.

Conserver ce médicament dans un endroit sûr, hors de la vue et de la portée des enfants.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Les informations ne sont pas disponibles pour ce produit pharmaceutique.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

La lévothyroxine sodique est une matière physiologiquement active puisqu’elle est l’isomère lévogyre de la thyroxine.

Nom propre : Lévothyroxine sodique (L-T₄, Na)

Nom chimique : USP : (1) Sel de L-tyrosine, O-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)-3,5-diiodo-monosodique

(2) Hydrate de L-thyroxine monosodique

EP : Propanoate de sodium(2S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5 diiodophénoxy)-3, 5-dioodophényl]

Formulaire moléculaire C₁₅H₁₀I₄NNaO₄ • xH₂O

et masse moléculaire : 798,85 g/mol (anhydre)

Formule de structure :

Caractéristiques du produit

Propriétés physicochimiques : Poudre blanchâtre à légèrement brunâtre-jaunâtre ou fine poudre cristalline présentant une très légère coloration

Solubilité : Très peu soluble dans l'eau.

Légèrement soluble dans l'éthanol

Soluble dans les solutions d'hydroxides alcalins

Solvant g/100 mL

H₂O 0,14

éthanol à 95 % 0,3; 0,4

hydroxides alcalins soluble

chloroforme presque insoluble

éther éthylique presque insoluble

pH tamponné à 7,4 0,022 – 0,044 Point de fusion : Isomère Températures de fusion (°C)

L-T4 233 - 235 (dégradation)

L-T4 235 - 236 (dégradation)

D-T4 237 (dégradation)

L-T4 236 (corrigée)

pKa : Les valeurs de pKa apparent des fonctions phénolique hydroxyle, carboxyle et amino ont été rapportées comme suit :

Fonction pKa pKa^a

carboxyle 2,2 3,832

phénolique hydroxyle 6,7 8,085

amino 10,1 9,141

^a Dans 75 % d’eau-diméthylsulfoxyde et 0,1 M de KNO₃ Titrateur : potentiométrique au moyen d’hydroxyde de sodium

14 ESSAIS CLINIQUES

Aucune étude clinique n’a été menée avec la lévothyroxine sodique pour injection.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Aucune étude animale n’a été réalisée pour évaluer la toxicologie, le potentiel cancérogène, le potentiel mutagène ou les effets sur la fertilité de la lévothyroxine sodique pour injection.

17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE

1. 1. ^PrEUTHYROX (comprimés, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 et 300 mcg), numéro de contrôle de la présentation 274121, Monographie de produit, EMD Serono, une division d’EMD Inc., Canada. (22 août 2023).
2. 2. ^PrSYNTHROID® (comprimés, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 et 300 mcg), numéro de contrôle de la présentation 275351, Monographie de produit, BGP Pharma ULC. (17 août 2023).
3. 3. ^PrTIROCAP^MC (comprimés, 13, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175 et 300 mcg), numéro de contrôle de la présentation 248553, monographie de produit, Institut Biochimique SA (IBSA). (17 juin 2021).
4. 4.

   ^PrLÉVOTHYROXINE SODIQUE POUR INJECTION (lévothyroxine sodique), poudre, 200 mcg / fiole et

   500 mcg / fiole et LÉVOTHYROXINE SODIQUE INJECTABLE (lévothyroxine sodique), solution, 200 mcg/5 mL (40 mcg/mL et 500 mcg/5 ml (100 mcg/mL), numéro de contrôle de la présentation 287632, Monographie de produit, Fresenius Kabi Canada Ltd. (08 novembre 2024).